WO2014142616A1 - 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제 - Google Patents

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최연웅
송희용
김종일
김용희
임명화
김민수
하대철
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Definitions

  • the present invention relates to once-daily oral sustained-release tablet formulations containing small sized mosaprides with a total weight of 200 mg or less.
  • Mosaprid has no fear of arrhythmia and cardiac death due to QT interval prolongation in cisapride, a non-selective 5-HT4 receptor agonist, and does not have dopamine-2 (D-2) receptor antagonism. It is a safe drug with no side effects such as CNS) side effects (extradermal symptoms) and hyperprolactinemia (milk secretion, feminization breast).
  • Mosaprid absorbs more than 93% of the digestive tract when administered orally, and is distributed in the liver, small intestine, stomach, kidney, and adrenal gland at a concentration 10 times higher than that of plasma, and the lung, hypodermic gland, pancreas, pituitary gland, thyroid gland, It is distributed in high concentrations in the spleen, and it is distributed in the brain and the eye as low as 1/2 of the blood concentration.
  • Mosapride has a fast drug expression time of 0.5-1.4 hours for oral administration.
  • Mosapride has a short half-life of 1.3 to 2 hours, so that the drug is quickly lost after being absorbed into the body, and the drug duration is short.
  • Mosaprid is currently developed and marketed in the form of a tablet, and is intended to be administered once a tablet containing 5 mg of mosapride 3 times a day. Therefore, it is necessary to increase medication compliance of the patient by reducing the number of doses, and to continuously maintain the drug efficacy by continuously maintaining the blood concentration of the drug.
  • the present invention provides a sustained release or controlled release formulation orally once daily, containing mosapride or a salt thereof as an active ingredient,
  • the formulation has a residence time of 18 to 24 hours in the gastrointestinal tract and, upon passage through the gastrointestinal tract, elutes 20-50% of mosafried or salt thereof in the stomach and elutes 50-80% of mosafried or salt thereof in the intestine.
  • Immediate release layer containing an active ingredient, filler, disintegrant and additives
  • a sustained release layer comprising an active ingredient, a filler, a disintegrant, a release controlling base, and an additive
  • the release control base is a mixture of high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose of 80,000cps to 120,000cps: low viscosity hydroxypropyl methyl cellulose of 2,000cps to 20,000cps is used in a 10 ⁇ 1: 1, the pharmacopeia dissolution test method 37 degreeC pH 4.0 and 6.8 according to the 2 method (paddle method). 1.2, and a mosapride oral formulation characterized by satisfying the following dissolution profile in the water eluate:
  • the drug is released in the dosage form as it passes through the gastrointestinal tract and finally dissolved and absorbed.
  • it In order for the drug to be absorbed, it must first be eluted and dissolved in the body fluid at the absorption site.
  • drugs orally administered in the form of tablets or capsules are not absorbed until the drug molecules are eluted and dissolved in the gastrointestinal tract.
  • mosapride or a salt thereof having a short half-life in the blood is eluted, dissolved and absorbed for 20 hours or more while remaining in the gastrointestinal tract for 20 hours or more.
  • the residence time in the gastrointestinal tract can be controlled by the type and / or composition ratio of the components in the formulation used.
  • the pH of the stomach 1-3 the pH of the duodenum is 5-7, the pH of the ascending colon is 7-8, the pH of the plant is 6.5. If all drugs are eluted from various organs within the gastrointestinal tract within 16 hours after oral administration, the mosafride or its salt has a short half-life of 1.3 to 2 hours, so the drug disappears quickly after absorption into the body, resulting in a short duration of drug efficacy. Can't last.
  • the mosapride oral preparation according to the present invention comprises an immediate release layer containing mosapride or a salt thereof (e.g., citrate), a filler, a disintegrant, and an additive (e.g., a binder), and a mosafrid or salt, filler, disintegrant thereof.
  • a sustained release layer comprising a release controlling base and an additive (eg, a binder), which may be a bilayer tablet or a multi-tablet, and optionally may include a lubricant.
  • the neck is smooth when taken, which is convenient to take, and can increase medication compliance and is economical.
  • the present invention in order to meet the rapid pharmacological activity expression of the oral administration formulation containing mosapride or salt thereof and the continuation of the pharmacological activity for 24 hours at the same time, the immediate release layer and slow release to allow the drug to be released quickly
  • the weight ratio of the high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and low viscosity hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) as a release control base in the sustained release layer It is characterized by controlling the dissolution rate and / or residence time in the gastrointestinal tract in each gastrointestinal tract with different pH.
  • the present inventors conducted the dissolution rate experiment at pH4, and when only low viscosity HPMC was used as a sustained release base, 100% of the mosaprid or its salt was eluted before 6 hours, and when only high viscosity HPMC was used as the sustained release base, the mosapride or its It was found that the salt did not elute 100% even after 24 hours. Based on this, the present inventors mixed a low viscosity HPMC and a high viscosity HPMC in a constant ratio, so that not only the residence time and dissolution rate before the small intestine, but also the mosaprid or salt thereof in the small intestine and / or the large intestine having a pH of 6.8 are not only. By adjusting the retention time and dissolution rate after the small intestine, a daily oral sustained-release tablet formulation was prepared that maintains effective pharmacological activity for 24 hours (FIGS. 9 and 10).
  • the sustained effect of pharmacological activity for 24 hours is possible because the mosafride or salt thereof can be eluted at 45% or less for 16 hours, preferably 24 hours, at pH 6.8 eluent conditions.
  • the inventors have surprisingly found that when a high viscosity HPMC and a low viscosity HPMC are used as a release controlling mechanism of the mosapride or a salt thereof in the sustained release layer, a dissolution rate of 100% is obtained in 24 hours at pH 4 while the dissolution rate is significantly lowered at pH 6.8. . Therefore, the dissolution rate is lowered in the duodenum or the digestive tract after the stomach, so that the drug is eluted in the intestinal tract after 16 hours after oral administration, so that the drug can be exerted around 20 to 24 hours.
  • the mosapride-containing oral sustained-release tablet preparation controls the mixing ratio of the high viscosity HPMC and the low viscosity HPMC, preferably eluting 20-50% of the mosapride or salt thereof in the stomach when passing through the gastrointestinal tract, At 50-80% of mosaprid or its salts can be eluted.
  • the viscosity of the high viscosity HPMC is 80,000 cps to 120,000 cps, with HPMC having a viscosity of 100,000 cps being preferred.
  • the low viscosity HPMC has a viscosity of 2,000 cps to 20,000 cps. In this example, the low viscosity HPMC used 4,000 cps.
  • the weight ratio of high viscosity HPMC: low viscosity HPMC is 10 to 1: 1, preferably 2.6 to 1: 1.
  • HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPMC a sustained-release base
  • HPMC has a relatively long dissolution time and relatively constant dissolution rate control compared to general release controlling polymers such as methyl cellulose and polyvinylacetate.
  • HPMC is easy to adjust the viscosity.
  • the low viscosity HPMC requires a larger amount than the high viscosity HPMC, the size of the tablet is increased, and as a result, the manufacturing cost is increased, and the preparation of bulky tablets is inevitable, and thus the convenience of taking is low.
  • the high viscosity HPMC with a viscosity of 120,000 cps or more is difficult to uniformly mix with the pharmacologically active mosaprid citrate compared to the low viscosity HPMC.
  • Inhomogeneous mixing of the release controlling polymer and the pharmacologically active ingredient leads to a heterogeneous dissolution rate of the sustained-release tablet, and therefore, in the prior art, the low viscosity hydroxypropylmethylcellulose was mainly used despite the increase in the weight of the tablet.
  • high-viscosity and low-viscosity HPMC is mixed so as to have a weight ratio of 10 to 1: 1, and then the povidone and excipient microcrystalline cellulose, lactose and disintegrant low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the addition of certain ratios overcomes the disadvantages of high viscosity HPMC and enables uniform mixing.
  • the slow dissolution time problem which is a problem that occurs when the low-viscosity HPMC usage is higher than the high-viscosity HPMC usage, can be taken once daily release
  • the formulation was prepared.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • Mosapride an active ingredient of the present invention, selectively acts on the serotonin (5-HT) receptor on the gut-cholinergic nerve to promote the release of acetylcholine at the nerve endings, and the acetylcholine promotes digestive tract smooth muscle movement and thus the strong digestive tract.
  • serotonin receptor agonist that promotes exercise and gastric emptying
  • mosaprid citrate is a kind of mosafride, and the two substances are pharmacologically identical.
  • the mosafrid citrate has better solubility and dissolution in water than mosaprid. High manufacturing and purification are easy.
  • the oral mosapride citrate sustained-release tablet of the present invention has the same biological activity as that of the prior art, and uses a sustained-release mechanism to control the drug release rate while slowly releasing the active ingredient.
  • mosaprid citrate oral administration three times a day oral administration not only enables oral administration once a day, it achieves a rapid effective therapeutic blood concentration and maintains the effective effective therapeutic blood concentration to increase the therapeutic effect
  • the dosing regimen of the patient can be simplified to improve the convenience and compliance of the dose to the patient.
  • Mosapride or a salt thereof, which is a pharmacologically active ingredient is preferably included in an amount of 10 to 20% by weight based on the weight of the preparation. If it contains less than 10% by weight pharmacological effect is reduced, if contained in more than 20% by weight may cause side effects such as stool, diarrhea, dry mouth.
  • the weight of the active ingredient per tablet is preferably about 10-20 mg per day.
  • Disintegrants are used to absorb moisture and promote disintegration of the formulation to enhance the dissolution of mosaprid or its salts.
  • Non-limiting examples of disintegrants used in the immediate release layer and the sustained release layer in the present invention are each independently croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, Crospovidone (cross-linked povidone) and other commercially available polyvinylpyrrolidone (PVP, Povidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (low substituted), alginic acid, powdered cellulose Starch, sodium alginate, and mixtures thereof.
  • As the disintegrant low-substituted hydroxypropyl cellulose and crospovidone are preferable.
  • Disintegrants can be added to the oral solid preparations in addition to pharmaceutically acceptable methods and further secondary disintegrants can be used for faster release of the preparations.
  • Disintegrant is preferably used in 10 to 30% by weight based on the total weight, most preferably 20 to 30% by weight.
  • Non-limiting examples of excipients used in the immediate release layer and the sustained release layer in the present invention may each independently be lactose, mannitol, glucose, sorbitol, dextrin, sucrose or mixtures thereof. Lactose improves the ease of tableting, forms water-soluble channels when coexisted with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in the eluate, and maintains the form of tablets. In addition, lactose is mixed with high viscosity HPMC to enable uniform mixing of mosafrid citrate and HPMC. Lactose is preferably added 15 to 30% by weight of the formulation weight.
  • lactose When lactose is used at less than 15% by weight of the formulation, it is difficult to uniformly mix high-viscosity HPMC and its salts, and the mixture may stick to the punch of the tablet press to cause sticking during tablet manufacture. If used in excess of weight percent there is a problem that the total weight of the formulation increases.
  • lactose mannitol is 10-30% by weight of the formulation weight
  • sorbitol is 10-30% by weight of the formulation weight
  • glucose is 20-40% by weight of the formulation weight
  • dextrin is 20-30% by weight of the formulation weight or sucrose It can be used in 20 to 40% by weight of the weight.
  • the present invention may be used as a water-soluble polymer in the immediate release layer and the sustained release layer, which can be dissolved in an organic solvent and serves to increase the binding strength of the preparation.
  • binders that can be used are polyvinylpyrrolidone (common name is povidone and povidone K-30 having a molecular weight of 30 is used).
  • the binder is added in an amount of 3 to 10% by weight of the formulation. If the binder is added in an amount less than 3% by weight, the binding strength is weak, which makes it difficult to tablet tablets, and when the binder is added in an amount of more than 10% by weight, the dissolution rate of the drug is controlled. This becomes difficult.
  • Non-limiting examples of glidants usable in the immediate release layer and the sustained release layer in the present invention may each independently be light silicic anhydride, silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate or mixtures thereof. Glidants improve the fluidity of the granules to increase their filling into the die, which is the lower part of the tableting machine, and reduce friction between the granules and the punch-die, which is the top of the granules and the tableting machine. To facilitate compression and release of the tablets.
  • composition of the oral dosage form of mosapride according to the present invention is 10 to 15% by weight of the pharmacologically active ingredient mosapride or salt thereof, 5 to 10% by weight of high viscosity hydroxypropylmethylcellulose, and low viscosity hydroxypropylmethyl. 5 to 10% by weight of cellulose, 15 to 30% by weight of lactose, 3 to 10% by weight of povidone, and 0.5 to 5% by weight of lubricants.
  • Mosaprid citrate sustained-release tablet composition in the form of a bilayer tablet consisting of an immediate release layer and a sustained release layer.
  • the mosaprid oral preparation according to the present invention may be prepared by tableting and then preparing the sustained release layer and the immediate release layer through mixing, association, and granulation.
  • the sustained-release layer 13 to 15% by weight of mosapride or a salt thereof, 15 to 30% by weight of lactose, 25 to 35% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and low-substituted hydroxypropyl as pharmacologically active ingredients based on the total weight of the sustained-release layer.
  • 3 to 10% by weight of povidone previously dissolved in an appropriate amount of ethanol was added as a binding solution to perform the association and granulation process, and the drying loss was reduced to 50 to 60 ° C.
  • a cabinet dryer LOD It is dried up to 2% or less. Thereafter, an appropriate amount of lubricant is mixed to prepare.
  • 6 to 8 wt% of mosaprid or salt thereof is mixed with 15 to 30 wt% of lactose and 25 to 40 wt% of low-substituted hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the immediate release layer, and then dissolved in an appropriate amount of ethanol in advance. 3 to 10% by weight of the povidone was added to the binding solution to carry out a coalescence and granulation process, and dried and granulated at a temperature of 50 to 60 DEG C or lower in an LOD of 2% or less in a cabinet dryer.
  • the first tablet of the sustained release layer of the mixture prepared above, and then filling the immediate release layer thereon to perform the second tableting may be prepared a multi-layer tablet.
  • the tableting of the immediate release layer is not necessarily made after the tableting of the sustained release layer, and the tableting of the immediate release layer is performed first, and it is also possible to fill the tablets by filling the granules of the sustained release layer.
  • the immediate release layer and the sustained release layer may be filled in a sequential order or in reverse order, respectively.
  • the mosaprid oral preparation according to the present invention may be a pellet-type tablet or a multi-tablet prepared by mixing the immediate release layer and the sustained release layer.
  • the mosapride oral preparation according to the present invention has a maximum blood concentration (Cmax ng / ml) of mosapride citrate in the In-Vivo test using a healthy person, 40 ⁇ 50 ng / ml, blood concentration-
  • the area under the time curve (AUC t h * ng / ml) may be 200 to 240 h * ng / ml, and the peak blood concentration reaching time (Tmax, h) may be 1.0 to 4.0 h.
  • a bilayer tablet consisting of an immediate release layer and a sustained release layer containing the same active ingredient was tested using a 900 ml pH 4.0 eluent, and a paddle method at 50 revolutions per minute (10th amendment of the Korean Pharmacopoeia, the second dissolution test method).
  • the dissolution rates after 1 hour, 8 hours and 24 hours after the start of the dissolution test were 25 to 45%, 60 to 80%, and 85% or more.
  • the dissolution test of the drug in the water pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 eluate
  • the prior art and the mosaprid citrate sustained release preparation according to the present invention showed different dissolution patterns according to pH.
  • the pharmacological activity of the beagle dog was confirmed as a compositional formulation of an example in order to predict the effect on the expression of drug effects in the human body by comparing the dissolution patterns and pharmacological dynamics of the formulation.
  • the pharmacological dynamics of the mosapride citrate was changed according to the in vitro dissolution pattern, and that the appropriate mosapride citrate elution pattern in the in-vitro was In-vivo. It can be confirmed that the pharmacological activity at.
  • the pharmacological dynamics of the present invention was shown to be a rapid pharmacological activity, and the mosaprid above the minimum effective blood concentration to maintain a therapeutic effect. It was confirmed that citrate blood concentration was maintained for 24 hours.
  • Two-layer oral tablets prepared according to the present invention consisting of an immediate release layer and a sustained release layer, can control the release rate of the drug using a pharmaceutically acceptable sustained release mechanism and have a biological activity in comparison with the prior art.
  • the effective effective blood concentration is reached, which immediately improves gastrointestinal dyskinesia, and maintains a constant concentration of active ingredients and active metabolites in plasma for a considerable time. Therefore, it is very useful because the size of the preparation can be reduced while improving the convenience of taking it by reducing the size of the preparation compared with the existing preparation, and as a result, the drug adaptability to the patients can be increased, thereby increasing the medication compliance.
  • FIG. 1 shows the dissolution rate in a pH 4.0 eluate for 5 mg of gasmotin tablets, which is a preparation prepared in Comparative Example 1 and a control drug.
  • Figure 2 shows the dissolution rate in the pH 4.0 eluent for the formulation prepared in Comparative Examples 2-4.
  • Figure 3 shows the dissolution rate in the pH 4.0 eluent for the formulation prepared in Comparative Examples 5-6.
  • Figure 4 shows the dissolution rate in the pH 4.0 eluent for the formulations prepared in Examples 1-7.
  • Figure 5 shows the dissolution rate in the pH 4.0 eluent for the formulation prepared in Example 3.
  • Figure 6 shows the dissolution rate in the eluate water for the formulation prepared in Example 3.
  • Figure 7 shows the dissolution rate in the pH 1.2 eluent for the formulation prepared in Example 3.
  • Figure 9 shows the results of the pre-clinical test carried out in Experimental Example 3.
  • Preparation of two-layered tablets Using a mixture of the immediate release layer and the sustained-release layer prepared above, the two-layered tablet was compressed, and the film was coated in a conventional manner with Opadry-OY-C-7000A (trade name of Colorcon). As a 15 mg mosaprid citrate sustained-release tablet was prepared.
  • Comparative Example 2 in accordance with the component content shown in Table 2 in order to confirm the change in the dissolution pattern of the formulation according to the addition of the high or low viscosity release control base (sustained release base) to the sustained release layer and the addition amount (weight)
  • a mosaprid citrate tablet of ⁇ 6 was prepared. However, the tablet weight was corrected with a microcrystalline cellulose excipient as a filler. The elution pattern was confirmed at pH 4.0 for the tablets of Comparative Examples 2 to 6, and the results are shown in FIGS.
  • Figure 4 shows the dissolution rate of the tablet prepared by mixing a low viscosity and a high viscosity sustained release base in a constant ratio as in Examples 1 to 7.
  • the more the amount of the low viscosity sustained-release agent used the faster the initial dissolution and the faster the time for the drug to dissolve 100%, so it is difficult to expect the effect of taking it once daily.
  • Example 1 the high viscosity sustained release mechanism is more than the low viscosity sustained release mechanism, and the drug is eluted to 60% or less even after 4 hours.
  • Example 3 the dissolution rate was initially eluted at about 30%, similar to the drug content of the immediate release layer, and the drug was eluted at around 20 hours to 24 hours with constant sustained dissolution rate until about 20 hours. . Therefore, the ideal minimum effective blood concentration and the maximum blood concentration can be expected, and thus it is preferable as a sustained release preparation aimed at once daily administration.
  • Example 3 is a bilayer tablet consisting of an immediate release layer and a sustained release layer, wherein the sustained release layer is composed of a high viscosity and a low viscosity hydroxypropylmethylcellulose, each of which is a sustained release agent, so that many drugs are not eluted to the duodenum at pH 4 In the small and / or large intestine, pH6.8, significant drug can be eluted, making it the best candidate to continuously elute drug for 24 hours.
  • pH 4.0 conditions showing a constant and relatively stable dissolution rate were used as the reference elution
  • the dissolution rate after 1 hour when tested by the following dissolution test method at this pH condition was 25% to 45%
  • the dissolution rate after 8 hours was 60% to 80%. %
  • the dissolution rate was 85% or more, and the standards and test methods were established.
  • Dissolution test solution 900 ml, disintegration test method (pH 1.2, 4.0, 6.8, water) of Korea
  • Dissolution method Method 2, paddle method, KEPA, 50 revolutions per minute
  • the dissolution rate test was performed in an in-vitro to confirm the dissolution of the mosaprid citrate sustained-release tablet according to the pH change and the results are shown in Table 4 and FIGS. 5 to 8.
  • the dissolution rate is consistently and consistently maintained at pH 1.2 and water conditions, and it can be expected that the mosaprid citrate active ingredient will have a 24 hour bioavailability.
  • the dissolution rate was sustained due to the influence of physicochemical properties of mosaprid citrate and the sustained-release and excipients.
  • mosaprid citrate sustained-release formulation of Example 3 confirming the dissolution pattern in various pH conditions of in vitro.
  • concentration of mosaprid and its salts in plasma was measured.
  • the pharmacokinetic parameters were blood concentration-time curve area (AUCt) from dosing time to final blood concentration quantification time t using the BA Calc 2007 program, and blood concentration-time curve area (AUC8) from dose time to infinity time. , Peak blood concentration (Cmax), peak blood concentration reaching time (tmax), and blood loss half-life (t1 / 2) were calculated.
  • AUC8 and Cmax were used as the divided dose, AUCi / doseC and max / dose, the average AUCt and AUCi ratio was expressed as AUCt / AUCi.
  • the results were confirmed the significance between materials by the Student's T-test (Student-t-test) in the 95% confidence interval, the results are shown in Table 5 and FIG.
  • Table 5 division PK parameters G1 G2 G3 G4 G5 G6 mean stdev For Treaty (gaseumotin tablets) AUC (last) 24.66 41.80 30.55 19.24 40.38 29.55 31.036 8.78 AUC (inf) 25.33 43.16 31.58 20.24 41.81 31.44 32.26 8.98 Cmax 7.480 15.62 12.89 5.783 11.14 9.406 10.38 3.60 Tmax 5.67 5.67 0.67 10.67 11 5.67 6.55 3.84 Test substance (Sustained release tablet of Example 3) AUC (last) 37.94 48.16 30.11 24.34 22.95 21.66 30.86 10.39 AUC (inf) 40.91 50.70 33.35 27.22 25.80 23.67 33.61 10.45 Cmax 7.12 7.98 6.40 5.23 5.37 4.45 6.09 1.32 Tmax 3 4 4 3 3 3 3.33 0.52 Test / Ref (%)-AUC (last): 99.4, AUC (inf): 104.2, C
  • Moxafrid pk was observed in beagle dogs with one tablet of gasmotin 5mg and the mosaprid citrate sustained-release tablet of Example 3, and the peak blood concentration (Cmax) was initially increased. It was confirmed that the peak blood concentration attained time (tmax) was delayed and had the same pattern as in vitro dissolution. This can be predicted as a result corresponding to the purpose of the technical problem of the present invention, based on this test confirmed the optimal effect in the clinical trial, the final goal of the present invention.
  • Test drug UI05MSP015CT
  • oral administration once a day Mosapride citrate 15 mg, Korea United Pharmaceutical Co., Ltd.
  • formulation-tablet dose-15 mg / 1T
  • Control drug gas moth tablet, 3 times a day (every 6 hours )
  • Oral administration Mosapride citrate 5 mg, Daewoong Pharmaceutical
  • Formulation-film coating tablet dose-5 mg / 1T Test design Single-dose, Randomized, Open-label, 3-Treatment, 3-Period Williamsdesign Study randomized into a total of six sequence groups combined with treatment groups of control (fasting), test (fasting), and test (postprandial) Treatment period: 7 days or more from the beginning of the first dose
  • Blood collection time Reference drug: before administration (0h) (first administration after collection), 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 6 (second dose after blood collection), 6.33, 6.67, 7, 7.5, 8, 10, 12 (third dose after blood collection), 12.33
  • pharmacokinetic parameters are calculated after drug concentration analysis, and the food effect is evaluated by calculating the 90% confidence interval of the difference between the mean values obtained by logarithmic conversion of the values of the first evaluation items of the test drug (fasting) and test drug (postprandial).

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Abstract

본 발명의 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 경구투여 제제는 신속한 약리활성 발현과 24시간 동안 약리 활성의 지속을 동시에 충족시키기 위하여, 약물을 신속하게 방출되도록 하는 속방층과 서서히 방출되도록 하는 서방층으로 이루어진 이층형 제제로서, 서방층 내 방출제어 기제로 고점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 비율이 많도록 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 혼합사용하여 pH가 상이한 각 위장관 내 부위에서의 용출률 및/또는 위장관에서의 체류시간을 제어하는 것이 특징이다. 또한, 본 발명은 총 중량이 200mg 이하, 바람직하게는 150 내지 160mg의 작은 제제크기여서, 환자의 복약 순응도를 증진시키는 장점이 있다.

Description

1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
본 발명은 총 중량이 200mg 이하인 작은 크기의 모사프리드 함유 1일 1회 경구투여 서방정 제제에 관한 것이다.
모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-{[4-(4-fluorobenzyl)-2- morpholinyl]methyl}benzamide)는 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 모사프리드 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염은 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014002189-appb-I000001
모사프리드는 경구 투여시 소화관 흡수율이 93%이상이며, 간, 소장, 위, 신장, 부신에 혈장 중 농도의 10배 이상 높은 농도로 분포하고, 폐, 약하선, 췌장, 하수체, 갑상성, 비장 등에도 높은 농도로 분포하며 뇌, 안구 중에는 혈중 농도의 1/2정도로 낮게 분포한다. 모사프리드는 경구투여시 최고혈중농도에 도달하는 시간이 0.5 ~ 1.4 시간으로 빠른 약효 발현 시간을 보인다.
모사프리드는 반감기가 1.3 ~ 2시간으로 짧기 때문에 약물이 체내에 흡수된 후 빠르게 소실되어 약효지속시간이 짧아 하루에 수차례 복용해야 하는 문제점을 가지고 있다. 모사프리드는 현재 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 모사프리드 5mg 함유 1회 1정을 1일 3회 투여하도록 되어 있다. 따라서, 복용 횟수 감소를 통해 환자의 복약 순응도를 높이고, 약물의 혈중 농도를 지속적으로 유지시켜 약효를 지속적으로 유지시킬 필요가 있다.
일반적인 서방정의 경우 초기에 유효혈중 농도 도달에 오랜 시간이 걸리는 단점이 있다. 또한, 경구투여 후 신속한 약리활성을 발현시키면 24시간동안 유효한 약리활성을 지속시키기가 어렵다.
본 발명의 목적은 경구투여 후 신속한 약리활성을 발현시키면서 24시간동안 유효한 약리활성을 지속시키는, 총 중량이 200mg 이하, 바람직하게는 150 mg 내지 160mg인 작은 크기의 모사프리드 함유 1일 1회 경구투여 서방정 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는, 1일 1회 경구투여 서방성 또는 제어방출형 제제로서,
상기 제제는 위장관에서의 체류시간이 18 시간 ~ 24시간이며, 위장관 통과시, 위에서 20 ~ 50 %의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시키고, 장관에서 50 ~ 80%의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시키는 것이며,
유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층과,
유효성분, 충진제, 붕해제, 방출제어 기제 및 첨가제를 포함하는 서방층을 포함하고,
상기 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 10 ~ 1 : 1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 37℃ pH 4.0, 6.8. 1.2, 및 물 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것이 특징인 모사프리드 경구투여 제제를 제공한다:
1) pH 4.0, pH 1.2 및 물 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 1시간 후 25∼45%, 8시간 후 60∼80%, 24시간 후 85% 이상 용출됨.
2) pH 6.8 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 16시간 동안 45% 이하로 용출됨.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
약물은 위장관을 통과하면서 투여제형에서 방출되고 최종적으로는 용해, 흡수된다. 약물이 흡수되기 위해서는 먼저 흡수부위에서 체액 중에 용출 및 용해되어야 한다. 예를들면, 정제 또는 캅셀제의 형태로 경구 투여된 약물은 그 약물분자가 위장관내에서 용출 및 용해되어야 비로소 흡수된다. 또한, 1일 1회 투여약의 경우 24시간 지속적인 효과를 나타내기 위해서, 혈중 반감기가 짧은 모사프리드 또는 이의 염은 20시간 이상 위장관내에서 체류하면서, 20시간 이상에 걸쳐 용출, 용해 및 흡수되는 것이 바람직하다. 위장관내에서 체류시간은 사용되는 제제 내 성분들의 종류 및/또는 조성비를 통해 조절할 수 있다.
한편, 위의 pH는 1~3, 십이지장의 pH는 5~7, 상행결장의 pH는 7~8, 공장의 pH는 6.5이다. 경구 투여후 16시간 이내에 위장관 내 다양한 기관에서 모든 약물이 용출되면, 모사프리드 또는 이의 염은 반감기가 1.3 ~ 2시간으로 짧기 때문에 약물이 체내에 흡수된 후 빠르게 소실되어 약효지속시간이 짧아 24시간 약효를 지속시킬 수 없다.
본 발명에 따른 모사프리드 경구투여 제제는, 모사프리드 또는 이의 염(예, 구연산염), 충진제, 붕해제, 첨가제(예, 결합제)를 포함하는 속방층과, 모사프리드 또는 이의 염, 충진제, 붕해제, 방출 제어 기제 및 첨가제(예, 결합제)를 포함하는 서방층을 포함하며, 이층정 또는 다중정일 수 있고, 선택적으로 활택제를 포함할 수 있다.
본 발명은 총 중량이 200mg 이하, 바람직하게는 150 mg 내지 160mg인 작은 제제 크기로 인하여, 복용시 목넘김이 매끄러워 복용 편의성이 있고, 복약 순응도를 증가시킬 수 있으며, 경제적이다.
한편, 본 발명은 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 경구투여 제제의 신속한 약리활성 발현과 24시간 동안 약리 활성의 지속을 동시에 충족시키기 위하여, 약물을 신속하게 방출되도록 하는 속방층과 서서히 방출되도록 하는 서방층으로 이루어진 이층형 정제 제조시, 서방층 내 방출제어 기제로 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 혼용하면서 이들의 중량비를 조절하여, pH가 상이한 각 위장관 내 부위에서의 용출률 및/또는 위장관에서의 체류시간을 제어하는 것이 특징이다.
본 발명자들은 pH4에서의 용출율 실험을 통해, 서방화 기제로 저점도 HPMC만을 사용하면 모사프리드 또는 이의 염이 6시간 이전에 100% 용출되어버리고, 서방화 기제로 고점도 HPMC만을 사용하면 모사프리드 또는 이의 염이 24시간 이후에도 100% 용출되지 못하는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이에 기초하여, 저점도 HPMC와 고점도 HPMC를 일정한 비율로 혼합하여, ~ pH6.8인 소장 및/또는 대장에서도 모사프리드 또는 이의 염이 용출되도록, 소장 이전까지의 체류시간 및 용출율뿐만아니라 소장 이후의 체류시간 및 용출율을 조절함으로써, 24시간동안 유효한 약리활성을 지속하는 1일 1회 경구투여 서방정 제제를 제조하였다(도 9 및 도 10).
특히, 24시간 동안 약리 활성의 지속 효과는 pH 6.8 용출액 조건에서 모사프리드 또는 이의 염이 16시간 동안, 바람직하게는 24시간 동안 45% 이하로 용출될 수 있기 때문에 가능하다.
본 발명자들은 놀랍게도, 서방층 내 모사프리드 또는 이의 염의 방출제어 기제로 고점도 HPMC 및 저점도 HPMC를 혼용하면 pH 4에서 24시간 내 100%의 용출율을 나타내는 반면 pH 6.8에서는 용출율이 현저히 낮아지는 것을 발견하였다. 따라서, 위를 지나 십이지장 또는 이후의 소화관에서는 용출율을 낮추어 경구 투여후 16시간 이후에도 장관에서 약물이 용출되어 약효를 20시간 내지 24시간 부근에서도 발휘시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제는 고점도 HPMC 및 저점도 HPMC의 혼용비를 조절하여, 바람직하게는 위장관 통과시, 위에서 20 ~ 50 %의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시키고, 장관에서 50 ~ 80 %의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시킬 수 있다.
고점도 HPMC의 점도는 80,000cps 내지 120,000cps이며, 100,000cps의 점도를 가진 HPMC가 바람직하다. 저점도 HPMC의 점도는 2,000cps 내지 20,000cps이다. 본 실시예에서는 저점도의 HPMC는 4,000cps를 사용하였다. 본 발명에서, 고점도 HPMC : 저점도 HPMC의 중량비가 10 ~ 1 : 1 , 바람직하게는 2.6 ~ 1 : 1로 혼합 사용할 수 있다.
서방성 기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 방출제어용 고분자의 일종이며, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 등의 일반적인 방출제어용 고분자에 비해 상대적으로 긴 용출시간을 가지고 비교적 일정한 용출률 제어가 가능하다. HPMC는 점도 조절이 용이하다. 그러나 저점도 HPMC의 경우 고점도 HPMC에 비해 많은 양이 필요하므로, 정제의 크기가 커지고 결과적으로 제조 단가가 높이며, 부피가 큰 정제의 제조가 불가피해 복용편의성이 떨어진다. 다만 점도가 120,000 cps 이상의 고점도의 HPMC는 저점도 HPMC에 비해 약리학적 유효성분인 모사프리드 구연산염과의 균일한 혼합이 어렵다. 방출제어용 고분자와 약리학적 유효성분의 균일하지 못한 혼합은 서방정의 불균일한 용출률을 초래하며, 이런 이유로 종래 기술에서는 정제의 중량이 늘어남에도 불구하고 주로 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 고점도와 저점도의 HPMC를 중량비가 10~1:1로 되도록 혼합한 후 결합제인 포비돈과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 붕해제인 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 특정한 비율로 첨가한 결과 고점도 HPMC의 단점을 극복하고 균일한 혼합을 가능하게 하였다. 또한, 정제 팽창(scale-up)시 생길 수 있는 변수를 줄여 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출 변화가 거의 발생하지 않아 서방화제인 폴리메틸메타크릴레이트 계열의 유드라짓 PL-PO(Ammonio Methacrylate Copolymer Type A)의 단점으로 지적되고 있는 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출속도의 변화로 인한 재현성 확보에 어려움의 문제도 해결하였다.
한편, 고점도 HPMC의 사용량(중량 기준)이 저점도 HPMC 사용량보다 많게 혼합함으로써, 저점도 HPMC 사용량이 고점도 HPMC 사용량보다 많을 때 나타나는 문제점인 빠른 용출시간 문제를 해결하여 1일 1회 복용이 가능한 서방화 제제를 제조하였다.
특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며 분산이 우수한 물리적인 형태(Physical form)인 것이 좋다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 제제 중량의 5 내지 20 중량%를 첨가하며, 바람직하게는 8 내지 16 중량% 첨가할 수 있다. HPMC를 5 중량% 미만 첨가하면 급속한 약물 용출률을 보이며, 20 중량%를 초과하여 첨가하면 균일한 약물 용출률을 나타내지 않는다.
본 발명의 유효성분인 모사프라이드는 소화관 콜린 작동성 신경상의 세로토닌(5-HT) 수용체에 선택적으로 작용하여 신경말단에서 아세틸콜린의 유리를 촉진시키며, 상기 아세틸콜린은 소화관 평활근 운동을 촉진하여 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 하는 세로토닌 수용체 효능제로써, 모사프리드 구연산염은 모사프리드의 한 종류로 두 물질은 약리학적으로 동일하며, 모사프리드 구연산염은 모사프리드에 비해 물에 대한 용해성이 우수하고 녹는점이 높아 제조 및 정제가 용이하다.
본 발명의 경구용 모사프리드 구연산염 서방정은 종래 기술과 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서 서방성 기제를 사용하여 약물 방출 속도를 제어하면서 유효성분을 서서히 방출할 수 있는 제제 설계로 기존의 위장관 운동 장애의 환자의 경우 모사프리드 구연산염을 1일 3회 경구 투여 하는 것을 1일 1회 경구 투여가 가능하도록 할 뿐만 아니라, 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있다.
약리학적 유효성분인 모사프리드 또는 이의 염은 제제 중량 대비 10 내지 20 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 10 중량% 미만이 포함되면 약리학적 효과가 떨어지며, 20중량% 초과하여 포함되면 연변, 설사, 구갈 등의 부작용이 발생할 수 있다. 서방정으로 제조하면 1일 1회 복용시 1정당 상기 유효성분의 중량은 약 10∼20mg이 바람직하다.
붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 모사프리드 또는 이의 염의 용출을 향상시키기 위해 사용된다. 본 발명에서 속방층 및 서방층에 사용되는 붕해제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 이의 혼합물일 수 있다. 붕해제로, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈이 바람직하다. 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 전체 중량대비 10 ~ 30 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 20 ~ 30 중량%를 사용한다.
본 발명에서 속방층 및 서방층에 사용되는 부형제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 또는 이의 혼합물일 수 있다. 유당은 타정의 용이성을 향상시키고 용출액에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 공존시 수용성 채널 형성이 용이하며, 정제의 형태를 유지하는 역할을 한다. 또한, 유당이 고점도의 HPMC와 혼합되어, 모사프리드 구연산염과 HPMC와의 균일한 혼합을 가능하게 한다. 유당은 제제 중량의 15 내지 30 중량%를 첨가하는 것이 바람직하다. 유당을 제제 중량의 15 중량% 미만으로 사용하면, 고점도의 HPMC와 이의 염의 균일한 혼합이 어려우며, 정제 제조시 혼합물이 타정기의 펀치(punch)와 달라붙어 스틱킹(Sticking)현상을 일으킬 수 있으며 30 중량%를 초과하여 사용하면 제제의 전체 중량이 증가하는 문제가 있다. 유당 대신하여 만니톨을 제제 중량의 10 내지 30 중량%, 소르비톨을 제제 중량의 10 내지 30중량%, 포도당은 제제 중량의 20 내지 40중량%, 덱스트린은 제제 중량의 20 내지 30중량% 또는 수크로오스를 제제 중량의 20 내지 40 중량%로 사용할 수 있다.
본 발명은 속방층 및 서방층에 수용성 고분자로서 유기용매에도 용해 가능하며 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 하는 결합제를 사용할 수 있다. 사용가능한 결합제의 비제한적인 예로 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨)가 있다. 결합제는 제제 중량의 3 내지 10중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약하여 정제의 타정이 어려우며, 결합제를 10중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 용출율 조절이 어려워진다.
본 발명에서 속방층 및 서방층에 사용가능한 활택제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 경질무수규산, 이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 또는 이의 혼합물일 수 있다. 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)―다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다.
활택제는 제제 중량 대비 0.5 내지 5중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 0.5 중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 5중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 정제의 용출 양상에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 모사프리드 경구투여 제제의 조성은 제제 총 중량 대비 약리학적 유효성분인 모사프리드 또는 이의 염 10 내지 15 중량%, 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10 중량%, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10 중량%, 유당 15 내지 30 중량%, 포비돈 3 내지 10 중량%, 활택제류 0.5 내지 5 중량%를 함유할 수 있다. 속방층과 서방층으로 이루어진 이층 정제 형태의 모사프리드 구연산염 서방성 정제 조성물이다.
일구체예로, 본 발명에 따른 모사프리드 경구투여 제제는 서방층과 속방층을 혼합, 연합 및 과립화 공정을 통하여 각각 제조한 후 타정하여 제조할 수 있다. 우선 서방층에는 서방층 총 중량 기준으로 약리학적 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 염 13 내지 15 중량%를 유당 15 내지 30 중량%와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 내지 35 중량%와 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 15 내지 30 중량%로 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 10 중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50∼60℃ 온도로 건조감량(LOD) 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 제조한다. 속방층에는 속방층 총 중량 기준으로 모사프리드 또는 이의 염 6 내지 8 중량%를 유당 15 내지 30 중량%와 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 25 내지 40 중량%와 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 10 중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50∼60℃ 온도로 LOD 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 제조한다. 상기에서 제조한 혼합물 중 서방층을 1 차 타정한 후 그 위에 상기 속방층을 충진하여 2 차 타정을 실시함으로서 다층 정제를 제조할 수 있다. 이 때, 반드시 서방층을 타정한 후에 속방층의 타정이 이루어져야 하는 것은 아니며, 속방층의 타정이 우선적으로 이루어지고 여기에 서방층의 과립을 충진하여 타정하는 것도 가능하다. 또한, 속방층 및 서방층을 각각 순차적으로 또는 역순으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 모사프리드 경구투여 제제는 속방층과 서방층을 혼합하여 제조한 펠렛형 정제 또는 다중정일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 모사프리드 경구투여 제제는 건강한 사람을 이용한 인비보(In-Vivo) 시험에서 모사프리드 구연산염의 최고 혈중농도(Cmax ng/ml)는 40 ~ 50 ng/ml이고, 혈중농도-시간곡선하면적(AUCt h*ng/ml)은 200 ~ 240 h*ng/ml이고, 최고혈중 농도도달시간(Tmax, h)은 1.0 ~ 4.0 h가 될 수 있다.
본 발명에 따른, 동일한 활성성분을 포함하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제는 pH 4.0 용출액 900 ㎖를 사용하여 분당 50 회전의 패들법 (대한민국약전 10 개정, 용출시험 제 2법)으로 용출 시험을 실시할 때, 용출 시험 개시 1시간 후, 8시간 후 및 24시간 후의 용출률은 25 ∼ 45%, 60 ∼ 80% 및 85% 이상이었다. 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 약물의 용출시험을 수행한 결과, 종래 기술 및 본 발명에 따른 모사프리드 구연산염 서방성 제제는 각각 pH에 따른 상이한 용출양상을 나타내었다.
상기 제제의 용출양상과 약리학적 동태를 비교함으로써 인체 내 약물 효과 발현에 미치는 영향을 예측하기 위하여 실시예의 조성 제제로 비글견(beagle dog)에서 약리활성을 확인하였다. 그 결과, 인비트로(in vitro) 용출 양상에 따라 모사프리드 구연산염의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 이는 인비트로(In-vitro)에서 적절한 모사프리드 구연산염 용출양상은 인비보(In-vivo)에서 약리활성을 바람직하게 나타내게 함을 확인할 수 있었다.
나아가, 상기의 약리학적 동태를 확인한 제제로 모사프리드 구연산염의 인체 내 약리학적 동태를 확인한 결과 본 발명의 목적인 신속한 약리활성을 나타냄을 확인할 수 있었고, 치료 효과가 지속되기 위한 최소유효혈중 농도 이상의 모사프리드 구연산염 혈중농도가 24시간 동안 유지됨을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따라 제조된 속방층과 서방층으로 이루어진 이층으로 된 경구투여용 정제는, 약학적으로 허용 가능한 서방화 기제를 사용하여 약물의 용출 속도를 제어방출가능하고 종래 기술과 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서 복용시 신속한 유효 치료혈중농도 도달하여 즉각적인 위장관 운동 장애 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성성분 및 유효활성 대사체가 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지한다. 그러므로 기존 제제에 비하여 투약 횟수를 감소시키면서도 제제의 크기를 소형화하여 복용의 편의성을 증진시킴으로써 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.
도 1은 비교예 1에서 제조된 제제 및 대조약인 가스모틴정 5mg에 대해 pH 4.0 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 2 내지 4에서 제조된 제제에 대해 pH 4.0 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 5 내지 6에서 제조된 제제에 대해 pH 4.0 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 내지 7에서 제조된 제제에 대해 pH 4.0 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3에서 제조된 제제에 대해 pH 4.0 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 제제에 대해 용출액 물에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 3에서 제조된 제제에 대해 pH 1.2 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 3에서 제조된 제제에 대해 pH 6.8 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 3에서 실시한 사전 임상테스트(Pre-clinical test)의 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실험예 4에서 실시한 임상테스트(clinical test)의 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6>
속방층을 제조: 표 1 및 표 2에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50∼60℃ 온도로 30∼40분 건조시켰다(LOD 2%이하). 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하였다.
서방층 제조: 표 1 및 표 2에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화 하고, 캐비넷 건조기에서 50∼60℃ 온도로 30∼40분 건조시켰다(LOD 2%이하). 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하였다.
이층정 제조: 상기 제조한 속방층과 서방층 혼합물을 이용하여 이층정을 타정하고, 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명) 코팅기제로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 모사프리드로써 15mg 함유된 모사프리드 구연산염 서방정을 제조하였다.
표 1
구분 분 류 성 분 비교예1 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
속방층 주성분 모사프리드 구연산염 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00
부형제 유당수화물 18.76 18.76 18.76 18.76 18.76 18.76 18.76 18.76
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00
결합제 포비돈 K-30 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
활택제 경질무수규산 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
합계 (mg/정) 75.00 75.00 75.00 75.00 75.00 75.00 75.00 75.00
서방층 주성분 모사프리드 구연산염 - 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 - 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00
부형제 유당수화물 - 9.49 9.49 9.49 9.49 9.49 9.49 9.49
서방화기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) - 2.00 6.00 8.00 10 14 16 20
서방화기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208) - 20.00 16.00 14.00 12 8 6 2
결합제 포비돈 K-30 - 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 - 14.00 14.00 14.00 14.00 14.00 14.00 14.00
활택제 경질무수규산 - 0.31 0.31 0.31 0.31 0.31 0.31 0.31
활택제 스테아르산마그네슘 - 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
코팅제 오파드라이 OY-C-7000A - 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
합계 (mg/정) 75.00 155.00 155.00 155.00 155.00 155.00 155.00 155.00
표 2
구분 분 류 성 분 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
속방층 주성분 모사프리드 구연산염 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00
부형제 유당수화물 18.76 18.76 18.76 18.76 18.76
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00
결합제 포비돈 K-30 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
활택제 경질무수규산 0.33 0.33 0.33 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
합계 (mg/정) 75.00 75.00 75.00 75.00 75.00
서방층 주성분 모사프리드 구연산염 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 20.00 15.00 10.00 10.00 5.00
부형제 유당수화물 9.49 9.49 9.49 9.49 9.49
서방화기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) 15.00 20.00 25.00 - -
서방화기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208) - - - 25.00 30.00
결합제 포비돈 K-30 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 14.00 14.00 14.00 14.00 14.00
활택제 경질무수규산 0.31 0.31 0.31 0.31 0.31
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
코팅제 오파드라이 OY-C-7000A 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
합계 (mg/정) 155.00 155.00 155.00 155.00 155.00
<실험예 1>
시판중인 가스모틴정 5mg(모사프리드 5mg, 대웅제약) 제제와 상기 비교예 1에서 제조한 속방층만으로 이루어진 정제에 대해, pH 4.0 용출액에서 용출 양상을 비교하였고, 이때 대한민국약전 일반시험법 제 2법에 따라 패들을 50rpm/분으로 회전시킨 인비트로(In-vitro) 용출 시험을 수행하였다. 그 결과는 도 1에 도시하였다. 속방층으로만 된 비교예 1의 경우 가스모틴정과 유사하게 30분 이내에 100% 약물이 용출되었다.
한편, 서방층에 고점도 또는 저점도의 방출제어 기제(서방화 기제)의 첨가여부 및 첨가량(중량)에 따른 제제의 용출 양상의 변화를 확인하기 위해, 표 2에 기재된 성분 함량에 따라 비교예 2 ~ 6의 모사프리드 구연산염 정제를 제조하였다. 단, 정제 중량은 충진제인 미결정셀룰로오스 부형제로 보정하였다. 상기 비교예 2 내지 6의 정제에 대해 pH 4.0에서 용출 양상을 확인하였고, 그 결과는 도 2 내지 3에 도시하였다.
고찰
비교예 2 내지 4와 같이 저점도의 서방화 기제 (HPMC 2910)만을 사용하여 제조한 정제의 용출률은 6시간 이전에 약물이 100% 용출되어 서방화(sustain-release)를 나타내지 못하였다(도 2). 한편, 비교예 5 및 6과 같이 고점도의 서방화 기제 (HPMC 2208)만을 사용하여 제조한 정제의 용출률은 24시간 이후에도 약물이 100% 용출되지 못하고 긴 서방화를 나타내었다(도 3).
한편, 도 4에는 실시예 1 내지 7과 같이 저점도와 고점도의 서방화 기제를 일정한 비율로 혼합하여 제조한 정제의 용출률이 도시되어 있다. 실시예 5 내지 7의 경우 저점도의 서방화 기제의 사용량이 더 많으면 많을수록 초기 용출이 빠르며, 약물이 100% 용출되는 시간이 빨라져 1일 1회 복용의 효과를 기대하기 어렵다.
실시예 1 및 4의 경우 고점도의 서방화기제가 저점도의 서방화 기제보다 더 많은 경우로 4시간이 지나도 약물이 60% 또는 그 이하로 용출된다. 실시예 3의 경우, 용출률 초기에는 속방층의 약물 함량과 유사하게 약 30% 내외로 용출되고, 20 시간 전후까지 일정하게 서방화된 용출률과 함께 20 시간에서 24 시간 부근에서 약물이 100% 용출되었다. 따라서, 이상적인 최소 유효혈중농도와 최고 혈중농도를 기대할 수 있어 1일 1회 복용을 목표로 한 서방화 제제로 바람직하다.
<실험예 2>
임상 시험을 위한 최종 조성(formulation)으로 실시예 3의 서방정 제제를 확정하고, 실시예 4의 서방정 제제의 원료약품 분량 및 구성 비율을 표 3에 나타내었다.
표 3
구분 분 류 성 분 1정당(mg) 전체 중량대비 비율 (%) 속방층/서방층별 비율(%)
속방층 주성분 모사프리드 구연산염 5.29 3.53 7.05
부형제 미결정셀룰로오스 21.00 14.00 28.00
부형제 유당수화물 18.76 12.51 25.01
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 24.00 16.00 32.00
결합제 포비돈 K-30 5.00 3.33 6.67
활택제 경질무수규산 0.33 0.22 0.44
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.41 0.83
합계 (mg/정) 75.00 - 100.45(≒100)
서방층 주성분 모사프리드 구연산염 10.58 7.05 14.11
부형제 미결정셀룰로오스 13.00 8.67 17.33
부형제 유당수화물 9.49 6.33 12.65
서방화기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) 8.00 5.33 10.67
서방화기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208) 14.00 9.33 18.67
결합제 포비돈 K-30 5.00 3.33 6.67
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 14.00 9.33 18.67
활택제 경질무수규산 0.31 0.21 0.41
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.41 0.83
코팅제 오파드라이 OY-C-7000A 5.00 100 100.01(≒100)
합계 (mg/정) 155.00
실시예 3은 속방층과 서방층으로 구성된 이층 정제이며 서방층에는 서방화 기제인 고점도 및 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 각각 적절한 중량으로 구성되어, pH4인 십이지장까지 많은 약물이 용출되지 않고 ~ pH6.8인 소장 및/또는 대장에서도 상당한 약물이 용출될 수 있어 24시간동안 약물이 지속적으로 용출될 수 있는 가장 우수한 후보군일 수 있다. 또한, 일정하고 비교적 안정한 용출률을 보이는 pH 4.0 조건을 기준 용출로 하여, 이 pH 조건에서 아래 용출 시험법으로 시험할 때 1시간 후 용출률은 25% ∼ 45%, 8시간 후 용출률은 60% ∼80%, 24시간 후 용출률은 85% 이상으로 기준 및 시험방법을 확립하였다.
- 다양한 pH 용출액 조건에서 용출률 테스트
검체 : 실시예 4의 모사프리드 구연산염 서방정 제제
용출시험액 : 대한민국약전 붕해시험법 (pH 1.2, 4.0, 6.8, 물) 900 ㎖,
시험온도 : 37 ± 0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
인비트로(In-vitro)에서 용출률 테스트를 실시하여 pH 변화에 따른 모사프리드 구연산염 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 표 4과 도 5 내지 도 8에 나타내었다.
표 4
시험액 평균 용출률 (%)
0.5시간 2시간 4시간 6시간 8시간 10시간 12시간 16시간 20시간 24시간
pH 4.0 29.88 43.36 53.86 62.87 71.38 78.20 84.97 94.47 100.20 100.10
물 24.61 39.13 51.92 64.34 73.77 81.44 86.67 89.85 88.62 88.99
pH 1.2 34.04 43.75 54.66 58.75 64.91 72.31 79.04 91.35 100.65 103.01
pH 6.8 16.02 24.49 27.55 30.70 32.61 34.46 35.23 36.79 37.56 39.68
pH 1.2 과 물 조건에서도 일정하고 지속적으로 용출률 나타내어 모사프리드 구연산염 유효성분이 생체 내 이용율이 24시간 동안 지속됨을 예상할 수 있다. 또한, pH 6.8 조건에서는 모사프리드 구연산염의 물리화학적 특성과 구성된 서방화기제 및 부형제와의 영향으로 용출률이 낮은 서방화를 나타내었다.
<실험예 3>
In vitro의 다양한 pH 조건에서 용출양상을 확인한 실시예 3의 모사프리드 구연산염 서방정 제제를 가지고 모사프리드 구연산염의 pk를 다음과 같은 사전-임상테스트 (Pre-clinical test)로 확인하였다.
시험방법은 비글견(beagle dog, 수컷, n=6)에게 시험물질 (모사프리드 구연산염 서방정)과 시판 중인 가스모틴 5mg을 각각 1정씩 경구로 투여하고 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리한 다음 비글견 혈장 중 모사프리드 및 이의 염의 농도를 측정하였다. 약물동태 파라미터는 BA Calc 2007 프로그램을 사용하여 투약 시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하 면적(AUCt), 투약시간부터 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하 면적(AUC8), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(tmax) 및 혈중소실 반감기(t1/2)를 산출하였다. AUC8와 Cmax는 투여용량으로 나눈 값을 사용하였으며, AUCi/doseC와 max/dose로 표기하였고, 평균 AUCt와 AUCi의 비율은 AUCt/AUCi로 표기하였다. 결과는 95% 신뢰구간에서 스튜던트식 T 검정(Student-t-test)법으로 물질간 유의성을 확인하였으며, 그 결과는 표 5와 도 9과 같다.
표 5
구분 PK parameters G1 G2 G3 G4 G5 G6 mean stdev
대조약 (가스모틴정) AUC(last) 24.66 41.80 30.55 19.24 40.38 29.55 31.036 8.78
AUC(inf) 25.33 43.16 31.58 20.24 41.81 31.44 32.26 8.98
Cmax 7.480 15.62 12.89 5.783 11.14 9.406 10.38 3.60
Tmax 5.67 5.67 0.67 10.67 11 5.67 6.55 3.84
시험물질 (실시예3의 서방정) AUC(last) 37.94 48.16 30.11 24.34 22.95 21.66 30.86 10.39
AUC(inf) 40.91 50.70 33.35 27.22 25.80 23.67 33.61 10.45
Cmax 7.12 7.98 6.40 5.23 5.37 4.45 6.09 1.32
Tmax 3 4 4 3 3 3 3.33 0.52
Test/Ref (%) - AUC(last) : 99.4, AUC(inf) : 104.2, Cmax : 58.7
대조약인 가스모틴 5mg 1정과 실시예 3의 모사프리드 구연산염 서방정을 가지고 비글견(beagle dog)에서 모사프리드의 pk를 관찰한 결과 초기에 최고혈중농도(Cmax)가 높아지며, 서방화 기제에 의해 모사프리드의 최고혈중농도 도달시간(tmax)이 지연되어 인비트로(in vitro) 용출 양상과 동일한 양상을 가짐을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 기술적 해결과제의 목적에 상응하는 결과로 예측할 수 있으며, 이 시험을 토대로 본 발명의 최종 목표인 임상시험에서 최적의 효과를 확인하였다.
<실험예 4>
본 발명의 제제의 약력학적 동등성을 평가하기 위하여 건강한 남성 피험자를 대상으로 실시예 3의 조성을 가진 모사프리드 구연산염 서방정 제제와 모사프리드 속방성 제제 (가스모틴 5mg, 대웅제약)의 경구투여시 약동학 특성 및 음식물의 영향을 비교 평가하기 위한 무작위배정, 공개, 단회, 3 치료군, 3기 윌리엄스 설계 1상 임상시험을 실시하였다. 피험자는 연령이 만 20세 이상 55세 이하이며 임상시험계획서의 선정 및 제외 기준에 따라 선정된 건강한 남성 자원자 48명이다. 구체적인 시험조건은 아래 표 6와 같고, 임상 시험의 결과는 표 7과 도 10에 나타내었다.
표 6
임상시험용 의 약 품 ■ 시험약: UI05MSP015CT, 1일 1회 경구투여 (Mosapride citrate 15 mg, 한국유나이티드제약(주)) 제형 - 정제, 용량- 15 mg/1T■ 대조약: 가스모틴정, 1일 3회 (6시간마다) 경구투여 (Mosapride citrate 5 mg, (주)대웅제약) 제형-필름코팅정제, 용량- 5 mg/1T
시험설계 ■ Single-dose, Randomized, Open-label, 3-Treatment, 3-Period Williamsdesign Study■ 대조약 (공복), 시험약 (공복), 시험약 (식후)의 치료군으로 조합된 총 6개의 순서군에 무작위로 배정하여 각 시기별로 치료군 적용■ 휴약기간: 첫 투약 시작일로부터 7일 이상■ 채혈시간: 대조약 : 각 시기별 투여 전 (0h) (채혈 후 1번째 투여), 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 6 (채혈 후 2번째 투여), 6.33, 6.67, 7, 7.5, 8, 10, 12 (채혈 후 3번째 투여),12.33, 12.67, 13, 13.5, 14, 15, 16 및 24 h (총23회) 시험약 : 각 시기별 투여 전 (0h)(채혈 후 1번째 투여), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 h (총14회)■ 약물분석방법: LC-MS/MS
피험자수 ■ 대조약 (Reference, R) 치료군: 가스모틴정(Mosapride citrate 5 mg) 1정, 1일 3회(6시간마다) 공복투여 (총 15 mg)■ 시험약 (Test/fasted, T) 치료군: UI05MSP015CT (Mosapride citrate 15 mg) 1정, 1일 1회 공복투여 (총15 mg)■ 식후 시험약 (Test/fed, TF) 치료군: UI05MSP015CT (Mosapride citrate 15 mg) 1정, 1일 1회 식후투여 (총15 mg)
통계분석 약물농도분석 후 약동학적 파라미터를 산출하고, 1차 평가항목인 Cmax와 AUCt에 대해서 대조약(공복) 시험약(공복)의 1차 평가 항목값을 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내인 경우에 한하여 동등으로 판정한다. 또한 약물농도분석 후 약동학적 파라미터를 산출하고, 시험약 (공복)와 시험약(식후)의 1차 평가항목 값을 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간을 산출하여음식물 효과를 평가한다.
상기 표 6의 시험조건으로 실시한 실시예 3의 모사프리드 구연산염 서방정 제제 및 가스모틴정 5mg 의 약력학적 동등성 시험결과는 표 7와 도 10에 나타낸 것과 같이 두 제제는 90 % 신뢰구간에서 약력학적으로 동등한 약효를 발현하는 것으로 나타났다.
표 7
pharmacokineticparameters Mean±SD
가스모틴정 5mg (공복시) 실시예 4의 서방정 제제(공복시) 실시예 4의서방정 제제(식후)
Cmax(ng/mL) 37.5 (±15.0) 41.1 (±17.9) 46.5 (±14.9)
AUC24(h*ng/mL) 201.0 (±58.7) 207.6 (±111.7) 238.7 (±60.8)
AUC(h*ng/mL) 311.5 (±177.8) 227.1 (±123.7) 245.1 (±62.9)
Tmax(h) 6.2 (±6.3) 1.0 (±0.5) 3.8 (±1.2)
t1/2(h) 12.8 (±5.7) 5.2 (±1.7) 3.6 (±0.9)

Claims (6)

  1. 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는, 1일 1회 경구투여 서방성 또는 제어방출형 제제로서,
    상기 제제는 위장관에서의 체류시간이 18 시간 ~ 24시간이며, 위장관 통과시, 위에서 20 ~ 50 %의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시키고, 장관에서 50 ~ 80%의 모사프리드 또는 이의 염을 용출시키는 것이며,
    유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층과,
    유효성분, 충진제, 붕해제, 방출제어 기제 및 첨가제를 포함하는 서방층을 포함하고,
    상기 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 10 ~ 1 : 1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 37℃ pH 4.0, 6.8. 1.2, 및 물 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것이 특징인 모사프리드 경구투여 제제.
    1) pH 4.0, pH 1.2 및 물 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 1시간 후 25∼45%, 8시간 후 60∼80%, 24시간 후 85% 이상 용출됨.
    2) pH 6.8 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 16시간 동안 45% 이하로 용출됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.6 ~ 1 : 1 인 것을 특징으로 하는 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    총 중량이 200mg 이하인 것이 특징인 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    총 중량이 150 mg 내지 160mg 인 것이 특징인 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    pH 6.8 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 24시간 동안 45% 이하로 용출되는 것이 특징인 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 서방층은 전체 서방층 100 중량부에 대하여, 모사프리드 구연산염 14.11 중량부, 점도가 4,000cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10.67 중량부, 100,000cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 18.67 중량부, 미결정셀룰로오스 17.33 중량부, 유당수화물 12.65 중량부, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 18.67 중량부, 폴리비닐피롤리돈 6.67 중량부, 경질무수규산 0.41 중량부, 스테아르산마그네슘 0.83 중량부로 이루어진 것을 특징으로 하는 모사프리드 함유 경구투여 서방정 제제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018518521A (ja) * 2015-06-26 2018-07-12 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド モサプリドとラベプラゾールの複合製剤

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101990951B1 (ko) 2015-04-27 2019-06-20 주식회사 네비팜 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
US10588974B2 (en) 2016-04-22 2020-03-17 Receptor Holdings, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
KR101984892B1 (ko) 2017-06-23 2019-06-03 한국유나이티드제약 주식회사 신규한 용출 파라미터를 사용한 모사프리드 함유 서방제제
KR102465629B1 (ko) 2017-06-23 2022-11-11 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 경구투여하는 모사프리드 함유 서방제제
KR101962654B1 (ko) 2017-06-23 2019-03-27 한국유나이티드제약 주식회사 용출 특성을 조절한 모사프리드 함유 경구 투여 서방제제
KR102294190B1 (ko) 2017-06-23 2021-08-27 한국유나이티드제약 주식회사 신규한 용출 파라미터를 이용한 모사프리드 함유 서방제제
KR102467265B1 (ko) 2017-06-23 2022-11-16 한국유나이티드제약 주식회사 분자량분포 특성을 조절한 모사프리드 함유 서방제제
KR102294186B1 (ko) 2017-06-23 2021-08-27 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 경구투여하는 모사프리드 함유 서방제제
CN107456444B (zh) * 2017-08-14 2021-07-02 南京百思福医药科技有限公司 一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法
KR102189191B1 (ko) * 2017-09-12 2020-12-09 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
KR102210422B1 (ko) * 2017-09-13 2021-02-02 한국유나이티드제약 주식회사 신규한 용출 파라미터를 이용한 이토프라이드 함유 서방제제
KR102189200B1 (ko) * 2017-09-13 2020-12-09 한국유나이티드제약 주식회사 용출 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방제제
KR102034694B1 (ko) * 2017-12-14 2019-10-22 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
KR102244108B1 (ko) * 2018-12-21 2021-04-23 (주)휴온스 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물
KR102275045B1 (ko) 2019-02-13 2021-07-08 한국바이오켐제약 주식회사 모사프리드시트르산염수화물의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제
CN110354093B (zh) * 2019-07-31 2021-09-17 常州恒邦药业有限公司 一种枸橼酸莫沙必利药物组合物
KR102087415B1 (ko) 2019-10-21 2020-03-10 김용성 모사프리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 대장투여용 조성물
KR102334699B1 (ko) * 2019-12-10 2021-12-06 한국유나이티드제약 주식회사 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
KR20210079216A (ko) * 2019-12-19 2021-06-29 (주)셀트리온 시벤졸린 또는 이의 염을 포함하는 약학 제형
CN110934853B (zh) * 2019-12-30 2023-06-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法
CN111110645B (zh) * 2020-02-14 2022-02-22 齐齐哈尔医学院 一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110055448A (ko) * 2009-11-17 2011-05-25 풍림무약주식회사 모사프라이드를 유효성분으로 함유하는 서방성 제제
KR20110103113A (ko) * 2010-03-12 2011-09-20 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
KR20110113413A (ko) * 2010-04-09 2011-10-17 현대약품 주식회사 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20120083276A (ko) * 2009-10-09 2012-07-25 영진약품공업주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20120094882A (ko) * 2012-06-29 2012-08-27 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5009895A (en) 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
WO2003011256A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral controlled release pharmaceutical composition of a prokinetic agent
EP1695699A4 (en) * 2003-12-09 2012-08-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co MEDICINAL GRAINS AND THE GRAINS CONTAINING SOLID PREPARATIONS
US8591955B2 (en) * 2009-08-11 2013-11-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Orally rapidly disintegrating tablet that contains two or more types of particles
CN101785774A (zh) * 2009-10-20 2010-07-28 中国药科大学 复方烟酸辛伐他汀的双层缓释片
JP2010155854A (ja) * 2010-02-25 2010-07-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 持続性医薬製剤
GB201003734D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003766D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
WO2011126327A2 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 Hyundai Pharm Co., Ltd. Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
KR101465622B1 (ko) * 2010-12-21 2014-11-27 현대중공업 주식회사 총조블록 운반 및 탑재공법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120083276A (ko) * 2009-10-09 2012-07-25 영진약품공업주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20110055448A (ko) * 2009-11-17 2011-05-25 풍림무약주식회사 모사프라이드를 유효성분으로 함유하는 서방성 제제
KR20110103113A (ko) * 2010-03-12 2011-09-20 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
KR20110113413A (ko) * 2010-04-09 2011-10-17 현대약품 주식회사 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20120094882A (ko) * 2012-06-29 2012-08-27 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018518521A (ja) * 2015-06-26 2018-07-12 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
RU2697836C2 (ru) * 2015-06-26 2019-08-21 Кореа Юнайтед Фарм. Инк. Комбинированный препарат мозаприда и рабепразола
JP2020023505A (ja) * 2015-06-26 2020-02-13 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
US11000481B2 (en) 2015-06-26 2021-05-11 Korea United Pharm. Inc. Composite preparation of mosapride and rabeprazole

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