KR20110113413A - 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분으로 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 약물을 일정하게 용출시킬 수 있으며, 복용 후 장시간이 경과하여도 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있어, 하루에 1회 내지 2회 투여만으로도 충분히 약물을 전달할 수 있다.

Description

서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{SUSTAINED-RELEASE COMPOSITION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분으로 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
모사프리드(4-Amino-5-chloro-2-ethoxy-N-((4-(4-fluorobenzyl)-2- morpholinyl)methyl)benzamide, mosapride)는 세계 최초의 선택적 세로토닌 5-HT4 수용체 효능제로서 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 하는 것으로 알려진 성분이다. 모사프리드는 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
Figure pat00001
상기 모사프리드는 국내에 가스모틴®이라는 약품명으로 소개되기도 하였으며, 위배출을 뚜렷하게 향상시키고, 만성위염의 상복부 위장관 증상을 개선시키는 위장관 치료용 약제로 알려져 있다.
한편, 레보드로프로피진(levodropropizine)은 레보-3-(4-페닐-1-피페라진일)-1,2-프로판디올로 명명되며, 한 개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있다.
Figure pat00002
상기 레보드로프로피진은 말초성 진해제로서 디하이드로코데인 및 덱스트로메토르판과 같은 중추성 진해제와는 차별화된 작용기전을 가지며, 중추 부작용(졸음)의 발현율이 현저히 낮아진 것이 주요한 장점이다. 또한, 염증 및 기관지 수축, 점액과다분비를 억제시켜주면서, 베타차단제, 메틸 잔틴, 점액 조절제, 코티코스테로이드, 항생제, 항히스타민제 등 다른 약물과의 상호작용이 없어 안전하게 투여될 수 있는 약물로 알려져 있다.
그러나 종래 모사프리드 또는 레보드로프로피진 약물을 포함한 약제학적 조성물은, 생체 내 조건에 따라 방출 특성이 변화되어 피용자에게 일정한 약효를 보장할 수 없는 문제점이 있으며, 나아가 약효가 장시간 지속되지 못하여 하루에 수 차례 투여하여야 하는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 일정한 약효를 보장하며, 장시간 동안 일정한 약효가 지속되는, 모사프리드 또는 레보드로프로피진 약물이 포함된 서방성 약제학적 조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 피용자의 생체 내 환경, 구체적으로는 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있고, 12시간 내지 24시간 동안 일정한 속도로 활성 성분을 방출하여 하루 기준으로 1회 내지 2회 투여만으로도 충분히 약물을 전달할 수 있는 서방성 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제를 포함하는 서방성 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제를 혼합하는 단계, (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 혼합물로 과립을 형성하여 정립하는 단계 및 (c) 타정하는 단계를 포함하는 서방성 정제의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 서방성 약제학적 조성물을 포함하는 서방성층 및 속방성 약제학적 조성물을 포함하는 속방성층을 포함하는 이중층 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분으로 한다. 상기 활성 성분의 함량은 질병 중증도, 체중 등에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있으나 바람직하게는 단위 제형의 총 중량 기준으로 3 중량% 내지 60 중량%로 함유하는 것이 바람직하다. 상기 함량 미만의 경우 활성 성분이 극소량만 함유되어 생체 내에 약효가 효과적으로 전달될 수 없으며, 상기 함량을 초과하는 경우 비 경제적이기 때문이다.
상기 (ii) 방출 조절제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose) 및 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate)로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상일 수 있다.
상기 (ii) 방출 조절제는 이에 한정되지 않지만 단위 제형의 총 중량 기준으로 10 중량 % 내지 90 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 방출 조절제는 본 발명의 약제학적 조성물이 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있도록 하므로, 상기 함량 미만의 경우 상기와 같은 효과를 나타내기에 부족하고, 상기 함량을 초과하는 경우 비경제적이며 단위 제형의 전체 중량이 커져 복용에 불편을 초래하기 때문이다.
특히 상기 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리메타아크릴레이트는 이에 한정되지 않지만 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose) 및/또는 만니톨(mannitol)과 함께 사용되는 것이 바람직하다. 이때 상기 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리메타아크릴레이트는 이에 한정되지 않지만 단위 제형의 총 중량 기준으로 10 중량% 내지 90 중량%로 함유하는 것이 바람직하다. 상기 함량을 초과하는 경우 피용자의 장기 운동 상태에 따른 용출률에 다소 차이가 날 수 있으며, 상기 함량 미만의 경우 방출 조절제로써의 효과가 미미할 수 있기 때문이다.
본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 상기 (ii) 방출 조절제를 함유함으로써 피용자의 상태, 구체적으로는 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있다.
구체적으로 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 대한약전 용출시험법 제 2 법 패들(paddle) 방법을 사용하여 37℃, 물, pH4.0 또는 pH6.8의 유사 용액 900ml에서 용출률을 측정하였을 때, 회전속도 75 rpm에서의 용출률이 회전속도 50 rpm에서의 용출률의 130 %이하일 수 있다. 이때 상기 회전속도는 피용자의 장기 운동 상태의 정도를 반영할 수 있다.
즉, 이러한 용출 특성으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 상기 회전속도의 차이에서 반영되는 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있는 특징이 있다.
상기 (iii) 보조 방출 조절제로 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하며, 상기 알긴산류(alginate)는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 알긴산 나트륨(sodium alginate)일 수 있다.
상기 (iii) 보조 방출 조절제는 이에 한정되지 않지만 단위 제형의 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 보조 방출 조절제는 본 발명의 약제학적 조성물이 12시간 내지 24시간 동안 일정한 속도로 활성 성분을 방출하여 하루 기준으로 1회 내지 2회 투여만으로도 약효를 전달할 수 있도록 하므로, 상기 함량 미만의 경우 상기와 같은 효과를 나타내기에 부족하고, 상기 함량을 초과하는 경우 비경제적이며 단위 제형의 전체 중량이 커져 복용에 불편을 초래하기 때문이다.
따라서 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 상기 (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제를 포함함으로써, 장시간 동안 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있어, 최대 12시간 내지 24시간 동안 약효가 보장되므로 하루에 1회 내지 2회 투여만으로도 충분히 약물을 전달할 수 있다.
상기 (iv) 서방성 기제는 서방성 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 것이라면 당업자가 용이하게 선택하여 사용될 수 있으나 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose) 및 검(gum)으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상일 수 있다. 상기 검(gum)은 이에 한정되지 않지만 잔탄 검(xanthan gum) 및 로코스트 빈 검(locust bean gum)으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상일 수 있다.
본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 상기 (i) 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제 외에 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 다양한 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물 제조에 흔히 사용되는 중합제, 캐리어, 충전제, 활택제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 중합체는 이에 한정되지 않지만 콜리돈® 일 수 있고, 상기 활택제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 aerosil® 및/또는 스테아린산 마그네슘(St-Mg)일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로 복용하기에 적합한 투여 형태, 예를 들어, 정제 등의 형태로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 매일 1회 내지 2회로 단일 투여될 수 있다.
상기와 같이, 본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 상기 (ii) 방출 조절제를 함유함으로써 피용자의 상태, 구체적으로는 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있으며, 상기 (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제를 포함함으로써, 장시간 동안 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있어, 최대 12시간 내지 24시간 동안 약효가 보장되므로 하루에 1회 내지 2회 투여만으로도 충분히 약물을 전달할 수 있는 특징이 있다.
한편, 본 발명의 서방성 정제의 제조방법은 (a) (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제를 혼합하는 단계, (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 혼합물로 과립을 형성하여 정립하는 단계 및 (c) 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 본 발명의 서방성 정제의 제조방법에 사용되는 (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제, (iv)서방성 기제에 대한 세부적인 사항은 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명의 서방성 정제의 제조방법에서 상기 (b) 단계에서의 과립은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 건식 과립법으로 형성된 것일 수 있다.
상기 건식 과립법으로 과립을 형성하여 제조된 서방성 정제는 습식 과립법으로 과립을 형성하여 제조된 경우에 비하여, 피용자의 장기 운동 상태에 따른 용출률에 큰 차이가 없어, 용출 특성이 보다 개선될 수 있다.
상기 건식 과립법은 당업계에서 공지된 방법을 적용할 수 있으나 바람직하게는 당업계에 흔히 사용되는 건식 과립기(roller compactor)에 (a) 단계에서 제조된 혼합물을 투입하여 과립을 형성하는 것을 의미한다.
또한 본 발명의 서방성 정제의 제조방법은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 상기 (b) 단계에서 과립을 정립한 후, 서방성 기제를 추가 혼합하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 추가 혼합은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 상기 (a) 단계에서 혼합된 서방성 기제 총 중량에 대하여 50 중량% 내지 150 중량%로 혼합하는 것일 수 있다.
상기 추가 혼합 (또는 후 혼합)을 통하여 제조된 서방성 정제는 그렇지 않은 경우에 비하여 피용자의 장기 운동 상태에 따른 용출률에 큰 차이가 없어, 용출 특성이 매우 개선될 수 있다.
또한 본 발명의 이중층 정제는 상기 본 발명의 서방성 약제학적 조성물을 포함하는 서방성층 및 속방성 약제학적 조성물을 포함하는 속방성층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 속방성 약제학적 조성물은 (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 부형제, (iii) 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 상기 속방성 약제학적 조성물은 (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분으로 한다. 상기 활성 성분의 함량은 질병 중증도, 체중 등에 따라 당업자가 용이하게 결정할 수 있으나 바람직하게는 단위 제형의 총 중량 기준으로 3 중량% 내지 60 중량%로 함유하는 것이 바람직하다. 상기 함량 미만의 경우 활성 성분이 극소량만 함유되어 생체 내에 약효가 효과적으로 전달될 수 없으며, 상기 함량을 초과하는 경우 비 경제적이기 때문이다.
상기 (ii) 부형제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose) 및 만니톨(mannitol)로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상일 수 있다.
상기 (ii) 부형제는 이에 한정되지 않지만 단위 제형의 총 중량 기준으로 10 내지 90 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 속방성 약제학적 조성물이 적당한 형태의 제제를 형성할 수 있도록 하므로, 상기 함량 미만의 경우 상기와 같은 효과를 나타내기에 부족하고, 상기 함량을 초과하는 경우 비경제적이며 단위 제형의 전체 중량이 커져 복용에 불편을 초래하기 때문이다.
상기 (iii) 붕해제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 크로스카르멜로오스 소디움(Croscarmellose sodium)일 수 있다.
상기 (iii) 붕해제는 이에 한정되지 않지만 단위 제형의 총 중량 기준으로 5 내지 20 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 붕해제는 속방성 약제학적 조성물이 빠르게 붕해되어 활성 성분을 방출하여 약효를 전달할 수 있도록 하므로, 상기 함량 미만의 경우 상기와 같은 효과를 나타내기에 부족하고, 상기 함량을 초과하는 경우 비경제적이며 단위 제형의 전체 중량이 커져 복용에 불편을 초래하기 때문이다.
따라서 상기 속방성 약제학적 조성물은 붕해제를 포함함으로써, 단시간 동안 활성 성분이 빠르게 용출되어 급속한 약효가 보장된다.
상기 속방성 약제학적 조성물은 상기 (i) 활성 성분, (ii) 부형제 및 (iii) 붕해제 외에 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 다양한 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물 제조에 흔히 사용되는 중합제, 캐리어, 충전제, 활택제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 중합체는 이에 한정되지 않지만 콜리돈® 일 수 있고, 상기 활택제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 aerosil® 및/또는 스테아린산 마그네슘(St-Mg)일 수 있다.
상기 속방성 약제학적 조성물은 이에 한정되지 않지만 일예로 하기 표 1과 같은 조성으로 구성될 수 있다.
Mosapride 처방(%) Levodropropizine 처방(%)
1 Mosapride 3.9 -
2 Levodropropizine - 24.0
3 Lactose 23.0 36.0
4 MCC 56.2 36.0
5 Croscarmellose sodium 15.4 2.5
6 St-Mg 1.5 1.5
　 총합 100.0 100
상기 이중층 제제는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 정제 형태일 수 있다.
상기 이중층 제제는 본 발명의 서방성 약제학적 조성물을 포함하는 것이라면 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 다양한 성분을 추가적으로 포함할 수 있으며, 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 서방성 약제학적 조성물은 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 약물을 일정하게 용출시킬 수 있으며, 복용 후 장시간이 경과하여도 활성 성분을 일정하게 용출시킬 수 있어, 하루에 1회 내지 2회 투여만으로도 충분히 약물을 전달할 수 있다.
도 1은 보조 방출 조절제만을 포함한 서방성 정제의 회전속도(rpm)의 차이에 따른 용출률을 측정한 그래프이다.
도 2는 방출 조절제만을 포함한 서방성 정제와 본 발명의 서방성 정제의 용출 특성을 50 rpm 회전 속도에서 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 서방성 정제의 용출 특성을 50 rpm, 75 rpm 회전 속도에서 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 비교예 1>
보조 방출 조절제만을 포함한 서방성 정제의 용출 특성
본 발명자들은 하기 표 2에 기재된 것과 같은 조성에 따라, 보조 방출 조절제로 알긴산 나트륨만을 함유하는 서방성 정제를 제조하고 이의 용출 특성을 조사하였다.
구체적으로 상기 서방성 정제는 약물로 모사프리드를 사용하고, 서방성 기제로 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose), 잔탄 검(xanthan gum), 로코스트 빈 검(locust bean gum)을, 중합체로 콜리돈을, 활택제로 aerosil 200 및 스테아린산 마그네슘(St-Mg)을 사용하여 제조하였다.
보다 구체적으로 하기 표 2에서 약물을 포함한 1 내지 9번까지를 혼합하고 roller compactor를 사용하여 건식으로 과립을 형성하였다. 상기 형성된 과립물을 체과하여 정립한 다음, 이에 10 내지 11번을 추가 혼합하여 타정함으로써 서방성 정제를 제조하였다.
　 　 처방 1 (%) 처방 2 (%)
1 API (모사프리드) 6.7 6.7
2 Sodium Alginate 31.3 30.7
3 HPMC 100cps 10.0
4 HPMC 100000cps 4.7
5 Xanthan Gum 31.3 26.7
6 Locust Bean Gum 13.3 12.0
7 Kollidone VA64 4.7 4.67
8 Aerosil 200 3.33
9 St-Mg 1.33
10 Aerosil 200 6.7 3.33
11 St-Mg 1.3 1.33
　 총합 100.0 100.0
상기 제조된 서방성 정제에 대하여 대한약전 용출시험법 제2법 패들(paddle) 방법을 사용하여 37℃, pH4.0의 900ml에서, 50 rpm 및 75 rpm 에서 용출 특성을 조사하고 그 결과를 표 3 (16시간 경과 후 결과), 도 1에 기재하였다.
처방 1 처방 2
50 rpm 50.4 64.8
75 rpm 73.4 103.7
증가 % 145.7 160.1
상기 표 3에 기재된 바와 같이, 방출 조절제가 포함되지 않은 서방성 정제는 외부 조건, 즉 회전 속도에 따라 용출 정도가 최대 45 내지 60% 이상 현저히 차이가 남을 알 수 있다. 나아가 상기 도 1에 기재된 바와 같이, 시간이 경과함에 따라 상기와 같은 차이는 더욱 커짐을 알 수 있다.
이때, 상기 회전속도는 피용자의 장기 운동 상태의 정도를 반영하는 것으로될 수 있다. 따라서, 이러한 용출 특성에 관한 결과치로부터 상기 제조된 서방성 정제를 복용하는 경우 피용자의 장기 운동 상태에 따라 용출 정도가 상이하게 되어 일정한 약효가 보장되지 못함을 확인할 수 있다.
< 비교예 2>
방출 조절제만을 포함한 서방성 정제의 용출 특성
본 발명자들은 하기 표 4에 기재된 것과 같은 조성에 따라, 방출 조절제로 락토오스만을 함유하는 서방성 정제를 제조하고 이의 용출 특성을 조사하였다.
구체적으로 하기 표 4의 조성을 가지는 서방성 정제를 제조하였으며, 보다 구체적으로 하기 표 4의 1 내지 6번까지를 혼합하고 roller compactor를 사용하여 건식으로 과립을 형성하였다. 상기 형성된 과립물을 체과하여 정립한 다음, 이에 7번을 추가 혼합하여 타정함으로써 본 발명의 서방성 정제를 제조하였다.
　 　 처방 4 (%)
1 API (모사프리드) 6.7
2 Lactose 85.3
3 HPMC 100000cps 3.3
4 Xanthan Gum 3.3
5 Sodium Alginate
6 St-Mg 0.7
7 St-Mg 0.7
　 총합 100.0
상기 표 4에 따라 제조된 서방성 정제의 용출 특성을 상기 <비교예 1>과 동일한 조건에서 실험하고 그 결과를 도 2에 기재하였다.
상기 도 2에 기재된 바와 같이, 방출 조절제만을 포함한 서방성 정제는 복용 후 시간이 경과함에 따라 약물이 일정하게 전달되지 못하여 방출 패턴이 곡선 형태를 띠는 것을 알 수 있다.
< 실시예 1>
보조 방출 조절제 및 방출 조절제가 모두 포함된 모사프리드 서방성 정제의 용출 특성
본 발명자들은 상기 <비교예 1> 및 <비교예 2>의 결과를 바탕으로, 보조 방출 조절제로 알긴산 나트륨을, 방출 조절제로 락토오스를 포함한 서방성 정제를 제조하고 이의 용출 특성을 확인하였다.
구체적으로 하기 표 5의 조성을 가지는 서방성 정제를 제조하였으며, 보다 구체적으로 하기 표 5의 1 내지 6번까지를 혼합하고 roller compactor를 사용하여 건식으로 과립을 형성하였다. 상기 형성된 과립물을 체과하여 정립한 다음, 이에 7내지 9번을 추가 혼합하여 타정함으로써 본 발명의 서방성 정제를 제조하였다.
　 　 처방 3 (%) 처방 5 (%) 처방 6 (%)
1 API (모사프리드) 6.7 6.7 6.7
2 Lactose 71.3 75.3 82.0
3 HPMC 100000cps 6.7 3.3 3.3
4 Xanthan Gum 6.7 3.3 3.3
5 Sodium Alginate 6.7 3.3 3.3
6 St-Mg 1.0 0.7 0.7
7 HPMC 100000cps 3.3
8 Xanthan Gum 3.3
9 St-Mg 1.0 0.7 0.7
　 총합 100.0 100.0 100.0
상기 표 5에 따라 제조된 서방성 정제의 용출 특성을 상기 <비교예 1>과 동일한 조건에서 실험하고 그 결과를 표 6 (16시간 경과 후 결과), 도 2 및 3에 기재하였다.
특히 도 2에서 상기 본 발명의 처방 6과 <비교예 2>를 비교함으로써, 보조 방출 조절제를 함유함으로써 직선적인 용출 특성을 나타냄을 알 수 있다.
처방 3 처방 5
50 rpm 84.2 87.5
75 rpm 96.3 91.1
증가 % 114.4 104.1
상기 표 6 및 도 3은 회전 속도를 각각 50 rpm, 75 rpm으로 설정하고 본 실시예에서 제조된 서방성 정제의 용출특성을 비교한 표 및 그래프이며, 이를 통하여 본 실시예에서 제조된 서방성 정제가 방출 조절제를 사용함으로써 피용자의 장기 운동 상태의 변화에도 불구하고 본 발명의 서방성 정제가 일정하게 약물을 용출시킬 수 있음을 알 수 있다.
또한 처방 5와 같이 제조 방법에서 과립물 형성 후, 서방성 기제를 추가 혼합하여 제조할 경우 용출 특성을 더 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.
< 실시예 2>
보조 방출 조절제 및 방출 조절제가 모두 포함된 레보드로프로피진 서방성 정제의 용출 특성
본 발명자들은 표 7의 조성을 가지는 레보드로프로피진을 함유하는 서방성 정제를 제조하였으며, 보다 구체적으로 하기 표 7의 1 내지 6번까지를 혼합하고 roller compactor를 사용하여 건식으로 과립을 형성하였다. 상기 형성된 과립물을 체과하여 정립한 다음, 이에 7번을 추가 혼합하여 타정함으로써 본 발명의 서방성 정제를 제조하였다.
　 　 처방 7 (%)
1 API (레보드로프로피진) 40.0
2 Lactose 10.3
3 HPMC 100000cps 16.0
4 Xanthan Gum 16.0
5 Sodium Alginate 16.0
6 St-Mg 0.8
7 St-Mg 0.8
　 총합 100.0
상기 표 7에 따라 제조된 서방성 정제의 용출 특성을 대한약전 용출시험법 제2법 패들(paddle) 방법을 사용하여 37℃, pH6.8의 900ml에서, 50 rpm 및 75 rpm 에서 실험하고 그 결과를 표 8 (8시간 경과 후 결과)에 기재하였다.
처방 7
50 rpm 76.6
75 rpm 86.2
증가 % 112.5
상기 표 8 결과를 통하여, 본 실시예에서 제조된 서방성 정제가 보조 방출 조절제를 사용함으로써 장시간이 경과하여도 일정하게 약물을 용출시킬 수 있음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분;
    (ii) 방출 조절제;
    (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및
    (iv) 서방성 기제를 포함하는 서방성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출 조절제는 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol), 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상인 서방성 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알긴산류(alginate)는 알긴산 나트륨(sodium alginate)인 서방성 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방성 기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose) 및 검(gum)으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상인 서방성 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 서방성 약제학적 조성물은 대한약전 용출시험법 제 2 법 패들(paddle) 방법을 사용하여 37℃, 물, pH 4.0 또는 pH 6.8의 유사 용액 900ml에서 측정하였을 때, 회전속도 75 rpm에서의 용출률이 회전속도 50 rpm에서의 용출률의 130 %이하인 서방성 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방성 약제학적 조성물의 제형은 정제인 서방성 약제학적 조성물.
  7. (a) (i) 모사프리드 (mosapride) 또는 레보드로프로피진(levodropropizine)을 포함하는 활성 성분, (ii) 방출 조절제, (iii) 알긴산류(alginate), 알긴산 유도체류 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 함유하는 보조 방출 조절제 및 (iv) 서방성 기제를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 혼합물로 과립을 형성하여 정립하는 단계 및;
    (c) 타정하는 단계를 포함하는 서방성 정제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방출 조절제는 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol), 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상인 서방성 정제의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 알긴산류(alginate)는 알긴산 나트륨(sodium alginate)인 서방성 정제의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 서방성 기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose) 및 검(gum)으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상인 서방성 정제의 제조방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 과립은 건식 과립법으로 형성된 것인 서방성 정제의 제조방법.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 과립을 정립한 후, 서방성 기제를 추가 혼합하는 단계를 추가적으로 포함하는 서방성 정제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가 혼합은 상기 (a) 단계에서 혼합된 서방성 기제 총 중량에 대하여 50 중량% 내지 150 중량%로 혼합하는 것인 서방성 정제의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 서방성 약제학적 조성물을 포함하는 서방성층 및 속방성 약제학적 조성물을 포함하는 속방성층을 포함하는 이중층 제제.
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