JP2009079034A - 新規のナイアシン制御放出型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】水溶性マトリクスの利点を持っているとともに、胃と腸で別途の制御放出システムが作用するだけでなく、ナイアシン製剤の溶出が完了する時点までナイアシン製剤が一定のマトリクス形態を維持して薬物の放出制御が非常に精巧に行われる新規のナイアシン制御放出型製剤およびその製造方法の提供。
【解決手段】ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含んでなり、カルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースはカルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特定の重量比を持つように含まれることを特徴とする、ナイアシン制御放出型製剤。
【選択図】図３

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
本発明は、ナイアシンを含む制御放出型製剤に係り、さらに具体的には、高脂質血症治療剤として有用なナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含んでなり、経口投与の際に前記ヒドロロキシプロピルメチルセルロースが水分を吸収して水溶性マトリクスシステムで薬物の放出を制御し、前記カルボキシビニルポリマーがｐＨ依存的に薬物の放出を調節するうえ、これらのヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシビニルポリマーが特定の比率で混合されることにより、既存の製剤とは異なり薬物の溶出が完了するまでマトリクスの形態が一定に維持されて有効成分としてのナイアシンの溶出率およびパターンが製剤別バラツキなしで一定に維持されるので、胃から腸に達する間に非常に精巧且つ一定な薬物制御放出を可能にして、改善された一定の生体利用率を期待することができるため、究極的にはナイアシン製剤において最も問題となる副作用の問題を画期的に改善するとともに、有効な高脂質血症治療効果を示す適正範囲の生体利用率を維持することが可能なナイアシン制御放出型製剤に関する。

〔背景技術〕
高脂質血症または血清内脂質の上昇は、心血管疾患および動脈硬化症の発生頻度を増加させる原因となる。

高脂質血症、高コレステロール血症または心血管疾患と診断された正常脂質血症を治療するために、数種の低脂質血症剤が開発された。通常、これらの薬物は、（１）血清リポタンパク質または脂質の生成を減少させる作用、或いは（２）血清または血漿からリポタンパク質または脂質の除去を向上させる作用をする。

また、高い数値のコレステロールを低下させ且つＨＤＬ−コレステロール数値を上昇させるための様々な方法が提案された。このような方法としては、脂質変更剤または低脂質血症剤を毎日投与する方法および／または食餌療法がある。別の方法としては、特許文献１に開示されているように、連続流動濾過システムによる周期的血漿破壊法がある。

血清リポタンパク質または脂質の濃度を低下させるための代表的な薬物としては、コレステロールの生合成経路中の速度制御酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤(HMG-CoA reductase inhibitor)がある。ところが、このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤は、長期的な治療期間が必要な高脂質血症患者に投与する場合、横紋筋融解(rhabdomyolysis)、ホルモン生成遮断による性機能障害(sex hormone formation disorder)、肝毒性(hepatotoxicity)、および胎児に対する影響による妊婦への投与禁忌などのおそれがある。

血清内コレステロールを低下させるその他の薬物の例としては、ニコチン酸、胆汁酸遮断剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールＤＥＡＥセファデクス(Sephadex)［Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）およびＰｏｌｉｄｅｘｉｄｅ（登録商標）］、特許文献２に開示されているようなプロブコールおよび関連化合物、リポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌａｎｃ）、Ｅｉｓａｉ Ｅ５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、ｉｍａｎｉｘｉｌ（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イシチグマスタニルホルホリルコリン(isitigmastanylphosphorylcholine)（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙｎｉｍｉｄ ＣＬ−２７７、０８２およびＣＬ−２８３、５４６（二重置換された尿素誘導体）、ロニトル(ronitol)（ニコチン酸に相応するアルコール類含有）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、特許文献３に開示されているもののような第４級アミンポリジアリルジメチル塩化アンモニウムとイオネン、特許文献４に開示されているようなポリジアルリルメチルアミン誘導体、各種魚油補充物に含有されたオメガ−３−脂肪酸、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート(clofibrate)、ベザフィブレート(bezafibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)、シプロフィブレート(ciprofibrate)およびクリノフィブレート）、並びに特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９に開示されているような公知の血清コレステロール低下剤がある。

ナイアシン(niacin)として知られているニコチン酸は、高脂質血症または高コレステロール血症の治療に数十年間使われてきた。この化合物は、人体内で総コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロールおよびＶＬＤＬ−コレステロール残留物、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、並びに「Ｌｐ（ａ）」として知られているアポリポタンパク質を低下させる一方で、目的とするＨＤＬ−コレステロールを増加させる有利な効果を示すものと知られてきた。

一般に、ニコチン酸は食事後３回／日で投与される。このような投与摂生法は、クノープ等の非特許文献１で論議されたように、血液脂質に対して非常に有利な効果を提供するものと知られている。そのような摂生法が有利な効果を示すが、ニコチン酸を投与した高脂質血症患者は依然として時々皮膚発熱症状などを示す。

ニコチン酸治療による皮膚発熱症状を予防または緩和させるために、有効量のニコチン酸と共にグアールガム（特許文献１０)、無機塩（特許文献１１）、無機マグネシウム塩（特許文献１２）、アスピリンなどの非ステロイド系消炎剤（特許文献１３）などを併行投与するための製剤が提案された。これらの薬物はニコチン酸分割投与関連のある皮膚発熱副作用を予防または緩和させるものと報告されている。

速放性ナイアシンに関連した副作用を予防または緩和させる別の方法は、徐放型製剤を使用することである。徐放型製剤は、錠剤またはカプセル剤から活性成分をゆっくり放出させるように設計されているので、従来の投与剤形または速放性投与剤形に関連した通常の投与頻度に比べて投与頻度を減らすことができる。このような徐放性の薬物放出は、血液内薬物数値を低下および延長させるので、従来のナイアシン製品または速放型ナイアシン製品に関連した皮膚発熱副作用を低下または減少させる。ナイアシンの徐放型製剤としては、例えばＮｉｃｏｂｉｄ（登録商標）カプセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｕｏｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）、Ｅｎｄｕｒ−ａｃｉｎ（登録商標）（イノバイトコーポレイション）、２タイプのヒドロキプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」と略称する）、および疎水性成分を含有する徐放性ナイアシン製剤（特許文献１４および特許文献１５）などが開発された。また、代表的なナイアシン含有徐放性製剤として、薬物に加えて膨潤剤、結合剤および滑沢剤を含むＮｉａｓｐａｎ（登録商標）（ＭＥＲＣＫ）が市販されている。

ところが、既存の徐放性製剤は、単にＨＰＭＣなどの膨潤剤が水分を吸収して水溶性マトリクスを形成することにより薬物の放出を遅延させる徐放性製剤であって、胃腸管内におけるｐＨの変化などに対処する別途の調節メカニズムを提供しないので、胃と腸で別途の制御放出を達成することができないという欠点を持っていた。

〔特許文献１〕米国特許第４，８９５，５５８号明細書
〔特許文献２〕米国特許第３，６７４，８３６号明細書
〔特許文献３〕米国特許第４，０２７，００９号明細書
〔特許文献４〕米国特許第４，７５９，９２３号明細書
〔特許文献５〕米国特許第５，２００，４２４号明細書
〔特許文献６〕ヨーロッパ特許出願第００６５８３５Ａ１号明細書
〔特許文献７〕ヨーロッパ特許出願第１６４−６９８−Ａ号明細書
〔特許文献８〕英国特許第１，５８６，１５２号明細書
〔特許文献９〕英国特許出願第２１６２−１７９−Ａ号明細書
〔特許文献１０〕米国特許第４，９６５，２５２号明細書
〔特許文献１１〕米国特許第５，０２３，２４５号明細書
〔特許文献１２〕米国特許第４，９１１，９１７号明細書
〔特許文献１３〕ＰＣＴ出願第９６／３２９４２号明細書
〔特許文献１４〕米国特許第５，１２６，１４５号明細書
〔特許文献１５〕米国特許第５，２６８，１８１号明細書
〔非特許文献１〕"Contrasting Effects of Unmodified and Time-release Forms of Niacin on Lipoprotein in Hyperlipidemic Subjects : Clues to Mechanism of Action of Niacin" : Metabolism(34) 7:642-647(1985)

〔発明の開示〕
〔発明が解決しようとする課題〕
そこで、本発明者らは、かかる従来の問題点を解決するために、既存の徐放性製剤と同様に水溶性マトリクスの利点を持っているとともに、胃と腸で別途の制御放出システムが作用して薬物の放出制御が精巧に行われ、特に腸における薬物の制御放出が優れる、有効量のナイアシン、ｐＨ依存的高分子基剤、ｐＨ非依存的高分子基剤、添加剤、崩解剤、および滑沢剤を含むナイアシン徐放性製剤を開発し、２００６年６月１９日付で韓国登録特許第５９３２５２号として登録を受けたことがある。

ところが、ナイアシン徐放性製剤の精巧且つ一定な制御放出においては、単に所望の溶出範囲内に製剤の溶出率を調節するだけで達成されること、および製剤の溶出が完了する時点まで溶出パターンが急激に変化せずに一定に所望の溶出パターンに維持されることが非常に重要である。特に、薬物を長期間投与すべき例えば高脂質血症などの疾患の治療にナイアシン製剤が使われるという点で、薬物の有効血中濃度維持時間を一定にし、且つより高い薬物の安定性を維持するナイアシン制御放出型製剤の開発は、ナイアシンの製剤生産において非常に重要な先決課題であるといえる。

理論的に、マトリックスの形態は、ポリマーが製剤中に均一に分布して薬物の放出を調節することが可能なネットワークを作る方式で、薬物の初期放出および全体的な放出調節を非常に一定のパターンを示すようにして、より安全な薬物服用を可能にしなければならない。ところが、既存の一般なナイアシン徐放性製剤の水溶性マトリクスは、一定の形態を維持しない不規則な浸食メカニズム(erosion mechanism)によって有効成分としてのナイアシンが溶け出るようにするが、このようなメカニズムによっては製剤が一定の形態を維持せず非常に不規則に浸食されるため、溶出パターンが非常に不均一であり、これにより生体内で予想できない条件によって溶出が急激に増加するおそれがあるため（例えば、dose-dumping現象）、所望しないナイアシンの副作用が発生するおそれがあるうえ、所望の時間より速く有効成分の溶出が完了するおそれがあり、各時間別、各製剤別、各個体別に一定の生体利用率を期待することが難しい。かかる問題点にも拘らず、これまでナイアシンの徐放型製剤の開発のために、例えばＨＰＭＣおよび／またはカルボキシビニルポリマーなどの高分子を単独でまたは混合して使用することにより、水溶性マトリクス形態を生成するようにして薬物を徐放的に放出させる技術のみが公知になっているだけであり、このようなマトリクスを実質的に所望の時間一定の形態を維持させることに対する問題提起およびそのような問題に対する解決方案については全く公知になったことがない。

このため、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ｐＨ非依存的高分子としてのＨＰＭＣとｐＨ依存的高分子としてのカルボキシビニルポリマーを一定の比率で使用する場合、ナイアシン製剤の溶出が完了する時点までナイアシン製剤が一定のマトリクス形態を維持して卓越した性能を持つ制御放出型のナイアシン製剤を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、かかる従来の技術の問題点を解決するために案出されたもので、その目的は、水溶性マトリクスの利点を持っているとともに、胃と腸で別途の制御放出システムが作用するだけでなく、ナイアシン製剤の溶出が完了する時点までナイアシン製剤が一定のマトリクス形態を維持して薬物の放出制御が非常に精巧に行われる新規のナイアシン制御放出型製剤およびその製造方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕
上記目的を達成するための一様態として、本発明は、ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含むが、カルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースは、カルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特定の重量比を持つように含まれる、ナイアシン制御放出型製剤を提供する。

本発明において、「ナイアシン」とは、ニコチン酸およびその誘導体を含む概念であって、例えばニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチルアルコールタルタラート(nicotyl alcohol tartrate)およびｄ−グルシトールヘキサニコチネート(d-glucitol hexanicotinate)などを含み、生体内で代謝されてニコチン酸に転換可能な全ての化合物を含む。本発明の制御放出型製剤に含まれるナイアシンの量は、薬物の経済性および安定性を考慮して適切に選択できるが、通常３００〜１０００ｍｇ（１日１回徐放用）、好ましくは５００〜１０００ｍｇである。

本発明の制御放出型製剤にｐＨ非依存的高分子基剤として用いられる「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、ＨＰＭＣとも呼ばれており、一般にブランド名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」でＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙから商業的に利用可能である。ＨＰＭＣは多様な等級で利用可能である。本発明の組成物には、商業的に使用可能な全てのＨＰＭＣを使用することができ、従来の技術、例えばＥＰ３７５１５６、ＵＳ４，３６９，１７２、ＵＳ４，３５７，４６９、ＵＳ４，２２６，８４６、およびＵＳ４，３８９，３９３に言及された全ての物質を含む。このようなＨＰＭＣの製造方法は従来の技術においてよく知られている。本発明に用いられるＨＰＭＣは、８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓの粘度を持つことが好ましく、さらに好ましいＨＭＰＣの粘度は１００，０００ｃｐｓである。

また、本発明の制御放出型製剤にｐＨ依存的高分子基剤として用いられるカルボキシビニルポリマーは、「カーボーマー」またはカルボキシポリメチレンとして公知になっている。これは、供給源、例えばＮｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｃｅｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）（商標名「カルボポール（登録商標）」で流通する）から商業的に利用可能である。カルボポールポリマーは、架橋結合されたアクリル酸基礎ポリマーであって、アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトールと架橋結合されている。カルボポールコポリマーは、Ｃ１０−８０アルキルアクリラートによって変形されたアクリル酸のポリマーであり、アリルペンタエリトリトールと架橋結合されている。

カルボキシビニルポリマーの種類にはカーボーマー９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９７１Ｐ、９７４Ｐおよび１３４２などがあり、本発明ではこのような例に限定されず、全種類のカルボシキビニルポリマーを使用することができる。好ましくは、カーボーマー９３４Ｐ、９７１Ｐおよび９７４Ｐよりなる群から選ばれるカルボキシビニルポリマーである。具体的な一実施例において、本発明者らはＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ ７１Ｇ ＮＦを使用した。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーの比率は全体総重量の０．３％〜１０％である。

本発明で使用されるＨＰＭＣとカルボキシビニルポリマーは、ナイアシン製剤がその投与の際に薬効が持続されることを所望する時間の間に一定の溶出率およびパターンを維持することが可能なマトリクス形態が浸食されず、その形態を維持することができるようにしてナイアシンの制御溶出を可能にするために、一定の比率で本発明のナイアシン制御放出型製剤に含まれる。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーおよびＨＰＭＣは、カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣが好ましくは１：１〜１：１００、さらに好ましくは１：１．５〜１：５０、最も好ましくは１：１．５〜１：２０の重量比で本発明のナイアシン制御放出型製剤に含まれる。

好ましい一様態において、本発明のナイアシン制御放出型製剤は、さらに添加剤、崩解剤、および滑沢剤よりなる群から選ばれる少なくとも一つの成分を含む。

本発明の崩解剤は、水分を吸収してナイアシンの溶出を促進するために使用される。本発明の製剤に使用可能な崩解剤の一例としては、クロスカルメロースナトリウム(Croscamellose sodium)、ナトリウムスターチグリコレート(Sodium starch glycolate)、プリゼラチン化スターチ(Pregelatinized Starch)［ｓｔａｒｃｈ １５００（登録商標）またはＰｒｅｊｅｌ（登録商標）］、微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、クロスポビドン(Crospovidone、cross-linked povidone)、その他商業的に有用なポリビニルピロリドン(Polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropylcellulose、low substituted) 、アルギン酸(alginic acid)、カルボキシメチルセルロース(Carboxymethylcellulose) カルシウム塩、ナトリウム塩、コロイド性二酸化珪素(fumed silica、colloidal silica)、グアールガム(guar gum)、マグネシウムアルミニウムシリケート(Magnesium aluminum silicate)、メチルセルロース(methyl cellulose)、粉末状セルロース、澱粉およびアルギン酸ナトリウム(sodium alginate)よりなる群から選ばれた１種または２種以上の混合物を使用することができる。

好ましくは、前記崩解剤として、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、プリゼラチン化スターチ、微結晶セルロースまたはクロスポビドン、および商業的に有用なポリビニルピロリドンを使用することができる。

さらに好ましくは、前記崩解剤として、クロスポビドン、ナトリウムスターチグリコレートまたは微結晶セルロースを使用することができ、最も好ましくは２種以上の崩解剤を混合して使用するときに最も効果的である。この際、崩解剤は５〜２００重量部を使用することが好ましく、さらに好ましくは１０〜１００重量部である。

また、本発明のナイアシン制御放出型製剤に用いられる滑沢剤は、経口用製剤の成形性を向上させるために使われるもので、その一例としてはステアリン酸マグネシウム、酸化シリカ（ＳｉＯ_２）、コロイド性二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、タルク(talc)などがあるが、これに限定されるものではない。滑沢剤は０．１〜２０重量部で使用することが好ましい。

本発明のナイアシン制御放出型製剤は、薬学的に通常用いられる添加剤を含むことができ、このような添加剤としては乳糖、砂糖、マンニトール、乳糖およびソルビトールなどを使用することができ、必要に応じて保存剤、安定化剤などをさらに含むことができる。

好ましい一様態として、本発明の制御放出型製剤には、必要に応じて結合剤を使用することができ、このような結合剤としては任意の公知の結合剤を制限なく全て使用することができるが、１−エテニル−２−ピロリジノン(1-ethenyl-2-pyrrolidione)の繰返し単位を持つポリマー類から選択して使用することが好ましい。このようなポリマーは、一般に１０，０００〜７０，０００の分子量を有し、「ポビドン(povidone)」として知られている。

本発明の実施例で使用される結合剤の量は、好ましくは１〜２０重量部であり、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。

別の一様態として、本発明は、ナイアシンの制御放出型製剤の製造方法を提供する。具体的に、本発明の組成物を用いて通常の方法によって経口投与用製剤を製造することができ、例えば湿式または乾式法によって本発明の製剤組成物を製造することができるが、これに限定されない。湿式または乾式法は、原料の造粒法によって分けられるもので、乾式法は低速打錠器(slug machine)またはローラーコンパクター(roller compactor)などの装置を用いて乾式造粒法で作ったスラグ(slug)またはシート(sheet)状物質を粉砕および整粒し、滑沢剤を混合して圧縮する方法である。また、湿式法は、主薬を加えて作った湿式顆粒を圧縮する方法で多くの薬剤に適用される一般な製錠法である。湿式顆粒は、押出造粒法、破砕型造粒法で湿潤顆粒を作り、これを乾燥および整粒して滑沢剤、必要に応じては崩解剤を加えて打錠する。このような湿式または乾式法は、当業者には公知のことである。

好ましい一様態において、本発明は、（ａ）ナイアシン、ヒドロキプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、添加剤および崩解剤を混合する段階と、（ｂ）液状溶液を添加して湿式顆粒を製造する段階と、（ｃ）滑沢剤を混合して打錠する段階とを含むが、この際、カルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースは、カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣが特定の重量比を持つように混合されることを特徴とする、制御放出型製剤の製造方法を提供する。

前記カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣの重量比は、好ましくは１：１〜１：１００、さらに好ましくは１：１．５〜１：５０、最も好ましくは１：１．５〜１：２０である。

本発明のナイアシン制御放出型製剤の製造の際に、混合粉末に添加される前記溶媒は、有効成分であるナイアシンの活性に影響を及ぼさず、一般に顆粒の製造に用いられる溶媒であればいずれでも使用可能であり、これらの溶媒は当業者には公知になっている。例えば、これに限定されないが、水、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールよりなる群から選ばれた１種または２種以上の混合溶媒を使用することができる。好ましくは、前記液相溶媒はエタノール、または水とエタノールの混合溶媒を使用する。この際、前記溶媒が水単独、または水とエタノールの混合溶媒であれば、薬物重量比に５〜４０％を使用し、さらに好ましくは１０〜２３％を使用する。また、好ましい一様態において、本発明の製造方法は（ａ）段階でさらに結合剤を混合することを含むことができる。

具体的な一実施例において、本発明者らは、ナイアシン、ＨＰＭＣ、カーボーマー、添加剤および崩解剤を均一に混合した後、少量の液相溶媒を加え、さらに混合して湿潤および乾燥した湿式顆粒を製造し、前記湿式顆粒を乾燥させた後、ミリングし、滑沢剤および／または結合剤をさらに混合し、一般打錠器を用いて直接打錠して製造した。

下記の実施例から分かるように、本発明者らは、カルボキシビニルポリマーとＨＰＭＣの比率を異にしてナイアシン製剤を製造した後、これらの製剤がマトリクス形態を一定に維持するか否かを観察した結果、ナイアシン製剤がカルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣ＝１：１〜１：１００の重量比でカルボキシビニルポリマーおよびＨＰＭＣを含む場合、予想できない既存の市販製剤とは異なり、特異的に製剤のマトリクス形態が２４時間以上一定に維持されることを確認した。したがって、本発明に係るナイアシン制御放出型製剤は、既存の市販製剤に比べて優れた溶出制御作用を持つものと確認されることにより、ナイアシン放出過多による皮膚発熱および紅潮などの副作用を著しく改善することができるものと思われる。

〔発明の効果〕
上述したように、本発明に係るナイアシン制御放出型製剤は、市販製剤とは異なり、マトリクスの形態が製剤の溶出完了時点まで維持され、薬物の溶出に必要な時間の間に溶出パターンが急激に変化せず一定に所望の溶出パターンに維持される。特に薬物を長期間投与すべき例えば高脂質血症などの疾患の治療にナイアシン製剤が使用されるという点で、薬物の有効血中濃度維持時間を一定にし、且つより高い薬物の安定性を維持する本発明のナイアシン制御放出型製剤は、非常に有用な価値を持つものであるといえる。

また、本発明のナイアシン制御放出型製剤は、特別な設備を追加することなく、既存の設備を用いて簡単な工程で量産が可能な経済的な経口用製剤であって、従来の市販錠剤を代替することができる非常に効果的な製剤であるといえる。

〔発明を実施するための最良の形態〕
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１：高分子基剤の種類による膨潤試験(Swelling test)〕
本発明のナイアシン製剤に対して、薬物の溶出が所望の時間だけ行われるか、溶出が行われる間に一定のマトリックス形態を維持するか否かを観察するために、まず高分子基剤の種類による膨潤試験を行った。

具体的に、下記製造例１〜製造例４によってナイアシン製剤を製造した。

＜製造例１（Ｎｏ.４６）＞
薬物であるナイアシン５００．０ｍｇ、賦形剤である乳糖９０ｍｇ、および微結晶セルロース９０ｍｇを均一に混合して薬物の流動性を増加させた。これに加えて、高分子基剤としてＨＰＭＣ２２０８（１００，０００ｃｐｓ）１７０ｍｇを粉末混合器に入れて均一に混合した後、エタノール０．０１ｍＬを噴霧して湿式顆粒を製造した。

製造された顆粒は、６０℃のオーブンで十分乾燥させた後、均一にミリングし、しかる後、製剤の成形のためにステアリン酸マグネシウム１６ｍｇをさらに混合し、ロータリー打錠器を用いてナイアシン含有錠剤を打錠して製造した。

＜製造例２（Ｎｏ．４７）＞
製造例１の組成において高分子基剤としてアルギン酸ナトリウム１５ｍｇをさらに使用した以外は前記製造例１と同様にして、ナイアシン含有錠剤を打錠して製造した。

＜製造例３（Ｎｏ．４８）＞
製造例１の組成において高分子基剤として１７ｍｇのカルボポール(Carbopol)９７１ ＮＦをさらに使用した以外は前記製造例１と同様にして、ナイアシン含有錠剤を打錠して製造した。

＜製造例４（Ｎｏ．４９）＞
製造例１の組成において高分子基剤として１７ｍｇのポビドン(Povidone) Ｋ−３０をさらに使用した以外は前記製造例１と同様にして、ナイアシン含有錠剤を打錠して製造した。

前記製造例によるナイアシン含有経口用製剤に対する組成を下記表１にまとめた。

前記製造例１〜４で製造されたナイアシン製剤を用いて膨潤試験を行った。まず、溶出液として水、人工胃液（ｐＨ１．２）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）および人工腸液（ｐＨ６．８）をそれぞれ製造した後、シンカーの元の重量、および溶出液に入れた後の水の吸湿量を測定した。その後、製造された製造例１〜４のナイアシン錠剤のそれぞれの重量を測定し、その錠剤を前記溶出液９００ｍＬに入れた後、膨潤させた。各時間帯別に別途に実験を行った。実験の完了後、膨潤した製剤の重量を測定した。測定済みの錠剤は８０℃の乾燥オーブンで２４時間乾燥させた。乾燥済みの錠剤の重量を測定し、膨潤した量と浸食された量を測定（図１〜図４）した。

試験結果、他の高分子基剤は、錠剤自体が水を含湿して増加した体積を除いては殆ど膨潤が行われていないが、これに対し、ＨＰＭＣおよびカルボキシビニルポリマーであるカルボポール９７１ ＮＦを用いた製造例３の製剤は、全ての溶出液において時間帯別にその体積が非常に増加して最も優れた膨潤力を示すことが分かった。このような試験結果に基づき、ＨＰＭＣ、カルボキシビニルポリマー、またはこれらを一定の比率で混合して含ませてナイアシン製剤を製造する場合、ナイアシン製剤が水を吸湿して、他の高分子基剤を含むナイアシン製剤に比べて著しく増加した膨潤性を持つことが分かった。

〔実施例２：既存の市販製剤と本発明の製剤との比較溶出試験〕
本発明のナイアシン制御放出型製剤および既存の市販ナイアシン徐放型製剤が所望の時間（２４時間以上）マトリクス形態を維持するか否かを調べるために、溶出試験を行った。ナイアシンがそれぞれ５００ｍｇずつ含まれている本発明に係るナイアシン制御放出型製剤（ナイアシン５００ｍｇ、乳糖９０ｍｇ、微結晶セルロース９０ｍｇ、ＨＰＭＣ１７０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１６ｍｇの組成を持つ）および市販のナイアシン徐放型製剤であるニアスパノー（登録商標）に対してそれぞれ水９００ｍＬ、３７℃で５０ｒｐｍにて２４時間溶出試験を行った。溶出試験のためにＰｈａｒｍａ ｔｅｓｔ（ドイツ）社のＰＴ４００５９５６を用いて試験を行い、米国薬典（ＵＳＰ）の溶出試験ＩＩであるパドル(paddle)法を使用した。その後、試験検体を取り出してそれぞれのマトリクス形態維持を確認した（図５〜図７）。その結果、市販製剤であるニアスパノー（登録商標）の場合はゆっくり浸食し、２４時間経過の後には完全に崩壊および分散して一定のマトリクス形態を維持しない反面、本発明のナイアシン制御放出型製剤の場合は２４時間膨潤して一定のマトリクス形態を維持することが分かった。

〔実施例３：カルボキシビニルポリマーとＨＰＭＣの組成比によるナイアシン製剤のマトリクス形態維持様相の確認〕
カルボキシビニルポリマーとＨＰＭＣの組成比に応じてナイアシン製剤が一定のマトリクス形態を維持するか否かを確認するために、それぞれの組成比別に溶出試験した後、そのマトリクス形態を観察した。具体的に、カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣがそれぞれ１：１、１：１０、１：５０、１：１００、１：１５０、１：２００、１０：１および５０：１の比率で含まれるナイアシン錠剤をナイアシン５００ｍｇ、乳糖９０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１６ｍｇを基本組成とし、それぞれの比率でカルボキシビニルポリマーとＨＰＭＣを含むように製造し、これらの錠剤に対して水９００ｍＬ、３７℃で５０ｒｐｍにて４８時間溶出試験を行った。溶出試験法は実施例２と同様である。各時間帯別に溶出した後、肉眼でマトリクス形態の維持を確認した。この際、マトリクス形態の維持は錠剤原形の維持を基準とした。その結果を図１２に示した。

図１２から分かるように、ナイアシン製剤に含まれるカルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣの比率が５０：１〜１：１００範囲の場合には、２４時間以上ナイアシン錠剤のマトリクス形態が一定に維持されるが、前記範囲を外れる場合には、マトリクス形態維持時間が急激に減少する。また、カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣの比率が５０：１または１０：１の場合には、そのマトリクス形態は維持できるが、ナイアシンの溶出様相が著しく相異して高脂質血症などのナイアシン適用疾患の治療に適した溶出率を示すことができないことを確認した（データを記載しない）。したがって、カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣが１：１〜１：１００の比率でナイアシン組成物に含まれる場合、特異的にナイアシン錠剤のマトリクス形態維持と適切な溶出様相を示すことができ、もしこの比率から外れる比率でナイアシン錠剤を製造する場合には、マトリクス形態を所望の時間維持することができないか、或いは形態が維持されるとしてもナイアシン適用疾患の治療に適した溶出率を得ることが難しい。

〔実施例４：ＨＰＭＣ種類および含量による溶出率の変化〕
ＨＰＭＣの種類は、置換基の種類、粘度、ＳＲ(sustained release)、メトキシル：ヒドロキシプロピル基の比率などによって様々に区分できる。

第一に、本発明者らは、これらの中でもＨＰＭＣの粘度による溶出率のプロファイルを確認した。具体的に、ナイアシン５００ｍｇ、乳糖５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）５ｍｇおよびＨＰＭＣ２００ｍｇの組成によって、ＨＰＭＣの粘度を１００、４００、１５００、４０００、１５０００および１０００００に変えてそれぞれのナイアシン錠剤を製造した。その後、水９００ｍＬに前記ナイアシン製剤を入れ、３７℃で５０ｒｐｍにて時間帯別にナイアシン製剤の溶出率を測定した。その測定結果を図８に示した。溶出試験方法は実施例２と同様である。

第二に、本発明者らは、ＨＰＭＣの含量による溶出率のプロファイルを確認した。具体的に、ナイアシン５００ｍｇ、乳糖５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、および１０００００ｃｐｓの粘度を持つＨＰＭＣを含む組成によってナイアシン錠剤を製造した。この際、ＨＰＭＣの含有量は１００〜３００ｍｇの範囲内でそれぞれ異にした（１００、１５０、２００、２５０および３００ｍｇ）。その後、水９００ｍＬに前記ナイアシン製剤を入れ、３７℃で５０ｒｐｍにて時間帯別にナイアシン製剤の溶出率を測定し、その結果を図９に示した。溶出試験方法は実施例２と同様である。

図８および図９から分かるように、ナイアシン製剤の溶出率はＨＰＭＣの含有量によっては大きく左右されないが、ＨＰＭＣの粘度によって変化する。また、ＨＰＭＣの粘度が１０００００ｃｐｓの場合には、ナイアシン製剤の効果および副作用を考慮したときに導出される最も適切な溶出率を示すことが分かった。

〔実施例５：カルボキシビニルポリマーの含量による溶出率の変化〕
本発明者らは、カルボキシビニルポリマーの含量による溶出率の変化を観察するために、ナイアシン５００ｍｇ、乳糖５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇおよびカーボーマー（カルボキシビニルポリマー）を含む組成によってナイアシン錠剤を製造し、この際、カーボーマーの含量は１０〜１００ｍｇの範囲でそれぞれ異にした。その後、人工腸液（ｐＨ７．５）９００ｍＬに前記ナイアシン製剤を入れて３７℃で５０ｒｐｍにて時間帯別にナイアシン製剤の溶出率を測定し、その結果を図１０に示した。溶出試験方法は、溶出液として人工腸液を使う以外には実施例２と同様にした。

図１０から分かるように、ナイアシン製剤の溶出率はカーボーマーの含量によって異なる。

〔実施例５：薬物の種類による溶出プロファイル〕
本発明に係るカルボキシビニルポリマーとＨＰＭＣの組成比率がナイアシン以外の他の薬物にも適用されるか否かを確認するために、薬物の種類による溶出試験を行った。具体的に、乳糖９０ｍｇ、微結晶セルロース９０ｍｇ、ＨＰＭＣ１７０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１６ｍｇを基本組成とし、有効成分としてナイアシン５００ｍｇ、プロプラノロール(propranolol)５０ｍｇおよびテオフィリン(theophylline)５０ｍｇを含む製剤をそれぞれ製造した。その後、水９００ｍＬに前記ナイアシン製剤を入れて３７℃で５０ｒｐｍにて時間帯別にナイアシン製剤の溶出率を測定し、その結果を図１１に示した。溶出試験方法は実施例２と同様である。

図１１から分かるように、ＨＰＭＣとカルボキシビニルポリマーが同一の比率で含まれるとしても、薬物の種類によってそれぞれ非常に相異なる溶出パターンを有し、ナイアシンのみがナイアシンの適切な薬効の発現および副作用の減少のために要求される溶出率の範囲を示すことを確認することができた。その結果、ナイアシンの副作用を最小化することが可能な溶出プロファイルを確立するために考案された本発明に係るＨＰＭＣとカルボキシビニルポリマーの組成比率はナイアシンにのみ特異的に適用されることが分かった。

使用された高分子基剤の種類によるナイアシン５００ｍｇ含有製剤の溶出率を相異なるｐＨ条件で試験して示すグラフである（図１は人工胃液（ｐＨ１．２）における溶出率を示す）。 使用された高分子基剤の種類によるナイアシン５００ｍｇ含有製剤の溶出率を相異なるｐＨ条件で試験して示すグラフである（図２は酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）における溶出率を示す）。 使用された高分子基剤の種類によるナイアシン５００ｍｇ含有製剤の溶出率を相異なるｐＨ条件で試験して示すグラフである（図３は人工腸液（ｐＨ６．８）における溶出率を示す）。 使用された高分子基剤の種類によるナイアシン５００ｍｇ含有製剤の溶出率を相異なるｐＨ条件で試験して示すグラフである（図４は水における溶出率を示す）。 本発明に係るナイアシン錠剤（５００ｍｇ）および既存の市販製剤であるニアスパノー(Niaspanor)（登録商標）（５００ｍｇ、ＭＥＲＣＫ）の膨潤試験前の写真である。 既存の市販製剤であるニアスパノー（登録商標）（図６）を２４時間膨潤試験した後の結果を示す写真である。 本発明に係るナイアシン錠剤（図７）を２４時間膨潤試験した後の結果を示す写真である。 ＨＰＭＣの粘度を異にしてナイアシン錠剤を製造し、水に入れて溶出試験を行った後の溶出プロファイルを示すグラフである。 ＨＰＭＣの含量を異にしてナイアシン錠剤を製造し、水に入れて溶出試験を行った後の溶出プロファイルを示すグラフである。 カルボキシビニルポリマーの含量を異にしてナイアシン錠剤を製造し、人工腸液に入れて溶出試験を行った後、その溶出プロファイルを示すグラフである。 同一のカルボキシビニルポリマーおよびＨＰＭＣの組成比を持つ多様な薬物に対して溶出試験を行った後、その溶出プロファイルを示すグラフである。 カルボキシビニルポリマー：ＨＰＭＣの比率を異にしてナイアシン製剤を製造した後、これらが一定のマトリクス形態を維持するか否かを時間帯別に示すグラフである。

Claims (12)

1. ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含んでなり、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースはカルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１：１〜１：１００の重量比で含まれることを特徴とする、ナイアシン制御放出型製剤。
2. ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーを含んでなり、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースはカルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１：１．５〜１：２０の重量比で含まれることを特徴とする、ナイアシン制御放出型製剤。
3. 添加剤、崩解剤および滑沢剤よりなる群から選ばれる１種またはそれ以上の成分を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載のナイアシン制御放出型製剤。
4. 結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載のナイアシン制御放出型製剤。
5. 前記崩解剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、プリゼラチン化スターチ、微結晶セルロース、クロスポビドンおよびその他商業的に有用なポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム塩およびナトリウム塩、コロイド性二酸化珪素、グアールガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、粉末状セルロース、澱粉、アルギン酸ナトリウム、並びにこれらの組み合わせよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載のナイアシン制御放出型製剤。
6. 前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、酸化シリカ、コロイド性二酸化珪素、タルクおよびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項３に記載のナイアシン制御放出型製剤。
7. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は８０，０００〜１２０，０００ｃｐｓであることを特徴とする、請求項１または２に記載のナイアシン制御放出型製剤。
8. （ａ）ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、添加剤および崩解剤を混合する段階と、
   （ｂ）液相溶媒を添加して顆粒を製造する段階と、
   （ｃ）滑沢剤を混合して打錠する段階とを含んでなり、
   この際、カルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースはカルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１：１〜１：１００の重量比で混合されることを特徴とする、ナイアシン制御放出型製剤の製造方法。
9. （ａ）ナイアシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、添加剤および崩解剤を混合する段階と、
   （ｂ）液相溶媒を添加して顆粒を製造する段階と、
   （ｃ）滑沢剤を混合して打錠する段階とを含んでなり、
   この際、カルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースはカルボキシビニルポリマー：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１：１．５〜１：２０の重量比で混合されることを特徴とする、ナイアシン制御放出型製剤の製造方法。
10. 前記（ａ）段階でさらに結合剤を共に混合することを特徴とする、請求項８または９に記載のナイアシン制御放出型製剤の製造方法。
11. 前記液相溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８または９に記載のナイアシン制御放出型製剤の製造方法。
12. 前記液相溶媒は水、または水とエタノールとの混合溶媒であり、前記液相溶媒の使用量はナイアシン重量比に対して１０〜３０％であることを特徴とする、請求項１１に記載のナイアシン制御放出型製剤の製造方法。

Images