NL8502010A - Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502010A NL8502010A NL8502010A NL8502010A NL8502010A NL 8502010 A NL8502010 A NL 8502010A NL 8502010 A NL8502010 A NL 8502010A NL 8502010 A NL8502010 A NL 8502010A NL 8502010 A NL8502010 A NL 8502010A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- compounds
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Description
- 1 - » ', *
Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin
Rj een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en Z een groep met formule la of lb voorstellen, 5 waarin R^ een waterstofatoom, Rg of M weergeeft, waarin R een fysiologisch aanvaardbare en hydroly- O- seerbare, estervormende groep is en M een kation voorstelt, werkwijzen voor en tussenprodukten bij de 10 synthese daarvan en farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen met formule 1 bevatten en , op het gébruik van de verbindingen met for mule 1 voor het remmen van de-cholesterolbiosynthese en 15 ter verlaging van de bloecfcholesterol spiegel en daardoor voor de behandeling van hyperlipoproteinemie en athero-sclerose.
In de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0117228A1 (hierna EP 117228) is een grote verscheiden-20 heid van nafthylanaloga van mevalonolacton als hypolipo- proteinemische en anti-atherosclerotische middelen beschreven, doch hierin is geen melding gemaakt van het verbin-dingstype van de onderhavige uitvinding.
Met de uitdrukking "fysiologisch aanvaard-25 bare en hydrolyseerbare estervormende groep" wordt een groep bedoeld die, tezamen met de -COO- groep waaraan ze is gehecht, een estergroep vormt die fysiologisch aanvaardbaar en onder fysiologische omstandigheden hydroly-seerbaar is, waardoor een verbinding met formule 1 wordt 30 verkregen, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt en een .-¾ f· 4* Λ
Ij u . Ü » 4 - 2 - alkohol die zelf fysiologisch aanvaardbaar is, dat wil zeggen in het gewenste doseringstraject niet-toxisch is.
Zoals deskundigen duidelijk zal zijn, bezit elke verbinding met formule 1(en elk onderdeel en 5 species ervan) twee asymmetriecentra (de twee koolstof- atomen die de hydroxylgroepen in de groep met formule la en het kool stof atoom dat de hydroxy lgroep en het koolstof-atoom met de vrije valentie, in de groep met formule lb bevatten en daardoor bestaan er twee stereoisomere vormen 10 (enantiomeren) van elke verbinding (racemaat). De twee stereoisomeren van de verbindingen waarin Z een groep met formule la voorstelt zijn de 3R,5S en 3S,5R isomeren en de twee stereoisomeren van de verbindingen waarin Z een groep met formule lb is zijn de 4R,6S en 4S,6R isomeren, waarbij 15 zowel de afzonderlijke stereoisomeren als de racematen bin nen het kader van deze uitvinding vallen. Bevat R^ één of een aantal asymmetriecentra, dan zijn er vier of meer stereoisomeren. Aangezien het aanbeveling verdient dat R^ geen asynimetriecentrum heeft en, terwille van de eenvoud, 20 geen aandacht zal worden geschonken aan eventuele extra stereoisomeren die het gevolg zijn van de aanwezigheid van één of een aantal asymmetriecentra in R?, wordt aangenomen dat R^ geen asymmetriecentra bezit.
Het aanbevolen stereoisomeer van elke ver-25 binding waarin Z een groep met formule la voorstelt is het 3R,5S isomeer en het aanbevolen stereoisomeer van elke verbinding waarin Z een. groep met formule lb weergeeft is het 4R,6S isomeer. Deze voorkeuren gelden eveneens voor de verbindingen met formule 1 met meer dan twee asymmetrie-30 centra en stellen de aanbevolen configuraties op de aange duide plaatsen voor.
R^ geeft bij voorkeur een methyl- of iso-propylgroep weer.
R^ is bij voorkeur R^', waarin R?' een wa-35 terstofatoom, een alkylgroep met 1-3 kool stof a tomen of M is, vooral R^", waarin R^" een waterstofatoom, een alkyl- Β3δ20 1 0 { « - 3 - groep met 1 of 2 koolstofatomen of M voorstelt, en in het bijzonder M, vooral natrium, is. M stelt bij voorkeur M', vooral natrium, voor.
Rg bevat bij voorkeur geen asymmetriecentra, 5 in het bijzonder als Rg1, waarin Rg1 een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een n-butyl-, i-butyl-, t-butyl- of benzylgroep is, vooral een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen en in het bijzonder een alkylgroep met 1 of 2 kool-stofatomen.
10 M is bij voorkeur een farmaceutisch aanvaard baar kation en bevat verder geenaSsymmetriecentra en is in het bijzonder M', dat wil zeggen natrium, kalium of ammonium en in het bijzonder natrium. Terwille van de eenvoud is elk van de formules waarin M voorkomt (in de beschrij-15 ving en in de conclusies) aangegeven als of M éénwaardig is en bij voorkeur is dit ook het geval. Zij kan echter eveneens twee- of drie-waardig zijn en, indien dit het geval is brengt dit respectievelijk de lading van twee of drie carboxylgroepen in evenwicht. · 20 De aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule la voorstelt zijn die (i) waarin R^ is R^*, (ii) van (i) waarin R_ is R", / 7 (iii) van (ii) waarin R^ is M, 25 (iv) van (iii) waarin R? is M', (v) van (iv) waarin R? is natrium en (vi) -(x) van (i)-(v) waarin R^ de methyl- of isopropylgroep voorstelt.
De groepen (i)-(x) omvatten de 3R,5S-3S,5R 30 racematen en de 3R,5S en 3S,5R enantiomeren, waarvan de racematen en de 3R,5s enantiomeren aanbeveling verdienen.
De aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule 1b voorstelt zijn die waarin R^ een methyl- of isopropylgroep weergeeft. Deze groep 35 omvat de 4R,6S-4S,6R racematen en de 4R,6S en 4S,6R
enantiomeren, waarvan de racematen en de 4R,6S enantiomeren £ r r* λ λ ‘i <tJ O tL Ü i li * » - 4 - de voorkeur hebben.
De verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door a) stereoselectieve reductie van een verbin- 5 ding met formule 1, waarin Z = Z', waarin Z' een groep met formule lc voorstelt, waarin R een groep is die een fysio- y logisch hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester vormt, b) hydrolyse van een verbinding met formule 1 in de vorm van een fysiologisch-hydrolyseerbare ester of 10 een lacton, of c) verestering of lactonisering van een ver zuur binding met formule 1 in vrijeXvorm, en, indien een vrije carboxylgroep aanwezig is, winning van de aldus verkregen verbinding in een vrije zuurvorm of in de vorm van een zout. 15 Bij werkwijze a) is Rg bij voorkeur een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, n-butyl-, i-butyl-, t-butyl- of benzyl-groep, vooral een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, in het bijzonder een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen.
Het zal duidelijk zijn dat de verschillende 20 vormen van de verbindingen met formule 1 in elkaar kunnen worden omgezet, zoals uit b) en c) hiervoor blijkt.
Op dezelfde wijze kunnen de verbindingen verkregen volgens a) worden géhydrolyseerd tot de vrije zuurvormen en de vrije zuurvormen kunnen worden veresterd 25 of gelactoniseerd tot een gewenst eindprodukt.
De uitvinding verschaft dus eveneens een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1 die omvat de hydrolyse van een verbinding met formule 1 in een ester- of lactonvorm of verestering of lactonise-30 ring van een verbinding met formule 1 in vrije zuurvorm en, indien een vrije carboxylgroep aanwezig is, het winnen van de in een vrije zuurvorm of in de vorm van een zout verkregen verbinding.
De werkwijzen kunnen op een gebruikelijke 35 wijze worden uitgevoerd.
De eindprodukten worden als racematen ver-
i] j A V V L· v i V
« i - 5 - kregen, die op een gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden.
Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend, of kunnen 5 analoog aan hierin beschreven werkwijzen of aan bekende werkwijzen worden verkregen.
De reactieprodukten, zowel de tussenproduk-ten als eindprodukten, kunnen op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.
10 Zoals hiervoor reeds werd vermeld, kunnen de werkwijzen voor het bereiden van de eindprodukten en tussenprodukten, voor het scheiden van de isomeren, voor het afscheiden en zuiveren evenals voor het vormen van de zouten, op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, zo-15 als bijvoorbeeld beschreven is in, of analoog aan, de hierna volgende voorbeelden, of zoals bijvoorbeeld beschreven is in EP 117228 of 114027, EP 117228 en 114027 twaarin eveneens andere werkwijzen geschikt voor het bereiden van tussenprodukten en eindprodukten zijn te vinden.
20 Eveneens vallen binnen het kader van de uit vinding de tussenprodukten van voorbeeld 1, de stappen 1-6 (de verbindingen i) tot vi) en die overeenkomend^ met voorbeeld I, de stappen 2-6, waarbij de 3'-methylgroep vervangen is door een 3'-(C2_g)alkylgroep, bijvoorbeeld de 25 verbindingen vii) en viii).
De verbindingen met formule 1 bezitten een v farmacologische werking, in het bijzonder als competitieve remmers van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coènzym A (HKG-CoA) reductase en zijn dientengevolge remmers van 30 de biosynthese van cholesterol, zoals uit de volgende proeven blijkt:
Proef A: De in vitro microsomale proef van de remming van HMG-CoA reductase, zoals beschreven in EP 114027 of 117228.
35 Proef B: Het in vitro celcultuur cholesterol biosyrithese onderzoek, zoals beschreven in EP 114027 of 117228.
'350 2 ü ί ü 4 j - 6 -
Proef C: De in vivo cholesterol biosynthese remming: zoals beschreven in EP 114027 of 117228.
De verbindingen zijn dus geïndiceerd voor toepassing als hypolipoproteinemische en anti-atherosclero-5 tische middelen.
Een geïndiceerde, geschikte, dagelijkse dosis voor toepassing bij de behandeling van hyperlipo-proteinemie en atherosclerose ligt tussen ongeveer 1 tot 1000 mg,, geschikt 1 tot 150 mg, geschikt in gescheiden 10 doses 1 tot 4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend. Een kenmerkende doseringseenheid voor orale toediening kan 0,5 tot 500 mg bevatten.
Ze kunnen zowel in een vrije zuurvorm als in de vorm van een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aan-15 vaardbare ester of een lacton daarvan, of in een farmaceu tisch aanvaardbare zoutvorm, worden toegediend.
Daarom.heeft de uitvinding eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van hyperlipopro-teinemie of atherosclerose door toediening van één of een 20 aantal verbindingen met formule 1 in vrije zuurvorm en/óf in de vorm van een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester of een lacton daarvan, en/of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm, en op dergelijke verbindingen voor toepassing als farmaceutica, bijvoorbeeld als hypo-25 lipoproteinemische en anti-atherosclerotische middelen.
De verbindingen kunnen zowel alleen als gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmid-del en/of drager en desgewenst andere excipiënten, worden toegediend en oraal in vormen zoals tabletten, elixers, 30 capsules of suspensies of parenteraal in vormen zoals injecteerbare oplossingen of suspensies worden aangeboden.
De aanbevolen farmaceutische preparaten uit het oogpunt van het gemak van het bereiden en toediening zijn vaste preparaten, in het bijzonder tabletten en hard 35 gevulde of met vloeistof gevulde capsules.
Dergelijke preparaten maken eveneens deel uit 8502010 .· k - 7 - van de uitvinding.
Voorbeeld I
Ethyl erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-/ 1 ,-(3",5"-dimethylfenyl)-5 3'-methylnaft - 2'-yl7hept-6-encaat (verb. no. 1, R^ = CH^, Z = a), R? = C2H5)
Stap 1 4,4-Dimethyl-2-/ 11-(3",5"-dimethylfenyl)naft-2'-yl7-2-oxazoline (verbinding (i)) 10 (a) Bereiding van het Grignard-reagens:
Men voegde 80 g (0,432 mol) l-broom-3,5-dimethylbenzeen gedurende 1 uur toe aan 10,8 g (0,44 mol) magnesiumkrullen en een spoor jodium in 545 ml droge tetrahydrofuran (gedestilleerd over natrium)^ welk mengsel in een stikstof-15 atmosfeer wordt geroerd, waarbij het toevoegen met een dus danige snelheid geschiedde,dat het reactiemengsel zachtjes terugvloeide.Voor het starten van de reactie werd het reactiemengsel verhit op een temperatuur tussen 40 en 45°C.
- Na de reactie werd het reactiemengsel 2 uren in een stik-20 stofatmosfeer onder terugvloeien verhit en daarna tot een temperatuur van 20-25°C afgekoeld.
(b) Men voegde de oplossing van het Grignard-reagens van deel (a) van deze stap langzaam gedurende 45 minuten toe, in een stikstofatmosfeer en onder koelen 25 (de reactie is exotherm), aan 84,0 g (0,329 mol) 4,4-di- methyl-2-(1'-methoxynaft-2'-yl)-2-oxazoline dat bij 45°C werd·, geroerd, in 500 ml droge tetrahydrofuran. Daarna roerde men het reactiemengsel in een stikstofatmosfeer 16 uren bij een temperatuur tussen 20 en 25°C en men 30 schrok de reactie af door toevoegen van een verzadigde ammoniumchloride-oplossing. Het mengsel werd met ethyl-acetaat geëxtraheerd en het ethylacetaatextract werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk tot een klein volume ingedampt. Onder koelen en 35 roeren van het mengsel werd diethylether en daarna petro- leumether toegevoegd. De verkregen vaste produkten werden SS S 2 0 'i 0
t L
- 8 - afgefiltreerd^en onder verminderde druk bij 40°C gedroogd, waardoor het witte, kristallijne produkt met een smeltpunt van 97-100°C werd verkregen.
5 Stap 2 4,4-Dimethyl-2-/I' - (3", 5,,-dimethylf enyl) -3' -methylnaft-2'-yl7-2-oxazoline (verbinding ii)
Men voegde gedurende 30 minuten 236,1 ml van een 1,6 M oplossing van n.butyllithium in n.hexaan 10 (0,377 mol) toe aan 108 g (0,33 mol) verbinding i) in 1,8 ml watervrije diethylether, die bij -5°C werd geroerd, waarna men het reactiemengsel 1 uur bij -5°C roerde, onder roeren.bij -5°C 85,8 g (0,60 mol) methyljodide gedurende 15 minuten toedruppelde en de temperatuur van het reac-15 tiemengsel liet oplopen tot 20-25°C en ::16 uren bij een , temperatuur tussen 20 en 25°C roerde, waarbij men het reactiemengsel steeds in een stikstofatmosfeer hield. Het reactiemengsel werd zorgvuldig uitgegoten op een mengsel . van verzadigde natriumchloride-oplossing en ijs en gefil- 20 treerd, teneinde wat onoplosbaar materiaal te verwijderen.
De diithyletherfase werd afgescheiden, de waterige fase met diethylether geëxtraheerd en de diethyletherfasen werden samengevoegd, gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk tot een klein volume ingedampt. 25 Men voegde petroleumether toe en verzamelde het kristal lijne produkt, dat men onder verminderde druk droogde, smeltpunt: 153-156°C.
Stap 3 30 2-/Ï'-(3",5"-dimethylfenyl)-31-methylnaft-2'-yl7-3,4,4- trimethyl-2-oxazoliniumjodide (verbinding iii) ._
Men voegde 220 ml (3,53 mol) methyljodide toe aan 129 g (0,376 mol) verbinding ii). in 600 ml nitro-methaan en verhitte het reactiemengsel in een stikstof-35 atmosfeer op 60 °C, roerde het mengsel 1 uur inff&kstof- atmosfeer bij 60°C.en koelde af tot 30°C, waarbij het 8502 0 1 0 « -* - 9 - produkt begon uit te kristalliseren. Daarna voegde men 1 liter diethylether bij 30°C toe, roerde het mengsel 15-20 minuten en filtreerde de vaste produkten af, waste ze met diethylether en droogde onder verminderde druk bij 5 45°C, waardoor men het kristallijne produkt, smpt.
>290°C (ontl.) verkreeg.
Stap 4 1-(3', 5’-dimethylfenyl)-3-methyl-2-naftaldehyde 10 (verbinding iv) (a) Men voegde gedurende 3 uren 37 g (1,7 mol) lithiunboriumhydride in porties toe aan 150 g (0,3 mol) verbinding iii) in 1,8 liter droge tetrahydrofuran (gedroogd over moleculaire zeven) en 720 ml absolute etha- 15 nol (gedroogd over moleculaire zeven)tdie in een stikstof- atmosfeer bij een temperatuur tussen -15 en -5°C werd geroerd. Men roerde het reactiemengsel in een stikstof-atmosfeer 2 uren bij -10°C en voegde een mengsel van ijs en een verzadigde natriumchloride-oplossing toe. Men 20 extraheerde het mengsel met ethylacetaat, droogde het ethylacetaatextract boven watervrije natriumsulfaat en dampte onder verminderde druk in tot een klein volume, waarna men kristallijn oxazolidine door toevoegen van diethylether gevolgd door petroleumether verkreeg, smelt-25 punt: 151-156°C.
(b) Men druppelde 1,5 liter 2 N zoutzuur (3 mol) gedurende 15 minuten toe aan 99 g (0,275 mol) van het produkt van deel (a) van deze stap in 1,8 liter ethanol en 600 ml tetrahydrofuran, geroerd bij 15°C en 30 roerde het reactiemengsel 4 uren bij een temperatuur tus sen 20 en 25°C. Daarna voegde men water toe en extraheerde het mengsel van diethylether. Het diethylether-extract werd boven watervrije natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt en het residu werd 35 met petroleumether behandeld, waardoor het produkt werd verkregen dat, onder hoog .vacuum, bij een temperatuur 8502010 é -lotussen 20 en 25°C werd gedroogd. Smeltpunt: 105-107°C.
Stap 5 (E)-3-/Ï'-(3”,5"-Dimethylfenyl)-3'-methylnaft-2'-yl/prop-2-enal (verbinding v) 5 (a) Bereiding van cis-1-ethoxy-2-tri-n-butyl- stannylethyleen.
Men voegde 7,0 g (0,1 mol) ethoxyacetyleen gedurende 1 uur toe aan 29,1 g (0,1 mol) tri-n-butyltin-hydride, dat in een stikstofatmosfeer bij 50°C werd geroerd 10 en verhitte daarna het reactiemengsel 3 uren bij een tempe ratuur tussen 50 en 55°C en 1 uur bij een temperatuur tussen 60 en 70°CMn een stikstof atmosfeer.
(b) Bereiding van cis-l-lithium-2-ethoxyethy- leen.
15 Men druppelde gedurende 15 minuten 50,14 ml van een 1,6 M oplossing van n.butyllithium in n.hexaan (0,082 mol) toe aan 28,9 g (0,08 mol) cis-l-ethoxy-2-tri-n-butylstannylethyleen in 700 ml droge tetrahydrofuran, die in een stikstofatmosfeer bij -60 °C werden geroerd en roer-20 de daarna het verkregen reactiemengsel 1 uur in een stik stof atmosfeer bij -60°C, waardoor men een oplossing van cis-l-lithium-2-ethoxyethyleen verkreeg.
(c) Men voegde 20,0 g (0,073 mol) verbinding iv) in 80 ml droge tetrahydrofuran toe aan het produkt van 25 deel (b) van deze stap en roerde vervolgens het reactie mengsel 2 uren in een stikstofatmosfeer bij 60°C en schrok de reactie voorzichtig af met een verzadigde ammonium-chloride-oplossing. (Tijdens het toevoegen liep de temperatuur op tot 20-25°C). Het mengsel werd geëxtraheerd met 30 ethylacetaat en het ethylacetaatextract werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk droog-gedampt. Het residu werd verdeeld tussen acetonitril en n.hexaan en de acetonitrillaag werd weer geëxtraheerd met n.hexaan en onder verminderde druk drooggedampt, waardoor 35 men het ruwe enolether-tussenprodukt verkreeg.
Cd) Men voegde 400 ml tetrahydrofuran, 100 ml 8502010 - 11 - va ter en 1 g p- tolueensulf onzuur. HjO toe aan 10 g van het enoletherprodukt van deel (c) van deze stap en roerde het reactiemengsel 16 uren bij een temperatuur tussen 20 en 25°C. Daarna voegde men 1,5 liter water toe en extraheerde 5 het mengsel 3 nalen met ethylacetaat. De ethylacetaat- extracten werden samengevoegd, gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing en gewassen met 50-60 ml van een 10 %’s natriuntoicarbonaatoplossing, gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd boven water-10 vrije natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt.
Het residu werd 5 uren onder hoog-vacuum gedroogd bij 40°C, waardoor het ruwe produkt als een gele olie werd verkregen.
Stap 6 15 Ethyl (E)-7-/ yl 7-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoaat (verbinding vi) (a) Men druppelde 82,9 ml van een 1,6 M oplossing van n.butyllithium in n.hexaan (0,133 mol) toe aan 13,4 g (0,133 mol) dilsopropylamine in 360 ml droge
20 tetrahydrofuran die in een stikstof atmosfeer bij -5°C
werden geroerd en roerde daarna het reactiemengsel 15 minuten onder dezelfde omstandigheden, waardoor men een oplossing van lithiumdilsopropylamide verkreeg.
(b) Men druppelde 8,6 g (0,066 mol) ethyl- 25 acetoacetaat toe aan het produkt van deel (a) van deze stap dat bij een temperatuur tussen -5 en 0°C werd geroerd, roerde het mengsel 1 uur bij een temperatuur tussen -5 en 0°C en koelde af tot -60°C. Daarna voegde men langzaam een oplossing van 12 g van de ruwe verbinding v) 30 in 100 ml droge tetrahydrofuran toe en roerde het mengsel 2 uren bij -60°C, waarbij men het reactiemengsel steeds in een stikstofatmosfeer hield. Men voegde het reactiemengsel langzaam toe aan een verzadigde ammoniumchloride-oplossing en extraheerde het mengsel met ethylacetaat.
35 Het ethylacetaatextract werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt,
3 5 δ 2 0 5 C
- 12 - waardoor men het ruwe produkt als een olie verkreeg.
Het produkt' is een racemaat en kan tot de 5R en 5S enantiomeren worden gesplitst.
5 Stap 7
Ethyl erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7-/ 1' - (3', 5" -dimethylfenyl) -31-methylnaft-21-yl_/hept-6-.enoaat (verbinding no. 1).
(a) Men druppelde 42 d. 1M triethylboraan in tetrahydrofuran (42 m.mol) toe aan 11,6 g (27 m.mol) van 10 de ruwe verbinding vi) in 500 ml droge tetrahydrofuran
(gedestilleerd over natrium), dat in een stik stof atmosfeer bij een temperatuur tussen 20 en 25°C werd geroerd, borrelde hierin 200 ml lucht (bij 760 mm Hg en 25°C) en roerde het reactiemengsel 1 uur bij een temperatuur tussen20 en25°C 15 en koelde tenslotte af tot een temperatuur tussen -78°C
en -69°C. Vervolgens voegde men 1,9 g (50 m.mol) natrium-boriumhydride toe en roerde het reactiemengsel 16 uren in een stikstofatmosfeer bij een temperatuur tussen -78°C en -69°C. Het reactiemengsel werd verwarmd tot -20°C en men 20 druppelde gedurende 15 minuten onder krachtig roeren 150 ml 2N-zoutzuur toe.. Men voegde water toe en extraheerde het mengsel met diethylether..Het diethyletherextract werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, waarna 50 ml isopropanol (reagens-25 kwaliteit) .werd toegevoegd. Het mengsel werd ongeveer 1 minuut in een oliebad (badtemperatuur 100°C) verhit, waarna men het Het afkoelen en ente met één kristal van het produkt (dat bij een vorige lading werd verkregen) en koelde 16 uren in een koelinrichting. Het neerslag werd af-30 gefiltreerd, gewassen met koude isopropanol en onder hoog., vacuum gedroogd, waardoor de cyclische ethylboriumester, smeltpunt: 80-81°C, werd verkregen.
(b) Men roerde 4,49 g (9,5 m.mol) van het cyclische ethylboriumesterprodukt van deel (a) van deze 35 stap 5 uren bij een temperatuur tussen 20 en 25°C in 250 ml methanol (reagenskwaliteit). Daarna dampte men het reactie- 8302010 *s - 13 - mengsel onder verminderde druk droog, loste het verkregen residu op in diethylether. en waste de diethyletheroplossing met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogde boven watervrije natriumsulfaat en dampte onder verminderde 5 druk in, waardoor men het produkt (verbinding 1) als een olie licht-gele -'verkreeg.
N.M.R. (CDC13): 1,30 (t, 3H (J = 1,5 Hz)), 1,45 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,65 (bm, 1H) , 4,10 (bm, 1H) , 4,15 (m, 1H), 10 4,20 (q, 2H (J = 1,5 Hz)), 4,35 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J - 1,5 Hz en 2 Hz)), 6,50 (d, 1H (J = 3,5 Hz)), 6,85 (d, 2H), 7,0 (bs, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Deze verbinding kan eveneens worden bereid 15 door bijvoorbeeld reactie van de verbinding no. 4 met natrium- of kalium-ethoxyde in bijvoorbeeld ethanol.
Voorbeeld II
Natrium erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-/”l'-(3",5"-dimethyl-' 20 fenyl) -3 '-inethylnaft-2 '-yl_7hept-6- enoaat (verbinding no.
2, R^ = CH^, Z = a), R? = natrium).
Men druppelde 9,0 ml van een lN-natrium-hydroxydeoplossing (9 m.mol) gedurende 15 minuten toe aan 4,01 g (9,3 m.mol) van de verbinding no. 1 in 250 ml 25 absolute ethanol, geroerd bij een temperatuur tussen 0 en 5°C. Daarna roerde men het reactiemengsel gedurende 2 uren, waarbij men de temperatuur van het reactiemengsel liet oplopen tot 20-25°C. Het reactiemengsel werd ander verminderde druk drooggedampt en het residu werd 2 uren onder 30 hoog „vacuum gedroogd en opgelost in chloroform ,(spectrale kwaliteit). De chloroformoplossing werd gedroogd boven watervrije natriumsulfaat, onder verminderde druk geconcentreerd tot een volume van 50 ml en, onder koelen en roeren, · watervrije diethylether toegevoegd. Het neer-35 slag werd afgefiltreerd, gedroogd in een stikstofatmosfeer, gewassen met watervrije diethylether en onder verminderde 3302010 - 14 - druk gedroogd, waardoor men het volgende produkt verkreeg, smpt. >230°C (ontl.).
N.M.R. (CDC13 +CD3OD): 1,3 (m, 2H),, 2,25 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,52 (s, 3h), 4,01 (m, 1H), 5 4,28 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J «= 1,25 Hz. en 2,0 Hz.)), 6,45 (d, lH (J = 3,5 Hz.)), 6,85 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,70 (m, 2h). Deze verbinding kan eveneens door reactie 10 van de verbinding no. 4 met lN-natriumhydroxyde worden verkregen.
Voorbeeld III
Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-/ 1'-(3",5"-dimethylfenyl)-15 31-methylnaft-21-yl 7bept-6-eenzuur (verbinding no. 3, R1 = CH3, Z = a), R? = H).
jbijvoorbeeld bereid uit verbinding no. 1 door reactie met natriumhydroxyde gevolgd door HCl.
20 Voorbeeld IV
(E)-Trans-6-(21-/ 1"-(31'1,51''-dimethylfenyl)-3"-methyl-naft-2"-yl_7ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (verbinding no. 4, R^ = CH3, Z = b) bijvoorbeeld bereid door lactonisatie van 25 de verbinding no. 3, smeltpunt: 53-56°C, (trans-cis- mengsel, 5,7:1).
N.M.R. (CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,39 (s, 6H) , 2,52 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 4,02 (m, lH), 5,12 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,25 Hz.
30 en 2 Hz.)), 6,55 (d, lH (J = 3,25 Hz.)), 6,85 (m, 2H), 7,05 (s, lH), 7,37 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Het uitgangsmateriaal voor de verbindingen met formule 1, waarin R^ de isopropylgroep voorstelt, 35 kan bijvoorbeeld worden bereid analoog aan de stappen 7 en 8502010 - 15 - 8 van voorbeeld 10 van EP 117228.
Stap 1 4.4- dimethy1-2-/ 1'-(3",5"-dimethylfenyl)-3'-methoxy- 5 naft-2'-yl 7-2-oxazoline (verbinding no. vii).
Stap 2 4.4- dimethyl-2-/ 1(3",5"-dimethylfenyl)-3 ‘-(^-methyl-ethyl)-naft-21-yl /-2-oxazoline (verbinding no. viii).
10 De verbindingen die bij de voorbeelden I-IV
worden verkregen kunnen een geringe hoeveelheid van het overeenkomstige threo (Z = a)) of cis (Z = b) racenwat bevatten. Dit kan variëren, afhankelijk van de toegepaste werkwijze en aangewende omstandigheden, van bijvoorbeeld 15 5 tot 15 %. De twee racematen kunnen volgens gebruikelijke methoden van elkaar worden gescheiden en elk kan pp een gebruikelijke wijze worden gesplitst. Het erythro-racemaat geeft de 3R,5S en 3S,5R enantiomeren en het threo-racemaat verschaft de 3R,5R en 3S,5S enantiomeren. _ 20 In de voorbeelden geeft de uitdrukking "verlaagde druk" de afzuigdruk aan. Indien in verband met een oplossing geen oplosmiddel is vermeld, is dit water en alle oplosmiddelmengsels zijn in het volume uitgedrukt. Wordt een reactie in een stikstofatmosfeer uitgevoerd, 25 dan past men droge stikstof toe teneinde watervrije omstan digheden te handhaven.
Alle kernmagnetische resonantiespectra zijn bij kamertemperatuur genomen met een 200 MHz spectrometer. Alle chemische verschuivingen zijn uitgedrukt in p.p.m. (6) 30 ten opzichte van tetramethylsilaan en indien een enkele δ waarde voor iets anders dan een scherp singlet is aangegeven, is het het centrumpunt. In de N.M.R. waarden: bm = breed multiplet bs = breed singlet 35 d = doublet dd = doublet van een doublet 8502010 - 16 - m = multiplet q = kwartet s = singlet t = triplet 5
De uitgangsmaterialen kunnen bijvoorbeeld worden verkregen op de wijze als beschreven in EP 117228, in het bijzonder de voorbeelden 14 en 10 daarvan.
10 8502 O 1 0
Claims (9)
1. Verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en 5 Z een groep met formule la of 1b voorstellen, waarin R^ een waterstofatoom, Rg of M weergeeft, waarin Rg een fysiologisch aanvaardbare en hydroly-10 seerbare estervormende groep is en M een kation voorstelt.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin, indien R^ = Μ, M een farmaceutisch aanvaardbaar kation is.
3. Erythro (E)-3,5-dihydroxy-7-/ l'-(3",5"- 15 dimethylfenyl)dimethylfenyl)-3'-methylnaft-2'-yl_/hept-6- eenoaat.
4. Verbindingen volgens conclusies 1, 2 of 3 in vrije vorm of in de vorm van de ethylester of het natriumzout daarvan. 20 5s. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens de conclusies 1 of 2, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager daarvoor, bevat.
6. Een verbinding volgens een der voorgaande 25 conclusies voor toepassing als farmaceuticum. 7... Werkwijze voor het remmen van de biosyn-these van cholesterol en het behandelen van atherosclerose, met het kenmerk, dat men hiervoor een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5 toepast.
8. Werkwijze voor het bereiden van een aroma tische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 bereidt door een verbinding met formule 1 in ester- of lactonvorm te hydrolyseren of een verbinding met formule 1 in vrije vorm te veresteren of te 35 lactoniseren en indien een vrije carboxylgroep aanwezig is de in een vrije zuurvorm of in de vorm van een zout ver- 35 ö 2 07 0 -ƒ V- -ίδ - kregen verbinding te winnen.
9. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 bereidt door 5 a) een verbinding met formule 1, waarin Z = Z', waarin Z' een groep met formule 1c voorstelt, waarin R een groep is die een fysiologisch' hydrolyseerbare en y -aanvaardbare ester . vormt.., stereoselectief te reduceren, 10 b) een verbinding met formule 1 in de vorm van een fysiologisch-hydrolyseerbare ester of een lacton te hydrolyseren, of c) een verbinding met formule 1 in vrije zuurvorm te veresteren of te lactoniseren en, indien een 15 vrije carboxylgroep aanwezig is, de in een vrije zuurvorm of' in de vorm van een zout verkregen verbinding te winnen.
10. De verbindingen aangeduid met (i)-(viii), zoals hiervoor geïdentificeerd.
11. Werkwijzen als beschreven in de be- 20 schrijving en/of voorbeelden. 5 03Ö2 010
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63380984A | 1984-07-24 | 1984-07-24 | |
| US63380984 | 1984-07-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502010A true NL8502010A (nl) | 1986-02-17 |
Family
ID=24541204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502010A NL8502010A (nl) | 1984-07-24 | 1985-07-12 | Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6137754A (nl) |
| KR (1) | KR860001045A (nl) |
| AU (1) | AU4522685A (nl) |
| BE (1) | BE902914A (nl) |
| DE (1) | DE3525256A1 (nl) |
| DK (1) | DK333785A (nl) |
| ES (1) | ES8705356A1 (nl) |
| FI (1) | FI852851L (nl) |
| FR (1) | FR2568248A1 (nl) |
| GB (1) | GB2162179A (nl) |
| GR (1) | GR851805B (nl) |
| HU (1) | HUT39142A (nl) |
| IL (1) | IL75874A0 (nl) |
| IT (1) | IT1200095B (nl) |
| LU (1) | LU86012A1 (nl) |
| NL (1) | NL8502010A (nl) |
| PH (1) | PH21444A (nl) |
| PL (1) | PL254654A1 (nl) |
| PT (1) | PT80845B (nl) |
| SE (1) | SE8503556L (nl) |
| ZA (1) | ZA855594B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| DE3722807A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| US4792614A (en) * | 1987-08-05 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Substituted furans as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase |
| US4812583A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Substituted acyloxyalkylphenylethylene inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase |
| DE3818570A1 (de) * | 1988-06-01 | 1989-12-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 6-substituierte-4-hydroxy-tetrahydro-pyran -2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2185961A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-20 | K.S. Keshava Murthy | Process for producing simvastatin |
| US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
| KR100836960B1 (ko) | 2007-09-07 | 2008-06-10 | 주식회사 서울제약 | 새로운 나이아신 제어방출형 제제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55132595A (en) * | 1979-04-04 | 1980-10-15 | Nec Corp | Semiconductor circuit |
-
1985
- 1985-07-12 HU HU852696A patent/HUT39142A/hu unknown
- 1985-07-12 NL NL8502010A patent/NL8502010A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-15 DE DE19853525256 patent/DE3525256A1/de not_active Withdrawn
- 1985-07-16 FR FR8510988A patent/FR2568248A1/fr active Pending
- 1985-07-17 BE BE1/011302A patent/BE902914A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 KR KR1019850005206A patent/KR860001045A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-07-22 SE SE8503556A patent/SE8503556L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-07-22 PT PT80845A patent/PT80845B/pt unknown
- 1985-07-22 GB GB08518490A patent/GB2162179A/en not_active Withdrawn
- 1985-07-22 FI FI852851A patent/FI852851L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-22 ES ES545454A patent/ES8705356A1/es not_active Expired
- 1985-07-22 AU AU45226/85A patent/AU4522685A/en not_active Abandoned
- 1985-07-22 PH PH32550A patent/PH21444A/en unknown
- 1985-07-22 DK DK333785A patent/DK333785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-22 IL IL75874A patent/IL75874A0/xx unknown
- 1985-07-22 LU LU86012A patent/LU86012A1/fr unknown
- 1985-07-22 GR GR851805A patent/GR851805B/el unknown
- 1985-07-23 IT IT8548385A patent/IT1200095B/it active
- 1985-07-23 JP JP16278685A patent/JPS6137754A/ja active Pending
- 1985-07-23 PL PL25465485A patent/PL254654A1/xx unknown
- 1985-07-24 ZA ZA855594A patent/ZA855594B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80845A (en) | 1985-08-01 |
| JPS6137754A (ja) | 1986-02-22 |
| IT1200095B (it) | 1989-01-05 |
| AU4522685A (en) | 1986-01-30 |
| BE902914A (fr) | 1986-01-17 |
| SE8503556L (sv) | 1986-01-25 |
| ES545454A0 (es) | 1987-05-01 |
| DE3525256A1 (de) | 1986-01-30 |
| SE8503556D0 (sv) | 1985-07-22 |
| FI852851L (fi) | 1986-01-25 |
| ES8705356A1 (es) | 1987-05-01 |
| IL75874A0 (en) | 1985-11-29 |
| GB2162179A (en) | 1986-01-29 |
| GR851805B (nl) | 1985-11-26 |
| FI852851A0 (fi) | 1985-07-22 |
| FR2568248A1 (fr) | 1986-01-31 |
| PT80845B (en) | 1987-03-24 |
| PL254654A1 (en) | 1986-08-26 |
| PH21444A (en) | 1987-10-20 |
| LU86012A1 (fr) | 1986-02-12 |
| GB8518490D0 (en) | 1985-08-29 |
| IT8548385A0 (it) | 1985-07-23 |
| ZA855594B (en) | 1987-02-25 |
| DK333785D0 (da) | 1985-07-22 |
| HUT39142A (en) | 1986-08-28 |
| KR860001045A (ko) | 1986-02-22 |
| DK333785A (da) | 1986-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001212B1 (ko) | 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도 | |
| US5273995A (en) | [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]- 1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
| IE893987L (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for¹their preparation and their use in medicaments | |
| JP4524111B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法 | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| US4866090A (en) | Novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
| NL8502010A (nl) | Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| WO1988001997A2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| US4308378A (en) | Cis/trans isomerization of 6-(substituted-aryl-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones | |
| JPH02731A (ja) | 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 | |
| KR840002170B1 (ko) | 치환 피라논 콜레스테롤 합성 억제제의 제조방법 | |
| US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| JPH02188571A (ja) | 化合物 | |
| US4851427A (en) | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use | |
| US4645854A (en) | Process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
| JPH0196152A (ja) | 新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 | |
| JPH02745A (ja) | 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 | |
| US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| HU209905B (en) | Process for producing tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5347039A (en) | Process for the preparation of derivatives of 3,5-dihydroxypentanoic acid | |
| AU616291B2 (en) | New 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as medicinal agents, pharmaceutical products and intermediates | |
| US5095126A (en) | Efficient synthesis for optically pure stereogenically labile 4-substituted-2-hydroxytetronic acids | |
| JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
| AU664559B2 (en) | Synthesis of optically active lactones from L-aspartic acid and intermediates | |
| EP0337885B1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |