KR100836960B1 - 새로운 나이아신 제어방출형 제제 - Google Patents

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KR100836960B1
KR100836960B1 KR1020070091181A KR20070091181A KR100836960B1 KR 100836960 B1 KR100836960 B1 KR 100836960B1 KR 1020070091181 A KR1020070091181 A KR 1020070091181A KR 20070091181 A KR20070091181 A KR 20070091181A KR 100836960 B1 KR100836960 B1 KR 100836960B1
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niacin
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hpmc
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최연웅
민병구
조상민
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주식회사 서울제약
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Abstract

본 발명은 나이아신을 함유하는 제어방출형 제제에 관한 것으로, 보다 자세하게는 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제; 붕해제 및 활택제를 포함하되, 카르복시비닐 폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100인 중량비로 포함되는 나이아신 제어방출형 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 나이아신 제어방출형 제제는 시판제제와는 달리 매트릭스의 형태가 제제의 용출이 완료되는 시점까지 유지되어 약물의 용출에 필요한 시간 동안 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지된다. 특히 나이아신 제제가 장기간 약물을 투여하여야만 하는 고지질혈증과 같은 질환을 치료하는 데 사용된다는 점에서, 약물의 유효 혈중 농도 유지시간을 일정하게 하고, 보다 높은 약물의 안정성을 유지하는 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제는 매우 유용한 가치를 지닌다.
나이아신, 제어방출형 제제, HPMC, 카르복시비닐 폴리머, 매트릭스 형태(matrix form)

Description

새로운 나이아신 제어방출형 제제{A novel controlled release-niacin formulation}
본 발명은 나이아신을 포함하는 제어방출형 경구용 제제에 관한 것으로, 구체적으로는 고지질혈증 치료제로 유용한 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머 및 부형제를 포함하여, 경구 투여시 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고, 상기 카르복시비닐폴리머가 pH-의존적으로 약물의 방출을 조절할 뿐만 아니라, 이러한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 카르복시비닐폴리머가 일정한 비율로 혼합됨으로 인하여 기존의 제제와는 달리 약물의 용출이 완료될 때까지 매트릭스의 형태가 일정하게 유지되어 유효성분인 나이아신의 용출율 및 패턴이 제제별 편차 없이 일정하게 유지되어, 위에서부터 장에 이르는 동안 매우 정교하고 일정한 약물의 제어 방출을 가능하게 하여 개선된 일정한 생체이용율을 기대할 수 있어 궁극적으로는 나이아신 제제에서 가장 문제가 되는 부작용의 문제를 획기적으로 개선하면서도 유효한 고지질혈증 치료 효과를 나타내는 적정한 범위의 생체이용율을 유지할 수 있는, 나이아신 제어방출형 제제에 관한 것이다.
고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도를 증가시키는 원인이 된다.
고지질혈증, 고콜레스테롤 혈증 또는 심혈관 질환으로 진단받은 정상 지질혈증을 치료하기 위해 수종의 저지질혈증제가 개발된 바 있다. 통상적으로 이들 약물은 (1) 혈청 리포프로테인 또는 지질의 생성을 감소시키거나; (2) 혈청 또는 혈장으로부터 리포프로테인 또는 지질의 제거를 향상시키는 작용을 한다.
또한, 높은 수치의 콜레스테롤을 저하시키고 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키기 위한 여러 방법들이 제안된 바 있다. 상기 방법으로는 지질 변경제 또는 저지질혈증제를 매일 투여하는 방법 및/또는 식이 요법이 있다. 또 다른 방법으로는 미국 특허 제4,895,558호에 기재된 바와 같이 연속 유동 여과 시스템에 의한 주기적 혈장 파괴법이 있다.
혈청 리포프로테인 또는 지질의 농도를 저하시키기 위한 대표적인 약물로는 콜레스테롤의 생합성 경로 중의 속도 제어 효소인 HMG-CoA 환원효소의 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)가 있다. 그러나 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 장기적으로 치료기간이 필요한 고지질혈증 환자에게 투여할 경우 근육통증(rhabdomyolysis), 호르몬 생성 차단으로 인한 성기능 장애(sex hormone formation disorder), 간독성(hepatotoxicity), 태아에 대한 영향으로 인한 임산부 투여 금기 등의 염려가 있다.
혈청 내 콜레스테롤을 저하시키는 기타 약물의 예로는, 니코틴산, 담즙산 차단제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 DEAE 세파덱스(Sephadex)[SecholexTM 및 PolidexideTM], 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 프로부콜 및 관련 화합물, 리포스타빌(롱-푸랑), 에자이(Eisai) E5050(N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라히드로리프스타틴(THL), 이시티그마스타닐포스포릴콜린(SPC, 로슈), 아미노시클로덱스트린(다나베 세이요쿠), 아지노모토 AJ-814(아즐렌 유도체), 멜린아미드(스미토모), 산도즈(Sandoz) 58-035, 어메리칸 사이나미드(American Cyanamide) CL-277,082 및 CL-283,546(이중 치환된 우레아 유도체) 로니톨(니코틴산에 상응하는 알코올류 함유), 네오마이신, p-아미노 살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것과 같은 4급 아민 폴리디알릴디메틸염화암모늄과 이오넨, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것과 같은 폴리디알릴메틸아민 유도체, 각종 어유 보충물에 함유된 오메가-3-지방산, 피브르산 유도체(예:겜피브로질, 클로피브레이트 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및클리노피브레이트) 및 미국 특허 제5,200,424호, 유럽 특허 출원 제0065835A1호, 유럽 특허 출원 제164-698-A호, 영국 특허 제1,586,152호 및 영국 특허 출원 제2162-179-A호에 기재된 것들과 같은 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 있다.
나이아신(niacin)이라고 알려진 니코틴산은 고지질혈증 또는 고콜레스테롤 혈증의 치료에 수십년 동안 사용되어 왔다. 이 화합물은 인체 내에서 총콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 "Lp(a)"로 알려진 아포리포프로테인을 저하시키는 한편, 목적으로 하는 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 왔다.
니코틴산은 대개 식사 후 3회/일로 투여된다. 이러한 투여 섭생법은 크놉프 등의 문헌["Contrasting Effects of Unmodified and Time-release Forms of Niacin on Lipoprotein in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin": Metabolism (34) 7:642-647(1985)]에서 논의된 바와 같이 혈액 지질에 대해 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러한 섭생법이 유리한 효과를 나타내긴 하나, 니코틴산을 투여한 고지질혈증 환자에게서는 여전히 피부 발열 증상 등이 종종 발생한다.
니코틴산 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 니코틴산과 함께 구아 검(미국 특허 제4,965,252호), 무기염(미국 특허 제5,023,245호), 무기 마그네슘 염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 니코틴산 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
속방성 나이아신과 관련된 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 또 다른 방법은 서방형 제제를 사용하는 것이다. 서방형 제제는 정제 또는 캡슐제로부터 활성 성분을 서서히 방출시키도록 설계되어 있으므로 종래의 투여 제형 또는 속방성 투여 제형과 관련된 통상의 투여 빈도에 비해 투여 빈도를 줄일 수 있다. 이러한 서방성의 약물 방출은 혈액내 약물 수치를 저하 및 연장시키므로, 종래의 나이아신 제품 또는 속방형 나이아신 제품과 관려된 피부 발열 부작용을 저하 또는 감소시킨다. 나이아신의 서방형 제제로는, 예컨대 NicobidTM 캅셀(롱-푸랑 로라), Endur-acinTM(이노바이트 코포레이션) 및 두 가지 타입의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose: 이하 'HPMC'로 약칭함) 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 나이아신 제제(미국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호)와 같은 것들이 개발된 바 있다. 또한 대표적인 나이아신 함유 서방성 제제로서 약물에 더하여 팽윤제, 결합제 및 활택제를 포함하는 Niaspan®(MERCK)이 시판되고 있다.
그러나, 기존의 서방성 제제들은 단순히 HPMC 등의 팽윤제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스를 형성함으로써 약물의 방출을 지연시키는 서방성 제제로서 위장관 내에서의 pH의 변화 등에 대처하는 별도의 조절 기작을 제공하지 못하여 위와 장에서 별도의 제어 방출을 달성할 수 없다는 단점을 가지고 있었다.
이에 본 발명자들은 이와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해, 기존의 서방성 제제와 같이 수용성 매트릭스의 장점을 가지고 있으면서도 위와 장에서 별도의 제어방출 시스템이 작용하여 약물의 방출 제어가 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어 방출이 우수한, 유효량의 나이아신; pH-의존적 고분자 기제; pH-비의존적 고분자 기제; 첨가제; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 나이아신 서방성 제제를 개발하여 2006년 6월 19일자로 대한민국 등록특허 제593252호로 등록받은 바 있다.
그런데, 나이아신 서방성 제제의 정교하고 일정한 제어 방출은 단순히 원하는 용출 범위 내로 제제의 용출율을 조절하는 것으로만 달성되는 것뿐만 아니라, 제제의 용출이 완료되는 시점까지 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지되는 것 또한 매우 중요하다. 특히 나이아신 제제가 장기간 약물을 투여하여야만 하는 고지질혈증과 같은 질환을 치료하는 데 사용된다는 점에서 약물의 유효 혈중 농도 유지시간을 일정하게 하고, 보다 높은 약물의 안정성을 유지하는 나이아신 제어방출형 제제의 개발은 나이아신의 제제 생산에 있어 매우 중요한 선결 과제라 할 수 있다.
이론적으로 매트릭스 형태는 폴리머가 제제 중에 골고루 분포하여 약물의 방출을 조절할 수 있는 네트워크를 만드는 방식으로 약물의 초기방출 및 전체적인 방출조절을 매우 일정한 패턴을 보이게 하여 보다 안전한 약물 복용이 가능하게 하여야 한다. 그런데, 기존의 일반적인 나이아신 서방성 제제의 수용성 매트릭스는 일정한 형태를 유지하지 않는 불규칙한 침식 메카니즘(erosion mechanism)에 의해 유효 성분인 나이아신이 용출되게 하는데, 이와 같은 메카니즘에 의해서는 제제가 일 정한 형태를 유지하지 못하고 매우 불규칙하게 침식되기 때문에 용출 패턴이 매우 고르지 못하며, 이로 인해 생체 내에서 예상치 못한 조건에 의해 용출이 급격히 증가할 수 있기 때문에(예를 들어 dose-dumping 현상) 원하지 않는 나이아신의 부작용이 발생할 우려가 있을 뿐만 아니라, 원하는 시간보다 빨리 유효 성분의 용출이 완료될 수 있으며 각 시간별, 각 제제별, 각 개체별로 일정한 생체 이용율을 기대하기 어렵다. 이러한 문제점들에도 불구하고, 지금까지 나이아신의 서방형 제제의 개발을 위하여, HPMC 및/또는 카르복시비닐 폴리머와 같은 고분자 등을 단독 또는 혼합하여 사용함으로써 수용성 매트릭스 형태를 생성하게 하여 약물을 서방형으로 방출시키는 기술만이 공지되어 있을 뿐, 이러한 매트릭스를 실질적으로 원하는 시간 동안 일정한 형태를 유지시키는 것에 대한 문제제기 및 그러한 문제에 대한 해결방안에 대해서는 전혀 공지된 바가 없다.
본 발명자는 이에 계속적인 연구를 거듭한 결과, pH-비의존적 고분자로서 HPMC와 pH-의존적 고분자로서 카르복시 비닐 폴리머를 일정한 비율로 사용하는 경우 놀랍게도 나이아신 제제의 용출이 완료되는 시점까지 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하여 탁월한 성능을 가지는 제어방출형태의 나이아신 제제를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 수용성 매트릭스의 장점을 가지고 있으면서도 위와 장에서 별도의 제어 방출 시스템이 작용할 뿐만 아니라, 나이아신 제제의 용출이 완료되는 시점까지 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하여 약물의 방출 제어가 매우 정교하게 이루어니는 새로운 나이아신 제어방출형 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제; 붕해제 및 활택제를 포함하되, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1 내지 1:100인 중량비로 포함되는 나이아신 제어방출형 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 "나이아신"이라 함은 니코틴산 및 그 유도체를 포함하는 개념으로서, 예를 들어 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틸 알콜 타르트레이트(nicotyl alcohol tartrate) 및 d-글루시톨 헥사니코티네이트(d-glucitol hexanicotinate) 등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 니코틴산으로 전환가능한 모든 화합물을 포함한다. 본 발명의 제어방출형 제제에 포함되는 나이아신의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 300 내지 1000mg(1일 1회 서방용), 바람직하게는 500 내지 1000mg이다.
본 발명의 제어방출형 제제에 pH-비의존적 고분자 기제로서 사용되는 "하이 드록시프로필메틸셀룰로오스"는 HPMC라고도 불리우며, 일반적으로 브랜드명 Methocel로 Dow Chemical company로부터 상업적으로 이용가능하다. HPMC는 다양한 등급으로 이용가능하다. 본 발명의 조성물에는 상업적으로 사용가능한 모든 HPMC를 사용할 수 있으며, 종래 기술, 예를 들어 EP 375156, US 4,369,172, US 4,357,469, US 4,226,846 및 US 4,389,393에 언급된 모든 물질을 포함한다. 이러한 HPMC의 제조방법은 종래 기술에 잘 알려져 있다. 본 발명에 사용되는 HPMC는 80,000 내지 120,000 cps의 점도를 가지는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 HPMC의 점도는 100,000 cps 이다.
또한, 본 발명의 제어방출형 제제에 pH-의존적 고분자 기제로서 사용되는 카르복시비닐 폴리머는 또한 "카보머" 또는 카르복시폴리메틸렌으로 공지되어 있으며, 이는 공급원, 예를 들면 Noveon, Inc.(Cleveland, Ohio)(상표명, 카르보폴®로 유통된다)로부터 상업적으로 이용가능하다. 카르보폴 폴리머는 가교결합된, 아크릴산-기초 폴리머로서 알릴 수크로오스(sucrose) 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다. 카르보폴 코폴리머는 C10 -80 알킬 아트릴레이트에 의해 변형된 아크릴산의 폴리머이고, 알릴펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다.
카르복시비닐 폴리머의 종류에는 카보머 910, 934, 934P, 940, 971P, 974P 및 1342 등이 있으며, 본 발명에서는 이러한 예에 제한되지 않고 모든 종류의 카르복시비닐 폴리머를 사용할 수 있다. 바람직하게는 카보머 934P, 971P 및 974P로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복시비닐 폴리머이다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자들은 Carbopol 934P NF, Carbopol 971NF, Carbopol 974P NF 및 Carbopol 71G NF를 사용하였다. 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머의 비율은 전체 총 중량의 0.3% 내지 10% 이다.
본 발명에서 사용되는 HPMC와 카르복시비닐 폴리머는 나이아신 제제가 그 투여시 약효가 지속되기를 원하는 시간 동안 일정한 용출율 및 패턴을 유지할 수 있는 매트릭스 형태가 침식되지 않고 그 형태를 유지할 수 있도록 하여 나이아신의 제어용출이 가능하도록 하기 위해, 일정한 비율로 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제에 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100인 중량비로 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제에 포함된다.
본 발명의 제어방출형 제제에는 필요에 따라 결합제를 사용할 수 있으며, 이러한 결합제로서는 임의의 공지된 결합제를 제한 없이 모두 사용할 수 있으나, 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복단위를 가지는 폴리머류에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머는 일반적으로 10,000 내지 700,000의 분자량을 가지며 "포비돈(povidone)"으로 알려져 있다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 결합제의 양은 바람직하게는 1 내지 20 중량 부이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량부이다.
본 발명에서 붕해제는 수분을 흡수하여 나이아신의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일 예로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate) 프리젤라틴화된 스타치(Pregelatinized Starch)[Starch 1500® 또는 Prejel®], 미세결정셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone®), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal sillica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알류미늄 실리케이트(Magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분 및 소디움 알지네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스 또는 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 붕해제로서 크로스포비돈, 소듐스타치글리콜레이트 또는 미세결정 셀룰로오스를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 두 가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다. 이때, 붕해제는 5 내지 200 중량부를 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 중량부이다.
또한, 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로 그 일 예로는 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2) 또는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silica, Cab-O-SIL®) 혹은 탈크(talc) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제는 0.1 내지 20 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 나이아신 제어방출형 제제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 락토오스, 설탕, 만니톨, 유당 및 소르비톨 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 나이아신의 제어방출형 제제의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라 경구투여용 제제를 제조할 수 있으며 예를 들어, 습식 또는 건식법에 의해 본 발명의 제제 조성물을 제조할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 습식 또는 건식법은 원료의 조립법에 의해 나누어지는 것으로, 건식법은 저속타정기(slug machine) 또는 롤러콤팩터(roller compactor)와 같은 장치를 이용하여 건식조립법으로 만든 슬러지(slug)나 쉬트(sheet)상 물질을 분쇄 및 정립하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이다. 또한, 습식법은 주약을 가해서 만든 습성과립을 압축하는 방법으로 많은 약제에 적용되는 일반적인 제정법이다. 습식 과립은 압출조립법, 파쇄형조립법으로 습윤 과립을 만들어 이것을 건조 및 정립하여 활택제, 필요하면 붕해제를 가하여 타정한다. 이러한 습식 또는 건식법은 당업자들에게 널리 알려진 사항이다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명은
(a) 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
(b) 액상 용매를 첨가하여 습식 과립을 제조하는 단계; 및
(c) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하되,
이때, 카르복시비닐폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100의 중량비로 혼합되는 것인 나이아신 제어방출형 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 나이아신 제어방출형 제제의 제조시 혼합 분말에 첨가되는 상기 용매는 유효성분인 나이아신의 활성에 영향을 미치지 않고 일반적으로 과립의 제조에 사용되는 용매는 모두 사용가능하며 이러한 용매들은 당해 업계에 매우 잘 알려 져 있다. 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니나 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 액상 용매는 에탄올 또는 물 및 에탄올의 혼합 용매를 사용한다. 이때, 상기 용매가 물 단독 또는 물 및 에탄올의 혼합 용매일 경우, 약물 중량비에 5 내지 40%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 23%를 사용한다. 또한, 바람직한 일 양태에서 본 발명의 제조 방법은 (a) 단계에서 추가적으로 결합제를 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명자들은 나이아신, HPMC, 카보머, 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합한 후 소량의 액상 용매를 가하고 다시 혼합하여 습윤 및 건조된 습식 과립을 제조하고 상기 습식 과립을 건조 후 밀링하고 활택제 및/또는 결합제를 후혼합하여 일반 정제기를 사용하여 직접 타정하여 제조하였다.
하기의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명자들은 카르복시비닐폴리머와 HPMC의 비율을 달리하여 나이아신 제제를 제조한 후 이들 제제가 매트릭스 형태를 일정하게 유지하는지 여부를 관찰한 결과, 나이아신 제제가 카르복시비닐폴리머:HPMC로 1:1 내지 1:100인 중량비로 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC를 포함하는 경우에, 예기치 못하게 기존 시판제제와는 달리 특이적으로 제제의 매트릭스 형태가 24시간 이상 일정하게 유지됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 나이아신 제어방출형 제제는 기존의 시판 제제에 비해 우수한 용출 제어 작용을 가지는 것으로 나타남으로써 나이아신 방출 과다로 인한 피부발열 및 홍조 등의 부작용을 현저히 개선할 수 있는 것으로 보인다.
이하, 실시예로서 본 발명의 보다 상세히 기술할 것이나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 고분자 기제의 종류에 따른 팽윤 시험( Swelling test )
본 발명의 나이아신 제제가 약물의 용출이 원하는 시간 동안 이루어질 뿐만 아니라 용출이 이루어지는 동안 일정한 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 관찰하기 위하여 먼저 고분자 기제의 종류에 따른 팽윤 시험을 실시하였다.
구체적으로, 하기 제조예 1 내지 제조예 4에 따라 나이아신 제제들을 제조하였다.
제조예 1( No . 46)
약물인 나이아신 500.0mg과 부형제인 락토오스 90mg과 미결정셀룰로오스 90mg을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 이에 더하여 고분자 기제로서 HPMC 2208 (100,000 cps) 170mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후, 에탄올 0.01ml를 분무하여 습식 과립을 제조하였다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 이후 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 나이아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
제조예 2( No . 47)
제조예 1의 조성에서 고분자 기제로서 소듐 알지네이트 15mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
제조예 3( No . 48)
제조예 1의 조성에서 고분자 기제로서 Carbopol 971 NF 17mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
제조예 4( No . 49)
제조예 1의 조성에서 고분자 기제로서 Povidone K-30 17mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 제조예에 따른 나이아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 1에 정리하였다.
나이아신 함유 경구용 제제의 처방(mg)
식별번호 나이아신 미결정 셀룰로오스 락토오스 HPMC 2208 소듐 알지네이트 카보폴 971NF 포비돈 K-30 스테아린산마그네슘
제조예 1 (No. 46) 500.0 90 90 170 - - - 16
제조예 2 (No. 47) 500.0 90 90 170 15 - - 16
제조예 3 (No. 48) 500.0 90 90 170 - 17 - 16
제조예 4 (No. 49) 500.0 90 90 170 - - 17 16
이후, 상기의 제조예 1 내지 4에서 제조된 나이아신 제제를 사용하여 팽윤 시험을 실시하였다. 먼저, 용출액으로서 물, 인공 위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공 장액(pH 6.8)을 각각 제조한 후, 싱커의 본래 무게와 용출액에 넣은 후의 물의 흡습량을 측정하였다. 이후 제조된 제조예 1 내지 제조에 4의 나이아신 정제들의 각각의 무게를 측정하고 이 정제들을 상기 용출액 900ml에 넣은 후 팽윤 시켰다. 각 시간대별로 별도로 실험을 실시하였으며, 실험이 끝난 후 팽윤된 정제의 무게를 측정하였으며, 측정이 끝난 정제들은 80℃의 건조한 오븐에서 24시간 동안 건조하였다. 건조가 완료된 정제들의 무게를 측정하여 팽윤된 양과 침식된 양을 측정하였다(도 1 내지 도 4).
시험 결과, 다른 고분자 기제들은 정제 자체가 물을 함습하여 증가된 부피를 제외하고는 거의 팽윤이 이루어지지 않은 반면에, HPMC 및 카르복시비닐폴리머인 Carbopol 971 NF를 사용한 제조예 3 제제는 모든 용출액에서 시간대 별로 그 부피가 매우 증가하여 팽윤력(swelling ability)이 가장 뛰어남을 알 수 있었다. 이러한 시험 결과에 비추어, HPMC 및 카르복시비닐폴리머를, 또한 이들을 일정한 비율로 포함시켜 나이아신 제제를 제조하는 경우, 나이아신 제제가 물을 흡습하여 다른 고분자 기제를 포함하는 나이아신 제제에 비해 현격하게 증가된 팽윤성을 가지게 됨을 알 수 있다.
실시예 2 : 기존 시판 제제와 본 발명의 제제의 비교용출시험
본 발명의 나이아신 제어방출형 제제 및 기존 시판 나이아신 서방형 제제가 원하는 시간 동안 (24시간 이상) 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 알아보기 위하여 용출 시험을 실시하였다. 나이아신이 각각 500mg씩 포함되어 있는 본 발명에 따른 나이아신 제어방출형 제제(나이아신 500mg, 유당 90mg, 미결정셀룰로오스 90mg, HPMC 170mg 및 스테아린산마그네슘 16mg의 조성을 가짐) 및 시판 나이아신 서방형 제제인 니아스파노TM를 각각 물 900ml, 37℃에서 50rpm으로 24시간 동안 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험을 위해 Pharma test(Germany)사의 PT4005956을 이용하여 시험을 하였으며, 미국약전(USP)의 용출 시험 Ⅱ인 패들(paddle) 법을 사용하였다. 이후 시험 검체를 꺼내어 각각의 매트릭스 형태 유지를 확인하였다(도 5 내지 도 7). 그 결과, 시판 제제인 니아스파노TM의 경우 서서히 침식(erosion)되어 24 시간이 지난 후에는 완전히 붕해되고 분산되어 일정한 매트릭스 형태를 유지하지 못하는 반면, 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제는 24시간 동안 팽윤되어 일정한 매트릭스 형태를 유지함을 알 수 있었다.
실시예 3 : 카르복시비닐 폴리머와 HPMC 의 조성비에 따른 나이아신 제제의 매트릭스 형태 유지 양상 확인
카르복시비닐 폴리머와 HPMC의 조성비에 따라 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 확인하기 위하여, 각각의 조성비별로 용출 시험 후 그 매트릭스 형태를 관찰하였다. 구체적으로 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 각각 1:1, 1:10, 1:50, 1:100, 1:150, 1:200, 10:1 및 50:1의 비율로 포함되는 나이아신 정제를 나이아신 500mg, 유당 90mg 및 스테아린산마그네슘 16mg을 기본 조성으로 하고 각각의 비율로 카르복시비닐 폴리머와 HPMC를 포함하도록 제조하여, 이들 정제를 물 900ml, 37℃에서 50rpm으로 48시간 동안 용출 시험을 실시하였다. 용출시험법은 실시예 2와 동일하다. 각 시간대별로 용출 후 육안으로 매트릭스 형태의 유지를 확인하였으며, 이때 매트릭스 형태 유지는 정제 원형을 유지함을 기준으로 하였다. 그 결과를 도 12에 기재하였다.
도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 나이아신 제제에 포함되는 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율이 50:1 내지 1:100 범위인 경우에는 24시간 이상 나이아신 정제의 매트릭스 형태가 일정하게 유지되나, 상기 범위를 벗어나는 경우에는 매트릭스의 형태 유지 시간이 급격하게 감소됨을 알 수 있었다. 또한, 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율이 50:1 또는 10:1 인 경우에는 비록 그 매트릭스 형태는 유지될 수 있을 것이나 이러한 비율을 가진 경우에는 나이아신의 용출 양상이 현저히 상이하게 되어 고지질혈증 등의 나이아신 적용 질환의 치료에 적합한 용출율을 나타낼 수 없음을 확인하였다(데이터 기재하지 않음). 따라서, 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100의 비율로 나이아신 조성물에 포함되는 경우에 특이적으로 나이아신 정제의 매트릭스 형태 유지와 적절한 용출 양상을 나타낼 수 있으며 만약 이 비율을 벗어나는 비율로 나이아신 정제를 제조하는 경우에는 매트릭스 형태를 원하는 시간 동안 유지할 수 없거나 형태가 유지된다 하더라도 나이아신 적용 질환의 치료에 적합한 용출율을 얻기는 힘들다.
실시예 4 : HPMC 종류 및 함량에 따른 용출율 변화
HPMC의 종류는 치환기의 종류, 점도, SR(sustained release), 메톡실 대 하이드록시프로필기의 비율(methoxyl : hydroxypropyl) 등에 의해 여러 가지로 구분될 수 있다.
첫 번째로, 본 발명자들은 이들 중에서 HPMC의 점도에 따른 용출율 프로파일을 확인하였다. 구체적으로, 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산마그네슘(활택제) 5mg 및 HPMC 200mg의 조성으로, HPMC의 점도(labeled viscosity)를 100, 400, 1500, 4000, 15000 및 100000으로 달리하여 각각의 나이아신 정제를 제조하였다. 이후 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실시예 2와 동일하다.
두 번째로, 본 발명자들은 HPMC의 함량에 따른 용출율 프로파일을 확인하였다. 구체적으로, 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산마그네슘 10mg 및 100000 cps의 점도를 가지는 HPMC를 포함하는 조성으로 나이아신 정제를 제조하였으며, 이때 HPMC의 함유량은 100 내지 300mg의 범위 내에서 각각 달리하였다(100, 150, 200, 250 및 300mg). 이후 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실시예 2와 동일하다.
도 8 및 도 9에서 알 수 있는 바와 같이, 나이아신 제제의 용출률은 HPMC의 함유량에 의해서는 크게 좌우되지 않으나, HPMC의 점도에 따라 변화함을 알 수 있었으며, HPMC의 점도가 100000 cps인 경우 나이아신 제제의 효과 및 부작용을 고려하였을 때 도출되는 가장 적절한 용출율을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 5 : 카르복시비닐 폴리머의 함량에 따른 용출율 변화
본 발명자들은 카르복시비닐 폴리머의 함량에 따른 용출율의 변화를 관찰하기 위해 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산 마그네슘 10mg 및 카보머(카르복시비닐 폴리머)를 포함하는 조성으로 나이아신 정제를 제조하였으며, 이때, 카보머의 함량은 10 내지 100mg에서 각각 달리하였다. 이후 인공 장액(pH 7.5) 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다. 용출 시험 방법은 용출액으로 인공 장액을 쓰는 이외에는 실시예 2와 동일하게 진행하였다.
도 10에서 알 수 있는 바와 같이, 나이아신 제제의 용출율은 카보머의 함량에 따라 차이를 보임을 알 수 있었다.
실시예 5 : 약물의 종류에 따른 용출 프로파일
본 발명에 따른 카르복시비닐 폴리머와 HPMC의 조성 비율이 나이아신 외의 다른 약물에도 적용되는지 여부를 확인하기 위해 약물의 종류에 따른 용출 시험을 실시하였다. 구체적으로, 유당 90mg, 미결정셀룰로오스 90mg, HPMC 170mg 및 스테아린산마그네슘 16mg을 기본 조성으로 하고, 유효성분으로서 나이아신(500mg), 프로프라놀롤(propranolol)(50mg) 및 테오필린(theophylline)(50mg)을 포함하는 제제를 각각 제조하였다. 이후, 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실시예 2와 동일하다.
도 11에서 알 수 있는 바와 같이, HPMC와 카르복시비닐 폴리머가 동일한 비율로 포함된다 하더라도 약물의 종류에 따라 각각 매우 상이한 용출 패턴을 가지며 나이아신만이 나이아신의 적절한 약효 발현 및 부작용의 감소를 위해 요구되는 용출율 범위를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과, 나이아신의 부작용을 최소화할 수 있는 용출 프로파일을 확립하기 위해서 고안된 본 발명에 따른 HPMC와 카르복시비닐 폴리머의 조성 비율은 나이아신에만 특이적으로 적용되는 것임을 알 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 나이아신 제어방출형 제제는 시판제제와는 달리 매트릭스의 형태가 제제의 용출이 완료되는 시점까지 유지되어 약물의 용출에 필요한 시간 동안 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지된다. 특히 나이아신 제제가 장기간 약물을 투여하여야만 하는 고지질혈증과 같은 질환을 치료하는 데 사용된다는 점에서, 약물의 유효 혈중 농도 유지시간을 일정하게 하고, 보다 높은 약물의 안정성을 유지하는 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제는 매우 유용한 가치를 지니는 것이라 할 수 있다.
또한, 본 발명의 나이아신 제어방출형 제제는 특별한 설비의 추가 없이 기존의 설비를 이용하여 간단한 공정으로 대량 생산이 가능한 경제적인 경구용 제제로서 종래의 시판 정제를 대체할 수 있는 매우 효과적인 제제라 할 수 있다.
도 1 내지 도 4는 사용된 고분자 기제의 종류에 따른 나이아신 500mg 함유 제제의 용출율을 상이한 pH 조건에서 시험하여 나타낸 그래프이다. 도 1은 인공 위액(pH 1.2), 도 2는 초산 완충액(pH 4.0), 도 3은 인공 장액(pH 6.8) 및 도 4는 물에서의 용출율을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 나이아신 정제(500mg) 및 기존 시판 제제인 니아스파노TM(500mg, MERCK)의 팽윤 시험 전의 사진이다.
도 6 및 도 7은 기존 시판 제제인 니아스파노TM(도 6) 및 본 발명에 따른 나이아신 정제(도 7)를 24시간 동안 팽윤 시험한 후의 결과를 나타낸 사진이다.
도 8은 HPMC의 점도를 달리하여 나이아신 정제를 제조하여 물에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 9는 HPMC의 함량을 달리하여 나이아신 정제를 제조하여 물에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 10은 카르복시비닐 폴리머의 함량을 달리하여 나이아신 정제를 제조한 후, 이를 인공 장액에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 11은 동일한 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC의 조성비를 가지는 다양한 약물에 대해 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 12는 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율을 달리하여 나이아신 제제를 제조한 후 이들이 일정한 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 시간대 별로 나타낸 그래프이다.

Claims (9)

  1. 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제; 붕해제 및 활택제를 포함하되, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 포함되는 나이아신 제어방출형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 결합제를 추가적으로 포함하는 나이아신 제어방출형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스 포비돈 및 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분, 소듐 알지네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 나이아신 제어방출형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 산화 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 나이아신 제어방출형 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀툴로오스의 점도는 80,000 내지 120,000 cps인 나이아신 제어방출형 제제.
  6. (a) 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    (b) 액상 용매를 첨가하여 과립을 제조하는 단계; 및
    (c) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하되,
    이때, 카르복시비닐폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 혼합되는 것인 나이아신 제어방출형 제제의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 추가적으로 결합제를 함께 혼합시키는 나이아신 제어방출형 제제의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 액상 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군으로부터 선택되는 나이아신 제어방출형 제제의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 액상 용매는 물 또는 물 및 에탄올의 혼합 용매이되, 이때 상기 액상 용매의 사용량은 나이아신 중량비에 대하여 10 내지 30%인 나이아 신 제어방출형 제제의 제조 방법.
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