KR100754239B1 - 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신속한 약효를 발현하기 위한 속방출성(速放出性) 제제인 염산세티리진과 더불어 지속적인 약효를 목적으로 하는 서방출성(徐放出性) 제제로서 특히 기관지 확장제인 염산슈도에페드린을 포함하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 지속성 방출을 기대하는 주성분인 염산슈도에페드린에 고분자 화합물을 결합제로 사용하여 과립물을 제조하고, 속효를 기대하는 주성분인 염산세티리진 분말을 상기 과립제에 포함시켜 속방출성으로 얻은 지속성 서방출성 및 속방출성의 이중으로 제어되는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말을 붕해제와 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 한다.
염산슈도에페드린, 서방출성, 염산세티리진, 속방출성, 제어 방출성, 타정, 과립

Description

염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법{Controlled releasable oral administrative composition comprising cetirizine HCl and pseudoephedrine HCl and manufacturing method thereof}
도 1은 본 발명에 따른 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제의 염산세티리진의 용출율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제의 염산슈도에페드린의 용출율을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 신속한 약효를 발현하기 위한 속방출성(速放出性) 제제인 염산세티리진과 더불어 지속적인 약효를 목적으로 하는 서방출성(徐放出性) 제제로서 특히 기관지 확장제인 염산슈 도에페드린을 포함하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 지속성 방출을 기대하는 주성분인 염산슈도에페드린에 고분자 화합물을 결합제로 사용하여 과립물을 제조하고, 속효를 기대하는 주성분인 염산세티리진 분말을 상기 과립제에 포함시켜 속방출성으로 얻은 지속성 서방출성 및 속방출성의 이중으로 제어되는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
염산세티리진(C21H25N2O3Clㆍ2HCl, MW: 461.8)은 아드레날린 유사 약물의 일종으로서, 혈압 조절이나 치명적인 급성 기관지 천식 발작의 완화에 사용할 수 있는 중요한 임상 용도를 보유하며, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 만성 기관지염과 기관지 연축(Spasm)에 의한 기관지 수축과 점막 충혈을 완화시키는데 유용한 약물이고, 항히스타민 계통의 약물의 일종으로 계절성 알레르기로 인한 비염, 결막염, 다년성 비염, 가려움, 만성 특발성 두드러기에 유용한 약물이다. 염산세티리진은 피파라진계의 2세대 H1-리셉터 길항약으로 진정 작용이 작고, 항무스카린 효과가 미미하다. 경구로 투여할 경우, 위장관 내에서 신속하게 흡수되어 1시간 이내에 최대 혈중농도에 도달하고, 반감기는 약 11시간이며, 주로 뇨 중으로 배설된다. 일반적으로 10㎎을 1일 1회 또는 5㎎을 1일 2회 투여한다.
슈도에페드린(C10H15NO, MW=165.2)은 에페드린 광학이성체로 에페드린과 유사한 작용을 하지만 진정 작용은 상대적으로 적다. 슈도에페드린의 염으로는 염산슈도에페드린((C10H15NOㆍHCl, MW=201.7)과 황산슈도에페드린((C10H15NO)2ㆍH2SO4, MW=428.5)이 의약품으로 사용되고 있다. 슈도에페드린 및 그 염은 교감신경흥분제 (sympathomimetic agent)로 일반적으로 알레르기성 비염에 기인하는 비울혈의 개선을 위해 항히스타민제와 함께 처방된다. 반감기는 5 내지 7시간 정도이고, 산성뇨에서 소실 속도가 증가하여 반감기가 짧아진다. 또한, MAO 대사(monoamine oxidase metabolism)를 거치지 않고 대부분이 비사체, 일부 간 대사를 받은 대사체와 함께 뇨 중으로 배설된다.
하루 3 내지 4회 경구 복용하는 제제가 일반적으로 장시간 유효 농도의 유지가 가능한 항히스타민제는 통상의 방법으로 방출되고, 슈도에페드린 등의 비울혈완화제는 제어 방출을 통해 1일 2회 내지는 1일 1회로 투여한다.
이러한 약물의 특징으로 인해 신속한 약효를 발현하기 위한 속방출성 제제(염산세티리진)와 더불어 지속적인 약효를 목적으로 하는 서방출성 제제(염산슈도에페드린), 또는 속방출성 및 서방출성을 동시에 갖는 염산슈도에페드린, 염산세티리진 함유 제제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이상적으로 방출되는 서방출성 투여제형은 시간에 따라 일정한 속도로 약물을 체내에 공급해야 한다. 현재 약산성 또는 약염기성인 다수의 약제는 수송 시스템에 있어서, pH에 따라 용해도가 변화되므로 이러한 공급 형태를 실현할 수 없다. 체내에서 pH 변동에 따르는 용해도의 감소는 제형 자체의 투과 특성에 있어서, 적합한 변화에 반응하지 않는 경우에 방출 속도의 감소가 일어날 수 있다.
또한 이 제제의 특성으로 인해 서방출성을 나타내야 하는 성분과 더불어 속방출성을 나타내는 성분을 갖고 있기 때문에, 예를 들어 서방출성 성분(염산슈도에페드린)의 용출에 영향을 주지 않고, 속방출성 성분(염산세티리진)의 용출을 제어 방출하여야 한다.
서방출성 제제의 일예로서, 미합중국 특허 제4,996,061호에는 다중 압축법으로 타정하여 2개의 약물층으로 이루어진 정제를 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 여기에서 하나의 층은 울혈 완화 효과를 가진 약물과 수용성의 비이온성 셀룰로오스에테르를 기타의 첨가제와 함께 제조하고, 다른 하나의 층은 음이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
미합중국 특허 제6,267,986호에는 2층으로 이루어진 정제를 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 여기에서 하나의 층은 황산슈도에페드린을 잔탄검, 아르기닌산 나트륨 등의 친수성 고분자와 2가의 금속이온과의 가교에 의해 제어 방출하고, 다른 하나의 층은 로라타딘을 함유한 층으로 약물이 신속하게 방출되도록 하는 것을 특징으로 한다.
대한민국 공개특허공보 제1987-8583호에는 트리아세트산셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 격실 안에 슈도에페드린과 브롬페닐아민을 넣고 삼투압에 의해 작은 구멍을 통해 약물이 방출되는 방법이 기술되어 있고, 동 공보 제2000-0076269호에는 폴리아크릴산 또는 셀룰로오스와 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물과 서방출을 원하는 약물을 포함한 매트릭스층을 제조하고, 속방출을 원하는 약물층을 고착시켜 다층 정제화 하는 방법이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제5,859,060호, 제5,998,478호 및 제6,099,860호들에는 슈도에페드린을 친수성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 타정하여 핵정으로 하고, 그 외층에 나프록센과 슈도에페드린을 함께 코팅하는 방법이 기술되어 있 고, 미합중국 특허 제6,171,618호에는 염산슈도에페드린을 유당, 에틸셀룰로오스. 포비돈 등과 함께 습식과립법으로 과립화한 것을 타정하여 핵정으로 하고, 그 위에 에틸셀룰로오스로 코팅하여 서방출성 약물층으로 한 다음, 속방출성의 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 코팅하는 방법이 기술되어 있으며, 여기에서 염산세티리진이 분자량 100 이하의 알콜류와 함께 있을 경우, 에스테르화 반응에 의해 안정성이 문제가 되는 것을 고분자알콜류(예, 폴리에틸렌글리콜 3350등)를 사용함으로써 개선하며, 소수성 및 친수성 중합체로 이루어진 제피는 이 정제와 접촉하고 있는 약제가 초기에 갑자기 방출되는 것을 억제하는 데 사용된다.
미합중국 공개 특허 제5,807,579호에는 에틸셀룰로오스와 슈도에페드린으로 서방출성 펠렛을 제조하고, 이 펠렛을 중탄산나트륨, 셀룰로오스 및 약물과 함께 타정하여 속방출성 약물층으로 만드는 방법이 기술되어 있고, 미합중국 특허 제5,681,582호에는 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 염산슈도에페드린을 함께 서방출성 약물층으로 한 다음, 에틸셀룰로오스로 서방층 코팅막을 입히고, 속방출성 약물층에 염산슈도에페드린과 아스테미졸을 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 제조한 제제 방법이 기술되어 있고, 미합중국 특허 제6,251,427호에는 백당으로 만든 미세구형과립에 황산슈도에페드린을 입히고, 그 위에 에틸셀룰로오스나 폴리아크릴레이트(상품명:유드라짓RS)로 코팅하여 서방출성 펠렛을 제조하고, 따로 미세구형과립에 황산슈도에페드린과 로라타딘을 코팅하여 속방출성 펠렛을 제조한 다음 이들을 공캡슐에 충전하는 방법에 대하여 기술되어 있다.
속방출성 제제의 일례로서, 미국 특허 제6,217,907호에는 처방 중 소듐 스타 치 글리코레이트(Sodium starch glycolate) 및 미세결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose)를 침식 촉진제 및 워킹제로 함유하고, 직타법을 이용하여 타정한 속방출성 정제가 기술되어 있다. 미국 특허 제4,439,453호에는 프리젤라틴화 스타치(Pregelatinized Starch), 가교 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(Cross-linked SCMC) 등의 붕해제 및 결합제를 사용한 습식 과립을 제조하여 타정한 속방출성 정제가 기술되어 있다. 또한, 상기 결합제 및 붕해제를 함유하는 습식 과립으로 속방출성 정제를 제조한 다른 일례로서 미국 특허 제6,264,983호에는 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, povidone, PVP, Kollidon)을 결합제로 사용하고, 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium)을 강력 붕해제로 사용하는 것이 기술되어 있다.
그러나 상기한 바와 같은 선행기술들에서는 서방출성과 속방출성의 이중으로 제어되는 제어 방출성의 경구용 제제를 간단하게 그리고 높은 생산성으로 제조되는 제제 및 그의 제조방법들을 제공하고 있지는 못하고 있다.
따라서 상기한 선행기술들에서와 같은 이중층 구조의 제제나 과립들을 서로 달리 제조하고, 이를 하나의 캡슐에 담아 다시 제형화하는 등의 복잡한 생산과정을 거치지 않고도 단일한 구조를 가지면서도 서방출성을 기대하는 주성분인 염산슈도에페드린과 속방출성을 기대하는 염산세티리진을 동시에 포함하도록 함으로써 서방출성과 속방출성의 이중으로 제어되는 제어 방출성의 경구용 제제를 간단하게 그리고 높은 생산성으로 제조되는 제제를 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린 및 속방출성을 기대하는 염산세티리진을 동시에 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제를 제공하는 것이고, 또한 단일층의 분산형 제제를 간단한 공정을 이용하여 경제성을 높이고, 고분자 기제를 사용하여 서방출성을 기대하는 염산 슈도에페드린의 약물의 용출이 소화관 내의 pH에 관계없이 약물을 방출하도록 하는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 서방출성 염산슈도에페드린을 함유하는 경구용 제제의 제조 방법을 제공하는 것과 동시에 같은 정제에 함유되어 있는 염산세티리진의 속방출성 경구용 제제의 매우 경제적인 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는, 유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말을 붕해제 혼합하고, 성형하여서 이루어진다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법은, 경구용 제제의 제조에 있어서, (1) 유효약리성분으로서 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제들과 혼합하는 혼합단계; (2) 상기 혼합단계에서 수 득된 혼합물에 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방과립을 제조하는 과립화단계; (3) 상기 서방과립을 분쇄하는 밀링단계; 및 (4) 상기 밀링단계에서 수득되는 서방출성의 분말에 유효약리성분으로서 속방출성을 기대하는 염산세티리진을 붕해제와 혼합하고, 성형하는 성형단계;들을 포함하여 이루어진다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명은 구체적으로는 서방출성을 기대하는 주성분인 염산슈도에페드린을 고분자 화합물을 결합제로 사용하여 과립을 제조하고, 속방출성을 기대하는 주성분인 염산세티리진을 분말 형태로 일반 과립물에 포함시켜 속방출성으로 만든 지속성 서방정 및 속방출성 제제 및 그의 제조방법을 제공한다는 점에 특징이 있다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는, 유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말을 붕해제 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기한 바의 '고분자 기제'라 함은 pH-비의존적 고분자를 사용하여, 위내환경(산성)에서 염산슈도에페드린을 둘러싸서 약물의 방출을 지연시키고, pH-의존적 고분자를 사용하여 pH가 증가하는 장내환경에서 약물의 방출을 이중으로 제어 및 조절시키는 물질을 의미한다. 따라서 본 발명의 제어 방출성의 경구용 제제에서 유효약리성분으로서의 염산슈도에페드린과 고분자 기제를 함께 사용함 으로써 약물의 방출을 제어 및 지연 시킬 수 있다.
상기에서 'pH-비의존적 고분자 기제'라 함은 pH의 변화와 무관하게 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있는 물질을 의미한다. 따라서 본 발명의 염산슈도에페드린을 함유하는 경구용 제제에 pH-비의존적 고분자 기제를 사용함으로써 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있다. 이때, 상기 pH-비의존적 고분자 기제로는 약제학적으로 허용이 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 예들로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxy propyl cellulose), 소듐카르복실메틸셀룰로오스(sodium carboxyl methyl cellulose) 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리에틸렌옥사이드(poly etylene oxide) 및 그의 유도체; 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone, 상품명 콜리돈(kollidon)류); 폴리에틸렌글리콜(poly ethylene glycol, 상품명 카보왁스류) 및 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)류; 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(hydroxy propyl methyl cellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세틸숙시네이트(hydroxy propyl methyl cellulose acetyl succinate), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(poly vinyl acetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(poly methacrylate) 및 그의 중합체(상품명 유드라짓(Eudragit)), 폴리비닐아세테이트(poly vinyl acetate), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머, 구아검(guar gum)류, 키토산(chitosan), 소듐펙티네이트(sodium pectinate), 젤라틴(gelatin) 및 검트라가칸스(gum tragacanth) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 pH-비의존적 고분자 기제를 들 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다.
상기에서 "pH-의존적 고분자"라 함은 pH의 변화(장내환경)에 따라 졸(sol) 상태에서 겔(gel) 상태로 변화(점도 증가)하는 현상을 이용하여 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있는 물질을 의미한다. 따라서 본 발명의 염산 슈도에페드린을 함유하는 경구용 제제에 pH-의존적 고분자 기제를 사용함으로써 장내 환경(pH 증가)에서도 임의적으로 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있다. 상기 pH-의존적 고분자 기제로는 약제학적으로 허용이 가능한 pH-의존적 고분자 기제라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 예들로는 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 그의 유도체(상품명 카보머), 소듐 알기네이트(sodium alginate)들로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 어느 하나의 pH-의존적 고분자 기제를 들 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게 상기 고분자 기제로 상기 셀룰로오스 유도체류와 소듐알기네이트를 함께 사용할 수 있으며, 이 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose)와 소듐 알기네이트(sodium alginate)를 혼합하여 사용하는 것이 가장 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 그의 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다(Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by Arthur H. kibbe, 2000년, 3rd edition, APHA를 참조하시오).
상기에서 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 염산세트 리진의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예들로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose, Low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal silica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch), 알긴산 나트륨(sodium alginate) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 붕해제가 될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 붕해제로는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 상기 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐스타치 글리콜레이트 또는 미세결정성 셀룰로오즈가 사용될 수 있으며, 특히 2가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드 린 100중량부를 결합제로서의 고분자 기제 20 내지 250중량부와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말 1 내지 2중량부 및 붕해제 10 내지 100중량부를 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 한다.
상기 결합제로서의 고분자 기제가 20중량부 미만으로 사용되는 경우, 결합제로서의 기능이 충분치 못하여 정제 등으로의 타정 시 Capping 또는 Laminating 타정 후 정제가 쉽게 깨지는 문제점이 있을 수 있고, 반대로 250중량부를 초과하는 경우, 타정시 Sticking, 유동성 등의 문제점이 있을 수 있다. 또한 상기 붕해제가 10중량부 미만으로 사용되는 경우, 염산세티리진의 방출이 문제점이 있고, 반대로 100중량부를 초과하는 경우, 염산세티리진의 방출을 너무 빠르게 할 뿐만 아니라 염산슈도에페드린의 제어방출까지도 문제점을 일으킬 수 있다. 상기 붕해제는 가장 바람직하게는 20 내지 70중량부의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 수가용성첨가제로는 인산이수소나트륨(NaH2PO4) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4); 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 및 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol)를 포함하는 수용성 고분자 ; 이외의 기타 첨가제류인 젤라틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리에칠렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체(대표적으로 카보머), 폴록사머(poloxamer), 폴리메틸아크릴레이트 또는 무기질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 수용성 첨가제들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 수가용성 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 수가용성 첨가제는 경구용 제제의 제조시에 부가적으로 수분 흡수성을 향상 시켜 약물의 초기 방출률을 높이는 기능을 한다. 상기 수가용성 첨가제는 상기 제어 방출성의 경구용 제제 전체 조성을 기준으로 10 내지 60중량부의 양으로 포함될 수 있다. 상기 수가용성 첨가제가 10중량부 미만으로 사용되는 경우, 타정시 Capping 또는 Laminating등의 문제점이 있을 수 있고, 반대로 60중량부를 초과하는 경우, 타정 후 마손도 나 경도에 문제점이 있을 수 있다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 예들로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(흄드 실리카(fumed silica)로서 상품명 Aerosil, 콜로이드성 실리카(colloidal silica)로서 상품명 Cab-O-SIL), 탈크(talc) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 활택제가 사용될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 상기 제어 방출성의 경구용 제제 전체 조성을 기준으로 1 내지 10중량부의 양으로 포함될 수 있다. 상기 활택제가 1중량부 미만으로 사용되는 경우,타정시 유동성에 문제점이 있을 수 있고, 반대로 10중량부를 초과하는 경우, 타정 시 경도저하의 문제점이 있을 수 있다. 특히, 상기 활택제로는 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소가 사용될 수 있으며, 이는 상기 제어 방출성의 경구용 제제 전체 조성을 기준으로 1 내지 10중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기한 바의 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 정제, 압축괴, 과립 또는 상기 과립을 함유하는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 상기한 경구용 제제의 정제로의 제형화는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있을 정도로 상용화된 타정기 등을 사용하여 제형화될 수 있으며, 압축괴 역시 통상의 프레스 설비에 의해 제형화될 수 있고, 과립 역시 통상의 과립기에 의해 제형화될 수 있으며, 이러한 과립을 포함하는 캡슐 역시 상용화된 공캡슐 등을 사용하여 그 내부에 충진시키는 것으로 제형화될 수 있으며, 이러한 제형화들은 모두 당업자에게는 용이하게 실시할 수 있을 정도로 공지된 것으로 이해될 수 있는 것임은 자명한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법은, 경구용 제제의 제조에 있어서, (1) 유효약리성분으로서 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제들과 혼합하는 혼합단계; (2) 상기 혼합단계에서 수득된 혼합물에 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방과립을 제조하는 과립화단계; (3) 상기 서방과립을 분쇄하는 밀링단계; 및 (4) 상기 밀링단계에서 수득되는 서방출성의 분말에 유효약리성분으로서 속방출성을 기대하는 염산세티리진을 붕해제와 혼합하고, 성형하는 성형단계;들을 포함하여 이루어짐을 특징으로 한다. 상기 (1)의 혼합단계는 우선 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제들과 함께 혼합하는 것으로 이루어지며, 후속의 (2)의 과립화단계에서 과립으로 만듦으로서 고분자 기제들의 작용에 의해 유효약리성분인 슈도에페드린이 서방출성을 갖도록 한다. 상기 (3)의 밀링단계는 상기 (2)의 과립화단계에서 수득되는 과립을 분쇄하는 단계로서 이는 후속의 성형단계에서 속방출성을 기대하는 염산세티 리진과 붕해제를 균질한 혼합을 가능하게 하도록 한다. 이후, (4)의 성형단계에서는 상기 밀링단계에서 수득되는 서방출성의 분말에 유효약리성분으로서 속방출성을 기대하는 염산세티리진과 붕해제를 혼합하고, 이를 정제, 압축괴 등으로 성형하거나 또는 과립화 하거나 또는 과립화한 것을 통상의 공캡슐에 충진시켜 캡슐제형 등으로 제형화할 수 있다.
상기 (2)의 과립화단계에서의 액상 용매로서는 바람직하게는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 액상 용매가 사용될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 액상 용매의 사용으로 과립으로의 성형을 용이하게 할 수 있다. 이 때 상기 용매가 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합 용매일 경우, 상기 (1)의 혼합단계에서 수득되는 혼합물 총 중량을 기준으로 5 내지 40%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20%를 사용할 수 있다. 상기 액상 용매의 사용량이 5% 미만인 경우, 결합액이 과립물에 충분히 분포되지 못하여 타정 시 정제 경도 문제점이 있을 수 있고, 반대로 40%를 초과하는 경우, 결합액이 과도하게 사용되어 과립물의 건조시간이 오래 걸리고 염산세티리진의 용출을 지연시키는 문제점이 있을 수 있다.
또한, 상기 (4)의 성형단계는 일반 정제기를 이용하여 직접 타정하여 정제로 성형할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 앞서 설명한 선행기술들과는 달리 하나의 단일 혼합물을 단순한 타정에 의해 정제 등으로 성형할 수 있어, 기존의 혼합기, 분쇄기 및 타정기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비 비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하게 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다. 이는 종래의 기술에서 서방출성을 기대하는 유효약리성분으로서의 염산슈도에페드린과 속방출성을 기대하는 유효약리성분으로서의 염산세티리진을 층상으로 구분하여 제형화 하는 것 들에 비해서 간단하고, 그에 따라 높은 생산성으로 제형화가 가능하게 된다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제에 관하여 pH1.2 용출액에서 종래 시판제와 약물의 용출 비교 실험을 수행 했을 때, 종래 시판제와 동등한 약물의 용출 양상을 나타내며, 정제 중 염산세티리진은 속방출성(速放出性)을 나타내었고, 염산슈도에페드린은 최소 8시간이상의 서방출성(徐放出性)을 나타낸다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 조성물 조건에서는 위장관의 강산의 조건에서 수분을 흡수하여 염산세티리진의 약물을 신속히 방출하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 둘러싼 염산슈도에페드린은 서서히 방출되며, 장에서는 pH-의존적 고분자 화합물(소듐 알기네이트류, 카르복시비닐 폴리머류) 등에 의하여 수분 함유 시, 겔이 형성되어 일정양의 염산슈도에페드린을 서서히 방출하여 약물의 방출성을 제어할 수 있다.
따라서 본발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 시판 제제인 상품명 '씨러스 캡슐'과 같은 펠렛 타입의 구조가 아니며, 또한 상품명 '코싹정'과 같은 서방성 코어에 속방출성 성분을 제피한 제피 정제가 아닌 단일층 구조를 갖는 것으로서, 이러한 구조 상의 특징에 의해 간단하게 그리고 높은 생산성으로 제형화할 수 있게 되는 장점을 갖게 된다. 즉, 본 발명의 제제는 단순 혼합하여 얻을 수 있는 단일층의 이질 분산형으로서, 기존 설비를 그대로 사용하여 제조 단가를 낮출 수 있을 뿐 아니라 공정 자체가 간단하여 대량 생산에 유리함으로써 매우 경제적이다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
약물인 염산슈도에페드린 120㎎, 부형제인 유당 278㎎, 미결정셀룰로오스 278㎎, 경질무수규산 10㎎을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸세룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) 19.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후, 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 염산세티리진 5㎎ 및 제제의 성형을 위해 활택제, 스테아린산마그네슘 8㎎을 추가로 혼합하고, 그 후, 혼합약물의 속방출을 위해 붕해제 소디움스타치글리콜레이트 23㎎을 추가로 혼합하여 로타리정제기를 사용하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알기네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 3>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 1의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 5>
실시예 1의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 6>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 23㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 7>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알지네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 8>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 9>
실시예 6의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티 리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 10>
실시예 6의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 11>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 38㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 12>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알지네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 13>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사 용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 14>
실시예 11의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 15>
실시예 11의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 16>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 45㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 17>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알지네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 18>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 19>
실시예 16의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 20>
실시예 16의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 21>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 60㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 22>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알지네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 23>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 24>
실시예 21의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 25>
실시예 21의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 26>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 75㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 27>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 소디움알지네이트(Sodium alginate) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 28>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol) 15㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 29>
실시예 26의 조성에서 결합제로서 포비돈(Povidone) 30㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 30>
실시예 26의 조성에서 붕해제로서 크로스포비돈(Crospovidone) 15㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예들에 따른 염산슈도에페드린을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표1에 정리하였다.
(단위 ; ㎎)
구분 PH CH MC LA HPMC SA CP PD SSG CPD SM HAS
실시예1 120 5 278 278 19 - - - 23 - 8 10
실시예2 120 5 278 278 19 15 - - 23 - 8 10
실시예3 120 5 278 278 19 - 15 - 23 - 8 10
실시예4 120 5 278 278 19 - - 30 23 - 8 10
실시예5 120 5 278 278 19 - - - - 15 8 10
실시예6 120 5 278 278 23 - - - 23 - 8 10
실시예7 120 5 278 278 23 15 - - 23 - 8 10
실시예8 120 5 278 278 23 - 15 - 23 - 8 10
실시예9 120 5 278 278 23 - - 30 23 - 8 10
실시예10 120 5 278 278 23 - - - - 15 8 10
실시예11 120 5 278 278 38 - - - 23 - 8 10
실시예12 120 5 278 278 38 15 - - 23 - 8 10
실시예13 120 5 278 278 38 - 15 - 23 - 8 10
실시예14 120 5 278 278 38 - - 30 23 - 8 10
실시예15 120 5 278 278 38 - - - - 15 8 10
실시예16 120 5 278 278 45 - - - 23 - 8 10
실시예17 120 5 278 278 45 15 - - 23 - 8 10
실시예18 120 5 278 278 45 - 15 - 23 - 8 10
실시예19 120 5 278 278 45 - - 30 23 - 8 10
실시예20 120 5 278 278 45 - - - - 15 8 10
실시예21 120 5 278 278 60 - - - 23 - 8 10
실시예22 120 5 278 278 60 15 - - 23 - 8 10
실시예23 120 5 278 278 60 - 15 - 23 - 8 10
실시예24 120 5 278 278 60 - - 30 23 - 8 10
실시예25 120 5 278 278 60 - - - - 15 8 10
실시예26 120 5 278 278 75 - - - 23 - 8 10
실시예27 120 5 278 278 75 15 - - 23 - 8 10
실시예28 120 5 278 278 75 - 15 - 23 - 8 10
실시예29 120 5 278 278 75 - - 30 23 - 8 10
실시예30 120 5 278 278 75 - - - - 15 8 10
PH ; 염산슈도에페드린, CH ; 염산세티리진, MC ; 미결정셀룰로오스 LA ; 유당 HPMC ; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 SA ; 소듐 알기네이트 CP ; 카보폴 PD ; 포비돈 SSG ; 소듐스타치글리콜레이트 CPD ; 크로스포비돈 SM ; 스테아린산마그네슘 HAS ; 경질무수규산
<실험예 1>
종래의 시판정제와 본 발명의 실시예들에서 제조된 염산슈도에페드린을 함유하는 경구용 정제에 대하여 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
또한 종래 시판정제, 캡슐 및 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제를 각각 취하여 유봉 및 유발에서 분말로 제조 하였다. 상기 제조한 분말을 염산세티리진으로서 5㎎ 해당하는 양을 달아 100㎖ 용량플라스크에 넣고, 50% 아세토니트릴 75㎖을 넣어 초음파 추출한 다음, 50% 아세토니트릴을 넣어 100㎖로 하여 여과한 액을 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장230㎚ 영역에서 염산 세티리진의 함량을 측정하였다. 또한, 상기 제조한 분말을 염산슈도에페드린으로서 30㎎ 해당량을 달아 100㎖ 용량플라스크에 넣고 50% 아세토니트릴 75㎖를 넣어 초음파 추출한 다음 50% 아세토니트릴을 넣어 100㎖로 하여 여과한 액을 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장210㎚ 영역에서 염산 슈도에페드린의 함량을 측정하였다.
종래의 시판정제, 캡슐 및 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제에 함유된 약물의 함량 비율을 하기 표2에 나타내었다.
구분 경도(N) 염산슈도에페드린의 함량(%) 염산세티리진의 함량(%)
실시예1 110 99.8 100.1
실시예2 115 99.2 100.6
실시예3 120 99.4 99.5
실시예4 118 100.2 99.6
실시예5 119 100.5 99.3
실시예6 120 99.6 99.8
실시예7 121 99.8 99.6
실시예8 123 99.6 99.7
실시예9 122 99.5 100.1
실시예10 120 100.3 98.8
실시예11 126 100.2 99.6
실시예12 125 100.9 99.3
실시예13 127 99.4 99.2
실시예14 125 99.5 100.2
실시예15 123 99.1 100.3
실시예16 127 98.5 99.3
실시예17 129 99.3 99.2
실시예18 128 98.4 99.8
실시예19 127 99.5 99.6
실시예20 125 100.3 100.3
실시예21 129 100.6 100.1
실시예22 130 99.6 99.6
실시예23 131 99.2 99.5
실시예24 129 99.3 99.8
실시예25 130 99.1 100.3
실시예26 132 99.8 100.8
실시예27 133 99.9 100.6
실시예28 131 99.5 99.5
실시예29 133 98.5 98.8
실시예30 133 99.1 99.2
시판정제 115 98.9 99.1
시판캡슐 - 99.4 99.3
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예들에서 제조한 경구용 정제는 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 평균 90%이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의적인 결과를 나타내었다.
<실험예 2>
본 발명의 실시예들에서 제조된 정제, 종래의 시판정제 및 캡슐에 대하여 pH 1.2 용출액의 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출율을 실험하였다.
일정 함량의 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유하는 캡슐 및 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출 실험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제, 종래의 시판 정제 및 캡슐을 정확히 무게를 잰 후, 인공 위액(pH 1.2)에서 용출용액 500㎖에서 패들 방법(paddle method) (125rpm)을 이용하였고, 용출온도 37 ± 1℃에서 8시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 1, 4, 8 시간 경과 후, 각각의 용출액 5㎖씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 검액으로 하여 다음과 같은 방법으로 각각 실험하였다.
염산세티리진을 아래와 같은 조건으로 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 함량을 측정하였다.
<조 건>
- 컬 럼 : Kromasil KR100-5C18 ( 250 ㅧ 4.6㎜ )
- 이동상 : 정제수 600㎖에 헵탄설폰산나트륨 0.2g을 녹이고 여기에 아세토니트릴 400㎖을 넣어 혼화한 후, 1N 황산으로 pH 2.5로 조절하였다.
- 파 장 : 230㎚
- 유 속 : 1.2㎖/min
또한, 염산슈도에페드린을 아래와 같은 조건으로 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 함량을 측정하였다.
<조 건>
- 컬 럼 : Kromasil KR100-5C18 ( 250 ㅧ 4.6㎜ )
- 이동상 :
A : B( 75 : 25 ) [ A액 : 완충액, B액 : 아세토니트릴]
A액(완충액) : 인산이수소칼륨 2.0g과 헵탄설폰산나트륨 2.0g을 물을 넣어 녹여 1000㎖로 표선 후, 인산으로 pH 2.8로 조절하였다.
- 파 장 : 210㎚
- 유 속 : 1.0㎖/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출율(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정 하였고, 선정한 처방에 따라 인공 위액(pH 1.2)에서 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제, 종래의 시판 정제 및 캡슐에 대하여 용출실험을 수행하였다.
상기 얻은 염산세티리진의 용출율을 하기 표 3(도 1) 에 나타내었다. 또한 염산슈도에페드린의 용출율을 하기 표 4(도 2)에 나타내었다.
실시예 1시간 후의 용출율
실시예17 94%
실시예22 93%
실시예27 96%
시판정제 93%
시판캡슐 95%
구 분 1시간 4시간 8시간
실시예17 30% 70% 85%
실시예22 28% 68% 83%
실시예27 25% 66% 83%
시판정제 28% 65% 85%
시판캡슐 30% 68% 86%
상기 표 3(도 1)과 표 4(도 2)에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 27에서 제조된 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 동시에 함유하는 경구용 정제는 인공 위액에서 종래의 시판캡슐 및 정제와 가장 동등한 약물 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다. 그리고 다른 예의 실험결과도 27과 비슷한 결과를 보임을 확인 할 수 있었다. 따라서 본 발명의 실시예 27에서 제조된 경구용 제제는 종래의 시판캡슐 및 정제의 염산세티리진 약물의 속방출성(速放出性) 및 염산슈도에페드린 약물의 서방출성(徐放出性)의 동일한 방출 양상을 가지면서, 간단한 공정으로 생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 시판 캡슐 및 정제를 대체할 수 있는 매우 효과적인 제제라 할 수 있다.
결론적으로, 본 발명에 따르면, 종래의 펠렛 타입, 이중정 및 이중코팅정을 제조하는 방법보다 간편한 제조방법(공정 자체가 간단하고 기존의 설비를 사용하여 대량생산)으로 같은 효과를 나타낼 수 있으며, 제조 시간의 단축과 공정의 단축(매우 경제적)을 가져오는 효과가 있다. 또한 분말 형태인 염산세티리진 붕해시간 및 용출시간을 단축시키고, 염산슈도에페드린의 약물의 노출을 제어 방출함으로써 직선에 가까운 이상적인 방출이 이루어지도록 개선한 것이며, 종래의 방법과는 달리 속방출성인 염산세티리진을 일반 정제 방법으로 제조함으로서 붕해시간을 단축시키고 붕해입자를 작게 함으로써 염산세티리진의 용출율을 향상시키는 효과가 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명은 약물인 염산슈도에페드린, 염산세티리진과 고분자 기제, 붕해제, 활택제, 첨가제로 구성된 경구용 제제를 제조하였으며, 본 발명의 경구용 제제를 경구 투여 시, 위장관의 강산의 조건에서 수분을 흡수하여 염산세티리진의 약물을 신속히 방출하고, 고분자로 둘러싼 염산슈도에페드린은 서서히 방출된다. 또한 장에서 수분 함유 시, 상기 고분자 기제에 의해 겔(Gel) 및 졸(Sol)이 형성되어 염산 슈도에페드린의 약물을 서서히 방출함으로서 약물의 방출성(放出性)을 이중으로 제어할 수 있다. 본 발명의 경구용 제제는 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 동시에 함유하는 종래의 시판제제와의 인공 위액(pH 1.2) 조성에서 동등성을 보이고, 기존 시판제제와 특별한 설비 추가 없이 기존의 설비를 이용하여 제조할 수 있으며, 제조공정 자체가 기존의 시판제제와 달리 간단하여 대량생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 시판제제를 대체할 수 있다는 장점을 갖는다.
따라서 본 발명에 의하면 신속한 약효를 발현하기 위한 속방출성(速放出性) 제제인 염산세티리진과 더불어 지속적인 약효를 목적으로 하는 서방출성(徐放出性) 제제로서 특히 기관지 확장제인 염산슈도에페드린을 포함하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 지속성 방출을 기대하는 주성분인 염산슈도에페드린에 고분자 화합물을 결합제로 사용하여 과립물을 제조하고, 속효를 기대하 는 주성분인 염산세티리진 분말을 상기 과립제에 포함시켜 속방출성으로 얻은 지속성 서방출성 및 속방출성의 이중으로 제어되는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (15)

  1. 유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말을 붕해제와 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 기제가 셀룰로오스 유도체, 프로필렌 옥사이드 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리비닐 알코올류, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트 및 그의 중합체, 폴리아크릴산 및 그의 유도체, 글리세롤모노스테아레이트, 알긴산의 수용성 염류, 구아검류, 키토산, 소듐 페티네이트, 젤라틴, 검 트라가칸스, 카르복시비닐폴리머(carboxybinyl polymer) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 pH-의존적 고분자 기제와; 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate), 소듐 카르복시메틸셀 룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 pH-비의존적 고분자 기제들을 포함하여 이루어지는 각 군에서 선택되는 하나 이상의 고분자 기제임을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 붕해제가 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐폴리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분, 알긴산 나트륨 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 붕해제임을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    인산이수소나트륨(NaH2PO4) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4); 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 및 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol)를 포함하는 수용성 고분자를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    스테아린산 마그네슘, 산화실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 어느 하나의 활택제를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    유효약리성분으로서 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 동시에 함유하되, 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린 100중량부를 결합제로서의 고분자 기제 20 내지 250중량부와 혼합하여 서방과립으로 형성시키고, 상기 서방과립에 속방출성을 기대하는 염산세티리진 분말 1 내지 2중량부 및 붕해제 10 내지 100중량부를 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    인산이수소나트륨(NaH2PO4) 및 인산이수소칼륨(KH2PO4); 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) 및 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol)를 포함하는 수용성 고분자를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  8. 제 6 항에 있어서,
    활택제 1 내지 10중량부를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 활택제로서 콜로이드성 이산화규소 1 내지 10중량부를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어 방출성의 경구용 제제가 정제, 압축괴, 과립 또는 상기 과립을 함유하는 캡슐의 형태로 제형화되어 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  11. 경구용 제제의 제조에 있어서,
    (1) 유효약리성분으로서 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린을 결합제로서의 고분자 기제들과 혼합하는 혼합단계;
    (2) 상기 혼합단계에서 수득된 혼합물에 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방과립을 제조하는 과립화단계;
    (3) 상기 서방과립을 분쇄하는 밀링단계; 및
    (4) 상기 밀링단계에서 수득되는 서방출성의 분말에 유효약리성분으로서 속 방출성을 기대하는 염산세티리진을 붕해제와 혼합하고, 성형하는 성형단계;
    들을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 액상 용매가 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 액상 용매인 것을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 성형단계가 일반 정제기를 이용하여 직접 타정하여 정제로 성형하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    기타 첨가제류인 젤라틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리에칠렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체(대표적으로 카보머), 폴록사머(poloxamer), 폴리메틸아크릴레이트들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 수가용성 첨가제를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
  15. 제 6 항에 있어서,
    기타 첨가제류인 젤라틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리에칠렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 및 그 유도체(대표적으로 카보머), 폴록사머(poloxamer), 폴리메틸아크릴레이트들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 수가용성 첨가제 10 내지 60중량부를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제.
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