CN101380290A - 一种新型的烟酸控释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烟酸控释制剂。特别地，本发明涉及烟酸控释制剂和其制备方法，该制剂包含烟酸；羟丙基甲基纤维素；和羧基乙烯基聚合物，其中该制剂中包含预定重量比的羧基乙烯基聚合物和羟丙基甲基纤维素。和商品化的制剂不同，本发明的烟酸控释制剂直到全部释出都维持它的基质形状，并且在所需要的时间期限内，维持它的释出模式，而没有起伏现象。特别地，因为烟酸制剂用于高脂血症的长期治疗，因此能够长时间期限维持血中有效浓度和高度稳定性的本发明的烟酸控释制剂是非常有用的。

Description

一种新型的烟酸控释制剂
技术领域
本发明涉及一种烟酸控释口服制剂。特别地，本发明涉及一种烟酸控释制剂，包含用于治疗高脂血症的烟酸；羟丙基甲基纤维素；和羧基乙烯基聚合物，其中当口服给药时，所述的羧丙基甲基纤维素吸收水分形成水溶性的基质系统，从而控制药物释出，所述的羧基乙烯基聚合物根据pH值控制药物的释出，并且所述的羟丙基甲基纤维素和羧基乙烯基聚合物以预定比例混合。因此，和其它商品化的制剂不同，本发明的烟酸控释制剂在预期的时间期限内一直都维持它的基质形状直到全部释出，并且保持它的释出模式，而没有起伏现象。另外，在胃肠道中可以精确地控制药物的释出以提高生物药效率。因此，本发明的烟酸控释制剂能将其生物药效率维持在所希望的范围内，这可用于长期治疗高脂血症，同时减少了通常与烟酸制剂有关的副作用。
背景技术
高脂血症或血脂的升高伴随着心血管疾病和动脉粥样硬化发病率的增加。
已经研发了一些类型的降血脂药物以治疗被诊断为心血管疾病的高脂血症，高胆固醇血症或脂质代谢异常(normolipidemics)。一般而言，这些药物通过(1)减少血清脂蛋白或脂质的产生；或(2)通过增加它们从血清或血浆中的排除而起作用。
在过去，已经提出很多降低升高的胆固醇水平和增加HDL胆固醇水平的方法。有代表性地，这些方法包括日常饮食和/或调血脂或降血脂药物的每日给药。另一种被建议的方法涉及通过连续流动过滤系统进行定期血浆降解(periodic plasmadilapidation)，如美国专利号4,895,558中所描述的。
降低血清脂蛋白或脂质浓度的药物包括HMG-CoA还原酶的抑制剂，它是胆固醇的生物合成途径中的速率控制酶。然而，在高脂血症病人的长期治疗中，已知HMG-CoA还原酶抑制剂诱导横纹肌溶解症，性激素形成紊乱，肝毒性，并且当对孕妇给药时，对胎儿产生伤害。
降低血清胆固醇的其它药物包括，例如，尼克酸，胆汁酸螯合剂，例如，消胆胺，降脂宁，降胆葡胺(SecholexTM和PolidexideTM)，普罗布考(probucol)和美国专利号3.674.836中公开的相关化合物，保脂妥(罗纳-普郎克)，卫材(Eisai)E5050(一种N取代的乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(HOE-402)，四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)(THL)，isitigmastanyl磷酰胆碱(SPC，Roche)，氨基化环糊精(Tanabe Seiyoku)，味精AJ-814(甘菊环衍生物)，甲亚油酰胺(Sumitomo)，山德士58-035，美国CyanimidCL-277,082和CL-283,546(二取代尿素衍生物)，ronitol(其具有对应尼克酸的醇)，新霉素，p-氨基水杨酸，阿斯匹林，季胺聚二烯丙基二甲基氯化铵和例如美国专利号4,027,009中公开的紫罗烯，例如美国专利号4,759,923中公开的聚二烯丙基甲基胺衍生物，在多种鱼油补品中发现的ω-3-脂肪酸，纤维酸衍生物，例如吉非洛齐，降固醇酸，苯扎贝特，非诺贝特，环丙贝特和克利贝特，和其它已知的例如在美国专利号5,200,424，欧洲专利申请号0065835A1，欧洲专利号164-698-A，英国专利号1,586,152，和英国专利申请号2162-179-A中描述的那些降低血清胆固醇的药物。
将尼克酸，也被称为烟酸，用于治疗高脂血症或高胆固醇血症已经很多年了。人们早就知道这种化合物对降低人体中的总胆固醇，VLDL胆固醇和VLDL胆固醇残余物，LDL胆固醇，甘油三酯和已知的“Lp(a)”的载脂蛋白显示出有益的作用，并且同时增加所需要的HDL胆固醇。
通常，尼克酸每天饭后给药三次。如Knopp等详述的，已知这种给药法对血脂提供一种非常有益的作用[＂Contrasting Effects of Unmodified and Time-release Formsof Niacin on Lipoprotein in Hyperlipidemic Subjects:Clues to Mechanism of Actionof Niacin＂:Metabolism(34)7:642-647(1985)]。而这种给药法在产生有益作用的同时，服用尼克酸的高脂血症患者常常发生皮肤发红等症状。
为了避免或减少由尼克酸治疗产生的皮肤发红，已经建议将许多药物与有效抗高血脂药量的尼克酸同时服用，例如报导的瓜尔胶(美国专利号4,965,252)，矿物盐(美国专利号5,023,245)，无机镁盐(美国专利号4,911,917)，和非类固醇类的抗消炎药，例如阿斯匹林(PCT申请号96/32942)。已经报导这些药物可以避免或减少通常与尼克酸分开剂量治疗有关的皮肤发红的副作用。
另一种避免或减少与即释烟酸有关的副作用的方法是使用缓释制剂。将缓释制剂设计成使活性成分从药片或胶囊中缓慢地释出来，这样与常规或即释剂型伴随的典型服药频率相比使服药频率降低。药物缓释减少并延长了药物的血中浓度，并因此降低或减少了与常规或即释烟酸产品伴随的皮肤发红的副作用。已经研发了烟酸的缓释制剂，例如NicobidTM胶囊(Rhone-Poulenc Rorer)，Endur-acinTM(Innovite公司)，和包含两种不同类型的羟丙基甲基纤维素(以下缩写为‘HPMC’)和疏水成分的烟酸缓释制剂(美国专利号5,126,145和5,268,181)。另一种烟酸缓释制剂是除该药物之外还包含溶胀剂，粘合剂和润滑剂的(MERCK)。
然而，在常规的缓释制剂中，例如HPMC的溶胀剂只吸收水分形成水溶性基质，从而延迟了药物的释出。因此，这种缓释制剂在胃肠道的pH环境中不能提供额外的控制系统，该药物的释出在胃和肠中不能单独地受控。
因此，为了解决这个问题，本发明人已经研发出一种烟酸控释制剂，其包含有效量的烟酸；pH依赖型聚合物基底；非pH依赖型聚合物基底；添加剂；崩解剂；和润滑剂(韩国专利公开号593252，Jun，19，2006)，其中该制剂对于胃肠道具有单独的控释系统，以精确地控制药物的释出，特别地，在肠中有效，而同时具有在常规的控释制剂中的水溶性基质的优点。
同时，为了实现精确和恒定的控制药物的释出，所述的烟酸控释制剂应该将释出速率控制在所需要的范围中，并且还要维持它的释出模式，直到全部释出都不出现起伏现象。特别地，由于烟酸制剂要用于高脂血症的长期治疗，因此需要研发一种可以长时间维持血中有效浓度和高度稳定性的烟酸控释制剂。
理论上，在缓释制剂中，聚合物均匀地分散在制剂中以形成作为基质的网状系统用于控制药物的释出，以使初期释出和释出模式受到恒定的控制以用于药物制剂的安全性。然而，在已知的烟酸控释制剂中，由于不规则侵蚀，水溶性基质释出有效成分即烟酸。因此在这种制剂中存在的缺点是不能维持它本身的形状从而导致了不规则的释出模式，不能预料的药物释出的风险的增加导致烟酸产生不需要的副作用，有效成分的释出可能在所需要的时间之前就完成了，并且在每个时间点和每个制剂和病人中，不能期望稳定的生物药效率。尽管存在上面的问题，但仅仅公开了烟酸的缓释制剂，其中单独使用例如HPMC的聚合物和/或羧基乙烯基聚合物或其混合物，形成水溶性基质，从而延缓了药物的释出，并且没有提到在所需要的时间期限中维持该基质形状的方法。
发明内容
技术问题
对于烟酸的控释制剂，本发明人已经进行了广泛的研究。他们发现以预定比例混合非pH依赖型聚合物，HPMC和pH依赖型聚合物，羧基乙烯基聚合物能制备良好的烟酸控释制剂，该制剂直到全部释出都能都维持着它的基质模式，从而实现了本发明。
技术方案
为了解决所述的问题，本发明提供了一种新型的具有控释系统的烟酸控释制剂和其制备方法，其中该烟酸控释制剂单独作用于胃和肠，并且直到完全释出都维持它的基质模式，并同时具有水溶性基质的优点。
附图说明
图1至4是显示含有500mg烟酸的制剂在不同pH条件下，根据聚合物基底类型的溶解速率的图表，其中图1是显示在人工胃液中的溶解速率的图表(pH1.2)，图2是在醋酸缓冲液中(pH4.0)，图3是在人工肠液中(pH6.8)，和图4是在水中；
图5是显示在溶胀实验前根据本发明的烟酸药片(500mg)和商品化的药片NiaspanorTM(500mg，MERCK)的照片；
图6和7是显示在溶胀实验后商品化的药片NiaspanorTM(图6)和根据本发明的烟酸药片(图7)的照片；
图8是显示由不同粘度的HPMC制备的烟酸药片在水中的溶解实验后的溶解曲线的图表；
图9是显示由不同含量的HPMC制备的烟酸药片在水中的溶解实验后的溶解曲线的图表；
图10是显示由不同含量的羧基乙烯基聚合物制备的烟酸药片在人工肠液中的溶解实验后的溶解曲线的图表；
图11是显示含有羧基乙烯基聚合物和HPMC相同组分比例的不同药物在溶解实验后的溶解曲线的图表；和
图12是显示由羧基乙烯基聚合物和HPMC的不同组分比例制备的烟酸药片维持基质形状的时间图表。
具体实施方式
在实现本发明目的的一个实施例中，本发明涉及一种烟酸控释制剂，包含烟酸；羟丙基甲基纤维素；和羧基乙烯基聚合物，其中该制剂包含预定重量比的羧基乙烯基聚合物和羟丙基甲基纤维素。
在此使用的术语“烟酸”包括尼克酸和其衍生物，例如，尼克酸，尼克酰胺，酒石酸烟醇(nicotyl alcohol tartrate)，d-梨醇烟酯，并包含通过体内代谢可转化为尼克酸的全部化合物。包含在本发明的控释制剂中的烟酸的含量可以适当地根据经济的考虑和它的稳定性进行选择，并且其含量通常是300至1000mg，优选是500至1000mg(每日剂量)。
作为本发明的控释制剂中的非pH依赖型聚合物基底使用的“羟丙基甲基纤维素”也被称为HPMC，并且可以从Dow化学公司商业上获得，其商品名是Methocel。可得到不同等级的HPMC。在本发明的组分中，可以使用商业上可获得的任和HPMC，并且可以包括在现有技术中提到的全部HPMC，例如EP375156，US4,369,172，US4,357,469，US4,226,846和US4,389,393中提到的HPMC。HPMC的制备方法在相关技术中已知。使用在本发明中的HPMC优选具有80,000至120,000cps的粘度，更优选具有100,000cps的粘度。
另外，作为本发明的控释制剂中的pH依赖型聚合物基底使用的羧基乙烯基聚合物，已知称为“卡波姆”或羧基聚乙烯，并且可以从商业来源购买获得，例如，Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)(商品名为卡巴普
Figure A200810097495D00071
)。卡巴普聚合物是交联的基于丙烯酸的聚合物，并交联有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇。卡巴普共聚物是通过C10-80烷基丙烯酸酯改良的，并交联有烯丙基季戊四醇的丙烯酸聚合物。
羧基乙烯基聚合物包括卡波姆910，934，934P，940，971P，974P，1342等等，但是本发明不限于此，并且可以包括羧基乙烯基聚合物的全部类型。优选羧基乙烯基聚合物选自包括卡波姆934P，971P和974P的组。在特定的实施例中，本发明人使用卡波姆934P NF，卡波姆971NF，卡波姆974P NF和卡波姆71G NF。在本发明中，使用的羧基乙烯基聚合物的用量基于总重的0.3％至10％的重量比。
使用在本发明中的HPMC和羧基乙烯基聚合物以预定比例包含在本发明的烟酸控释制剂中，以便在没有侵蚀的情况下，在所需要的时间期限中该基质保持其效率的同时，维持它本身能显示出恒定的释出速率和模式的形状，从而实现了烟酸的控释。本发明的烟酸控释制剂包含的羧基乙烯基聚合物和HPMC的重量比优选是1:1至1:100，较优选是1:1.5至1:50，并且更优选是1:1.5至1:20。
在一个优选实施例中，本发明的烟酸控释制剂还包含选自包括添加剂，崩解剂，和润滑剂的组中的一种或多种成分。
在本发明中，使用崩解剂吸收水分并促进烟酸的释出，并且在本发明的制剂中使用的崩解剂的例子包括选自由交联甲羧纤维素钠，羧甲基淀粉钠，预糊化淀粉[淀粉
Figure A200810097495D00072
或
Figure A200810097495D00073
]，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯酮)，和其它商业上可获得的聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚乙烯吡咯
Figure A200810097495D00074
)，低取代羧丙基纤维素，海藻酸，羧甲基纤维素，钙盐和钠盐，二氧化硅胶体(热解硅石，胶体硅)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，粉末状的纤维素，淀粉，海藻酸钠组成的组中的一种或其混合物。
作为崩解剂，优选使用交联甲羧纤维素钠，羧甲基淀粉钠，预糊化淀粉，微晶纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮，和商业上可获得的聚乙烯吡咯烷酮。
作为崩解剂，较优选的使用交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，或微晶纤维素，并且更优选使用其两种或多种的混合物。在这种关系中，优选该崩解剂的使用量是重量比的5至200份，并且较优选的使用量是重量比的10至100份。
另外，在本发明的烟酸控释制剂中使用的润滑剂用于增加口服制剂的成型性。其例子可以包括硬脂酸镁，二氧化硅(SiO2)或二氧化硅胶体(胶体二氧化硅，
Figure A200810097495D00081
)或滑石，但不限于此。优选润滑剂的使用量是重量比的0.1至20份。
本发明的烟酸控释制剂可以包括药学可接受的添加剂。该添加剂的例子可以包括乳糖，蔗糖，甘露醇，乳糖和山梨糖醇。如果需要，本发明的烟酸控释制剂还可以包括防腐剂，稳定剂等等。
在一个优选的实施例中，如果需要，本发明的烟酸控释制剂可以包括粘合剂。作为粘合剂，可以使用任意已知的粘合剂而没有限制，并且优选选择具有1-乙烯基-2-吡咯烷酮的重复单位的聚合物。已知为“聚乙烯吡咯酮”的聚合物通常具有10,000至700,000的分子量。
在本发明的例子中的粘合剂优选的使用量是重量比的1至20份，较优选是重量比的10至20份。
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备烟酸控释制剂的方法。特别地，根据已知的方法，使用本发明的组分，可以制备口服制剂，例如，湿法或干法制粒方法，但不限于此。湿法和干法是根据制粒方法中的原料进行分类的。干法是粉碎并筛分使用例如预压片机和卷片压紧机的设备制备的预压片或片原料，并且随后用润滑剂混合，进行压缩的方法。而湿法是压缩通过添加活性成分制备的湿的颗粒的方法，并且是一种通常使用的方法。通过挤出粒子，压挤粒子制备湿润的颗粒，将制备的湿润的颗粒干燥和过筛，并且随后通过添加润滑剂，如果需要，可以添加崩解剂来压片。湿法和干法在所属领域的技术人员中是已知的。
在一个优选实施例中，本发明涉及一种制备烟酸控释制剂的方法，其包含以下步骤:
(a)将烟酸、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、添加剂、和崩解剂混合；
(b)通过添加液体溶剂制备湿的颗粒；和
(c)用润滑剂混合该湿的颗粒，进行压片，
其中以预定重量比混合所述的羧基乙烯基聚合物和羧丙基甲基纤维素。
羧基乙烯基聚合物和HPMC的重量比优选是1:1至1:100，较优选是1:1.5至1:50，并且更优选是1:1.5至1:20。
当制备本发明的烟酸控释制剂时，添加到粉末混合物中的溶剂包括不影响活性成分烟酸活性的全部溶剂，并通常用在颗粒的制备中。该溶剂在现有技术中是已知的。其例子可以包括选自由水，乙醇，异丙醇，丙三醇，丙二醇和聚乙二醇组成的组中的一种或其混合物，但不限于此。作为液体溶剂，优选使用乙醇或者水和乙醇的混合溶剂。此时，当溶剂单独是水或是水和乙醇的混合溶剂时，基于药物的总重，优选溶剂的使用量是重量比的5至40％，较优选是重量比的10至23％。另外，在一个优选实施例中，本发明的制备方法还可以包括在步骤(a)中混合粘合剂的步骤。
在一个特定的实施例中，本发明人将烟酸，HPMC，卡波姆，添加剂和崩解剂均匀地混合，并在其中添加了少量的液体溶剂。随后，他们将混合物进行混合制备含水的和干燥的湿的颗粒，并且随后干燥并研磨该湿的颗粒。随后，他们将得到的混合物与润滑剂和/或粘合剂混合，并且通过使用通用的压片机直接压片制备该制剂。
正如以下例子所描述的，本发明人用不同比例的羧基乙烯基聚合物和HPMC制备烟酸制剂，并且随后观察该制剂是否能维持它们的基质形状。结果，当烟酸制剂包含重量比1:1至1:100的羧基乙烯基聚合物和HPMC时，发现与其它商品化的制剂不同的是，该制剂可以保持它们的基质形状超过24小时。因此，发现根据本发明的烟酸控释制剂比其它商品化的制剂更加有效地控制了药物的释出，从而其明显地减少了由于烟酸的过度释出产生的皮肤发热和发红的副作用。
在下文中，通过实施例更加详细地描述了本发明。然而，这些例子只是出于说明的目的，并且本发明不被限制在这些实施例中。
发明实例
实施例1:不同类型的聚合物基底的溶胀试剂
进行不同类型的聚合物基底的溶胀试剂，观察本发明的烟酸制剂是否在所需要的时间期限内释出药物，并且在药物释出的过程中，维持它的基质形状。
具体地，烟酸制剂根据以下制备例子1至4进行制备。
制备例子1(No.46)
将作为药物的500.0mg烟酸，作为赋形剂的90mg乳糖，和90mg的微晶纤维素充分混合以增加药物的流动性。将作为聚合物基底的170mg的HPMC2208(100,000cps)添加到粉末混合物中，并且均匀地混合。随后，喷射0.01ml的乙醇，制备湿的颗粒。
被制备好的颗粒在烘箱中在60℃下干燥，并且随后均匀地研磨。随后，又混合16mg的硬脂酸镁用于该制剂的成型。包含烟酸的药片使用转盘式压片机被压片和制备。
制备例子2(No.47)
以与制备例子1中相同的方式压片并制备含有烟酸的药片，与制备例子1的组分不同的是，使用15mg的海藻酸钠作为聚合物基底。
制备例子3(No.48)
以与制备例子1中相同的方式压片并制备包含烟酸的药片，与制备例子1的组分不同的是，使用17mg的聚羧乙烯971NF作为聚合物基底。
制备例子4(No.49)
以与制备例子1中相同的方式压片并制备包含烟酸的药片，与制备例子1的组分不同的是，使用17mg的聚乙烯吡咯酮K-30作为聚合物基底。
根据制备例子的包含烟酸的口服制剂的组分总结在以下的表1中。
                         表1
Figure A200810097495D00101
随后，使用制备例子1至4中制备的烟酸制剂进行溶胀实验。首先，制备作为溶解介质的水，人工胃液(pH1.2)，醋酸缓冲液(pH4.0)，和人工肠液(pH6.8)，并且随后在浸没到该溶解介质之前和之后测定浸没物的重量，确定吸水量。随后，测定制备例子1至4中制备的每个烟酸药片的重量，并且在900ml的溶解介质中溶胀。在每个时间点进行该过程，并且随后对溶胀的药片称重。随后，该溶胀的药片在烘箱中在80℃下干燥24小时。测定该干燥后的药片的重量，计算溶胀率％和侵蚀(图1至4)。
结果，在制备例子3中使用HPMC和卡巴普971NF(羧基乙烯基聚合物)制备的药片的体积在所有溶解介质中随时间明显地增加，而使用其它聚合物基底制备的药片，除了由于吸水使使体积增加外几乎不溶胀。因此，可以看出，制备例子3中制备的药片具有极好的溶胀能力。因此，与含有其它聚合物基底的烟酸制剂相比，当使用预定比例的HPMC和羧基乙烯基聚合物制备烟酸制剂时，该烟酸制剂由于它的吸水率具有显著增加的溶胀能力。
实施例2:商品化的制剂和本发明的制剂的对照溶解实验
进行溶解实验以证实本发明的烟酸控释制剂和商品化的缓释制剂是否在所需要的时间期限(24小时或更长)可以维持它们的基质形状。根据本发明含有500mg烟酸的烟酸控释制剂(组分:500mg的烟酸，90mg的乳糖，90mg的微晶纤维素，170mg的HPMC，和16mg的硬脂酸镁)和商品化的烟酸缓释制剂，NiaspanorTM在37℃下50rpm，900ml水中进行24小时的溶胀实验。使用由Pharma实验厂(德国)生产的溶解实验设备PT4005956和美国药典(USP)溶解实验II的搅拌方法进行溶解实验。随后，取样，并观察每个样品的基质形状(图5至7)。结果，发现在24小时内，本发明的烟酸控释制剂溶胀并维持它的基质形状，而商品化的烟酸缓释制剂NiaspanorTM逐渐地被侵蚀，并且在24小时后完全碎裂并分散。
实施例3:烟酸制剂的基质形状根据羧基乙烯基聚合物和HPMC的组分发生变化
对由不同组分比例的羧基乙烯基聚合物和HPMC制备的烟酸制剂进行溶解实验，观察每种烟酸制剂的基质形状。具体地，制备的烟酸药片(基本组分:500mg的烟酸，90mg的乳糖和16mg的硬脂酸镁)中含有的羧基乙烯基聚合物和HPMC的重量比分别为1:1，1:10，1:50，1:100，1:150，1:200，10:1，和50:1。被制备的药片在900ml的水中在37℃下和50rpm，进行48小时的溶解实验。以与例子2中相同的方式进行该溶解实验。在每个溶解时间点，用肉眼观察每个制剂的基质形状。在观察到圆形的情况下，认为该制剂维持了它的基质形状。结果在图12中显示。
如图12所示，在烟酸制剂中包含重量比50:1至1:100的羧基乙烯基聚合物和HPMC的情况下，它的基质形状在24小时或更长时间都维持不变。然而，在羧基乙烯基聚合物和HPMC的重量比不在上述范围的情况下，维持该基质形状的时间会明显减少。另外，在羧基乙烯基聚合物和HPMC的重量比是50:1或10:1的情况下，发现该基质形状被维持，但是烟酸的溶解模式被明显改变，因此没有显示出适于高脂血症治疗的溶解速率(数据未示出)。因此，当该烟酸制剂包含1:1至1:100比例的羧基乙烯基聚合物和HPMC时，该烟酸药片的基质形状被维持并且显示出适合的溶解模式。如果该比例没有在上述范围中，该烟酸药片在所需要的时间期间不能维持它的基质形状，或者即使维持了它的基质形状，也很难获得适合的溶解速率。
实施例4:溶解速率根据HPMC的类型和含量发生变化
HPMC的类型根据取代基的类型，粘度等级，SR(缓释)，甲氧基和羟丙基的比例等等进行划分。
首先，本发明人确定根据HPMC的粘度的溶解曲线。特别地，每个烟酸药片根据以下的组分制备:500mg烟酸，50mg乳糖，5mg硬脂酸镁(润滑剂)，和200mgHPMC，其中每个烟酸药片由不同标记粘度的HPMC(100，400，1500，4000，15000和100000)制备。随后，被制备的药片在900ml水中，在37℃和50rpm下，进行每个时间期限的溶解实验。结果显示在图8中。以与例子2中相同的方式进行该溶解实验。
其次，本发明人根据HPMC的含量确定溶解曲线。特别地，每个烟酸药片根据以下的组分制备:500mg烟酸，50mg乳糖，10mg硬脂酸镁，和具有粘度100000cps的HPMC，其中每个烟酸药片由从100至300mg的不同含量的HPMC(100，150，200，250和300mg)制备。随后，被制备的药片在900ml水中，在37℃和50rpm下，进行每个时间期限的溶解实验。该结果显示在图9中。以与例子2中相同的方式进行该溶解实验。
如图8和9所示，可以看出烟酸制剂的溶解速率与HPMC的含量无关，而是根据HPMC的粘度改变。在使用具有100000cps粘度的HMPC的情况下，考虑了烟酸制剂的有效性和副作用，烟酸制剂显示适合的溶解速率。
实施例5:溶解速率根据羧基乙烯基聚合物的含量发生变化
为了观察溶解速率根据羧基乙烯基聚合物的含量发生的变化，本发明人根据以下组分制备每种烟酸药片:500mg烟酸，50mg乳糖，10mg硬脂酸镁，和卡波姆(羧基乙烯基聚合物)，其中每个烟酸药片由从10至100mg的不同含量的卡波姆制备。随后，被制备的药片在900ml人工肠液中(pH7.5)，在37℃和50rpm下，进行每个时间期限的溶解实验。该结果显示在图10中。除了使用人工肠液作为溶解介质以外，以与例子2中相同的方式进行该溶解实验。
如图10所示，可以看出该烟酸制剂的溶解速率依赖卡波姆的含量发生改变。
实施例6:根据药物类型的溶解曲线
为了证实根据本发明的羧基乙烯基聚合物和HPMC的组分比例是否适用于除了烟酸以外的其它药物，根据药物的类型进行了溶解实验。特别地，每个制剂根据以下的组分进行制备:90mg乳糖，90mg微晶纤维素，和170mgHPMC，和16mg硬脂酸镁，其中每种制剂使用不同的活性成分(分别用烟酸(500mg)，萘氧丙醇胺(50mg)和胆茶碱(50mg))制备。随后，被制备的药片在900ml水中(pH7.5)，在37℃和50rpm下，进行每个时间期限的溶解实验。该结果显示在图11中。以与例子2中相同的方式进行该溶解实验。
如图11所示，发现即使具有相同比例的HPMC和羧基乙烯基聚合物，每个制剂具有不同的溶解模式，这取决于活性成分的类型，并且只有该烟酸制剂显示的溶解模式是具有良好的有效性和较少的副作用所需要的。因此，可以看出为了降低烟酸的副作用，用来确定溶解曲线的HMPC和羧基乙烯基聚合物的组分比例只适用于烟酸。
工业实用性
如上所述，与商品化的制剂不同的是，根据本发明的烟酸控释制剂直到全部释出都维持了它的基质形状，并且在所需要的时间期限维持了它的释出模式，而没有起伏现象。特别地，由于烟酸制剂用于高脂血症的长期治疗，本发明的烟酸控释制剂对于在一段时间内维持血中有效浓度和高度稳定性是非常有用的。
另外，本发明的烟酸控释制剂是口服制剂，其可以容易地通过常规方法被大量生产，而不需要额外的设备，从而是对商品化的药片的一种改进。

Claims (12)

1.一种烟酸控释制剂，包含烟酸，羟丙基甲基纤维素，和羧基乙烯基聚合物，其中所述制剂中的羧基乙烯基聚合物和羟丙基甲基纤维素的重量比是1:1至1:100。
2.一种烟酸控释制剂，包含烟酸，羟丙基甲基纤维素，和羧基乙烯基聚合物，其中所述制剂羧基乙烯基聚合物和羟丙基甲基纤维素的重量比是1:5至1:20。
3.根据权利要求1或2所述的烟酸控释制剂，包含一种或多种成分，所述的成分选自包括添加剂，崩解剂和润滑剂的组。
4.根据权利要求3所述的烟酸控释制剂，还包含粘合剂。
5.根据权利要求3所述的烟酸控释制剂，其中所述的崩解剂选自包括交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，预糊化淀粉，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，和其它商业上可获得的聚乙烯吡咯烷酮，低取代羧丙基纤维素，海藻酸，羧甲基纤维素钙盐和钠盐，二氧化硅胶体，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，粉末状的纤维素，淀粉，海藻酸钠，和其混合物的组。
6.根据权利要求3所述的烟酸控释制剂，其中所述润滑剂选自包括硬脂酸镁，二氧化硅，二氧化硅胶体，滑石，和其混合物的组。
7.根据权利要求1或2所述的烟酸控释制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有80，000至120，000cps的粘度。
8.一种制备烟酸控释制剂的方法，包括以下步骤:
(a)将烟酸，羟丙基甲基纤维素，羧基乙烯基聚合物，添加剂，和崩解剂混合；
(b)通过添加液体溶剂制备颗粒；和
(c)用润滑剂混合所述颗粒进行压片，
其中所述羧基乙烯基聚合物和羧丙基甲基纤维素以1:1至1:100的重量比混合。
9.一种制备烟酸控释制剂的方法，包括以下步骤:
(a)将烟酸，羟丙基甲基纤维素，羧基乙烯基聚合物，添加剂，和崩解剂混合；
(b)通过添加液体溶剂制备颗粒；和
(c)用润滑剂混合所述颗粒进行压片，
其中所述羧基乙烯基聚合物和羧丙基甲基纤维素以1:5至1:20的重量比混合。
10.根据权利要求8或9所述的制备烟酸控释制剂的方法，还包含在步骤(a)中用粘合剂混合的步骤。
11.根据权利要求8或9所述的制备烟酸控释制剂的方法，其中所述液体溶剂选自包括水，乙醇，异丙醇，丙三醇，丙二醇，聚乙二醇，和其混合溶剂的组。
12.根据权利要求11所述的制备烟酸控释制剂的方法，其中所述液体溶剂是水或水和乙醇的混合溶剂，并且所述液体溶剂的用量是基于所述烟酸重量的10至30％。
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