KR100593252B1 - 니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니아신을 함유하는 제어 방출성 경구용 제제에 관한 것으로, 구체적으로는 본 발명의 제어 방출성 제제는 고지질혈증 치료제로 유용한 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 및 부형제를 포함하고 경구 투여시 상기 pH-비의존적 고분자 기제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고 상기 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 약물의 방출을 조절함으로써, 위에서부터 장에 이르는 동안 약물의 제어 방출이 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어 방출이 현저히 개량된다.
니아신, 서방성, pH-비의존적 고분자, pH-의존적 고분자, 제어 용출

Description

니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제{CONTROLLED RELEASE ORAL DOSE FORMS CONTAINING NIACIN}
도 1a 내지 도 1d는 상이한 pH 조건에서 본 발명에 따른 니아신 500mg을 함유하는 서방성 제제의 용출률을 종래의 서방성 제제와 비교하여 나타낸 그래프로서, 1a는 물에서, 1b는 인공 위액(pH 1.2)에서, 1c는 초산 완충액(pH 0.4)에서, 1d는 인공 장액(pH 6.8)에서 각각 측정한 것이다.
도 2a 내지 도 2d는 상이한 pH 조건에서 본 발명에 따른 니아신 1000mg을 함유하는 서방성 제제의 용출률을 종래의 서방성 제제와 비교하여 나타낸 그래프로서, 2a는 물에서, 2b는 인공 위액(pH 1.2)에서, 2c는 초산 완충액(pH 0.4)에서, 2d는 인공 장액(pH 6.8)에서 각각 측정한 것이다.
본 발명은 니아신을 함유하는 제어 방출성 경구용 제제에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명의 제어 방출성 제제는 고지질혈증 치료제로 유용한 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 및 부형제를 포함하여 경구 투여시 상기 pH-비의존적 고분자 기제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고 상기 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 약물의 방출을 조절함으로써, 위에서부터 장에 이르는 동안 약물의 제어 방출이 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어 방출이 현저히 개량된다.
고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도를 증가시키는 원인이 된다.
고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 심혈관 질환으로 진단받은 정상 지질혈증을 치료하기 위해 수종의 저지질혈증제가 개발된 바 있다. 통상적으로 이들 약물은 (1)혈청 리포프로테인 또는 지질의 생성을 감소시키거나; (2)혈청 또는 혈장으로부터 리포프로테인 또는 지질의 제거를 향상시키는 작용을 한다.
또한 높은 수치의 콜레스테롤을 저하시키고 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키기 위한 여러 방법들이 제안된 바 있다. 상기 방법으로는 지질 변경제 또는 저지질혈증제를 매일 투여하는 방법 및/또는 식이 요법이 있다. 또 다른 방법으로는 미국 특허 제4,895,558호에 기재된 바와 같이 연속 유동 여과 시스템에 의한 주기적 혈장 파괴법이 있다.
혈청 리포프로테인 또는 지질의 농도를 저하시키기 위한 대표적인 약물로는 콜레스테롤의 생합성 경로 중의 속도제어 효소인 HMG-CoA 환원효소의 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)가 있다. 그러나 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 장기적으로 치료기간이 필요한 고지질혈증 환자에게 투여할 경우 근육통증(rhabdomyolysis), 호르몬생성 차단으로 인한 성기능 장애(sex hormone formation disorder), 간독성(hepatotoxicity), 태아에 대한 영향으로 인한 임산부 투여 금기 등의 염려가 있다.
혈청내 콜레스테롤을 저하시키는 기타 약물의 예로는, 니코틴산, 담즙산 차단제, 예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴 DEAE 세파덱스(Sephadex)[SecholexTM 및 PolidexideTM], 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 프로부콜 및 관련 화합물, 리포스타빌(롱-푸랑), 에자이(Eisai) E5050(N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라히드로리프스타틴(THL), 이시티그마스타닐포스포릴콜린(SPC, 로슈), 아미노시클로덱스트린(다나베 세이요쿠), 아지노모토 AJ-814(아즐렌 유도체), 멜린아미드(스미토모), 산도즈(Sandoz) 58-035, 어메리칸 사이나미드(American Cyanamide) CL-277,082 및 CL-283,546(이중 치환된 우레아 유도체), 로니톨(니코틴산에 상응하는 알코올류 함유), 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것과 같은 4급 아민 폴리디알릴디메틸염화암모늄과 이오넨, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것과 같은 폴리디알릴메틸아민 유도체, 각종 어유 보충물에 함유된 오메가-3-지방산, 피브르산 유도체(예: 겜피브로질, 클로피브레이트 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트) 및 미국 특허 제5,200,424호, 유럽 특허 출원 제0065835A1호, 유럽 특허 제164-698-A호, 영국 특허 제1,586,152호 및 영국 특허 출원 제2162-179-A호에 기재된 것들과 같은 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 있다.
니아신(niasin)이라고 알려진 니코틴산은 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증 의 치료에 수십년 동안 사용되어 왔다. 이 화합물은 인체내에서 총콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 "Lp(a)"로 알려진 아포리포프로테인을 저하시키는 한편, 목적으로 하는 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 왔다.
니코틴산은 대개 식사 후 3회/일로 투여된다. 이러한 투여 섭생법은 크놉프 등의 문헌["Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin"; Metabolism (34) 7:642-647(1985)]에서 논의된 바와 같이 혈액 지질에 대해 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러한 섭생법이 유리한 효과를 나타내긴 하나, 니코틴산을 투여한 고지질혈증 환자에게서는 여전히 피부 발열 증상 등이 종종 발생한다.
니코틴산 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 니코틴산과 함께 구아 검(미국 특허 제4,965,252호), 무기염(미국 특허 제5,023,245호), 무기 마그네슘염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 니코틴산 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
속방성 니아신과 관련된 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 또 다른 방법은 서방형 제제를 사용하는 것이다. 서방형 제제는 정제 또는 캡슐제로부터 활성 성분을 서서히 방출시키도록 설계되어 있으므로 종래의 투여 제형 또는 속방성 투 여 제형과 관련된 통상의 투여 빈도에 비해 투여 빈도를 줄일 수 있다. 이러한 서방성의 약물 방출은 혈액내 약물 수치를 저하 및 연장시키므로, 종래의 니아신 제품 또는 속방형 니아신 제품과 관련된 피부 발열 부작용을 저하 또는 감소시킨다. 니아신의 서방형 제제로는, 예컨대 NicobidTM 캅셀(롱-푸랑 로러), Endur-acinTM(이노바이트 코포레이션) 및 두 가지 타입의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose; 이하 'HPMC'로 약칭함) 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 니아신 제제(미국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호)와 같은 것들이 개발된 바 있다. 또한 대표적인 니아신 함유 서방성 제제로서 약물에 더하여 팽윤제, 결합제 및 활택제를 포함하는 Niaspan®(KOS pharmaceutinals, Inc.)이 시판되고 있다.
그러나 기존 서방성 제제들은 단순히 HPMC 등의 팽윤제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스를 형성함으로써 약물의 방출을 지연시키는 서방성 제제로서 위장관 내에서의 pH의 변화 등에 대처하는 별도의 조절 기작을 제공하지 못하여 위와 장에서 별도의 제어 방출을 달성할 수 없다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 기존 서방성 제제와 같이 수용성 매트릭스의 장점을 가지고 있으면서도 위와 장에서 별도의 제어 방출 시스템이 작용하여 약물의 방출 제어가 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어 방출이 우수한 새로운 니아신 함유 서방성 제제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 약물을 안정한 형태로 보존함과 동시에 약물을 위와 장에서 조절적으로 방출하는 수용성 매트릭스를 특징으로 하는 서방성 경구투여용 약물전달 체계를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 첨가제; 붕해제; 및 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 니아신 함유 경구용 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 (1)유효량의 니아신; pH-비의존적 고분자 기제; pH-의존적 고분자 기제; 첨가제; 붕해제; 및 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있으며; (2)상기 pH-비의존적 고분자 기제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고; (3)상기 pH-의존적 고분자 기제가 pH-의존적으로 약물의 방출을 제어하는 니아신 함유 경구용 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 "니아신"이라 함은 니코틴산 및 그의 유도체를 포함하는 개념으로서, 예를 들어 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틸 알콜 타르트레이트(nicotyl alcohol tartrate), d-글루시톨 헥사니코티네이트(d-glucitol hexanicotinate) 등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 니코틴산으로 전환가능한 모든 화합물을 포함한다.
본 발명의 경구용 제제에 사용되는 "pH-비의존적 고분자 기제"라 함은 pH의 변화와 무관하게 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있는 물질을 의미한다. 따라서 본 발명의 니아신을 함유하는 경구용 제제에 pH-비의존적 고분자 기제를 사용함으로써 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있다.
이 때, 상기 pH-비의존적 고분자 기제로는 약제학으로 허용이 가능한 pH-비의존적 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 그의 일례로는 HPMC, 에칠셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메칠셀룰로오스 아세틸숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate) 및 소듐 카르복시메칠셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체; 폴리에칠렌옥사이드(polyethylene oxide) 및 그의 유도체; 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, 상업적으로 kollidon류); 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol, 상업적으로는 카보왁스류) 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)류: 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate) 및 그의 중합체 (상업적으로는 Eudragit); 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머, 구아검(guar gum)류, 키토산(chitosan), 소듐 페티네이트(sodium pectinate), 젤라틴(gelatin) 및 검 트랜거칸스(gum tragacanth)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게 상기 pH-비의존적 고분자 기제로는 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것이며 이 중에서 HPMC를 사용할 때 가장 이상적인 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 실시예에서 pH-비의존적 고분자 기제로서 사용된 HPMC의 사용량은 5 ~ 300 중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 ~ 200 중량부로 사용하는 것이다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 산성 조건(위)에서는 시스템이 풀어져 있어(sol상태) 약물의 방출제어는 주로상기 pH-비의존적인 고분자 기제에 의해 이루어지고, 중성 조건(소장)에서는 풀어져 있던 시스템이 작동하여 하이드로겔(gel)을 형성하여 약물을 둘러싸서 약물의 방출을 제어한다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 pH-의존적 고분자 기제로는 소디움 알지네이트(sodium alginate) 등의 알긴산(alginic acid)의 수용성 염류, 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 그의 유도체(대표적으로 카보머류) 등이 있다. 바람직하게는 카르복시비닐 폴리머를 사용하는 것이다.
본 발명의 실시예에서 이용된 pH-의존적 고분자 기제의 사용량은 5 ~ 100 중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 ~ 70 중량부로 사용하는 것이다.
상기 HPMC와 카보머류는 그의 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다.[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by Raymond C Rowe, Paul J sheskey and Paul weller, 2003, fourth edition, APhA]
본 발명의 경구용 제제에는 필요에 따라 결합제를 사용할 수 있다. 임의의 공지된 결합제를 모두 사용할 수 있지만, 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복 단위를 가지는 폴리머류에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머는 일반적으로 10,000 내지 700,000 의 분자량을 가지며 "포비돈(povidone)"으로 알려져 있다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 결합제의 양은 1 ~ 20 중량부가 바람직하고, 10 ~ 20 중량부가 더욱 바람직하다.
붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 니아신의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)[Starch 1500® 또는 Prejel®], 미세결정셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone®), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메칠셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨 염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal silica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminum silicate), 메칠셀룰로오즈(methylcellulose), 분말성 셀룰로오즈, 전분(starch) 및 소디움 알지네이트(sodium alginate)으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 붕해제로 크로스카멜로즈 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오즈, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용한다.
가장 바람직하게는 상기 붕해제로, 크로스포비돈, 소디움스타치 글리콜레이 트 또는 미세결정셀룰로오즈를 사용할 때 효과적이며, 특히 두가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다. 이 때, 붕해제는 5 ~ 200 중량부를 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 10 ~ 100 중량부를 사용한다.
또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로 그 일례로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 산화실리카(SiO2) 또는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silica, Cab-O-SIL®)혹은 탈크(talc)등이 있으나, 이들에 제한적인 것은 아니다. 활택제의 사용범위는 0.1 ~ 20 중량부가 바람직하다.
본 발명의 서방성 경구용 제제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 락토오스, 설탕, 만니톨, 유당, 소르비톨 등이 사용될 수 있으며 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 니아신을 함유하는 서방성 경구용 제제의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 경구용 제제는 니아신, 고분자 기제, 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합한 후 소량의 액상 용매를 가하고 다시 혼합하여 습윤 및 건조된 습식 과립을 제조하고 상기 습식 과립을 건조 후 밀링하고 활택제 및/또는 결합제를 후혼합하여 일반 정제기를 이용하여 직접 타정하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구용 제제의 제조시 혼합 분말에 첨가되는 상기 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상 기액상 용매는 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용한다.
이 때 상기 용매가 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합 용매일 경우, 약물 중량비에 5 ~ 40 %를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 ~ 23 %를 사용한다.
본 발명의 경구용 제제에 포함되는 니아신의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나 통상 300 ~ 1000mg (1일 1회 서방용), 바람직하게는 500 ~ 1000mg 이다.
본 발명의 니아신을 함유하는 경구용 제제는 약물인 니아신 300 ~ 1000 중량부; pH-비의존적 고분자 기제 5 ~ 300 중량부; pH-의존적 고분자 기제 5 ~ 100 중량부; 첨가제 1 ~ 500 중량부; 붕해제 5 ~ 200 중량부; 활택제 0.1 ~ 20 중량부; 선택적으로 결합제 1 ~ 20 중량부를 함유하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 약물인 니아신 500 ~ 1000 중량부; pH-비의존적 고분자 기제 100 ~ 200 중량부; pH-의존적 고분자 기제 10 ~ 70 중량부; 첨가제 1 ~ 300 중량부; 붕해제 10 ~ 100 중량부; 활택제 5 ~ 20 중량부; 선택적으로 결합제 10 ~ 20 중량부를 함유하는 것이다.
본 발명에 따른 경구용 제제에 관하여 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 종래 시판제(Niaspan®)와 약물의 비교용출을 수행했을 때, 종래 시판제와 상이한 용출 양상을 나타내었다. 위액 조건인 pH 1.2에서는 시판 정제와 유사한 용출 프로파일을 나타내었으나 pH가 증가할수록 시판 정제와는 상이한 용출 프로파일을 보였으며 특히 초기 용출 속도에서 본 발명에 따른 경구용 제제의 용출 제어가 시판 정제에 비하여 현저히 우수함을 확인할 수 있다(도 1a 내지 1d 및 도 2a 내지 2d 참조).
또한 본 발명에 따른 경구용 제제에서 pH-의존적 고분자 기제로 카르복시비닐 폴리머를 사용한 경우에 pH가 증가할수록 용출 속도의 제어에 우수한 작용을 가지는 것으로 나타남으로써 장에서의 제어방출 시스템에 의해 니아신 방출 과다로 인한 피부발열, 홍조 등의 부작용을 현저히 개선할 수 있는 것으로 보인다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 니아신을 함유하는 정제의 제조
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 128.5㎎과 미결정셀룰로오스 128.5㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 17.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 3>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopol®) 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 5>
실시예 1의 조성에서 붕해제로서 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0㎎을 첨가하여 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 6>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 120.0㎎과 미결정셀룰로오스 120.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 34.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고 , 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 7>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 8>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 9>
실시예 6의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 10>
실시예 6의 조성에서 붕해제로 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 11>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 111.5㎎과 미결정셀룰로오스 111.5㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로HPMC 51.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 12>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 13>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 14>
실시예 11의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 15>
실시예 11의 조성에서 붕해제로서 소디움 스타치 글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 16>
약물인 니아신 500㎎ 과 부형제인 유당 103.0㎎과 미결정셀룰로오스 103.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 68.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고 , 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 17>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 18>
실시예 16의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 19>
실시예 16의 조성에서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 20>
실시예 16의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하 는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 21>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 94.5㎎과 미결정셀룰로오스 94.5㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 85.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 22>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 23>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴(Carbopolㄾ) 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 24>
실시예 21의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 25>
실시예 21의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 26>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 86.0㎎과 미결정셀룰로오스 86.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 102.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 27>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 28>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 29>
실시예 26의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 30>
실시예 26의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 31>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 77.5㎎과 미결정셀룰로오스 77.5㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 119.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고 , 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 32>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 33>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 34>
실시예 31의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 35>
실시예 31의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 36>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 69.0㎎과 미결정셀룰로오스 69.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 136.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 37>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 38>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제 를 타정하여 제조하였다.
<실시예 39>
실시예 36의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 40>
실시예 36의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 41>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 60.5㎎과 미결정셀룰로오스 60.5㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 153.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 42>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 43>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 44>
실시예 41의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 45>
실시예 41의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 46>
약물인 니아신 500.0㎎ 과 부형제인 유당 52.0㎎과 미결정셀룰로오스 52.0㎎을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 170.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과 립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 16.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 47>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 48>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 49>
실시예 46의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 50>
실시예 46의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표1에 정리하였다
니아신 함유 경구용 제제의 처방(mg)
실시예 니아신 미결정셀룰로오스 유당 HPMC 소디움알지네이트 카보폴® 포비돈® 소디움스타치글리콜레이트 스테아린산마그네슘
실시예1 500.0 128.5 128.5 17.0 - - - - 16.0
실시예2 500.0 128.5 128.5 17.0 60.0 - - - 16.0
실시예3 500.0 128.5 128.5 17.0 - 60.0 - - 16.0
실시예4 500.0 128.5 128.5 17.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예5 500.0 128.5 128.5 17.0 - - - 15.0 16.0
실시예6 500.0 120.0 120.0 34.0 - - - - 16.0
실시예7 500.0 120.0 120.0 34.0 60.0 - - - 16.0
실시예8 500.0 120.0 120.0 34.0 - 60.0 - - 16.0
실시예9 500.0 120.0 120.0 34.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예10 500.0 120.0 120.0 34.0 - - - 15.0 16.0
실시예11 500.0 111.5 111.5 51.0 - - - - 16.0
실시예12 500.0 111.5 111.5 51.0 60.0 - - - 16.0
실시예13 500.0 111.5 111.5 51.0 - 60.0 - - 16.0
실시예14 500.0 111.5 111.5 51.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예15 500.0 111.5 111.5 51.0 - - - 15.0 16.0
실시예16 500.0 103.0 103.0 68.0 - - - - 16.0
실시예17 500.0 103.0 103.0 68.0 60.0 - - - 16.0
실시예18 500.0 103.0 103.0 68.0 - 60.0 - - 16.0
실시예19 500.0 103.0 103.0 68.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예20 500.0 103.0 103.0 68.0 - - - 15.0 16.0
실시예21 500.0 94.5 94.5 85.0 - - - - 16.0
실시예22 500.0 94.5 94.5 85.0 60.0 - - - 16.0
실시예23 500.0 94.5 94.5 85.0 - 60.0 - - 16.0
실시예24 500.0 94.5 94.5 85.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예25 500.0 94.5 94.5 85.0 - - - 15.0 16.0
실시예26 500.0 86.0 86.0 102.0 - - - - 16.0
실시예27 500.0 86.0 86.0 102.0 60.0 - - - 16.0
실시예28 500.0 86.0 86.0 102.0 - 60.0 - - 16.0
실시예29 500.0 86.0 86.0 102.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예30 500.0 86.0 86.0 102.0 - - - 15.0 16.0
실시예31 500.0 77.5 77.5 119.0 - - - - 16.0
실시예32 500.0 77.5 77.5 119.0 60.0 - - - 16.0
실시예33 500.0 77.5 77.5 119.0 - 60.0 - - 16.0
실시예34 500.0 77.5 77.5 119.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예35 500.0 77.5 77.5 119.0 - - - 15.0 16.0
실시예36 500.0 69.0 69.0 136.0 - - - - 16.0
실시예37 500.0 69.0 69.0 136.0 60.0 - - - 16.0
실시예38 500.0 69.0 69.0 136.0 - 60.0 - - 16.0
실시예39 500.0 69.0 69.0 136.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예40 500.0 69.0 69.0 136.0 - - - 15.0 16.0
실시예41 500.0 60.5 60.5 153.0 - - - - 16.0
실시예42 500.0 60.5 60.5 153.0 60.0 - - - 16.0
실시예43 500.0 60.5 60.5 153.0 - 60.0 - - 16.0
실시예44 500.0 60.5 60.5 153.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예45 500.0 60.5 60.5 153.0 - - - 15.0 16.0
실시예46 500.0 52.0 52.0 170.0 - - - - 16.0
실시예47 500.0 52.0 52.0 170.0 60.0 - - - 16.0
실시예48 500.0 52.0 52.0 170.0 - 60.0 - - 16.0
실시예49 500.0 52.0 52.0 170.0 - 60.0 17.0 - 16.0
실시예50 500.0 52.0 52.0 170.0 - - - 15.0 16.0
<실험예 1> 경도시험 및 약물함량 실험
종래의 시판정제(Niaspin®)와 본 발명의 실시예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 500.0㎎ 해당하는 양을 달아 100㎖ 용량플라스크에 넣고 50㎖물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100㎖로 한다. 위의 용액 1㎖를 정확히 취하여 100㎖ 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100㎖로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262㎚ 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
니아신 함유 경구용 제제의 경도 및 약물함량
실시예 경도(㎏) 함량(%)
실시예1 11.0 100.1
실시예2 12.5 100.6
실시예3 11.0 99.5
실시예4 13.8 99.6
실시예5 11.9 99.3
실시예6 12.0 99.8
실시예7 12.1 99.6
실시예8 12.3 99.7
실시예9 12.2 100.1
실시예10 12.0 98.8
실시예11 12.6 99.6
실시예12 12.5 99.3
실시예13 11.7 99.2
실시예14 12.5 100.2
실시예15 12.3 100.3
실시예16 12.7 99.3
실시예17 12.9 99.2
실시예18 12.8 99.8
실시예19 11.7 99.6
실시예20 12.5 100.3
실시예21 12.9 100.1
실시예22 13.0 99.6
실시예23 14.1 99.5
실시예24 12.9 99.8
실시예25 15.0 100.3
실시예26 13.2 100.8
실시예27 13.3 100.6
실시예28 13.1 99.5
실시예29 13.3 98.8
실시예30 12.3 99.1
실시예31 13.4 100.2
실시예32 13.5 99.8
실시예33 12.4 99.6
실시예34 10.6 100.1
실시예35 11.5 99.8
실시예36 12.8 99.5
실시예37 10.7 100.2
실시예38 11.5 100.3
실시예39 10.6 99.8
실시예40 10.9 100.2
실시예41 14.0 99.6
실시예42 13.8 100.1
실시예43 12.7 99.5
실시예44 10.6 100.3
실시예45 12.7 100.1
실시예46 14.1 99.8
실시예47 14.2 100.1
실시예48 15.3 99.7
실시예49 13.2 99.8
실시예50 14.2 99.5
시판정제 9.5 99.8
상기 표2에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 또는 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 2에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95%이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의성있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 2>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공 위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출 시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공 위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH 6.8)에서 용출용액 900㎖에서 패들 방법(paddle method) (100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1㎖씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 ( 250ㅧ 4.6㎜ )
- 이동상 : pH3.0 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262㎚
- 유속 : 1.0㎖/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정하였고 선정한 처방에 따라 물, 인공 위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH 6.8)에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 시판정제와 비교한 용출률을 하기 표 3 ~ 6과 도 1a ~ 1d에 나타내었다.
물에서의 용출률
시간 시판정제 실시예46 실시예47 실시예48 실시예49
15분 7.1 14.6 9.5 6.1 4.2
30분 12.5 20.5 15.4 10.5 8.2
60분 17.1 30.4 15.2 15.2 13.2
90분 21.4 35.0 31.3 20.2 18.3
2시간 26.2 45.3 39.5 25.4 23.2
3시간 33.4 53.0 48.4 30.3 28.1
4시간 40.5 59.0 54.3 35.4 32.3
5시간 47.0 70.0 65.4 40.1 38.1
6시간 52.5 80.5 75.6 45.3 43.1
7시간 60.4 90.4 85.2 50.2 48.3
8시간 65.3 95.3 90.3 55.5 53.2
9시간 70.9 97.3 92.4 62.7 58.3
10시간 76.4 100.3 95.3 69.3 63.1
11시간 81.1 - 98.3 76.2 68.2
12시간 86.1 - 100.2 83.1 73.3
13시간 91.5 - - 90.2 78.8
14시간 96.1 - - 97.4 83.2
15시간 100.0 - - 98.3 88.1
16시간 - - - 100.3 93.1
17시간 - - - - 95.6
18시간 - - - - 99.3
19시간 - - - - 99.7
20시간 - - - - 100.3
21시간 - - - - -
22시간 - - - - -
23시간 - - - - -
24시간 - - - - -
인공 위액(pH 1.2)에서의 용출률
시간 시판정제 실시예46 실시예47 실시예48 실시예49
15분 10.0 16.8 13.2 10.5 7.2
30분 19.0 22.7 17.3 20.1 19.3
60분 28.8 32.4 28.5 29.4 25.3
90분 32.0 37.2 33.5 33.2 30.1
2시간 40.2 47.2 42.1 41.1 38.5
3시간 49.9 55.1 51.3 50.4 40.4
4시간 56.9 62.3 57.2 57.1 47.5
5시간 62.0 72.3 69.3 65.0 53.2
6시간 69.8 83.1 78.2 72.0 60.2
7시간 77.3 92.3 88.1 80.1 67.5
8시간 81.7 97.2 93.2 84.1 73.4
9시간 86.0 99.2 95.8 90.1 77.6
10시간 89.7 100.3 98.1 93.2 83.5
11시간 91.8 - 99.2 95.1 88.5
12시간 95.1 - 99.9 99.3 94.0
13시간 99.4 - 100.3 100.2 97.0
14시간 100.2 - - - 99.0
15시간 - - - - 100.1
16시간 - - - - -
17시간 - - - - -
18시간 - - - - -
19시간 - - - - -
20시간 - - - - -
21시간 - - - - -
22시간 - - - - -
23시간 - - - - -
24시간 - - - - -
초산 완충액(pH 4.0)에서의 용출률
시간 실시예 시판정제 실시예46 실시예47 실시예48 실시예49
15분 6.7 13.2 11.2 8.2 6.1
30분 12.8 19.1 16.1 10.1 8.9
60분 28.9 29.2 27.2 26.3 24.1
90분 33.1 34.1 32.3 31.0 29.8
2시간 39.0 44.1 41.2 37.3 34.3
3시간 45.7 52.3 50.3 43.1 40.1
4시간 50.3 59.4 56.4 47.1 44.1
5시간 53.6 69.4 68.1 50.3 46.4
6시간 60.5 79.1 77.3 56.5 52.3
7시간 64.2 89.1 87.2 60.1 56.1
8시간 68.8 93.4 92.1 64.0 60.1
9시간 70.2 96.1 94.3 65.8 62.2
10시간 74.2 99.3 97.3 69.1 64.3
11시간 77.9 99.8 98.3 72.1 68.1
12시간 84.7 100.5 99.2 79.3 74.3
13시간 89.6 - 99.8 80.1 75.1
14시간 92.9 - 100.2 87.2 82.1
15시간 98.8 - - 91.3 86.3
16시간 100.0 - - 95.6 90.1
17시간 - - - 98.4 93.4
18시간 - - - 99.8 95.2
19시간 - - - 100.3 98.3
20시간 - - - - 99.1
21시간 - - - - 99.8
22시간 - - - - 100.4
23시간 - - - - -
24시간 - - - - -
인공 장액(pH 6.8)에서의 용출률
시간 실시예 시판정제 실시예46 실시예47 실시예48 실시예49
15분 8.0 15.7 10.1 4.2 2.1
30분 18.3 21.5 16.1 8.5 4.1
60분 25.2 32.4 26.3 13.1 8.1
90분 31.3 36.3 32.4 18.1 13.1
2시간 38.9 47.2 40.1 23.2 17.5
3시간 43.8 54.4 49.3 28.1 23.2
4시간 50.6 61.2 55.4 32.4 26.3
5시간 57.3 71.1 67.2 39.1 32.1
6시간 61.3 82.3 76.5 43.2 37.1
7시간 67.0 91.3 86.1 48.4 40.1
8시간 71.7 97.4 91.3 53.2 44.1
9시간 74.5 99.2 93.4 60.1 51.4
10시간 80.3 99.8 96.2 67.2 57.1
11시간 86.5 99.9 98.4 74.1 64.1
12시간 96.5 100.5 99.3 81.1 71.3
13시간 98.6 - 99.8 86.5 75.4
14시간 99.2 - 99.9 91.4 81.1
15시간 100.3 - 100.3 94.5 85.4
16시간 - - - 97.8 88.2
17시간 - - - 99.4 91.3
18시간 - - - 99.9 93.2
19시간 - - - 100.3 95.1
20시간 - - - - 97.4
21시간 - - - - 98.8
22시간 - - - - 99.4
23시간 - - - - 99.8
24시간 - - - - 100.3
<실시예 51>
약물인 니아신 1000.0㎎ 과 부형제인 유당 63.0㎎과 미결정셀룰로오스 63.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 24.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 20.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 52>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 53>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 54>
실시예 51의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다..
<실시예 55>
실시예 51의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치 글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 51과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다
<실시예 56>
약물인 니아신 1000.0㎎ 과 부형제인 유당 51.0㎎과 미결정셀룰로오스 51.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로HPMC 48.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 20.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다..
<실시예 57>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 58>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 59>
실시예 56의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 60>
실시예 56의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 56과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 61>
약물인 니아신 1000.0㎎ 과 부형제인 유당 39.0㎎과 미결정셀룰로오스 39.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로HPMC 72.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고 , 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 20.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다..
<실시예 62>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함 유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 63>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 64>
실시예 61의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 65>
실시예 61의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 61과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 66>
약물인 니아신 1000.0㎎ 과 부형제인 유당 27.0㎎과 미결정셀룰로오스 27.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 96.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화 하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 20.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다..
<실시예 67>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 68>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 69>
실시예 66의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 70>
실시예 66의 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 71>
약물인 니아신 1000.0㎎ 과 부형제인 유당 15.0㎎과 미결정셀룰로오스 15.0㎎을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가 시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로 HPMC 120.0㎎을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산마그네슘 20.0㎎을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 72>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 73>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 74>
실시예 71의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0㎎을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 75>
실시예 71 조성에서 붕해제로서 소디움스타치글리콜레이트 15.0㎎을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 7에 정리하였다
약물 실시예 니아신 미결정셀룰로오스 유당 히드록시프로필메칠셀룰로오스 소디움알지네이트 카보풀® 포비돈® 소디움스타치글리콜레이트 스테아린산마그네슘
실시예51 1000.0 63.0 63.0 24.0 - - - - 20.0
실시예52 1000.0 63.0 63.0 24.0 30.0 - - - 20.0
실시예53 1000.0 63.0 63.0 24.0 - 30.0 - - 20.0
실시예54 1000.0 63.0 63.0 24.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예55 1000.0 63.0 63.0 24.0 - - - 15.0 20.0
실시예56 1000.0 51.0 51.0 48.0 - - - - 20.0
실시예57 1000.0 51.0 51.0 48.0 30.0 - - - 20.0
실시예58 1000.0 51.0 51.0 48.0 - 30.0 - - 20.0
실시예59 1000.0 51.0 51.0 48.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예60 1000.0 51.0 51.0 48.0 - - - 15.0 20.0
실시예61 1000.0 39.0 39.0 72.0 - - - - 20.0
실시예62 1000.0 39.0 39.0 72.0 30.0 - - - 20.0
실시예63 1000.0 39.0 39.0 72.0 - 30.0 - - 20.0
실시예64 1000.0 39.0 39.0 72.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예65 1000.0 39.0 39.0 72.0 - - - 15.0 20.0
실시예66 1000.0 27.0 27.0 96.0 - - - - 20.0
실시예67 1000.0 27.0 27.0 96.0 30.0 - - - 20.0
실시예68 1000.0 27.0 27.0 96.0 - 30.0 - - 20.0
실시예69 1000.0 27.0 27.0 96.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예70 1000.0 27.0 27.0 96.0 - - - 15.0 20.0
실시예71 1000.0 15.0 15.0 120.0 - - - - 20.0
실시예72 1000.0 15.0 15.0 120.0 30.0 - - - 20.0
실시예73 1000.0 15.0 15.0 120.0 - 30.0 - - 20.0
실시예74 1000.0 15.0 15.0 120.0 - 30.0 17.0 - 20.0
실시예75 1000.0 15.0 15.0 120.0 - - - 15.0 20.0
<실험예 3>
종래의 시판정제(Niaspin®)와 본 발명의 실시 예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 1000.0㎎ 해당하는 양을 달아 100㎖ 용량플라스크에 넣고 50㎖물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출하고 물을 넣어 100㎖로 한다. 위의 용액 1㎖를 정확히 취하여 100㎖ 용량 플라스크에 넣고 물을 넣어 100㎖로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262㎚ 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 8에 나타내었다
실시예 경도(㎏) 함량(%)
실시예51 12.1 100.3
실시예52 11.5 99.6
실시예53 13.4 99.1
실시예54 11.6 99.3
실시예55 14.5 98.5
실시예56 11.8 99.6
실시예57 11.9 100.1
실시예58 12.0 99.2
실시예59 13.4 99.3
실시예60 12.5 98.1
실시예61 11.4 99.2
실시예62 12.2 99.5
실시예63 10.2 98.6
실시예64 12.4 100.1
실시예65 13.6 100.2
실시예66 14.7 100.1
실시예67 12.5 99.5
실시예68 13.6 99.3
실시예69 12.5 99.2
실시예70 11.6 99.3
실시예71 13.7 100.3
실시에72 13.5 100.1
실시예73 14.8 99.1
실시예74 13.9 98.5
실시예75 12.8 100.2
시판정제 10.2 99.7
상기 표 8에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 및 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 8에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95%이상 을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의적인 결과를 가짐을 확인하였다
<실험예 4>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공 위액(pH1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출 시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시 예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공 위액(pH1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH 6.8)에서 용출용액 900㎖에서 패들 방법(paddle method) (100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분,30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1㎖씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 방법으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250ㅧ 4.6㎜ )
- 이동상 : pH3.0 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262㎚
- 유속 : 1.0㎖/min
표준 검량선으로 부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출율(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정 하였고, 선정한 처방에 따라 물, 인공 위액(pH1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공 장액(pH6.8)에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 시판정제와 본 발명의 목적에 적합한 처방을 선택하여 용출률을 하기 표 9 내지 표 12와 도 2a ~ 2d에 나타내었다.
물에서의 용출률
시간 시판정제 실시예71 실시예72 실시예73 실시예74
15분 7.2 13.6 9.5 5.4 3.8
30분 12.4 18.4 15.2 8.7 7.6
60분 16.2 28.4 25.4 13.6 12.7
90분 21.4 34.5 32.3 18.6 16.5
2시간 25.2 44.5 35.5 24.3 20.4
3시간 30.1 52.3 45.8 28.9 26.7
4시간 38.5 58.5 53.3 33.5 30.4
5시간 45.2 69.4 63.8 39.5 35.6
6시간 50.2 79.4 72.5 43.5 42.3
7시간 58.8 84.6 83.5 49.5 45.7
8시간 63.8 87.6 88.3 54.2 50.2
9시간 70.1 96.3 90.2 61.7 53.5
10시간 75.2 97.5 93.4 65.7 60.4
11시간 80.2 98.0 95.6 74.5 63.4
12시간 84.5 99.3 98.4 82.4 72.3
13시간 92.2 99.9 99.2 89.4 75.3
14시간 98.0 100.2 99.8 95.6 82.5
15시간 99.3 - 100.3 97.6 86.5
16시간 99.8 - - 98.7 89.5
17시간 100.0 - - 99.7 94.7
18시간 - - - 100.3 95.8
19시간 - - - - 96.7
20시간 - - - - 98.6
21시간 - - - - 99.7
22시간 - - - - 100.4
23시간 - - - - -
24시간 - - - - -
인공 위액(pH 1.2)에서의 용출률
시간 시판정제 실시예71 실시예72 실시예73 실시예74
15분 8.7 17.8 14.5 9.6 6.9
30분 18.2 23.5 17.6 19.4 14.3
60분 27.5 32.3 27.5 28.5 21.5
90분 32.4 36.5 32.5 33.5 28.4
2시간 38.8 45.6 42.4 40.5 32.2
3시간 50.4 53.2 49.7 51.5 37.5
4시간 57.5 60.5 56.4 55.4 42.3
5시간 63.1 69.5 67.5 65.6 47.3
6시간 70.3 77.6 77.8 70.5 54.3
7시간 78.2 84.0 84.2 77.5 60.3
8시간 82.3 87.0 93.2 80.4 67.5
9시간 87.4 92.0 94.3 85.6 74.5
10시간 90.4 95.0 95.0 87.5 79.4
11시간 92.3 97.0 95.4 90.7 84.3
12시간 96.2 99.0 97.5 94.5 88.4
13시간 99.8 100.3 99.8 97.6 93.2
14시간 100.2 - 100.2 99.5 95.6
15시간 - - - 100.2 97.8
16시간 - - - - 99.7
17시간 - - - - 100.2
18시간 - - - - -
19시간 - - - - -
20시간 - - - - -
21시간 - - - -
22시간 - - - - -
23시간 - - - - -
24시간 - - - - -
초산 완충액(pH 4.0)에서의 용출률
시간 실시예 시판정제 실시예71 실시예72 실시예73 실시예74
15분 15.4 16.4 14.4 13.4 10.3
30분 25.1 26.5 24.5 23.2 20.0
60분 34.1 36.2 33.5 30.2 24.3
90분 38.4 40.5 39.5 37.5 28.8
2시간 40.2 45.3 43.5 40.5 33.5
3시간 46.3 51.2 48.5 45.3 38.2
4시간 51.5 56.5 55.7 50.3 42.2
5시간 54.7 61.3 58.7 55.3 46.5
6시간 60.4 66.5 65.3 58.5 48.6
7시간 65.3 71.3 68.7 62.5 55.6
8시간 70.2 75.5 74.3 64.5 60.4
9시간 72.4 77.4 76.6 68.5 62.4
10시간 75.5 81.4 78.8 70.5 65.4
11시간 78.4 86.3 84.7 75.8 68.4
12시간 85.7 91.5 87.7 79.3 72.5
13시간 90.3 96.4 94.5 80.3 75.6
14시간 94.5 97.8 96.7 85.4 79.6
15시간 99.4 99.8 97.7 88.7 82.5
16시간 99.7 100.2 98.5 92.4 88.6
17시간 100.0 99.7 95.6 92.5
18시간 100.3 99.8 95.4
19시간 100.3 97.6
20시간 99.7
21시간 99.9
22시간 100.4
23시간
24시간
인공 장액(pH 6.8)에서의 용출률
시간 실시예 시판정제 실시예71 실시예72 실시예73 실시예74
15분 9.0 14.5 12.3 8.0 7.5
30분 19.4 20.3 16.5 10.3 8.5
60분 29.4 30.3 30.3 15.6 10.3
90분 35.0 35.4 36.5 19.5 15.6
2시간 38.7 45.2 42.5 25.6 16.5
3시간 45.5 52.4 47.8 30.6 22.5
4시간 51.2 59.6 52.5 37.5 26.5
5시간 58.2 65.6 59.5 41.6 31.4
6시간 62.4 74.5 66.7 47.5 36.5
7시간 68.2 79.0 72.5 52.6 40.5
8시간 72.3 83.5 79.7 58.6 43.5
9시간 75.3 87.5 82.5 65.7 48.5
10시간 81.4 93.5 87.5 73.6 53.5
11시간 87.3 97.5 92.5 79.5 57.0
12시간 98.2 98.9 95.7 85.7 64.0
13시간 98.7 99.9 98.7 89.7 70.0
14시간 99.7 100.2 99.7 93.5 77.0
15시간 100.3 100.3 98.5 86.0
16시간 99.7 88.4
17시간 99.9 93.0
18시간 100.2 94.0
19시간 95.6
20시간 97.6
21시간 98.3
22시간 99.7
23시간 99.9
24시간 100.3
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 따른 니아신을 함유하는 서방성 경구용 제제는 시판 제제와는 달리 위와 장에서 별도의 제어 방출이 가능하여 특히 장에서 약물의 제어 방출이 현저히 개량됨으로써 피부발열, 홍조 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 즉 본 발명에 따른 경구용 제제는 치료 효과가 우수한 약물을 안정한 형태로 보존하면서 동시에 위에서부터 장에 이르는 동안 약물의 제어 방출이 정교하게 이루어지고 특히 장에서 별도의 제어 방출이 가능한 이점이 있다.
또한 본 발명의 경구용 제제는 특별한 설비 추가 없이 기존의 설비를 이용하 여 간단한 공정으로 대량 생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 시판 정제를 대체할 수 있는 매우 효과적인 제제라 할 수 있다.

Claims (12)

  1. 약물인 니아신; pH-비의존적 고분자 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 pH-의존적 고분자 기제로 카르복시비닐 폴리머; 첨가제; 붕해제; 활택제 및 선택적으로 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복 단위를 가지는 폴리머인 결합제를 함유하는 니아신 함유 제어 방출성 경구용 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1 항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐폴리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메칠셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분 및 소디움 알지네이트로 구성된 군에서 선택된 단독 또는 그들의 혼합물인 니아신 함유 제어 방출성 경구용 제제.
  5. 삭제
  6. 제1 항에 있어서, 상기 활택제가 스테아린산 마그네슘, 산화실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 니아신 함유 제어 방출성 경구용 제제.
  7. 제1 항에 있어서, 니아신 300 ~ 1000 중량부; 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5 ~ 300 중량부; 카르복시비닐 폴리머 5 ~ 100 중량부; 붕해제 5 ~ 200 중량부; 활택제 0.1 ~ 20 중량부; 첨가제 1 ~ 500 중량부; 결합제 1 ~ 20 중량부를 함유하는 니아신 함유 제어 방출성 경구용 제제.
  8. 삭제
  9. 제1 항에 있어서, pH-비의존적 고분자 기제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고, pH가 증가함에 따라 pH-의존적 고분자 기제가 약물의 방출을 제어하는 니아신 함유 제어 방출성 경구용 제제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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