KR20070024254A - 실로스타졸 함유 서방정 - Google Patents

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KR20070024254A
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release tablet
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이승훈
전홍렬
권도우
이봉상
정현
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Abstract

본 발명은 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능한 실로스타졸 함유 서방정을 제공한다. 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정은 1일 1회 투여가 가능하여 환자 순응도를 개선하였을 뿐만 아니라 실로스타졸의 최고혈중농도를 낮추어 실로스타졸의 부작용 발생 정도를 낮출 수 있다. 또한 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정은 위내체류시간 및 위장관 통과시간을 지연시키고 동시에 실로스타졸의 용해도를 향상시킴으로써 실로스타졸 서방정에 있어 실로스타졸의 총 흡수율이 감소하는 현상을 방지할 수 있다.
실로스타졸, 서방정, 점착성

Description

실로스타졸 함유 서방정{Sustained-release tablets comprising cilostazol}
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정과 시판중인 실로스타졸 속방정(프레탈 정™)을 투여하여 나타나는 혈중농도변화 그래프이며, 도 1의 점선은 실로스타졸 속방정을 12시간째 재투여할 경우 예상되는 혈중농도변화 그래프이다.
본 발명은 실로스타졸(cilostazol)을 함유하는 서방정(sustained-release tablet)에 관한 것이다.
실로스타졸은 혈소판에서 포스포디에스테라제(phosphodiesterase, 타입 Ⅲ)를 저해함으로써 혈소판 내 cAMP를 증가시켜 항혈소판작용을 나타내며, 혈관평활근에서도 포스포디에스테라제를 저해함으로써 혈관확장작용을 나타내므로 말초혈관장애가 있는 환자에게 사용된다. 또한 이러한 작용뿐만 아니라 혈관내피로 유주한 혈관평활근 세포증식을 억제함으로써 동맥경화 등의 예방에도 유용한 것으로 알려져 있다. 현재 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 동통, 냉감 등의 허혈성 제증상을 개선하는 것뿐만 아니라 뇌경 색 발증 후 재발억제를 위해서 사용되고 있으며, 항궤양 및 항염증 작용도 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 연령 및 증상에 따라서 투여 용량이 적절히 증감되나 일반적 성인의 경우 1회 100㎎을 1일 2회 경구투여하도록 한다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 복용하는 제제로 환자 순응도가 떨어지는 단점이 있을 뿐만 아니라, 기존의 실로스타졸 속방성 제제는 투여시 급격한 혈중농도 상승을 가져와 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Am J Cardiol 2001;87(suppl):28D-33D 및 미국특허 공개번호 제2002/0058066호 참조).
또한 실로스타졸은 난용성일 뿐만 아니라 소장 하부로 갈수록 흡수율이 떨어지기 때문에 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용률이 감소할 우려가 있으며, PCT특허 공개번호 WO 00/57881은 미세분말 형태의 실로스타졸이 분산화제(dispersing agent) 및/또는 가용화제와 함께 분산 및/또는 용해된 형태의 제제를 이용하여 실로스타졸의 소장 하부 흡수율을 증가시키는 방법을 개시하고 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능한 실로스타졸 함유 서방정을 제공하는 것이다. 즉 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 실로스타졸의 방출을 지연시켜 실로스타졸의 혈중농도가 급격히 상승하는 것을 방지함으로써 실로스타졸의 부작용을 감소시킨 실로스타졸 함유 서방정을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 실로스타졸의 용해도를 증 가시킬 뿐만 아니라 위내체류시간을 연장시키고 위장관 통과시간을 지연시켜 소장 하부에 늦게 도달하도록 함으로써 실로스타졸의 총 흡수율을 높일 수 있는 실로스타졸 함유 서방정을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 1일 1회 투여가 가능하도록 실로스타졸(cilostazol)의 방출이 조절된 실로스타졸 함유 매트릭스(matrix)형 서방정(sustained-release tablet)을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 2% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 80 내지 120cP인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 서방정에 있어 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 50중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공하며, 더욱 바람직하게, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 내지 45중량%, 실로스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 65중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
본 발명은 또한 1일 1회 투여가 가능하도록 실로스타졸(cilostazol)의 방출이 조절된 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 방출제어용 고분자 및 실로스타 졸을 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스(matrix)형 서방정(sustained-release tablet)을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 상기 방출제어용 고분자를 추가로 함유한 서방정에 있어 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 25중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공하며, 더욱 바람직하게, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 20중량%, 실로스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 35중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
이하, 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형(matrix type) 서방정에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 실로스타졸 서방정을 제조하면 실로스타졸의 방출을 서방화하는 것뿐만 아니라, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점성으로 인하여 위내체류시간 및 위장관 통과시간이 증가하여 실로스타졸의 흡수가 어려운 장 하부로 도달하는 시간을 늦출 수 있으며, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 가용화 효과로 인하여 실로스타졸의 용해도가 향상되어 흡수율 개선에 도움이 될 수 있다는 놀라운 사실에 기초한다.
실로스타졸이 소장 하부에서 흡수율이 떨어진다는 사실을 고려함 없이 종래 의 통상적인 서방정 제조방법인 방출제어용 고점도 고분자를 이용하여 실로스타졸 서방정을 제조할 경우 실로스타졸의 생체 내 흡수율이 저하될 우려가 있다. 본 발명의 실로스타졸 서방정에 있어서는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 실로스타졸이 고르게 혼합되어 존재하므로 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 수분 친화성이 주변에 존재하는 실로스타졸의 용해도를 향상시키는 역할을 할 것으로 기대된다.
특히, 실로스타졸은 반감기가 11-13시간으로 상당히 길기 때문에 제제로부터 실로스타졸의 방출을 어느 정도만 조절하면 1일 1회 투여가 가능할 것으로 생각된다. 따라서 방출제어용 고점도 고분자를 이용하여 서방정을 제조하는 경우는 적절한 용출 패턴을 맞추기 위하여 방출제어용 고점도 고분자의 함량이 적어질 수밖에 없고, 결과적으로 소장 하부에 도달하는 시간을 늦추기 위한 충분하고 지속적인 점성을 서방정에 부여하기가 어렵다. 즉, 매트릭스형 서방정의 점착성(팽윤성)이 위장관을 통과하는 동안 계속 유지되어야 하는데, 방출제어용 고점도 고분자만을 이용하여 서방정을 제조하는 경우에는 그 함량이 적기 때문에 점착성(팽윤성)을 지속적으로 유지하기 어렵다. 또한 위와 같은 이유로 방출제어용 고점도 고분자의 함량이 적어질 수밖에 없기 때문에 서방정 용출패턴의 편차가 커질 우려가 있으며, 이는 곧 개인간 및 개인내 편차가 생길 우려가 크다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 실로스타졸이 난용성이며 소장 하부에서 흡수율이 떨어진다는 점을 극복한 서방성 제제를 제조하기 위하여 서방성 과립(sustained-release granule)보다 서방성 정제(sustained-release tablet)가 위를 통과하는데 더 많은 시간이 걸리므로 실로스타졸 함유 서방성 제제에 있어 정제 타입의 서방성 제제가 실로스타졸의 생체이용률을 높이는데 유리하다는 사실에 기초한다.
따라서 본 발명은 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 1일 1회 투여가 가능하도록 실로스타졸의 방출이 조절된 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다. 이러한 서방정은 실로스타졸의 최고혈중농도(Cmax)를 낮추는 역할을 하여 실로스타졸의 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 복용이 편리하여 환자순응도를 획기적으로 개선할 수 있다.
다만, 실로스타졸은 소장 하부에서 흡수율이 떨어지기 때문에 방출이 너무 많이 지연될 경우 생체이용률이 저하될 우려가 있으며, 따라서 실로스타졸 방출 프로파일을 대한약전 용출시험법 제2법, 패들 회전속도 75rpm 및 용출매질 0.5w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900㎖의 조건으로 시험할 때 2시간 경과 직후에 10-60%, 4시간 경과 직후에 30-90% 및 6시간 경과 직후에 50-100%로 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 위장관 통과시간 동안 매트릭스형 서방정의 팽윤성(점착성)을 충분하게 유지하기 위해서 그 함량이 상대적으로 많아야 하기 때문에 2% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 200cP 미만의 저점도이어야 하고, 그 점도가 80 내지 120cP인 것이 더욱 바람직하다.
통상적으로 약물의 방출제어는 방출제어용 고분자를 첨가하여 이루어지나, 동일한 처방(formulation)이 모든 약물에 공통적으로 적용되는 것은 아니며 약물의 물성(예를 들어, 용해도), 약물과 함께 첨가되는 부형제(결합제, 충진제, 활택제 등), 제조방법 등에 따라 다른 방출패턴을 나타낼 수 있다는 것은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 특히 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정은 서방화 뿐만 아니라 실로스타졸이 소장 하부에서 흡수가 저하된다는 사실도 동시에 조절해야 하기 때문에 통상적인 서방정보다 제제 설계가 어렵다고 할 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 50중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공하며, 더욱 바람직하게, 본 발명은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 내지 45중량%, 실로스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 65중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
약물의 방출에 있어 동일한 성분을 가진 정제라고 하더라도 그 함량에 따라 방출속도가 달라지는데 특히 서방정의 경우에는 한 가지 성분의 함량이 달라지면 결과적으로 다른 성분들의 함량도 달라질 수밖에 없기 때문에 각 성분의 함량(비)가 약물의 방출속도에 미치는 영향은 매우 크다고 할 수 있다. 특히 본 발명의 실로스타졸 함유 서방정에 있어서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 서방화 역할뿐만 아니라 점착성 부여 및 가용화 역할도 동시에 수행하기 때문에 상기 언급한 함량 범위로 사용되는 것은 매우 중요하다. 보다 구체적으로, 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 15중량% 미만 사용되면 서방화, 가용화 및 점착성 부여(팽윤성 유지)의 목적을 달성하기 어려우며, 50중량% 초과하여 사용되면 실로스타졸의 방출이 너무 느려져 총 흡수율이 감소할 우려가 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 1일 1회 투여가 가능하도록 실로스타졸의 방출이 조절된 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 방출제어용 고분자 및 실로스타졸을 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
저점도 히드록시프로필셀룰로오스만을 이용하여 실로스타졸의 방출을 조절하는 것이 바람직하나, 실로스타졸의 방출 패턴을 좀더 정교하게 조절하거나 경우에 따라 정제 크기를 조절하기 위하여 방출제어용 고분자를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 방출제어용 고분자로는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 글리세릴 베헤네이트, 카라기난(Carrageenan), 알긴산, 알긴산나트륨, 키토산류, 젤라틴 및 검(Gum)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
방출제어용 고분자가 사용되는 경우, 바람직하게, 본 발명은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 25중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공하며, 더욱 바람직하게, 본 발명은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 20중량%, 실로스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 35중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정을 제공한다.
본 발명의 실로스타졸 함유 서방정에 포함된 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 결합제(binder), 충진제(filler), 붕해제(disintegrator), 활택제(lubricant) 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 약학적으로 허용된다면 어느 것이나 사용 가능하다. 결합제로는 옥수수전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 등이 사용될 수 있으나, 본 발명에서 실로스타졸 방출 패턴을 조절하기 위해 사용된 다른 성분들과의 조화를 고려하면 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 충진제로는 미결정셀룰로오스, 전겔화전분, 유당 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
점성이 있는 고분자를 사용하여 매트릭스 타입의 서방정을 제조하는 방법은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 다만, 실로스타졸의 가용화 측면에서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 실로스타졸이 미세하게 혼합되는 것이 바람직하므로 통상적인 건식법 및 직타법 보다는 용매를 이용하여 실로스타졸과 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 과립을 제조한 후 타정하는 습식과립법이 보다 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.
<실시예 1~6> 매트릭스 타입의 서방정 제조
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 매트릭스 타입의 서방정을 제조하였으며, 하기 표 1에 기재된 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 2% 수용액으로 20℃에서 측정한 점도를 의미한다. 먼저 포비돈 K30(결합제)을 에탄올에 녹여 결합액을 제조하였다. 실로스타졸, 미결정셀룰로오스(부형제), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(방출제어용 고분자) 및 전겔화전분(부형제)의 일부(50%)를 잘 혼합한 후, 상기 결합액을 이용하여 과립을 제조하였다. 상기 과립을 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 건조 오븐(40℃)에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 하기 기재된 1정 무게가 되도록 타정하였다.
번호 성분명 (단위: ㎎) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
1 실로스타졸 200 200 200 200 200 200
2 미결정셀룰로오스 100 100 100 100 50 50
3 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (100 cps) 75 75 50 150 100 200
4 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4,000 cps) - 25 50 - - -
5 포비돈 K30 16.5 24 24 26.5 19 24
6 전겔화전분 120 120 120 120 120 120
7 콜로이드성이산화규소 12 12 12 12 12 12
8 스테아린산 16.5 16.5 16.5 16.5 16.5 16.5
9 에탄올 (단위: ㎕) 110 160 160 160 127 160
1정 중량 (㎎) 540 572.5 572.5 625 517.5 622.5
<실험예 1> 실로스타졸 용출평가
실시예 1~6에서 제조한 샘플을 대한약전 용출실험법 제2법(패들법)(패들 회전속도 75rpm)에 따라 용출실험을 수행하였다. 용출매질로는 0.5w/w% 소디움라우릴설페이트 수용액 900㎖를 사용하였으며, 대조군으로 프레탈 정(100㎎)™(한국오츠카제약, 한국) 2정을 동시에 투입하여 용출시험을 실시하였다. 모두 6개의 샘플을 실험하여 그 평균값을 표 2에 나타내었으며, 1정 중 함유된 초기함량에 대비하여 용출 매질에 용출된 실로스타졸의 양을 퍼센트(%)로 나타내었다.
시간 (hr) 대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
0.5 97.0 10.7 11.7 11.4 9.9 10.7 8.3
1 99.2 20.3 24.1 23.7 20.9 20.8 12.6
1.5 99.8 32.0 31.0 33.7 27.6 26.8 18.6
2 - 47.4 48.1 47.8 42.0 40.5 24.9
3 - 68.2 62.8 60.4 57.7 55.9 37.1
4 - 82.5 82.1 79.7 76.9 75.7 49.9
6 - 95.8 94.9 95.1 92.4 91.2 71.4
8 - 98.1 99.2 99.4 98.3 99.1 83.4
10 - - - - - - 92.3
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 서방정은 실로스타졸을 서서히 방출하는 것을 알 수 있다. 실시예 4 내지 6의 용출실험 결과로부터 방출제어용 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100cP)의 함량이 증가되면 실로스타졸의 방출이 지연되는 것을 알 수 있다. 실시예 2, 3 및 5의 용출실험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 어느 정도의 범위에서는 방출제어용 고분자의 점도에 무관하게 실로스타졸이 방출된다는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 6에서 제조한 본 발명 서방정의 실로스타졸 용출시험의 표준편차는 각 시간대에 각각 0.78, 1.51, 1.83, 1.65, 2.91, 3.14, 2.60, 2.08 및 0.72로 매우 작다는 것을 알 수 있고, 이러한 점은 서방정의 개인간 및/또는 개인내 흡수편차를 줄이는데 도움이 된다.
한편, 용출실험 시간 동안 실시예 1~6에서 제조한 서방정의 팽윤성을 측정한 결과 모든 실시예들이 용출실험시간 내내 매트릭스 외부가 팽윤된 상태를 유지하였으며, 실시예 6에서 제조한 실로스타졸 서방정의 팽윤성 상태가 가장 양호하였다.
<실험예 2> 점막부착성 평가
쥐(체중 350~450g, 생후 12주)의 소장을 분리하여 생리식염수로 여러 번 세척하였다. 그 후, 분리한 소장을 10㎝의 길이로 절단하고 세로로 절개하여 소장점막을 위쪽으로 하여 플라스틱판에 고정한 후 생리식염수 100㎖로 다시 세척하였다. 시험 샘플(실시예 1, 3, 5 및 6의 실로스타졸 함유 서방정)을 소장의 점막에 균일하게 위치하게 하고 시험 샘플이 부착된 소장조직을 데시케이터(93% 상대습도, 실온) 안에서 20분 동안 방치하였다. 그 후, 소장조직이 부착된 플라스틱판을 꺼내어 약 30도의 기울기로 비스듬히 위치하게 하고, 페리스탈틱 펌프를 이용하여 유속 20㎖/min로 흘러내리는 식염수로 조직을 5분간 세척한 후 부착된 시험 샘플을 관측하였다. 시험 샘플의 부착성 정도를 하기의 기준에 따라 측정하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
측정기준
양호: 시험 샘플이 조직에 양호하게 부착되어 있음(정제의 이동이 없음)
보통: 시험 샘플이 조직에 부착되어 있는 정도가 보통임(시험 초기에 부착된 위치에서 정제가 2cm 이상 이동함)
불량: 시험 샘플이 조직에 부착되어 있지 않고 떨어짐(시험 초기에 부착된 위치에서 정제가 5cm 이상 이동함)
부착성
실시예 1 보통
실시예 3 양호
실시예 5 양호
실시예 6 양호
<실험예 3> 혈중농도변화 평가
본 발명에 따른 실로스타졸 함유 서방정의 흡수패턴을 평가하였다. 건강한 성인 남성(평균 연령 30세, n=4명)에게 실시예 6에서 제조한 실로스타졸 함유 복합제를 복용하도록 하여 나타나는 혈중농도변화를 측정하였다. 실로스타졸 속방정과 흡수패턴을 비교하기 위하여 시판중인 프레탈 정™ 100㎎(n=3명)을 1회 복용하여 나타나는 혈중농도변화 또한 측정하였다.
실로스타졸 혈중 농도는 Chromatographic Analysis of Cilostazol in Human Plasma(Park Young-Joon 등, 대한약학회:학술대회지, 대한약학회, 02 PROCEEDINGS OF THE CONVENTION OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF KOREA, pp.402.3-403, 2002)을 응용하여 측정하였다. 구체적으로 실로스타졸 혈중 농도는 자동화된 컬럼 스위칭(switching) 시스템이 장착된 semi-microbore HPLC를 사용하였다. 메탄올로 단백질을 제거한 혈장을 주입하여 Capcell Pak MF Ph-1 컬럼을 통과시킨 후에, 다시 단백질 제거 과정을 거쳤다. 실로스타졸 분획이 intermediate C18 컬럼으로 이동하며 (컬럼 스위칭 A>>B, 이동상은 10% 아세토니트릴 수용액) 농축되도록 하였다. intermediate C18 컬럼에서 농축된 실로스타졸 분획은 semi-microbore C18 컬럼에서 분리되고 분석되도록 하였다(컬럼 스위칭 B>>A, 이동상은 40% 아세토니트릴).
그 결과를 표 4 및 도 1에 정리하여 나타내었다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 실로스타졸 함유 서방정은 실로스타졸 속방성 제제보다 최고혈중농도(Cmax)가 낮아 부작용이 줄어들 것으로 생각되며, 소실속도가 느려 생체 내에서 서방화되는 것을 알 수 있다. 또 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 실로스타졸 함유 서방정의 AUC(혈중농도곡선 하 면적)는 실로스타졸의 속방정의 AUC의 약 2배 정도에 해당하여 실로스타졸을 서방화하였음에도 불구하고 흡수율이 떨어지지 않는다는 것을 알 수 있다.
시간(hr) 실시예 6 프레탈 정™
혈중농도(ppm) 표준편차 혈중농도(ppm) 표준편차
0.5 0.03 0.01 0.28 0.17
1 0.12 0.11 0.38 0.17
2 0.31 0.13 0.68 0.32
3 0.38 0.09 0.84 0.24
4 0.42 0.10 0.76 0.17
5 0.42 0.09 0.50 0.22
6 0.45 0.14 0.40 0.29
7 0.44 0.16 0.31 0.29
8 0.46 0.15 0.24 0.24
10 0.50 0.15 0.11 0.09
12 0.51 0.27 0.07 0.02
24 0.28 0.17 0.03 0.01
본 발명은 실로스타졸의 방출을 지연시켜 1일 1회 투여가 가능한 실로스타졸 함유 서방정을 제공한다. 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정은 1일 복용 횟수를 줄여 환자 순응도를 개선하였을 뿐만 아니라 실로스타졸의 최고혈중농도를 낮추어 실로스타졸의 부작용 발생 정도를 낮출 수 있다. 또한 본 발명의 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정은 위내체류시간 및 위장관 통과시간을 지연시키고 실로스타졸의 용해도를 개선함으로써 실로스타졸 서방정에 있어 실로스타졸의 총 흡수율이 감소하는 것을 줄일 수 있다.

Claims (9)

  1. 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 1일 1회 투여가 가능하도록 실로스타졸(cilostazol)의 방출이 조절된 실로스타졸 함유 매트릭스(matrix)형 서방정(sustained-release tablet).
  2. 제1항에 있어서, 상기 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 2% 수용액으로 20℃에서 측정할 때 80 내지 120cP인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  3. 제1항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 50중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 내지 45중량%, 실로스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 65중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  5. 제1항에 있어서, 상기 서방정은 방출제어용 고분자를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  6. 제5항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 글리세릴 베헤네이트, 카라기난(Carrageenan), 알긴산, 알긴산나트륨, 키토산류, 젤라틴 및 검(gum)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  7. 제5항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 25중량%, 실로스타졸 15 내지 45중량% 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 5 내지 70중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  8. 제5항에 있어서, 상기 서방정은 서방정 총중량 대비 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 내지 25중량%, 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 20중량%, 실로 스타졸 20 내지 40중량%, 결합제(binder) 1 내지 8중량% 및 충진제(filler) 10 내지 35중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
  9. 제4항 또는 제8항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 충진제는 미결정셀룰로오스, 전겔화전분(pre-gelatinized starch) 및 유당으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 함유 매트릭스형 서방정.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008100106A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Amorepacific Corporation Controlled release preparation containing cilostazoland process for the preparation thereof
KR101008540B1 (ko) * 2008-09-02 2011-01-14 한국유나이티드제약 주식회사 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
WO2011037281A1 (ko) * 2009-09-23 2011-03-31 한국유나이티드제약 주식회사 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
WO2012148181A2 (ko) * 2011-04-29 2012-11-01 한국유나이티드제약 주식회사 약물 방출제어용 조성물
WO2016195154A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 경구용 서방성 제제
KR20200020542A (ko) * 2018-08-17 2020-02-26 한국유나이티드제약 주식회사 실로스타졸 서방성 제제
CN114533690A (zh) * 2022-03-22 2022-05-27 许昌市中心医院 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008100106A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Amorepacific Corporation Controlled release preparation containing cilostazoland process for the preparation thereof
KR101008540B1 (ko) * 2008-09-02 2011-01-14 한국유나이티드제약 주식회사 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
WO2011037281A1 (ko) * 2009-09-23 2011-03-31 한국유나이티드제약 주식회사 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
US9180198B2 (en) 2009-09-23 2015-11-10 Korea United Pharm, Inc. Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects
WO2012148181A2 (ko) * 2011-04-29 2012-11-01 한국유나이티드제약 주식회사 약물 방출제어용 조성물
WO2012148181A3 (ko) * 2011-04-29 2012-12-20 한국유나이티드제약 주식회사 약물 방출제어용 조성물
WO2016195154A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 경구용 서방성 제제
KR20200020542A (ko) * 2018-08-17 2020-02-26 한국유나이티드제약 주식회사 실로스타졸 서방성 제제
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