WO2011037281A1 - 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정 - Google Patents

용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정 Download PDF

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WO2011037281A1
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cilostazol
tablet
sustained
slow
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최연웅
민병구
조상민
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release tablet of cilostazol, a pharmacologically active ingredient prepared using a release controlling polymer, which can be administered once a day and controls the dissolution rate of cilostazol consistently even at pH changes, thereby causing headache and duplex.
  • the present invention relates to a cilostazol sustained-release tablet which reduces side effects of cilostazol such as persimmon and tachycardia, thereby improving the convenience of taking a tablet.
  • Cylostazol (6- [4- (Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone (Formula 1)) is a quinolinone-based substance.
  • the phosphodiesterase type plateodiesterase type
  • Cilostazol inhibits primary aggregation of platelets induced by ADP, epinephrine and the like in platelets isolated from mice, rats, rabbits, dogs and humans and dissociates platelet aggregates.
  • oral administration to beagle dogs inhibits aggregation of platelets induced by ADP and collagen, and when administered orally to patients with chronic arterial obstruction (Berger's disease, obstructive atherosclerosis, diabetic peripheral angiopathy, etc.).
  • the platelet aggregation inhibitory effect of cilostazol is rapidly expressed after administration, and the effect is maintained even in repeated administration. Inhibition of platelet aggregation at the time of discontinuation is restored to pre-administration values with a decrease in plasma concentration, and no rebound phenomenon is observed.
  • cilostazol The mechanism of action of cilostazol is as follows. It inhibits the release of serotonin from platelets in rabbits but does not affect the entry of serotonin, adenosine, into platelets. It inhibits platelet aggregation by TXA2 (thromboxane A2) without affecting arachidonic acid metabolism of platelets. This is due to the inhibition of cAMP-PDE (cyclic AMP phosphodiesterase) activity of platelets and vascular smooth muscle, resulting in antiplatelet action and vasodilation.
  • cAMP-PDE cyclic AMP phosphodiesterase
  • cilostazol formulations are not only poor patient compliance, but also cilostazol immediate release formulations result in rapid and uneven drug release upon oral administration. It is known to cause side effects such as headache, headache, tachycardia and the like (see Am J Cardiol 2001; 87 (suppl): 28D-33D and US Patent Publication No. 2002/0058066).
  • cilostazol is poorly soluble and its absorption rate decreases toward the lower part of the small intestine, the overall bioavailability may be reduced in the case of conventional release control formulations, and PCT Patent Publication No. WO 2000/57881 discloses cilostas in the form of fine powder.
  • a method is disclosed for increasing the small intestinal uptake of cilostazol using a formulation in the form in which the sol is dispersed and / or dissolved in combination with a dispersing agent and / or a solubilizing agent.
  • the present invention has the advantage of the matrix form of the water-soluble polymer that has been used in the conventional sustained-release formulation to solve the problems of the prior art for cilostazol sustained-release tablet, and in addition, a separate control system in the intestine acts to release the drug It is an object of the present invention to provide an agent which suppresses the expression of side effects as the control is made constant and precisely, and thus the blood concentration in vivo is kept constant.
  • the cilostazol sustained-release tablet containing cilostazol, a release controlling polymer, a binder, a filler and a lubricant is a hydroxypropylmethylcellulose, carbomer, hydroxypropylcellulose, methyl One or a mixture of two or more selected from the group consisting of cellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
  • the release controlling polymer contained in the cilostazol sustained-release tablet is a mixture of hydroxypropyl cellulose and carbomer.
  • the mixture of hygipropyl cellulose and carbomer contained in the cilostazol sustained-release tablet is included in 25 to 50% by weight based on the total tablet weight.
  • the viscosity of hydroxypropylmethylcellulose which is a release controlling polymer included in the cilostazol sustained-release tablet, is 80,000 cps to 120,000 cps.
  • the weight mixing ratio of the hydroxypropylmethylcellulose and carbomer mixture contained in the cilostazol sustained-release tablet is 1: 1 to 20: 1.
  • the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention has a dissolution time that can be taken once a day for convenience of administration and minimizes the expression of headache, which is a side effect of the conventional cilostazol preparation.
  • the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention maintains a uniform dissolution rate even with changes in gastrointestinal pH.
  • Example 1 is a dissolution test results of the formulations 1 to 5 of Example 1 and Comparative Example 1 of the present invention.
  • Example 2 is a dissolution test result of the formulations 6 to 9 of Example 2 of the present invention.
  • Figure 3 is a dissolution test results of the formulations 10 to 13 of Example 3 of the present invention.
  • Example 4 is a dissolution test result of the prescription 14 to 17 of Example 4 of the present invention.
  • Example 5 is a result of measuring the dissolution rate according to the pH of Formulations 6 to 9 of Example 5 of the present invention.
  • the present invention relates to a sustained-release tablet containing cilostazol. Specifically, by extending the elution time to allow once-a-day administration, controlling the release of the drug with an aqueous matrix system, and controlling the release of the drug according to pH, the absorption of the drug from the stomach to the intestine is constantly and precisely controlled. By providing controlled release, the cilostazol sustained-release tablet which improves the convenience of taking women, the elderly, and children by suppressing the expression of the side effect of cilostazol is provided.
  • the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention contains cilostazol, a release controlling polymer, a binder, a filler and a lubricant.
  • Any pharmaceutically acceptable polymer can be used as a release controlling polymer.
  • Cellulose derivative composed of sodium carboxymethylcellulose, propylene oxide and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (molecular weight 90, trade name Povidone K-90), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol ( Polyvinyl alcohols, polyvinylacetate, polyvinylacetate phthalate, polymethacrylate, polymethacrylate polymers (commercially Eudragit , polyacrylic acid, polymethacrylate) Rate It may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of derivatives (typically carbomer), glycerol monostearate and poloxamer, preferably hydroxypropylmethylcellulose, carbomer, hydroxypropylcellulose, methylcellulose One or two or more mixtures selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol may be used, and more preferably, a mixture of hydroxypropyl cellulose and carbomer may be used
  • the ratio of the total tablet weight of the release controlling polymer included in the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention is preferably 25% to 50%. If the proportion of the release controlling polymer is less than 25% by weight, the release time of cilostazol is shortened and the amount of elution per unit time is increased, which may cause side effects.If it exceeds 50% by weight, the cilostazol release time is long and the drug per unit time. Because of the small amount of elution, sufficient efficacy cannot be expected.
  • Sustained-release tablets that delay the dissolution of pharmacologically active ingredients are prepared by mixing a release controlling polymer, and generally, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone are used as the release controlling polymer.
  • the present inventors found that when carbomers are mixed with a general release control polymer in the preparation of a sustained-release tablet, a long dissolution time and a constant drug dissolution pattern are shown compared with a single release release polymer. In addition, it was found that the dissolution pattern can be controlled by adjusting the weight ratio of the release control polymer other than the carbomer and the carbomer.
  • Hydroxypropylmethyl cellulose can ensure a long dissolution time by forming a matrix (matrix) to prevent the rapid dissolution of the pharmacologically active ingredient in the tablet. In addition, it shows a uniform dissolution pattern compared to other emission control polymers.
  • Sustained-release tablets containing pharmacologically active ingredients show swelling of the tablet during elution.
  • the matrix of the release control polymer is not strong, the matrix may be partially damaged (erosion), which may cause the tablet to disintegrate, which may lead to rapid drug release and cause headache or flushing in the patient.
  • a mixture of high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose and carbomer was used as a release controlling polymer.
  • Carbomer is a release-controlling polymer that exists in sol state in acidic condition and drug release is maintained by hydroxypropylmethylcellulose system, and in small intestine in alkaline condition, it is in hydrogel state and release of drug. To control.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose used in the present invention has a viscosity of 80,000 cps to 120,000 cps, preferably hydroxypropyl methyl cellulose having a viscosity of 90,000 cps to 110,000 cps. If the viscosity is less than 80,000 cps, then a large amount of hydroxypropylmethylcellulose is required to increase the tablet size, and if the viscosity is more than 120,000 cps, uniform mixing with cilostazol becomes difficult. Even if the viscosity is the same, the particle crushing degree is more uniform and the physical form (Physical form) with excellent dispersion is used.
  • the mixed weight ratio of hydroxypropylmethylcellulose and carbomer contained in the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention is 1: 1 to 20: 1. If the ratio is less than 1: 1, it is difficult to form a matrix in the tablet, and the delay of drug release is lowered. If the ratio is more than 20: 1, the dissolution rate of cilostazol is lowered under alkaline conditions, and it is difficult to uniformly mix the cilostazol and the release controlling polymer. Preferably a mixture of 1.5: 1 to 10: 1 is possible.
  • Cilostazol sustained-release tablet according to the present invention shows a constant dissolution rate according to the change of pH. Sustained-release tablets administered orally will stay in the human body for more than 8 hours, especially in the stomach and the small intestine, which has a long pH, so the sustained-release tablet should maintain a constant dissolution rate according to pH.
  • the cilostazol sustained-release tablet according to the present invention maintains a uniform dissolution rate at pH 1.2 (artificial gas solution) and pH 6.8 (phosphate solution).
  • a polyvinylpyrrolidone (trade name povidone K-30 using a molecular weight of 30) or a derivative thereof (PVP) or a copolymer of vinylpyrrolidone / vinyl derivative is generally orally administrable. (co-pvp) and starch, but are not limited thereto.
  • Polyvinylpyrrolidone (povidone K-30) or a copolymer of vinylpyrrolidone / vinyl derivative (co-pvp) having a molecular weight of 30 is the most effective and can be a mixture thereof.
  • the binder may be included in the amount of 3 to 10% by weight based on the total weight of the tablet, and when the binder is added in an amount less than 3% by weight, the binding strength may be weakened, and tableting may be difficult, and when added in excess of 10% by weight, it may be difficult to control the dissolution rate of the drug. .
  • the weight ratio is not limited thereto.
  • Fillers used in the present invention may include additives commonly used pharmaceutically. Such additives may include lactose, sugar, mannitol, sorbitol, sorbitol, and the like, mixtures thereof, and may include stabilizers and preservatives as necessary. . Fillers may include 10 to 30% by weight relative to the total tablet weight, but is not limited thereto.
  • magnesium stearate silica oxide (SiO 2 ), amorphous silica (Amorphous fumed silica) or talc (talc) may be added, and a mixture thereof may be added thereto. It is not limited.
  • the glidant may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on the total weight of the tablet, and when the glidant is added in an amount less than 1% by weight, it is difficult to tablet tablets. Affects the dissolution pattern of cilostazol. However, the weight ratio is not limited thereto.
  • the dissolution test was carried out according to the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia 7 revised.
  • As the eluate pH 7.8 phosphate buffer was used.
  • the elution method was paddle method, the eluent was 900ml, the stirring speed was 100rpm, and the elution temperature was performed at 37 ⁇ 0.5 ° C. 5 ml of the sample was taken at 0, 5, 10, 15, 30, 45, and 60 minutes, and the same amount of eluent was added.
  • the binding solution was prepared by dispersing and dissolving in povidone K-30 and carbomer (50%) ethanol.
  • carbomer 50%) ethanol.
  • cilostazol a speed mixer
  • microcrystalline cellulose a polycrystalline cellulose
  • carbomer a polymeric cellulose
  • hydroxypropylmethylcellulose a polymeric cellulose
  • wet granulation was performed in a cylindrical granulator using a binding solution.
  • the granules thus prepared were dried for at least 12hr in a dry oven (40 ° C.), sieved to a 40mesh sieve, and further mixed with hard silicic anhydride and magnesium stearate in the sintered semi-finished product, and tableted according to the weight per tablet described below.
  • the elution was performed at paddle method, eluent at 900 ml, agitation speed at 75 rpm, and elution temperature at 37 ⁇ 0.5 ° C. 5 ml of samples were taken at 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, and 720 minutes, and the same amount of eluate was added. Assay conditions, the solution obtained in the above dissolution test was filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter to quantify cilostazol using HPLC.
  • the dissolution test according to pH was performed.
  • a 0.5 W / W% sodium lauryl sulfate aqueous solution of pH 1.2 (artificial gastric fluid) and pH 6.8 (phosphate solution) described in the KP dissolution test method was used, respectively.
  • the elution method was a paddle method. Elution amount was 900ml, stirring speed was 75rpm, elution temperature was carried out at 37 ⁇ 0.5 °C. Sampling time was based on the time that tablets generally stayed in the stomach when taking tablets, and the dissolution test was carried out in succession at pH 6.8 of the sample tested at pH 1.2.
  • sample collection 5 ml of sample was taken and the same amount of eluent was added. Assay conditions, the solution obtained in the above dissolution test was filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter to quantify cilostazol using HPLC.

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 타입(phosphodiesterase type) 를 저해함으로써 혈소판응집을 억제하고 혈관의 이완을 촉진하는 효능이 있는 약리학적 유효성분인 실로스타졸의 서방정에 대한 발명으로서, 구체적으로, 복용의 편리성을 위해 1일 1회 복용이 가능하도록 용출 시간을 연장하고, 기존의 실로스타졸 제제 복용 시 부작용인 두통의 발현을 최소화하여 여성이나 노인, 아동의 복용편의성을 향상시킨 실로스타졸 서방정을 제공한다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 방출제어용 고분자로 사용함으로써, 약물의 방출을 지연시키는 효과와 더불어 위장에서 pH에 따른 용출율의 변화없이 일정한 용출 패턴을 보이는 실로스타졸 서방정을 제공한다.

Description

용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
본 발명은 방출제어용 고분자를 사용하여 제조된 약리학적 유효성분인 실로스타졸의 서방정에 관한 발명으로, 1일 1회 투여가 가능하며 pH 변화에도 일정하게 실로스타졸의 용출률을 제어하여 두통, 두중감, 빈맥 등 실로스타졸의 부작용을 감소시켜 정제의 복용편의성을 향상시킨 실로스타졸 서방정에 관한 것이다.
퀴놀리논(quinolinone)계열 물질인 실로스타졸(6-[4-(Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone, 화학식 1)은 포스포디에스테라제 타입(phosphodiesterase type) 를 저해함으로써 혈소판응집을 억제하고 혈관의 이완을 촉진하는 효능이 있다. 또한 혈관내피로 유주(遊走)한 혈관평활근 세포증식을 억제함으로써 동맥경화 등의 예방에도 유용한 것으로 알려져 있다.
[규칙 제91조에 의한 정정 19.01.2010]　
화학식 1
Figure WO-DOC-CHEMICAL-1
실로스타졸은 마우스, 랫트, 토끼, 개와 사람에서 분리한 혈소판에서 ADP, 에피네프린(epinephrine) 등에 의해 유도되는 혈소판의 일차응집을 억제하고 혈소판 응집괴를 해리시킨다. 또한, 비글견에 경구로 투여하는 경우 ADP, 콜라겐에 의해 유도되는 혈소판의 응집을 억제하며, 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등) 환자에 경구로 투여하는 경우 분리한 혈소판에서 ADP, 콜라겐, 아라키돈산(arachidonic acid) 그리고 에피네프린(epinephrine)으로 유도한 혈소판의 응집을 억제한다. 실로스타졸의 혈소판 응집 억제효과는 투여 후 신속하게 발현하고, 반복 투여에서도 그 효과를 유지한다. 투여 중지 시 억제된 혈소판응집능은 혈장 중 농도의 감소와 더불어 투여 전 수치로 회복되며, 리바운드현상(응집항진)은 나타나지 않는다.
실로스타졸의 작용기전은 다음과 같다. 토끼의 혈소판에서 세로토닌 (serotonin)의 방출을 억제하지만 세로토닌, 아데노신(adenosine)이 혈소판에 들어가는 것에는 영향을 미치지 않는다. 혈소판의 아라키돈산 대사에 영향을 끼치지 않고 TXA2(thromboxane A2)에 의한 혈소판 응집을 억제한다. 이는 혈소판과 혈관평활근의 cAMP-PDE(cyclic AMP phosphodiesterase) 활성을 저해하는 것에 의한 것으로 결국 항혈소판 작용과 혈관 확장 작용을 발휘한다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 복용하는 제제로 환자 순응도가 떨어지는 단점이 있을 뿐만 아니라, 실로스타졸 속방성 제제의 경우 경구 투여시 빠르고 불균일한 약물의 방출을 나타내어 급격한 혈중농도 상승을 가져와 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Am J Cardiol 2001;87(suppl):28D-33D 및 미국특허 공개번호 제2002/0058066호 참조). 또한 실로스타졸은 난용성일 뿐만 아니라 소장 하부로 갈수록 흡수율이 떨어지기 때문에 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용률이 감소할 우려가 있으며, PCT특허 공개번호 WO 2000/57881은 미세분말 형태의 실로스타졸이 분산화제(dispersing agent) 및/또는 가용화제와 함께 분산 및/또는 용해된 형태의 제제를 이용하여 실로스타졸의 소장 하부 흡수율을 증가시키는 방법을 개시하고 있다.
기존의 실로스타졸 정제는 복용 직후의 높은 용출률로 인해 두통, 빈맥, 두중감 등의 부작용을 가지고 있어 서방정으로 제조될 필요성이 크며, 단순히 약물의 방출을 지연시키는 효과뿐만 아니라 1일 1정 복용에 맞는 일정한 용출률을 보이는 실로스타졸 서방정의 개발이 필요하다.
본 발명은 실로스타졸 서방정에 대한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 기존 서방성 제제에 사용되었던 수용성 고분자의 매트릭스형태의 장점을 가지고 있으며, 이와 더불어 장에서 별도의 제어 시스템이 작용하여 약물의 방출 제어가 일정하고 정교하게 이루어지고, 이에 따라서 생체 내 혈중농도가 일정하게 유지됨에 따라 부작용의 발현을 억제하는 제제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 의하면, 실로스타졸, 방출제어용 고분자, 결합제, 충진제 및 활택제를 함유하는 실로스타졸 서방정은 방출제어용 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 실로스타졸 서방정에 포함된 방출제어용 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스와 카보머의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 실로스타졸 서방정에 포함된 히도록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물은 전제 정제 중량에 대하여 25 내지 50중량%로 포함되어 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 실로스타졸 서방정에 포함된 방출제어용 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 80,000cps 내지 120,000cps이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 실로스타졸 서방정에 함유된 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머 혼합물의 중량 혼합비는 1:1 내지 20:1이다.
본 발명에 따른 실로스타졸 서방정은 복용의 편리성을 위해 1일 1회 복용이 가능한 용출 시간을 가지고 있으며, 기존의 실로스타졸 제제의 부작용인 두통의 발현을 최소화하였다. 또한 본 발명에 따른 실로스타졸 서방정은 위장내 pH의 변화에도 균일한 용출율을 유지한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1과 비교예 1의 처방 1 내지 처방 5의 용출 시험 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2의 처방 6 내지 처방 9를 용출 시험 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3의 처방 10 내지 13의 용출 시험 결과이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4의 처방 14 내지 17의 용출 시험 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5의 처방 6 내지 처방 9의 pH에 따른 용출률을 측정한 결과이다.
본 발명은 실로스타졸(cilostazol)을 함유하는 서방정(sustained-release tablet)에 관한 것이다. 구체적으로, 1일 1회 복용이 가능하도록 용출 시간을 연장하고, 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하며, pH에 따라 약물의 방출을 조절함으로서 위에서부터 장에 이르는 약물의 흡수를 일정하고 정교하게 제어 방출하여 실로스타졸의 부작용의 발현을 억제함으로서 여성이나 노인, 아동의 복용편의성을 향상시킨 실로스타졸 서방정을 제공한다.
본 발명에 따른 실로스타졸 서방정은 실로스타졸, 방출제어용 고분자, 결합제, 충진제 및 활택제를 함유한다.
방출제어용 고분자로는 약제학적으로 허용이 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 하이드로프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 하이드로프로필셀룰로오스(Hydropropylmethylcellulose), 소듐 카르복실메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, 분자량 90, 상품명 포비돈 K-90), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)류, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트의 중합체(상업적으로 Eudragit, 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(대표적으로 카보머), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머로 구성된 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 실로스타졸 서방정에 포함된 방출제어용 고분자의 전체 정제 중량에 대한 비율은 25% 내지 50%인 것이 바람직하다. 만약 방출제어용 고분자의 비율이 25중량% 미만이라면 실로스타졸의 방출 시간이 짧아지고 단위 시간당 용출량이 많아져 부작용을 일으킬 수 있으며, 50중량%를 초과한다면 실로스타졸 방출 시간이 길어지고 단위 시간당 약물의 용출량이 적어서 충분한 약효를 기대할 수 없다.
약리학적 유효성분의 용출을 지연시키는 서방정은 방출제어용 고분자를 혼합하여 제조되며, 일반적으로 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등이 방출제어용 고분자로 사용된다.
본 발명자는 서방정의 제조시 일반적인 방출제어용 고분자에 카보머를 혼합하여 사용하면 단일 성분의 방출제어용 고분자를 사용하는 것과 비교하여 긴 용출 시간과 일정한 약물 용출 패턴을 보이는 것을 발견하였다. 또한 카보머 이외의 방출제어용 고분자와 카보머의 중량비를 조절함으로써 용출 패턴을 조절할 수 있다는 사실도 발견하였다.
실로스타졸의 급속한 용출은 빈맥, 두중감이나 두통을 야기할 수 있으므로, 일정한 용출률을 유지, 제어하는 것도 서방정에 있어서 중요한 요소이다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 정제 내에 약리학적 유효성분의 급속한 용출을 방지하는 매트릭스(matrix)를 형성하여 긴 용출 시간을 확보할 수 있다. 또한 다른 방출제어용 고분자에 비해 일정한 용출 패턴을 보인다.
약리학적 유효성분을 함유한 서방정의 경우 용출시 정제의 팽창현상(swelling)을 보인다. 이 경우 방출제어용 고분자의 매트릭스가 견고하지 않는다면 매트릭스가 일부 손상(erosion)되어 정제가 붕해되는 현상이 발생할 수 있으며, 이는 급속한 약물 방출로 이어져 환자에게 두통이나 홍조를 유발시킬 수 있다. 이런 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 방출제어용 고분자로 고점도히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 사용하였다. 카보머는 방출제어용 고분자로 산성 조건인 위에서는 졸(sol)상태로 존재하여 약물방출이 히드록시프로필메틸셀룰로오스시스템에 의해 유지되며, 알칼리 조건인 소장에서는 하이드로겔(gel)상태로 존재하여 약물의 방출을 제어한다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 사용 시 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창이 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.
본 발명에 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000cps 내지 120,000cps이며, 바람직하게는 90,000cps 내지 110,000cps의 점도를 가진 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용이 가능하다. 점도가 80,000cps 미만이면 많은 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 120,000cps 초과되면 실로스타졸과의 균일한 혼합이 어려워진다. 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며 분산이 우수한 물리적인 형태(Physical form)가 좋은 제품을 사용한다.
본 발명에 따른 실로스타졸 서방정에 함유되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합 중량비는 1:1 내지 20:1이다. 1:1 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 20:1 초과이면 알카리조건에서 실로스타졸의 용출률이 저하되며 실로스타졸과 방출제어용 고분자간의 균일한 혼합이 어렵다. 바람직하게는 1.5:1 내지 10:1의 혼합이 가능하다.
본 발명에 따른 실로스타졸 서방정은 pH의 변화에 따라 일정한 용출율을 보인다. 경구 투여된 서방정은 8시간 이상 인체 내에 머물게 되며, 특히 장시간 머물게 되는 위, 소장은 pH 변화가 매우 크므로, 서방정은 pH에 따라 일정한 용출률을 유지할 수 있어야 한다. 본 발명에 따른 실로스타졸 서방정은 pH 1.2(인공위액)와 pH 6.8(인공장액)에서 균일한 용출률을 유지한다.
본 발명에서 사용되는 결합제로는 일반적으로 경구투여가 가능한 폴리비닐피롤리돈(분자량이 30인 것을 이용, 상품명 포비돈 K-30) 또는 그 유도체(PVP), 비닐피롤리돈/비닐유도체의 공중합체(co-pvp) 및 전분류(starch)등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분자량 30의 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K-30) 또는 비닐피롤리돈/비닐유도체의 공중합체(co-pvp)가 가장 효과적이며 이들의 혼합물이 될 수 있다. 결합제는 전체 정제 중량 대비 3 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약해져 타정이 어려울 수 있고, 10중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 용출률 조절이 어려울 수 있다. 하지만 상기 중량비에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 충진제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 락토오스(Lactose), 설탕(Sugar), 만니톨(Mannitol) 및 소르비톨(Sorbitol) 등이 사용 될 수 있으며, 이들의 혼합물이 될 수 있고, 필요에 따라 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 충진제는 전체 정제 중량 대비 10 내지 30 중량% 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 활택제로는 스테아린산마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2)나 무정형실리카(Amorphous fumed silica)혹은 탈크(talc)등을 첨가 할 수 있고, 이들의 혼합물이 될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제는 전체 정제 중량 대비 1 내지 5 중량% 포함될 수 있으며, 활택제를 1중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지고, 5중량% 초과하여 첨가할 경우 활태제 과립의 코팅 현상으로 인하여 실로스타졸의 용출 양상에 영향을 미친다. 하지만 상기 중량비에 제한되는 것은 아니다.
이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
용출률 실험
대한약전 제 7개정 용출시험법에 의하여 용출 시험하였다. 용출액으로는 pH 7.8 인산염완충액을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 100rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석파장은 277nm, 이동상은 아세토니트릴 : pH 7.4 인산염완충액=68:32 용액이고 유속은 1.0ml/min, 컬럼은 C18 ODS를 사용하였다.
실시예 1
하기 표에 기재된 각각의 처방들은 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30과 카보머(50%) 에탄올에 분산, 용해시켜 결합액을 조제하였다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 카보머(50%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 잘 혼합한 후 결합액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12hr이상 건조하고 40mesh체로 정립을 한 후 정립한 반제품에 경질무수규산과 스테아린산마그네슘을 추가 혼합하여 하기 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다. 하기의 실시예에서 제조된 일정함량의 실로스타졸 서방정을 대한약전 용출시험법에 의하여 용출 시험 하였다. 용출액으로는 0.5 W/W% 소디움라우릴설페이트 수용액을 사용하였으며 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, 720분에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 실로스타졸을 정량하였다. 분석파장은 257nm 이동상은 아세토니트릴 : 물 = (40:60) 혼합액이며 옥타데실실릴화한 컬럼을 사용하였다.
표 1
Figure PCTKR2009005420-appb-T000001
표 2
Figure PCTKR2009005420-appb-T000002
비교예 1
하기 표에 기재된 각각의 처방들은 표에 기재된 성분으로 제조되는 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.
표 3
Figure PCTKR2009005420-appb-T000003
표 4
Figure PCTKR2009005420-appb-T000004
실시예 2
하기 표에 기재된 각각의 처방들은 표에 기재된 성분으로 제조되는 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.
표 5
Figure PCTKR2009005420-appb-T000005
표 6
Figure PCTKR2009005420-appb-T000006
실시예 3
하기 표에 기재된 각각의 처방들은 표에 기재된 성분으로 제조되는 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.
표 7
Figure PCTKR2009005420-appb-T000007
표 8
Figure PCTKR2009005420-appb-T000008
실시예 4
하기 표에 기재된 각각의 처방들은 표에 기재된 성분으로 제조되는 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.
표 9
Figure PCTKR2009005420-appb-T000009
표 10
Figure PCTKR2009005420-appb-T000010
실시예 5
상기 실시예에서 제조된 실로스타졸 서방정 처방 6, 7, 8, 9를 사용하여, pH에 따른 용출시험을 실시하였다. 용출액으로는 각각 대한약전 용출시험법에 기재된 pH 1.2(인공위액)와 pH 6.8(인공장액)의 0.5 W/W% 소디움라우릴설페이트 수용액을 사용하였으며, 용출법은 패들법을 사용하였다. 용출액량은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 검액 채취시간은 정제 복용 시 정제가 일반적으로 위에서 체류하는 시간을 기준으로 하였으며, pH 1.2에서 용출 시험한 검체를 pH 6.8에서 연이어서 용출시험을 실시하였다. 검액 채취는 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 실로스타졸을 정량하였다. 분석파장은 257nm 이동상은 아세토니트릴 : 물 = (40:60) 혼합액이며 옥타데실실릴화한 컬럼을 사용하였다.
표 11
Figure PCTKR2009005420-appb-T000011

Claims (5)

  1. 실로스타졸, 방출제어용 고분자, 결합제, 충진제 및 활택제를 포함하는 실로스타졸 서방정에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1종 이상인것을 특징으로 하는 실로스타졸 서방정.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 서방정.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물이 전체 정제 중량에 대하여 25 내지 50중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 실로스타졸 서방정.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도가 80,000cps 내지 120,000cps인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 서방정.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 중량 혼합비가 1:1 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 실로스타졸 서방정.
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EP09849855A EP2481398A4 (en) 2009-09-23 2009-09-23 RETARD CILOSTA TOLL VEHICLE WITH IMPROVED ELUTION RATE AND MINIMAL SIDE EFFECTS
US13/395,926 US9180198B2 (en) 2009-09-23 2009-09-23 Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects
JP2012529646A JP2013504615A (ja) 2009-09-23 2009-09-23 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016195154A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 경구용 서방성 제제
EP3409294A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne Lek-Am Sp Z O. O. Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160136282A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-19 Genovate Biotechnology Co., Ltd. Novel formulation of cilostazol, a quinolinone-derivative used for alleviating the symptom of intermittent claudication in patients with peripheral vascular disease
US20180250233A1 (en) * 2015-09-14 2018-09-06 Merck Patent Gmbh Tablets having media independent active substance delivery
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
CN114533690B (zh) * 2022-03-22 2023-03-21 许昌市中心医院 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057881A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cilostazol preparation
US20020058066A1 (en) 2000-09-22 2002-05-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cilostazol dry coated tablet
KR20040084930A (ko) * 2002-02-21 2004-10-06 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 서방 제제 및 그의 제조 방법
KR20070021830A (ko) * 2005-08-20 2007-02-23 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 및 아스피린 함유 서방정
KR20070024254A (ko) * 2005-08-26 2007-03-02 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 함유 서방정
KR20080074178A (ko) * 2005-11-15 2008-08-12 글락소 그룹 리미티드 신규 방법 및 제형

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61286330A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Teijin Ltd 経口徐放性製剤
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US20050096365A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
CN101006990A (zh) * 2005-09-26 2007-08-01 刘凤鸣 西洛他唑的缓释制剂
SG2014009252A (en) * 2005-12-22 2014-05-29 Otsuka Pharma Co Ltd Method of producing drug-containing wax matrix particles, extruder to be used in the method and sustained-release preparation containing cilostazol
US20100145053A1 (en) * 2006-04-05 2010-06-10 Cadila Healthcare Limited Modified release clopidogrel formulation
CN1931142A (zh) * 2006-09-29 2007-03-21 何岩 一种西洛他唑缓释制剂及其制备方法
KR20080076440A (ko) * 2007-02-16 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
CN100551369C (zh) * 2007-03-02 2009-10-21 合肥合源医药科技股份有限公司 一种含有西洛他唑的缓释制剂及其制备方法
CN101371845B (zh) * 2007-08-23 2011-02-16 天津药业集团有限公司 一种用于治疗口腔溃疡药物组合物
KR100836960B1 (ko) * 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057881A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cilostazol preparation
US20020058066A1 (en) 2000-09-22 2002-05-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cilostazol dry coated tablet
KR20040084930A (ko) * 2002-02-21 2004-10-06 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 서방 제제 및 그의 제조 방법
KR20070021830A (ko) * 2005-08-20 2007-02-23 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 및 아스피린 함유 서방정
KR20070024254A (ko) * 2005-08-26 2007-03-02 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 함유 서방정
KR20080074178A (ko) * 2005-11-15 2008-08-12 글락소 그룹 리미티드 신규 방법 및 제형

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AM J CARDIOL, vol. 87, 2001, pages 28D - 33D
See also references of EP2481398A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016195154A1 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 한국유나이티드제약 주식회사 경구용 서방성 제제
RU2696870C2 (ru) * 2015-05-29 2019-08-07 Кореа Юнайтед Фарм. Инк. Пероральный препарат с замедленным высвобождением
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