JP5783489B2

JP5783489B2 - トロスピウムの１日１回剤形

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Publication number: JP5783489B2
Application number: JP2012104795A
Authority: JP
Inventors: アルガウキダネ; ヘンリーエッチ．フラナー; パドマナブフバット; アラシュラオウフィーニャ
Original assignee: ティーシーディーロイヤルティーサブエルエルシー
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2012-05-01
Publication date: 2015-09-24
Anticipated expiration: 2024-11-04
Also published as: US20100221355A1; CA2537103C; US20100221353A1; EP1680110B1; WO2005046684A1; EP1680110A1; PT2210605T; HK1088547A1; US7781449B2; US20080207662A1; US20100221354A1; JP5610663B2; EP2210605A1; US7763635B2; US7759359B2; US20050191351A1; JP2012144577A; DE602004030931D1; ES2359375T3; US7410978B2

Description

この出願は、２００３年１１月４日に提出した仮出願番号６０／５１７，１９８、及び、２００３年１１月２１日に提出した６０／５２３，９６８の優先権を主張し、この内容は、その全体が参考として援用される。

発明の分野
本発明は、トロスピウムの１日１回剤形を許容する薬学的組成物に向けられる。トロスピウムは、頻尿、尿意切迫、夜間多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び排尿筋過反射に関連する切迫性尿失禁の治療に必要とされる。これらの組成物は、１日１回の投与による前述の状態の治療に有用である。

発明の背景
トロスピウムは、トロピンの第四級アンモニウム誘導体であり、そして、抗コリン特性を有する。分子の親水性は、その不変の陽電荷のために、その脂溶性を制限する。塩化トロスピウムは、ヒト膀胱筋の摘出ストリップ（ｅｘｃｉｓｅｄｓｔｒｉｐｓ）においてアセチルコリンに拮抗することが示されている。抗痙攣作用は膀胱、小腸で、及び、胆嚢の収縮に対して示されている。塩化トロスピウムは、尿生殖路及び消化管にみられるような、平滑筋の緊張を減少することにより副交感神経遮断作用を示す。このメカニズムは、排尿筋を弛緩することを可能にし、そして、膀胱の排出を抑制する。最大排尿筋圧を低下させることは、結果として、膀胱の内容物への排尿筋の適応を改善し、代わりに、膀胱収容能力の増加による向上した膀胱コンプライアンスを導く。

塩化トロスピウムは、１９６７年に鎮痙剤として市場に導入された（ドイツ特許１１９４４２２）。塩化トロスピウムは、経口的に投与可能な、固体投与形態（錠剤及びドラジェ）で、溶液として静脈注射または筋肉注射において、及び、坐薬として直腸内投与において利用されており、そして、主に、膀胱機能不全（切迫性尿失禁、排尿筋過反射）の治療のために使用されている。製品は、頻尿、尿意切迫、夜間多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び排尿筋過反射に関連する切迫性尿失禁を含む特定の治療の必要を示すものに対して、長年、ドイツ及び幾つかのほかのヨーロッパ諸国において市販されている。

現在、ヨーロッパ市場において、即時放出型塩化トロスピウム錠剤（Ｓｐａｓｍｏ−ｌｙｔ（登録商標））があり、これは切迫性尿失禁及び排尿筋過反射の治療のために必要とされ、そして、１日２回摂取する２０ｍｇ錠剤またはビッド（ｂｉｄ）（１日あたり全投与量４０ｍｇ）として使用される。他の第四級アンモニウム化合物と共通して、経口投与された塩化トロスピウムはゆっくり吸収され、５−６時間後、最大血中レベルを達成する。経口生物学的利用能は約１０％であり、そして、高脂食品の摂食とともに非常に減少する。口渇、頭痛、便秘、消化不良及び腹痛のような、１日２回の塩化トロスピウムレジメンの使用に関連する副作用がある。これらの副作用は、塩化トロスピウムの高血中濃度に関連する。さらに、４０ｍｇの即時放出型投与を１日１回与えた実験では、結果として、１日２回与えた２０ｍｇと比較して、有害事象の全体的な発生率がより高い。

トロスピウムの１日１回投与は、患者の従順及び有害事象の減少の両者について、１日２回投与を越えた利点を有し、このように、塩化トロスピウムを必要とする状態のより良い治療を提供する。

トロスピウムの効果的な１日１回形態を提供するために、上述の望ましくない副作用を、除去できなくとも、最小にしながら望ましい治療効果を提供する独特の製剤アプローチの必要性がある。これは、治療期間にわたって、定常状態での最小血中トロスピウム濃度（Ｃ_ｍｉｎ）が最小の治療に有効な血中濃度を上回るべきであり、そして、定常状態での最大血中トロスピウム濃度（Ｃ_ｍａｘ）はまた、最大毒性血中濃度を下回るべきである。塩化トロスピウム及び他の四級アンモニウム化合物は、１日１回組成物を処方するための大きな課題である、ヒト消化管における限られた吸収ウィンドウを示す。

本発明の要約
任意の薬学的に許容できるトロスピウム塩、典型的には塩化トロスピウムの薬学的組成物（これは１日１回与えられ得、さらに、その抗痙攣作用から恩恵を受ける疾患及び状態の治療または予防に必要である定常状態血中レベルを満たし得る）を提供することが本発明の目的である。

このような疾患または状態は、切迫性尿失禁または排尿筋過反射、夜間多尿、及び頻尿のような膀胱機能不全を含み、そして、本発明は主にこれらに向けられる。

このようなトロスピウム塩の１日１回組成物は、結果として、それぞれ約０．５−２．５ｎｇ／ｍｌ及び約２．０−６．０ｎｇ／ｍｌの最小（Ｃ_ｍｉｎ）及び最大（Ｃ_max）血中レベルを示すトロスピウムの平均定常状態血中レベルにあることを目的とし、この血中レベルは安全及び効果的であることが示されている。定常状態血中レベルは、２０ｍｇビッドレジメンに一致する本発明の剤形において、好ましくはＣ_ｍｉｎ約０．７５ｎｇ／ｍｌとＣ_ｍａｘ約５．０ｎｇ／ｍｌの間の平均にある。

本発明の一つの側面において、徐放放出型（ＸＲ）薬学的組成物が提供され、これは、１日１回のまたはqd投与のための約２５ｍｇと約６０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含有し、そしてこれは、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）溶解メディウムにおける以下のｉｎｖｉｔｒｏ放出プロフィール：約１時間に約０−４０％放出され、約４時間で約２０−８５％放出され、そして約１２時間で７０％より多くが放出される、を有することにより特徴付けられる。

さらに、本発明の他の側面において、遅延放出型（ＤＲ）薬学的組成物が提供され、これは、遅延フェーズの長さに依存して、１日１回のまたはqd投与のための約２５ｍｇと約８０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含有する。ｉｎｖｉｖｏでの該放出の遅延は、固有の適用に応じて合わせられ得るが、一般的には、約０．５時間から約６時間、さらに好ましくは約２．５時間から約５時間であり、この時間は、たとえあるとしても、血中の最小の検出可能なトロスピウムがある。このような製剤のｉｎｖｉｔｒｏ放出プロフィールは、一般的に２時間以内に酸性媒体に約１０％未満が放出され、及び、１時間以内にｐＨ６．８以上の緩衝液媒体に約８０％以上放出されることを特徴とする。

また、本発明の他の側面において、即時放出型（ＩＲ）組成物が提供され、これは、実施例のＤＲ２組成物のような、ｐＨ約７．０で（例えば、消化管の下部で）溶解するように設計された遅延放出型組成物と組み合わされた、約２０ｍｇ以下の活性薬剤を含有し、全量約８０ｍｇ薬剤を含む単一の１日１回塩化トロスピウム製剤を形成する。

本発明の他の側面は、塩化トロスピウムの１日１回投与による、頻尿、尿意切迫、夜間
多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び排尿筋過反射に関連する切迫性尿失禁の治療方法を提供することである。

また、本発明の他の側面は、その半減期（ｔ_１／２）程度で短い半減期を備えた薬剤のさらなる放出、またはパルス（ｐｕｌｓｅ）を可能にする単回剤形を提供する。薬剤が、消化管上部の決められた吸収領域を有する、トロスピウムのようなものであり、及び、消化管下部（例えば回腸領域及び大腸）においてさらに乏しく吸収される場合、このような剤形は、開発する意味のある課題である。

本発明はまた、有効量のトロスピウム塩（例えば、塩化トロスピウム）を含む薬学的組成物の腸内投与方法に向けられ、ここで、改善は、前記トロスピウム塩の遅延放出型製剤を含むことを包含し、これは、ｐＨ７．０程度でトロスピウムを放出する。本発明の他の実施形態において、方法は、有効量のトロスピウム塩（例えば、塩化トロスピウム）を含む薬学的組成物の腸内投与を提供し、ここで、改善は、前記トロスピウム塩の遅延放出型製剤を含有することを包含し、これは、腸管下部において、好ましくは大腸においてトロスピウムを放出する。従って、本発明はさらに、前記トロスピウム塩の少なくとも一部分が遅延放出型製剤に含まれる少なくとも一つの活性薬学的成分としてトロスピウム塩（好ましくは、塩化トロスピウム）を含有する薬学的組成物に向けられ、これは、ｐＨ７．０程度でトロスピウムを放出する。他の実施形態において、本発明はさらに、前記トロスピウム塩の少なくとも一部分が遅延放出型製剤に含まれる少なくとも一つの活性薬学的成分としてトロスピウム塩（好ましくは塩化トロスピウム）を含有する薬学的組成物に向けられ、これは腸管下部、大腸または両者でトロスピウムを放出する。

最後に、本発明の他の側面は、本発明の１日１回組成物の調製プロセス及びこれらを使用する治療方法を提供することである。

発明の詳細な説明
本発明は主に、トロスピウムの１日１回の経口投与可能な形態に向けられ、これは、その荷電した特性のために、通常は塩、典型的には塩化トロスピウムの形態で見出される。恐らく、塩化トロスピウムには、その高い溶解性及び限られた吸収ウィンドウのために課題があるため、このような製剤はこれまでに知られていない。さらに、これまでの研究者は、限られた吸収領域のために、従来の改良放出型剤形は実用可能とは考えられていなかったということに気付いている。例えば、Schroder, S. et al. (Institute for Pharmacology, Clinical Pharmacology, University of K In and Madaus AG, Koln, Germany)を参照。しかし、本発明者は経口剤形を発見し、これは１日１回与えられ得、その抗痙攣作用から恩恵を受ける疾患または状態の治療または予防に必要である定常状態血中レベルを満たし得る。

本発明は、１日２回レジメンに匹敵する薬剤の特定の定常状態血中レベルを提供するよう設計され、好ましくは何らかの改良を伴い、さらに哺乳動物、好ましくはヒトが１日に１回のみの投与を受けることを必要とする製剤にある、トロスピウムの経口投与組成物を提供することにより達成される。トロスピウムの好ましい血中レベルは、定常状態で約０．５と約６．０ｎｇ／ｍｌの間である。好ましくは、該血中レベルは、一連の治療において、１日１回の投与で、好ましい血中レベル内に留まる。さらに好ましくは、該血中レベルは、定常状態で約０．５ｎｇ／ｍｌと５．０ｎｇ／ｍｌの間である。さらに、より好ましくは、適した１日１回製剤が、対応する１日２回製剤（典型的に１回２０ｍｇＩＲを１日２回であるが、上下に変動（ｔｉｔｒａｔｅ）され得る）の平均Ｃ_ｍａｘの８０から１２０％以内のＣ_ｍａｘ及び前記１日２回レジメンの平均Ｃ_ｍｉｎの８０と１２０％の間のＣ_ｍｉｎを示す。

本発明のコンセプトは、同様に、トロスピウムと類似の溶解性、限られた吸収ウィンドウ及び生物学的利用能特性を示す治療的活性剤を含有する制御放出型組成物を処方するために使用され得る。このような化合物の例は、例えば、プロパンテリン、エメプロニウム（emepronium）、クリジニウム、及びグリコピロレートを含み、これらはすべて第四級アンモニウム化合物である。

ここで使用する場合、「約」は、活性のある薬学的成分の量に関して、米国薬局方（ＵＳＰ−ＮＦ２１）、２００３ＡｎｎｕａｌＥｄｉｔｉｏｎにみられる、または、ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇで利用できる薬学的に許容される制限内であることを意味する。血中レベルに関して、「約」はＦＤＡの許容するガイドライン内であることを意味する。

本発明の組成物は、とりわけ、顆粒剤、錠剤（マトリックスまたはオスモティックを含む）、ペレット、散剤、サシェ、カプセル剤、ゲル、分散剤、液剤または懸濁剤の形態であり得る。唯一の要求は、剤形が、ここで記載のプロフィールを達成するような方法で構成されることである。

１日１回投与における治療的な要求を満たすための時間にわたる適切な血中（または、さらに詳細には血漿）濃度レベルを提供する塩化トロスピウムのｉｎｖｉｖｏプロフィールは、本発明において決定された。血漿濃度測定のためにここで使用した方法は、液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー／マススペクトロメトリーまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法であった。この技術に関して、トロスピウムは固相抽出手順を使用して血漿の一部分から抽出した。そして、この抽出物は、検出器としてマススペクトロメーターを備えたＨＰＬＣを使用して分析した。これらのプロフィールは、平均血中塩化トロスピウムレベルが頻尿、尿意切迫、夜間多尿ならびに排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び排尿筋過反射に関連する切迫性尿失禁のような状態の治療のための有効量の薬剤を、また、即時放出型製剤の複数回投与に伴う血漿濃度のスパイク（ｓｐｉｋｅｓ）に典型的に関連する有害な副作用の発生を最小限にするための上限内で提供するものである。時間プロフィールに対する血中塩化トロスピウム濃度は、約０．５から約１．５ｎｇ／ｍｌの定常状態のＣ_ｍｉｎ、及び、約２．０から約６．０ｎｇ／ｍｌの定常状態のＣ_ｍａｘにより特徴付けられる。

本発明に関して、驚くべきことに、遅延放出型製剤における塩化トロスピウムの１日１回投与は要求される血中プロフィールを提供することを見出した。さらに、驚くべきことに、即時放出型および遅延型コンポーネントの組み合わせを含む投与単位による１日１回投与は、望ましい治療血中プロフィールを提供することを見出した。またさらに、徐放放出型調製物における塩化トロスピウムの１日１回投与もまた、望ましい治療的に有効な血中プロフィールを提供することを発見した。

このように、本発明において、定常状態での有効な血中塩化トロスピウム濃度は、いくつかの発明の方法で塩化トロスピウムを処方することにより達成され得るということを見出した。このような投与単位は、徐放放出型、遅延放出型、または即時型、徐放型及び遅延放出型形態の様々な組み合わせの形態である。

即時放出型組成物
「即時放出型組成物」により、促進、遅延または徐放放出効果を伴うことなく投与時にすべての活性成分を実質的に放出するために処方される剤形を意味される。本発明の目的のこのような組成物は、少なくとも最初に、ペレット（「ビード（ｂｅａｄ）」または「ビードレット（ｂｅａｄｌｅｔ）」と相互に変換して使用される用語）の形態である。即時放出型ペレットは、剤形の複数のコンポーネントの1つのコンポーネントであり得る。
即時放出型ペレットはまた、徐放または遅延放出型ペレットの前駆物質として役立ち得る
。

このような即時放出型ペレットを調製するための非活性成分及びプロセスは当業者に周知であり、また、本発明はこれらの側面に制限されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^thEdition, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, PA 1990) Chapters 88-91を参照し、この全体はこれより参考として援用される。

例えば、即時放出型ペレットは、トロスピウム塩（塩化トロスピウム）をバルキング剤と混合することにより調製され得る。さらに、あるものは、製剤に崩壊剤、抗粘着剤及びグリダントを添加し得る。

これらの組成物において使用され得るバルキング剤は、とりわけ：微結晶性セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣＣｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）、これはまた、バインダー特性も有する；リン酸ジカルシウム、例えばＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）；硫酸カルシウム、例えばＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）；及びスターチ、例えばＳｔａｒｃｈ１５００；及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））から選択され得る。このようなバルキング剤は典型的に、約５％から約７５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、約２５％から約５０％（ｗ／ｗ）のより好ましい範囲で存在する。

適切な崩壊剤は、制限されないが、：架橋ソディウムカルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、ソディウムスターチグリコレート（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、及び架橋ポリビニルポリピロリドン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ）を含む。崩壊剤は、投与時にペレットの崩壊を促進するために使用され、そして、典型的に約３％から１５％（Ｗ／Ｗ）の量で、約５から約１０％（Ｗ／Ｗ）の好ましい範囲で存在する。

このような製剤に用いられる抗粘着剤及びグリダントはタルク、コーンスターチ、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化珪素（ｓｉｌｉｃａｄｉｏｘｉｄｅ）及び金属ステアラート（ｍｅｔａｌｌｉｃｓｔｅａｒａｔｅ）、及び他のものを含み得る。

さらに、即時放出型組成物は、ペレットに結着性を与えるために一つ以上の結合剤を含み得る。このような結合剤は当業者に周知であり、そして、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、スターチ、マルトリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガントガム及びローカストビーンガムのような物質を含み、これらはウェットで適用され得る。結合剤は、約０．２ｗｔ％から約２０ｗｔ％、好ましくは約５ｗｔ％から約１５ｗｔ％の量で組成物に存在し得る。

ペレットは、例えば、湿式造粒または乾式造粒のような単純な造粒とそれに続くふるい分け；押し出し及びマルメライゼーション（ｍａｒｕｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（球状化）；回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）；または、結果として妥当な大きさ及びローバスト性（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）のペレットを生じる任意の凝集プロセスにより作製され得る。押し出し及びマルメライゼーションに関して、薬剤及び他の添加剤は、結合剤溶液の添加により造粒される。湿った塊を特定のサイズのふるいを備えた押し出し器に通し、そして、押し出されたものはマルメライザーで球状にする。得られたペレットは乾燥させ、そしてさらなる適用のためにふるいにかける。

また高剪断造粒機（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を使用し得、ここで、薬剤及び他の添加剤は乾式混合され、そして、高剪断造粒機／混合機に結合剤溶液を添加することにより混合物を湿らせる。混合及びミリングの複合作用により湿らせた後に、粒状物を混練する。結果として生じた顆粒またはペレットは乾燥させ、そしてさらなる適用のためにふるいにかける。

あるいは、そして好ましくは、即時放出型ビードレットまたはペレットは、溶液または懸濁液層状化により調製され得、これによって、結合剤及び必要に応じてタルクのようなアンチタッキング剤を伴っても伴わなくても、薬剤溶液または分散液が、流動層プロセッサーまたは他の適した装置において、コアまたは開始シード（調製されたものか市販の製品のいずれか）上に噴霧される。コアまたは開始シードは、例えば、シュガー球体（ｓｕｇａｒｓｐｈｅｒｅ）または微結晶性セルロースからなる球体であり得る。製剤中の結合剤は、重量で約０％から約５％、好ましくは重量で約０．５％から約２％の範囲の量で存在し得る。使用されるアンチタッキング剤の量は、重量で約０％から約５％、好ましくは重量で約０．５％から約２％であり得る。このように薬剤は開始シードの表面に被覆される。望ましい場合には、該薬剤はまた、上述の薬剤含有ペレット上に層状化され得る。薬剤の層状化後、生じた薬剤を充填したペレットは、さらなる適用のために乾燥する。

保護層またはオーバーコーティングは、薬剤を充填したペレットが、プロセス中または保存時に凝集しないことを確実にするために望ましいかもしれない。保護コーティング層は、水または適した有機溶剤中のポリマー溶液を使用するパンコーティング（ｐａｎｃｏａｔｉｎｇ）または流動層コーティングのような従来のコーティング技術により、または、水性ポリマー分散液を使用することにより、コア、薬剤含有コアと薬剤層状化コアのいずれか、のすぐ外側に適用され得る。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹＩＩ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）及びＣｏｌｏｒｃｏｎからの対応するカラー及びカラーレスグレードは、ペレットが粘着性になることから保護するために及び製品に色を提供するために使用され得る。保護的なまたはカラーコーティングの推奨されているレベルは、約１％から約６％、好ましくは約２％から約３％（Ｗ／Ｗ）である。多くの成分は、例えば迅速な即時放出を提供するために、可塑剤：アセチルトリエチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート；セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び他のもの；滑沢剤：タルク、コロイド状二酸化珪素（ｓｉｌｉｃａｄｉｏｘｉｄｅ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、珪酸マグネシウムなどのような、オーバーコーティング配合物（ｏｖｅｒｃｏａｔｉｎｇｆｏｒｍｕｌａ）に混合され得る。

即時放出型ペレットは、単一の剤形において徐放放出型ペレット及び／または遅延放出型ペレットと組み合わせで使用されることが意図される。

徐放放出型組成物（ＸＲ）
塩化トロスピウム徐放放出型ペレットは、例えば、放出制御ポリマーで薬剤層状化不活性ペレットを被覆することにより調製され得る。上述のように、最初、不活性ペレットは薬剤層で被覆されるか、または、薬剤を充填した顆粒が調製される。そして、活性な（薬剤を充填した）ペレットは放出制御高分子膜で被覆される。放出制御被覆層は、水または適した有機溶剤中のポリマー溶液を使用する、パンコーティングまたは流動層コーティングのような従来のコーティング技術により、あるいは、水性ポリマー分散液を使用することにより、コア（薬剤含有コアか薬剤層状化コアのいずれか）のすぐ外側に適用され得る。代替の実施形態として、放出制御膜は、コア上にさらなる薬剤層を；例えば、放出制御物質で被覆した後に、分離し得、別の薬剤層を適用し得、これは、他の放出制御層などが続く。放出制御層に適する物質は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、エチルセルロース水性分散物（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）などのセルロース誘導体を含む。被覆の厚みは、放出プロフィールに影響を与えるため、このパラメータは該プロフィールをカスタマイズするために使用され得る。推奨される被覆レベルは、約１から約４０％、好ましくは約５から約３０％（ｗ／ｗ）そして最も好ましい実施形態として約２０または約２５％である。２０％ｗ／ｗのコーティングは、摂取後３．５時間で塩化トロスピウムの約８０％を放出し、そして、２５％ｗ／ｗのコーティングは、摂取後４．５時間で塩化トロスピウムの約８０％を放出する結果である。

徐放放出型ペレットは、約２５と約６０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含み、そして、単独で、または１日１回剤形を構築するために、即時放出型または遅延放出型ペレットを組み合わせて使用され得る。

遅延放出型組成物（ＤＲ）
遅延放出型コンポーネントは、投与後の特定の期間、ペレットからの薬剤の放出を遅らせる活性ペレットの表面に適用される被覆を有する。この遅延放出は、腸溶性物質の被覆を適用することにより達成される。「腸溶性物質」は、胃の酸性環境で実質的に不溶性であるが、様々な特定のｐＨで腸液に主に溶解するポリマーである。腸溶性物質は毒性がなく、薬学的に許容されるポリマーであり、そして、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（ＧａｎｔｒｅｚＥＳｓｅｒｉｅｓ）、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）のような天然樹脂、カルボキシメチルエチルセルロース、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、または、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００の商品名で知られている物質のような共重合されたメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、及び、幾つかの市販の入手可能な腸溶性ディスパージョンシステム（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（ロームファルマ（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ））、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＭＡＥ３０Ｄ及び３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）、ＥＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（エストマンケミカル（ＥｓｔｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ））、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）及びＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ３０（ＦＭＣ））を含有する。上記は、可能な物質のリストであるが、当業者は、周囲のｐＨ環境、経時的考慮及びほかの要因に基づいて、見合うように作成された放出を含む遅延放出プロフィールを提供する本発明の目的に合致するような他の物質があるということを認識する。

これらの被覆物質は、ペレット組成物の約１．０％（Ｗ／Ｗ）から約５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で表面を被覆することに使用され得る。好ましくは、これらの被覆物質は、約２０パーセントから約４０パーセント（Ｗ／Ｗ）の範囲内である。該ペレットは、例えば従来の方法では、流動層装置またはパンコーティングにおいて被覆され得る。

腸溶性被覆ペレットに関して、ｐＨ約４．５以下の酸性胃環境においてトロスピウムの
実質的な放出はない。特定の遅延時間後、または該ユニットが胃を通過した後、ｐＨ感受性腸溶性層が消化管におけるより高いｐＨで溶解した時、トロスピウムは利用可能になる。好ましい遅延時間は約０．５から約６時間の範囲であるが、さらに好ましくは約０．５から約４時間である。

さらに詳細には、好ましいＤＲペレットは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５で被覆されたもの（これは、ｐＨ５．５−６．０程度で、すなわち腸管上部において、溶解する）、及び、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄで被覆された他のもの（これは、ｐＨ７．０程度、すなわち腸管下部及び大腸において溶解する）である。

この実施形態のバリエーションに関して、ＤＲペレットは、保護（ＸＲ）または放出制御（ＤＲ）層により分離され、必要に応じてＩＲ層で取り囲まれた、トロスピウムの層を含有し、これは結果としてパルス（ｐｕｌｓｅｄ）用量送達；言い換えると、同じペレットにおけるＤＲとＩＲまたはＸＲの組み合わせを生じる。このような剤形は、本発明の放出プロフィールの血中レベルの要求を満たす他の方法と同様に製造され、これは、同じカプセルにおけるＩＲ／ＸＲとＩＲ／ＤＲペレットを分離することに匹敵し得る。

好ましくは、ＤＲペレットはＸＲペレットとの組み合わせにおいて使用されるが、ＩＲペレット、または、３つすべての組み合わせでもまた使用され得る。

即時放出型（ＩＲ）／遅延放出型（ＤＲ）投与単位
パルス状（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）薬剤放出は、単一の剤形において、即時放出型と遅延放出型コンポーネントの組み合わせにより達成される。例えば、ここに記載する即時放出型（ＩＲ）ペレットと遅延放出型（ＤＲ）ペレットの組合せたものが使用され得る。このアプローチに関して、腸溶性ポリマーで被覆されたペレット（ＤＲペレット）は、薬剤被覆ペレット（ＩＲペレット）と組み合わせて、トロスピウムのパルス（ｐｕｌｓｅｄ）放出が続く即時放出を提供する。ＩＲ部分が、血漿時間プロフィールにおける最初の上昇を提供するが、ＤＲ部分は効果的な血漿レベルが長期間にわたり、好ましくは２４時間の期間維持されることを確実にする事を助ける。

即時放出型コンポーネントと遅延放出型コンポーネント間の比は、ｉｎｖｉｔｒｏ薬剤放出プロフィール及びｉｎｖｉｖｏ血中濃度プロフィールを調整するために使用され得る。さらに、該プロフィールは、遅延放出型コーティングの特性により操作され得る。本発明に従う望ましい薬剤放出プロフィールを提供することにより、組成物はその日の第２の投与の必要性を排除する。さらに、トロスピウムの全投与量は、望ましくない副作用を避けるために、好ましくは８０ｍｇまたは未満であるが、望ましい鎮痙効果を達成するために３０ｍｇより多い。

即時放出型（ＩＲ）／徐放放出型（ＸＲ）投与単位
他の実施形態に関して、１日１回投与単位は、１日２回のレジメンと実質的に等しい、あるいは最低限の副作用で安全及び有効である１日１回剤形を提供するように設計された割合で、ＩＲとＸＲペレットの組み合わせを含み得る。

即時放出部分は、早い時点で有効血漿レベルを提供するように設計される。剤形の徐放放出部分は、２４時間の期間を通して有効血中レベルを維持するように設計され、そして、２４時間の範囲を提供する。ＩＲ部分は、有効な血中ベルを提供するが、血漿プロフィールにおけるスパイク（ｓｐｉｋｅｓ）に関する副作用を避ける２０ｍｇ以下程度のトロスピウムを提供する。徐放放出部分は、徐放放出型形態において、約２０ｍｇから６０ｍｇの塩化トロスピウム、より好ましくは約２０から約４０ｍｇを提供する。

即時放出型（ＩＲ）／遅延放出型（ＤＲ）／徐放放出型（ＸＲ）投与単位
また、本発明の他の実施形態は多粒子剤形であり、これは、３つのタイプのペレットを併用する。このタイプの投与単位は、複数の薬剤放出パルス（ｐｕｌｓｅｓ）を提供し、許容可能な範囲内で、トロスピウムの事実上持続した血中レベルである効果を伴う。

この組み合わせに関して、ＩＲ部分は摂取後すぐに有効血中レベルを提供するように設計され、これは、ＤＲとＸＲの組合わせにより維持される。ＤＲ部分は、遅延の後、即時放出を提供する。ＸＲ部分は、その日のうち全体を通してトロスピウムの有効血中レベルを維持する徐放放出プロフィールを提供する。この組成物におけるトロスピウムの全投与量は、トータルで最大約２０ｍｇを占めるＩＲ部分とともに、８０ｍｇ以下、好ましくは６０ｍｇ以下である。ＤＲ及びＸＲ部分は、ＸＲとＤＲの比が約１：１０から約１０：１の範囲で組み合わされた１０ｍｇから６０ｍｇを占める。

遅延放出型（ＤＲ）／徐放放出型（ＸＲ）投与単位
また、本発明の他の実施形態は多粒子剤形であり、これは、徐放放出型ペレットと遅延放出型ペレットを組み合わせる。ＸＲ部分が持続した血中プロフィールを提供する一方で、ＤＲ部分は後の時間の時点で有効レベル未満にある血中レベル形態を妨げる。ＸＲは、１０ｍｇから４０ｍｇの間、好ましくは２０ｍｇから４０ｍｇの間、さらに好ましくは３０ｍｇの塩化トロスピウムを提供するように設計される。ＤＲ部分は好ましくは約２−４時間の遅延を備えたより長い遅延放出型であり、約１０ｍｇと４０ｍｇの間、好ましくは２０ｍｇと４０ｍｇの間、さらに好ましくは３０ｍｇの塩化トロスピウムを提供する。

剤形
ここでこれまでに記載するように、本発明の組成物は、錠剤、散剤、分散液、液剤など、のような多数の異なる形態であり得る。該組成物は、好ましくはペレット／ビードレット形態であり、これは、さらなる賦形剤を伴うか単独で、ハードゼラチンまたは他の種類のカプセルに取り込まれ得る。カプセル製剤に添加される典型的な賦形剤は、制限されないが、微結晶セルロース、ソイポリサッカライド、リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトールのようなフィラー（ｆｉｌｌｅｒｓ）、または任意の他の不活性フィラーを含む。さらに、ヒュームド二酸化珪素、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのような流動補助剤または良好な流動特性を与える任意の他の物質であり得る。望ましい場合には、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌｂｅｈｅｎａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのような、滑沢剤もまた添加し得る。多粒子カプセルは、錠剤とは反対に、それらがより広い表面部分を提供するために、好ましい（これはより良好な放出プロフィールそして従って生物学的利用能を許容する）。

しかし、上述のペレットは、特に錠剤マトリックスに取り込まれることにより、錠剤に取り込まれ得、これは摂取後、粒子をすばやく分散させる。これらの粒子をこのような錠剤に取り込むために、フィラー／結合剤は、錠剤化プロセスのあいだ、ペレットの破壊を許容しない錠剤化プロセスにおいて使用されなければならない。この目的に適する物質は、制限されないが、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、ソイポリサッカライド（ＥＭＣＯＳＯＹ（登録商標））、α化スターチ（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（登録商標）１５５１）、及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））を含む。これらの物質は約５％−７５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で、好ましくは約２５％−５０％（Ｗ／Ｗ）の間で存在すべきである。

さらに、いったん錠剤が摂取されると、ビーズ（ｂｅａｄｓ）を分散するために、崩壊剤を錠剤に添加する。適した崩壊剤は、制限されないが：架橋ソディウムカルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、ソディウムスターチグリコレート（
ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、及び架橋ポリビニルポリピロリドン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ）を含む。これらの物質は約３％−１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で、好ましくは約５％−１０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在すべきである。

滑沢剤もまた、適当な錠剤化を行うために添加され、そして、これらは制限されないが：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベヘネート、及び水素添加植物性油を含む。これらの滑沢剤は約０．１％−１０％（Ｗ／Ｗ）の量で、好ましくは約０．３％−３．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在すべきである。

錠剤は例えば次のように形成される。ペレットをＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、崩壊剤及び滑沢剤と共にブレンダーに導入し、設定した数の時間（分）で混合し、均一ブレンドを提供し、次いで、これは錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパーに入れられる。使用される圧縮力は錠剤を形成するために十分である；しかし、ビードレットまたはコーティングを砕くには十分ではない。

前記ヒト患者における頻尿、尿意切迫、夜間多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び／または排尿筋過反射に関する切迫性尿失禁の効果的な治療のための塩化トロスピウムの送達のための薬学的製剤は、ヒト患者に経口投与で徐放放出を提供する徐放放出型組成物及び薬学的に許容される担体を含む；ここで薬学的製剤は、塩化トロスピウムのさらなる投与を伴うことなく少なくとも１２時間にわたって該患者に塩化トロスピウムの有効量を維持するために十分である。塩化トロスピウムの全投与量は、約３０，０００ｐｇ−Ｈｒ／ｍｌから約８０，０００ｐｇ−Ｈｒ／ｍｌの曲線下面積を有する時間曲線に対する血漿濃度を患者に生じる、約３０ｍｇから７０ｍｇであり得る。該血漿濃度は、最大濃度約１．５ｎｇ／ｍｌから約６．０ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度は、最小濃度約０．５ｎｇ／ｍｌから約１．５ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度曲線の値の最大濃度には、経口投与後、約３から約２４時間で到達し得る。

ヒト患者における頻尿、尿意切迫、夜間多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び／または排尿筋過反射に関する切迫性尿失禁の効果的な治療のための塩化トロスピウムの送達のための薬学的製剤は、前記患者に経口投与で遅延放出型を提供する徐放放出型組成物と薬学的に許容される担体を含む；ここで薬学的製剤は、塩化トロスピウムのさらなる投与を伴うことなく少なくとも１２時間にわたって患者に塩化トロスピウムの有効レベルを維持するために十分である。塩化トロスピウムの全投与量は、約３０，０００ｐｇ／ｍｌ^＊ｈｒから約８０，０００ｐｇ／ｍｌ^＊ｈｒの曲線下面積を有する時間曲線に対する血漿濃度をヒト患者に生じる、約３０ｍｇから７０ｍｇであり得る。該血漿濃度は、最大濃度約１．５ｎｇ／ｍｌから約６．０ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度は、最小濃度約０．５ｎｇ／ｍｌから約１．５ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度曲線の値の最大濃度には、経口投与後、約３から約２４時間で到達し得る。

ヒト患者における頻尿、尿意切迫、夜間多尿、ならびに、排尿筋不安定、尿意切迫症候群及び／または排尿筋過反射に関する切迫性尿失禁の効果的な治療のための塩化トロスピウムの送達のための薬学的製剤は、前記患者に経口投与で即時放出型及び／または徐放放出型を提供する即時放出型及び／または徐放放出型組成物と前記患者に経口投与で遅延放出型を提供する遅延放出型組成物と、薬学的に許容可能な担体を含む；ここで薬学的製剤は、塩化トロスピウムのさらなる投与を伴うことなく少なくとも１２時間にわたって患者に塩化トロスピウムの有効量を維持するために十分であり、前記遅延放出型組成物の放出後に到達する塩化トロスピウムの血漿濃度のピークが、前記即時放出型組成物及び／または徐放放出型組成物の放出後にあらかじめ到達していた血漿濃度のピークを超える。塩化トロスピウムの全投与量は、約３０，０００ｐｇ／ｍｌ^＊ｈｒから約８０，０００ｐｇ／
ｍｌ^＊ｈｒの曲線下面積を有する時間曲線に対する血漿濃度を患者に生じる約３０ｍｇから７０ｍｇであり得る。該血漿濃度は、最大濃度約１．５ｎｇ／ｍｌから約６．０ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度は、最小濃度約０．５ｎｇ／ｍｌから１．５ｎｇ／ｍｌを有し得る。該血漿濃度曲線の値の最大濃度には、経口投与後、約３から約２４時間で到達し得る。

塩化トロスピウムの１日１回薬学的製剤は遅延放出型組成物と組み合わせた即時放出型または徐放放出型組成物を含み、ここで、該製剤組成物はヒト患者において経口投与の約１〜３時間以内に約５００ｐｇ／ｍＬから約８００ｐｇ／ｍＬの平均血漿トロスピウム濃度を得るのに十分な塩化トロスピウムを含有する；前記１日１回製剤の時間に対する血漿濃度は、約３０，０００ｐｇ／ｍｌ^＊ｈｒから約８０，０００ｐｇ／ｍｌ^＊ｈｒの曲線下面積を有する。前記血漿濃度曲線の最大濃度は、約１．５ｎｇ／ｍＬから約６．０ｎｇ／ｍＬである。Ｔ_ｍａｘは約５から約６時間である。全塩化トロスピウム投与量は、投与あたり約３０ｍｇから８０ｍｇである。９５０ｍｌ５０ｍＭリン酸緩衝液中の５０ＲＰＭ、６．８と７．５の間のｐＨ、３７℃で、ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩを使用するｉｎｖｉｔｒｏ溶解試験において測定すると、即時放出型または徐放放出型組成物は、２時間以内の全投薬含量が約５％から約２０％に等しい塩化トロスピウムの放出を有する。遅延放出型組成物と組み合わせた前記即時放出型または徐放放出型組成物は、単一のユニット（ｕｎｉｔ）または分離したユニット（ｕｎｉｔｓ）にあり得る。前記ユニット（単数又は複数）は、浸食性マトリックスシステム、被覆システム、浸透性システムまたはこれらの組み合わせであり得る。

本発明は、各粒子が１以上の塩化トロスピウム放出制御物質を含んでいる、ある量の固体の、塩化トロスピウム−保有粒子を含む塩化トロスピウムの１日１回投与に適した薬学的組成物を意図し、これにより前記薬学的組成物の１日１回投与は、定常状態（すなわち、単回投与ではなく、少なくとも数日の投与の後、または約７２時間から約１２０時間の継続的な１日１回投与の間の開始時）の血中レベルのトロスピウムを提供し、これは、もし前記固体の塩化トロスピウム−保有粒子が、即時放出型物質から排他的に（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ）選択される塩化トロスピウム放出制御物質を含まない場合には、利用可能な２０ｍｇの即時放出型塩化トロスピウム錠剤の１日２回投与で達成されるトロスピウムの定常状態血中レベルに実質的に等しい。

本発明の好ましい実施形態において、制御放出型薬学的組成物の１日１回投与は、約０．５ｎｇ／ｍｌから約６．０ｎｇ／ｍｌの範囲になる、好ましくは、塩化トロスピウムの２０ｍｇの１日２回（ｂｉｄ）レジメンに一致する投与レベルのために、約０．７５ｎｇ／ｍｌから約３．０ｎｇ／ｍｌの範囲になるトロスピウムの定常状態血中レベルを提供する。患者が従来の２０ｍｇの１日２回（ｂｉｄ）レジメン塩化トロスピウム投与量から上下に変動され得ることは、臨床医及び他の当業者により理解され、この場合、本発明の投与単位はそれに応じて調整される。本発明の製剤の薬剤濃度の範囲は、このような調整を説明し、好ましい薬剤の範囲は、典型的な２０ｍｇの１日２回（ｂｉｄ）投与レジメンにほぼ一致すると理解される。

本発明はまた、１日１回投与が、約２．５ｎｇ／ｍｌから約４．５ｎｇ／ｍｌの範囲になるトロスピウム定常状態血中Ｃ_ｍａｘレベル及び約０．５ｎｇ／ｍｌから約１．５ｎｇ／ｍｌの範囲になるトスロピウムのＣ_ｍｉｎレベルを提供する薬学的組成物を提供することを意図する。さらに、本発明は、１日１回投与が約３０から約６０ｎｇ／ｍｌ^＊ｈｒの範囲になる、好ましくは、約３５から約４５ｎｇ／ｍｌ^＊ｈｒの範囲になる定常状態曲線下面積を提供する。

本発明の具体的な実施形態において、１日１回投与が約８０から約１２０の範囲になる
、好ましくは約９０から約１１０の範囲になる定常状態％Ｆ（すなわち、相対的生物学的利用能）値を提供する薬学的組成物が提供される。

従って、本発明は、１以上の塩化トロスピウム放出制御物質の広い選択が、例えば、塩化トロスピウムの即時型放出、遅延型放出、徐放型放出、またはｐＨ感受性放出を提供する物質から選択される１以上の塩化トロスピウム放出制御物質を含む、固体の、塩化トロスピウム−保有粒子に含まれるように選択されることを意図し、仮に即時放出型物質が選択された場合には、薬学的組成物はまた１以上の遅延放出型、徐放放出型、ｐＨ感受性放出型物質またはこれらの組合せを含む。

実施例においてさらに詳細に記載する、具体的な実施形態は、ほんの少し例を挙げると、ＤＲ１、ＤＲ２、ＸＲ、ＸＲ１−１、ＸＲ１−２、ＸＲ１＋ＤＲ２及びＩＲ／ＤＲ２と指定された製剤が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明はまた、２０ｍｇビッド（ｂｉｄ）即時放出型塩化トロスピウム錠剤（または対応して変動された（ｔｉｔｒａｔｅｄ）投与量）の１日２回投与で達成されるトロスピウムの定常状態血中レベルと実質的に等しく、そして副作用を減らす、トロスピウムの定常状態血中レベルを提供する有効量の塩化トロスピウムの１日１回製剤を、それを必要とする哺乳動物への投与を含む、有効量の塩化トロスピウムの１日１回投与から恩恵を受ける状態に苦しむ哺乳動物の治療方法を意図する。本発明は、特に以下で説明する実施例について記載する；しかし、本発明の範囲は以下の例示の実施形態に制限されることを意図せず、また制限されるべきではない。

本発明は、塩化トロスピウムの許容される１日１回投与レジメンを作製するプロフィールを提供する。塩化トロスピウムは、５００ｍｇ／ｍｌの飽和溶解度を備えた高水溶性化合物である。この発明は、徐放放出型製剤における、活性薬学的成分としての高水溶性薬剤により課せられる課題を克服する。１日１回投与は、例えば、患者の従順の割合を増加する、複数回投与以上の明らかな利点を有する。また、制御放出型製剤を伴う１日１回投与は、血漿濃度のスパイク（ｓｐｉｋｅ）に関する副作用（これは、即時放出型製剤の複数回投与量の投与の結果として生じる）を軽減する。

このように、本発明はまた、本発明に従う組成物を１日１回投与すること（これは、最小約０．５ｎｇ／ｍｌ及び最大約６．０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約０．７５ｎｇ／ｍｌと約５．０ｎｇ／ｍｌの間のトロスピウムの平均定常状態血中レベルを与える）による哺乳動物、特にヒトの治療方法に向けられる。この出願で記載する任意の様々な組成物は、これまで達成は可能であると考えられていなかった、これらの血中レベルを達成し得る。Schroder, S. et al.参照。

その他の点で定義されていなくとも、ここで使用される全て技術及び科学用語は、この発明の属する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。ここで言及する全ての刊行物、特許出願、特許及び他の引用文献は、その全体が参考として援用される。争いがある場合、定義を含めて、本発明の明細書が支配する。さらに、物質、方法、及び実施例は単に例証するだけであり、制限することを意図しない。

実施例
実施例１：塩化トロスピウム即時放出型ペレット
塩化トロスピウム即時放出型（ＩＲ）ペレットは、Ｇｌａｔｔ’ｓ（登録商標）ＧＰＣＧ−１流動層コーター内で塩化トロスピウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰＥ５、結合剤）、タルク（アンチタッキング剤）及び水からなるコーティング
分散液からの塩化トロスピウムで３０／３５−メッシュシュガー球体を被覆することにより製造された。表１は、改良された放出型組成物と同様に、塩化トロスピウムＩＲカプセルの配合組成を提供し、そして、表２は、該ペレットの組成を記載する。薬剤層状化分散液は、水中にＨＰＭＣＥ５を溶解し、その中に塩化トロスピウムを溶解し、そして、タルクを分散させ、そして、２０分間撹拌することにより調製する。生じた分散液はコーティングコンポーネントの沈降を防止するためにコーティングプロセスを通して撹拌した。Ｇｌａｔｔ’ｓ（登録商標）ＧＰＣＧ−１におけるコーティングパラメーターを表３に示す。生じたペレットは、約２０％Ｗ／Ｗの塩化トロスピウムを含んでいた。

溶解プロフィールを決定するに行う手順は：
図１：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：９５０ｍｌ０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ１．１
図２：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：９５０ｍｌ５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．５
図３：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：最初の２時間は７５０ｍｌ０．１ＮＨＣｌｐＨ１．１、そしてリン酸緩衝液を使用して２時間で媒体をｐＨ６．８に調整した（全媒体容量＝９５０ｍｌ）
図４：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：９５０ｍｌ５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．５
図５：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：９５０ｍｌ５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．５
図６：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：最初の２時間は７５０ｍｌ０．１ＮＨＣｌｐＨ１．１、そしてリン酸緩衝液を使用して２時間で媒体ｐＨ６．８に調整した（全媒体容量＝９５０ｍｌ）
図７：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：最初の２時間は７５０ｍｌ０．１ＮＨＣｌｐＨ１．１、そしてリン酸緩衝液を使用して２時間で媒体をｐＨ７．５に調整した（全媒体容量＝９５０ｍｌ）
図８：ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ、５０ＲＰＭ．Ｍｅｄｉａ：最初の２時間は７５０ｍｌ０．１ＮＨＣｌｐＨ１．１、そしてリン酸緩衝液を使用して２時間で媒体をｐＨ７．５に調整した（全媒体容量＝９５０ｍｌ）
図１は、０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ１．１における即時放出型塩化トロスピウムペレット
の溶解プロフィールを示す。該プロフィールは約１５分間で９０％より多くの放出を示す。

図２は、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８における徐放放出型塩化トロスピウムペレットの溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、約４時間で約２５％と約８０％の間、約８時間で約５０％と約９５％の間、約１２時間で約７０％と約９８％の間、及び、約２４時間で約９０％と約１００％の間の放出を示す。

図３は、０．１ＮＨＣｌ及びリン酸緩衝液、ｐＨ６．８における遅延放出型塩化トロスピウムペレットの溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、酸性媒体中１％以下の放出、及び、ｐＨ変化後約１５分で約９０％より多い放出を示す。

図４は、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８における徐放放出型５０ｍｇ塩化トロスピウムペレットの平均溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、約２時間で１０％より少ない、約４時間で約２０％と約３０％の間、約８時間で約５０％と約６０％の間、約１２時間で約７０％と約８０％の間、及び、約２４時間で約９０％と約１００％の間の放出を示す。

図５は、リン酸緩衝液、ｐＨ６．８における徐放放出型４０ｍｇ塩化トロスピウムペレットの平均溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、約２時間で１０％より少ない、約２時間で約２０％と約３０％の間、約４時間で約４０％と約６０％の間、約８時間で約８０％と約９０％の間、及び、約１２時間で約９０％と約１００％の間の放出を示す。

図６は、０．１ＮＨＣｌ及びリン酸緩衝液、ｐＨ６．８における遅延放出型３５ｍｇ塩化トロスピウムペレットの平均溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、酸性媒体中１％以下の放出、及び、ｐＨ変化後約１５分で約４０％より多い、ｐＨ変化後３０分で８０％より多い、そして、ｐＨ変化後１時間で９０％より多い放出を示す。

図７は、０．１ＮＨＣｌ及びリン酸緩衝液、ｐＨ６．８における遅延放出型３５ｍｇ塩化トロスピウムペレットの平均溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、酸性媒体中１％以下の放出、及び、ｐＨ変化後約３０分で約３０％より多い放出、ｐＨ変化後約６０分で６０％より多い放出、ｐＨ変化後１時間で８０％より多い放出、そしてｐＨ変化後約４時間で９０％より多い放出を示す。

図８は、０．１ＮＨＣｌ及びリン酸緩衝液、ｐＨ６．８における徐放放出型／遅延放出型６０ｍｇ塩化トロスピウムペレットの平均溶解プロフィールを示す。該プロフィールは、酸性媒体中で最初の２時間の間に約１０％と約２０％の間の放出、及び、ｐＨ変化後約３０分で３０％と４０％の間の放出、ｐＨ変化後約１時間で６０％と７０％の間の放出、ｐＨ変化後約２時間で６０％と８０％の間の放出、ｐＨ変化後約４時間で７０％と８０％の間の放出、ｐＨ変化後約６時間で８０％と９０％の間の放出、ｐＨ変化後約８時間後９０％より多い放出を示す。

全ての溶解プロフィールは３７℃で得られる。

実施例２：塩化トロスピウム徐放放出型ペレット
塩化トロスピウムＸＲペレット充填カプセルの組成は表１に提供する。塩化トロスピウムＸＲペレットは、塩化トロスピウム即時放出型ペレットを、Ｇｌａｔｔ（登録商標）流動層コーターを使用して、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒコーティング分散液で被覆することにより製造された。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ、ＰＡ）により供給される２５％ｗ／ｗ水性分散液である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒ被覆分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒの２０％ｗ／ｗ分散液に達成するために、水をＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒに添加し、２０分間撹拌することにより調製された。この２０％ｗ／ｗＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒ分散液は、コーティングのために使用された。生じた分散液は、コーティングコンポーネントの沈降を防止するためにコーティングプロセスを通して撹拌された。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｌｅａｒの様々な被覆レベルは、コーティングの溶解を遅らせる様々な程度を伴う徐放放出型ペレットを達成する目的において試験し、これは表４に示される。図２は、エチルセルロース被覆塩化トロスピウムペレットの溶解プロフィールを示す。

実施例３：塩化トロスピウム遅延放出型ペレット
塩化トロスピウムＤＲペレット充填カプセルの組成を表１に提供する。表２は、遅延放出型ペレットの組成を提供する。塩化トロスピウム即時放出型ペレットは、Ｇｌａｔｔ（登録商標）流動層コーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、トリエチルシトレート（可塑剤）、タルク（アンチタッキング剤）、及び水からなるコーティング分散液からのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５で被覆した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５は、ロームアメリカ（ＲｏｈｍＡｍｅｒｉｃａ）（ピスカタウェイ、ＮＪ）により供給された３０％ｗ／ｗ水性分散液である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティング分散液は、タルクを水に分散させ、そして、少なくとも２０分間混合することにより調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液は、８０−メッシュのふるいを通してふるいにかけた。トリエチルシトレートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５分散液に添加し、そして少なくとも３０分間混合した。そして、タルク分散液を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５／ＴＥＣ分散液にゆっくりと注ぎ、次いで、少なくとも３０分間混合した。生じた分散液（１１．７％ｗ／ｗＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５水性分散液）を、８０−メッシュのふるいを通してろ過し、そしてコーティングコンポーネントの沈降を防止するためにコーティングプロセスを通して撹拌した。酸耐性コーティングを達成することを目的として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５の様々な被覆レベルを試験した。図３は、塩化トロスピウム遅延放出型ペレットの溶解プロフィールを示す。

実施例４−組み合わせＸＲ／ＤＲ
徐放放出型ペレットは、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）の１５％ｗ／ｗコーティングを使用して、実施例２のように調製した。遅延放出型ペレットは、実施例３と同様の方法で、即時放出型ペレットをＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄで被覆することにより製造した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、ロームアメリカ（ピスカタウェイ、ＮＪ）により供給された３０％ｗ／ｗ水性分散液である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄコーティング分散液は、１８％ｗ／ｗＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄである。腸溶性被覆ペレットは、ＸＲペレットとＤＲペレット比１：１で、徐放放出型ペレットと組合せ、全塩化トロスピウム量６０ｍｇを達成する。

実施例５．３５ｍｇ量（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の塩化トロスピウム遅延放出
実施例３に記載のように、即時放出型ペレットをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５で被覆することにより製造した遅延放出型ペレットを、充填重量で、カプセル投与単位に３５ｍｇの塩化トロスピウムを提供するようカプセルに充填した。

実施例６− 単回投与のヒト薬物動力学的研究
４つの制御放出型製剤のヒト試験を行った。該研究は、上述する実施例に記載した４つの制御放出型投与単位（ＤＲ１４０ｍｇ、ＤＲ２４０ｍｇ、ＸＲ４０ｍｇ、及び２０ｍｇのＩＲ：１２０ｍｇのＤＲ２の混合物）を、１日１回の単回投与を与える４０ｍｇＩＲカプセル及び２０ｍｇＩＲ錠剤（Ｓｐａｓｍｏ−Ｌｙｔ（登録商標）、Ｍａｄａｕｓ）（これは、１２時間間隔で１日２回与える）と比較した。

図９は、２つの即時放出型産物に対する４つの１日１回制御放出型組成物の薬物動力学的プロフィールを示す。図１０は、比較を容易にするために離した製剤Ｄ,（４０ｍｇＩＲ）Ｓｈｉｒｅ,と同じデータを示す。これらのデータは、ＤＲ１、ＸＲ１及びＩＲ／ＤＲ２の組合せが、市販のＩＲの１日２回製品と類似の薬物動力学的プロフィール及びパラメータを生み出すことを実証する（図９及び１０）。

表５は、％Ｆ（これはバイオイクイバレンスの測定値）を含む、即時放出型産物（２０ｍｇビッド（ｂｉｄ））及び制御放出型産物（４０ｍｇＤＲ１、４０ｍｇＸＲ１、及び２０ｍｇ／１２０ｍｇＩＲ／ＤＲ２の組合せ）の与えられた期間（０−２４時間及び０−７２時間）にわたる曲線下面積（ＡＵＣ）の単回投与データを示す。少なくともＤＲ１及びＸＲの制御放出型産物がＡＵＣデータを提供することが認識でき、これは、１日２回投与される２０ｍｇ即時放出型塩化トロスピウムで得たものに匹敵する。

実施例７− 定常状態ヒト薬物動力学的研究
第２のヒト試験は、表１ｂに記載した４つの制御放出型製剤と２０ｍｇのＩＲ錠剤（Ｓｐａｓｍｏ−Ｌｙｔ（登録商標）、Ｍａｄａｕｓ）（これは、１２時間間隔で１日２回与えられる）との比較を行った。表６は、図１１で示すように、前段落で議論した様々な塩化トロスピウム製剤の投与から得たＡＵＣ（７２時間にわたる）、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ及び％Ｆの定常状態データを示す。

実施例８−塩化トロスピウム薬学的組成物の腸溶性投与
本発明の方法に従う遅延放出型製剤は、遅延放出型コーティングを使用して、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物のような、トロスピウム塩を使用して調製し、これは約ｐＨ７．０でトロスピウムを放出する。例えば、活性成分を中性ｐＨ付近（これは消化管下部（例えば腸管下部、大腸または両者）のｐＨに実質的に一致する）で放出させるために、適切なＥＵＤＲＡＧＩＴ放出制御層を選択する。他の放出制御層もまた、少なくとも一つの活性成分としてトロスピウムを含む薬学的化合物を提供することを目的として選択され、これは、かなりの量のトロスピウムを送達／吸収する役割を担わないと以前に想定されていた消化管の部位でトロスピウムを放出する。例えば、Schroder, S et al., in International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 42-No. 10/ 2004 (543-549) 参照。

図１は、０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ１．１における即時放出型塩化トロスピウムペレットの溶解プロフィールを示す。該プロフィールは約１５分間で終了に到達した放出を示す。図２は、エチルセルロース被覆した（徐放放出型または「ＸＲ」）トロスピウムペレットの溶解プロフィールを示す。図３は、塩化トロスピウム遅延放出型（「ＤＲ」）ペレットの溶解プロフィールを示す。図４は、５０ｍｇの塩化トロスピウムＸＲ１−２ペレットの平均溶解プロフィールを示す。図５は、４０ｍｇの塩化トロスピウムＸＲ１−１ペレットの平均溶解プロフィールを示す。図６は、３５ｍｇの塩化トロスピウムＤＲ１ペレットの平均溶解プロフィールを示す。図７は、４０ｍｇの塩化トロスピウムＤＲ２ペレットの平均溶解プロフィールを示す。図８は、６０ｍｇの塩化トロスピウムＸＲ１／ＤＲ２ペレットの平均溶解プロフィールを示す。図９は、２つの即時放出型製品に対する４つの例示的に制御された放出組成物の薬物動力学的プロフィールを示す。図１０は、比較を容易にするために離した製剤Ｄに関して図４で説明した同じデータを示す。図１１は、４つの塩化トロスピウムの制御放出型製剤の定常状態薬物動力学的プロフィールを示す。

Claims

1日1回用量が最小０．５ｎｇ／ｍｌ及び最大６．０ｎｇ／ｍｌのトロスピウムの定常状態血中レベルを与える、トロスピウムを含有する経口薬学的組成物であって、
ｐＨ４．５よりも高いｐＨで溶解するポリマーで被覆される遅延放出型（ＤＲ）コンポーネント及び
１％（ｗ／ｗ）から４０％（ｗ／ｗ）の放出制御ポリマーで被覆される徐放放出型（ＸＲ）コンポーネントを含み、
前記組成物が２５ｍｇ〜８０ｍｇの塩化トロスピウムを含有する、トロスピウムを含有する経口薬学的組成物。

1日1回用量で、定常状態において０．５と１．５ｎｇ／ｍｌの間のトロスピウムの最小血中レベル（Ｃ_ｍｉｎ）と２．０と６．０ｎｇ／ｍｌの間の最大血中レベル（Ｃ_ｍａｘ）を与える、請求項１の組成物。

定常状態血中レベルが、１．０ｎｇ／ｍｌと５．０ｎｇ／ｍｌの間である、請求項２の組成物。

２０ｍｇ以下の塩化トロスピウムを含有する即時放出型（ＩＲ）コンポーネントを更に含む、請求項１の組成物。

ＸＲコンポーネントが１０から４０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含有し、及び、ＤＲコンポーネントが１０ｍｇから４０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含有する、請求項１の組成物。

ＸＲコンポーネントが３０ｍｇの塩化トロスピウムを含有し、及び、ＤＲコンポーネントが３０ｍｇの塩化トロスピウムを含有する、請求項５の組成物。

ＸＲコンポーネントが２０ｍｇから６０ｍｇの塩化トロスピウムを含有する、請求項１の組成物。

ＩＲコンポーネントが２０ｍｇ以下の塩化トロスピウムを含有し、ならびに、組み合わせたＸＲ及びＤＲコンポーネントが１０ｍｇと６０ｍｇの間の塩化トロスピウムを含有し、及び、１：１０から１０：１のＸＲ：ＤＲの比率である、請求項４の組成物。

顆粒剤、錠剤、ペレット、散剤、サシェ、またはカプセル剤の形態である、請求項１−８のいずれか一項に記載の組成物。

カプセルに含有されたペレットの形態である、請求項９の組成物。

錠剤に圧縮されたペレットの形態である、請求項９の組成物。

層状錠剤であり、ここで各層が該コンポーネントの一つを含有する、請求項９の組成物。

層状ペレットであり、ここでＤＲ及び／またはＸＲ部分がペレットのコアを構成し、ならびに、ＩＲ部分が該コアを取り囲む、請求項９の組成物。

該ＤＲコンポーネントがｐＨ５．５−６．０で溶解する高分子物質で被覆される、請求項１の組成物。

該ＸＲコンポーネントが３．５時間のｉｎｖｉｖｏ放出プロフィールを与える放出制御ポリマーの被覆を有する、請求項１の組成物。

該ＸＲコンポーネントが４．５時間のｉｎｖｉｖｏ放出プロフィールを与える放出制御ポリマーの被覆を有する、請求項１の組成物。

前記ＸＲコンポーネントが少なくとも１群の徐放放出型塩化トロスピウム−保有粒子の形態であり、前記ＤＲコンポーネントが少なくとも１群の遅延放出型塩化トロスピウム−保有粒子の形態である請求項１の組成物。

前記制御放出薬学的組成物の１日１回投与が、２．５ｎｇ／ｍｌから４．５ｎｇ／ｍｌの範囲になるトロスピウムの定常状態血中Ｃ_ｍａｘレベル、及び、０．５ｎｇ／ｍｌから１．５ｎｇ／ｍｌの範囲になるトロスピウムのＣ_ｍｉｎレベルを提供する、請求項１−１７のいずれか一項に記載の組成物。

前記制御放出薬学的組成物の１日１回投与が、３０から６０ｎｇ／ｍｌ^＊ｈｒの範囲になる定常状態曲面下面積（ＡＵＣｓ）を提供する、請求項１−１７のいずか一項に記載の組成物。

前記制御放出薬学的組成物の１日１回投与が、３５から４５ｎｇ／ｍｌ^＊ｈｒの範囲になる定常状態曲面下面積を提供する、請求項１９の組成物。

前記制御放出薬学的組成物の１日１回投与が、８０から１２０の範囲になる単回用量％Ｆ値を提供する、請求項１−１７のいずか一項に記載の組成物。

前記制御放出薬学的組成物の１日１回投与が、９０から１１０の範囲になる単回用量％Ｆ値を提供する、請求項２１の組成物。

該粒子が全て、摂取後３．５時間で８０％の塩化トロスピウムの放出を可能にする徐放放出型製剤である、請求項１７の組成物。

該粒子が全て、摂取後４．５時間で８０％の塩化トロスピウムの放出を可能にする徐放放出型製剤である、請求項１７の組成物。

該粒子が全て、摂取後３．５時間で８０％の塩化トロスピウムの放出を可能にする徐放放出型製剤、及び、遅延放出型粒子を含む、請求項１７の組成物。

該遅延放出型粒子が、ｐＨが７である消化管の領域に到達する時に塩化トロスピウムを放出するものである、請求項１７の組成物。