PL200816B1 - Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana - Google Patents

Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana

Info

Publication number
PL200816B1
PL200816B1 PL354399A PL35439900A PL200816B1 PL 200816 B1 PL200816 B1 PL 200816B1 PL 354399 A PL354399 A PL 354399A PL 35439900 A PL35439900 A PL 35439900A PL 200816 B1 PL200816 B1 PL 200816B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
release
coated
tablet
delayed release
pharmaceutical dosage
Prior art date
Application number
PL354399A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354399A1 (pl
Inventor
Frederic Andre
Gareth Lewis
Jerome Mignonneau
Agnes Ribardiere
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL354399A1 publication Critical patent/PL354399A1/pl
Publication of PL200816B1 publication Critical patent/PL200816B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy powleczonego rdzenia o opó znionym uwalnianiu zawieraj acego substancj e czynn a w rdzeniu i pow lok e polimerow a zawieraj ac a jeden lub wi eksz a liczb e kopolimerów amoniome- takrylanowych, charakteryzuj acego si e tym, ze rdze n zawiera jeden lub wi eksz a liczb e srodków po- wierzchniowo czynnych, a tak ze farmaceutycznej postaci dawkowanej, zawieraj acej co najmniej jeden powleczony rdze n o opó znionym uwalnianiu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy powleczonego rdzenia o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania oraz farmaceutycznej postaci dawkowanej.
Większość substancji farmaceutycznie czynnych podawanych doustnie formułuje się jako zwykłe postacie o uwalnianiu natychmiastowym lub postacie o uwalnianiu bardzo szybkim. Tak więc, przy założeniu, że uwalnianie leku i jego absorpcja są bardzo szybkie, profil stężenia substancji czynnej we krwi lub innym przedziale ciała w czasie zależy od kinetyki eliminacji cząsteczki z organizmu oraz od rozkładu i kinetyki rozkładu w różnych przedziałach ciała i tkankach.
Ogranicza to czas przebywania leku w tych przedziałach ciała, a tym samym czas działania leku. Z tego powodu w celu zwiększenia czasu przebywania leku stosuje się postacie dawkowane o wydłużonym uwalnianiu, co pozwala na mniej częste podawanie leku. W przeszłości w odniesieniu do większości leków często uważano, że istnieje ich optymalny poziom w osoczu, a zatem za najlepszy uważano preparat, którego użycie skutkowało otrzymaniem profili stężenia w osoczu krwi możliwie bliskich stałemu i umożliwiających zmniejszenie częstości podawania leku.
Jednakże takie tryby uwalniania zapewniające stały poziom w osoczu nie zawsze są optymalne.
W rzeczywistoś ci procesy fizjologiczne w wię kszoś ci nie są stał e w czasie i wykazano, ż e prawie wszystkie funkcje organizmu, a także objawy pewnych chorób mają rytmy okołodobowe.
Przykładowo zawał serca oraz ataki niedokrwienia i dusznicy bolesnej są częstsze w godzinach rannych, pomiędzy 6°° i 12°°, a szczególnie występują w ciągu 4 godzin po przebudzeniu. Zatem korzystne w leczeniu tych chorób jest zapewnienie względnie wysokich poziomów leku we krwi w tym okresie. Przykładowo podanie wieczorne o godzinie 21°° mogłoby implikować zwiększenie szybkości uwalniania w około 7-10 godzin po podaniu.
Przykładowe inne choroby i objawy wykazujące cykl okołodobowy to choroby zakaźne, astma nocna, migrenowy ból głowy, wrzody, w tym pęknięcie wrzodu, ból oporny na leczenie i ból spowodowany reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu z impulsem czasowym są zatem szczególnie przydatne w leczeniu wyżej wymienionych chorób i ich objawów. Innymi słowy, można je stosować w odpowiednim leczeniu chronoterapeutycznym.
Wiadomo również, że uwolnienie leku w postaci impulsowej, a nie na drodze stałego, powolnego uwalniania, może zmniejszyć stratę powodowaną efektem nasycenia w pierwszym przejściu, jak w przypadku lewadopy lub propoksyfenu. Ponadto pewne receptory s ą inaktywowane wskutek dł ugotrwałego działania bodźców, a dostarczanie impulsowe lub dostarczanie włączająco-wyłączające może niwelować te skutki.
Inna korzystna cecha uwalniania czasowego jest związana z umożliwieniem dotarcia leku do odpowiedniego miejsca w przewodzie żołądkowo-jelitowym, a zwłaszcza do okrężnicy. Zależy to od prawie stałego czasu przemieszczania się farmaceutycznej postaci dawkowanej przez jelito cienkie. Szybkie uwolnienie leku w okrężnicy może mieć tę zaletę, że umożliwi ono wysokie miejscowe stężenie i lepszą absorpcję, gdyż absorpcja wielu leków z okrężnicy jest o wiele wolniejsza i mniej całkowita niż z jelita cienkiego, a zatem to etap absorpcji leku, a nie etap jego uwalniania z postaci dawkowanej może stać się etapem ograniczającym szybkość.
Jest zatem jasne, iż preparaty zapewniające impuls czasowy są użyteczne np., jak to opisano powyżej, w otrzymywaniu niestałego profilu stężenia w osoczu krwi, zgodnego z celem terapeutycznym i optymalnego dlań, lub w kompensowaniu różnic w szybkości i zakresie absorpcji w różnych częściach przewodu żołądkowo-jelitowego, a zatem w uzyskiwaniu minimalnie zmiennych poziomów we krwi w całym okresie podawania leku.
Postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu z co najmniej impulsem czasowym mogą również być użyteczne w terapii uzupełniającej leczenia początkowego. Przykładowo efekt początkowej substancji czynnej o szybkim działaniu może być zmniejszony lub dopełniony przez drugą substancję czynną uwalnianą w określonym czasie po podaniu postaci dawkowanej zawierającej obie te substancje czynne.
Jeden z dotychczas znanych sposobów osiągania impulsu czasowego z pojedynczej jednostki galenowej obejmuje powlekanie rdzenia zawierającego substancję czynną powłoką polimerową zawierającą jeden lub większą liczbę kopolimerów metakrylanowych z czwartorzędowymi grupami amoniowymi. Zwane są one kopolimerami amoniometakrylanowymi.
PL 200 816 B1
Postacie dawkowane formułowane z wyżej opisanych powleczonych rdzeni mogą dawać esowaty profil uwalniania, a nie prawdziwe profile z impulsem czasowym. Innymi słowy otrzymana szybkość uwalniania często nie jest dostatecznie duża. Inna niekorzystna cecha tego sposobu jest związana z faktem, iż znaczna ilość leku nie jest uwalniana z powleczonych rdzeni.
Wynalazek jest więc związany z farmaceutyczną postacią dawkowaną o czasowym uwalnianiu z impulsem czasowym, gdzie szybkość uwalniania jest zerowa lub bardzo niska w okreś lonym czasie, a następnie cała ilość leku zawarta w postaci dawkowanej zostaje szybko uwolniona.
Nieoczekiwanie odkryto, iż w wyniku dodania niewielkich ilości środka powierzchniowo czynnego do rdzenia zawierającego substancję czynną, powleczonego co najmniej jednym kopolimerem amoniometakrylanowym, jak to opisano powyżej, uzyskuje się opóźniony szybki impuls i znacznie pełniejsze uwolnienie leku.
Określenie „cząstka” stosowane w całym opisie obejmuje wszystkie postacie galenowe, określane różnorodnie, jako peletki, perełki, granulki lub sferoidy.
Rdzeń może stanowić tabletka lub cząstka, a postać dawkowana może być monolityczna, to jest mieć formę pojedynczej tabletki, lub wielocząstkowa, to jest mieć postać kilku lub dużej liczby tabletek. Szereg cząstek może znajdować się w kapsułce. Alternatywnie większą liczbę cząstek można sprasowywać w tabletkę rozpadającą się w płynach zawierających wodę, z uwolnieniem cząstek.
Dla uproszczenia w całym opisie otrzymaną cząstkę lub tabletkę nazywa się „cząstką o opóźnionym uwalnianiu” lub „tabletką o opóźnionym uwalnianiu”, lub, bardziej ogólnie, „powleczonym rdzeniem o opóźnionym uwalnianiu”.
Wynalazek dotyczy zatem powleczonego rdzenia o opóźnionym uwalnianiu dającego impuls czasowy uwalniania, zawierającego substancję czynną w rdzeniu i powłokę polimerową zawierającą co najmniej jeden lub większą liczbę kopolimerów amoniometakrylanowych, charakteryzującego się tym, że rdzeń zawiera co najmniej jeden lub większą liczbę środków powierzchniowo czynnych, przy czym jeden z tych środków powierzchniowo czynnych jest środkiem dyfundującym do powłoki polimerowej i wywołującym przy pewnym poziomie nagłą zmianę właściwości tej powłoki, przy czym środki powierzchniowo czynne mające charakter kationowy lub obojnaczy stanowią mieszaniny kationowych i obojnaczych ś rodków powierzchniowo czynnych w iloś ci 10 - 50% w stosunku do kopolimeru amoniometakrylanowego w powłoce.
Korzystnie kopolimer amoniometakrylanowy stanowi kopolimer typu A lub B.
Korzystnie kationowe środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród propionianu trimetylodimirystoiloamoniowego, bromku dimetylodioktadecyloamoniowego, bromku trimetylocetyloamoniowego, bromku dimetylodidodecyloamoniowego, chlorku benzalkoniowego, chlorku cetylopirydyniowego i cetrimidu, a obojnacze środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród N-alkilobetain, C-alkilobetain, N-alkiloamidobetain, N-alkiloglicyn, fosfatydylocholin i lecytyn. Szczególnie korzystnie obojnaczy środek powierzchniowo czynny stanowi kokamidopropylobetaina.
W korzystnej postaci substancja czynna jest wybrana spoś ród diltiazemu, teofiliny, felodypiny, werapamilu, klonidyny, acebutololu, alprenololu, betaksololu, metoprololu, nadololu, propranololu, tymololu, kaptoprylu, enalaprylu, fosynoprylu, tiapamilu, galopamilu, amlodypiny, nitrendypiny, nisoldypiny, nikardypiny, felodypiny, molsidaminy, indometacyny, sulindaku, indoprofenu, ketoprofenu, flurbiprofenu, fenbufenu, fluprofenu, diklofenaku, kwasu tiaprofenowego, naproksenu, mizolastyny, terbutaliny, salbutamolu, betametazonu, prednisonu, metyloprednisonu, deksametazonu, prednisolonu, sumatryptanu, naratryptanu, cymetydyny, ranitydyny, famotydyny, nizatydyny, omeprozolu, morfiny, fenoprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, alklofenaku, mefenamiku, alfuzosyny, prazosyny, tamsulosyny, lewodopy i metylodopy, ich soli i farmakologicznie czynnych estrów.
Korzystnie powleczony rdzeń ma postać cząstki, peletki, perełki, granulki lub sferoidu, o średnicy 0,3-3 mm, a zwłaszcza stanowi go tabletka lub minitabletka.
Korzystnie rdzeń jest oddzielony od powłoki polimerowej warstwą polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Rozpuszczalny w wodzie polimer jest zwłaszcza wybrany spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i poliwinylopirolidonu.
Wynalazek dotyczy ponadto farmaceutycznej postaci dawkowanej, charakteryzującej się tym, że zawiera co najmniej jeden powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowany powyżej.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowana ma postać tabletki, tabletki wielowarstwowej, tabletki wielopowłokowej lub kapsułki.
W farmaceutycznej postaci dawkowanej korzystnie powleczone rdzenie o różnych czasach opóźnienia uwalniania są połączone ze sobą z utworzeniem „stopniowego” profilu uwalniania,
PL 200 816 B1 a zwłaszcza powleczony rdzeń lub rdzenie o opóźnionym uwalnianiu jest/są połączone z inną postacią galenową lub postaciami galenowymi o uwalnianiu natychmiastowym lub wydłużonym. Szczególnie korzystnie ta inna jednostka galenowa lub te jednostki galenowe zawierają inną substancję czynną niż uwalniana z powleczonego rdzenia lub rdzeni.
W korzystnej postaci farmaceutycznej postaci dawkowanej pierwszy impuls uwalniania zachodzi natychmiast, a drugi impuls uwalniania jest opóźniony i następuje po określonym czasie.
Farmaceutyczna postać dawkowana może korzystnie zawierać powleczone rdzenie o opóźnionym uwalnianiu i postać o natychmiastowym i/lub wydłużonym uwalnianiu wybraną alternatywnie spośród cząstek lub minitabletek o natychmiastowym uwalnianiu albo granulatu lub proszku o natychmiastowym uwalnianiu lub cząstek lub minitabletek o kontrolowanym uwalnianiu. Alternatywnie może zawierać powleczone rdzenie o opóźnionym uwalnianiu umieszczone w szybko rozpadającej się matrycy, przy czym wariantowo matryca nie zawiera substancji czynnej, matryca zawiera również substancję czynną, cząstki o wydłużonym uwalnianiu są zmieszane z cząstkami o opóźnionym uwalnianiu, cząstki o natychmiastowym uwalnianiu są zmieszane z powleczonymi cząstkami o opóźnionym uwalnianiu, cząstki o opóźnionym uwalnianiu są dodatkowo powleczone warstwą zawierającą substancję czynną, umożliwiającą natychmiastowe uwalnianie, lub tabletka składa się z jednej lub większej liczby warstw zawierających cząstki o opóźnionym uwalnianiu w szybko rozpadającej się matrycy i jedną lub większą liczbę warstw zawierających substancję czynną w matrycy o natychmiastowym uwalnianiu.
Kapsułka według wynalazku może korzystnie zawierać jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i jedną lub większą liczbę tabletek o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowanych powyżej. Wielopowłokowe tabletki zdefiniowane powyżej mogą być powleczone korzystnie rozpuszczalną lub ulegającą rozpadowi powłoką o natychmiastowym uwalnianiu.
Amoniometakrylan może stanowić kopolimer dwóch typów, A i B. Są one dostępne w handlu np. jako produkty Rohm Pharma o nazwach odpowiednio Eudragit® RS i Eudragit® RL. Typ A, np. Eudragit® RS, jest względnie nieprzepuszczalny dla wody i niewielkich cząsteczek, a Eudragit® RL jest względnie przepuszczalny.
Zgodnie z wynalazkiem powłoka może również zawierać inne polimery i farmaceutyczne środki pomocnicze dobrze znane fachowcom z dziedziny środków farmaceutycznych. Te polimery mogą stanowić pochodne celulozy, takie jak etyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza (czyli hypromeloza), a inne środki pomocnicze mogą stanowić środki zmiękczające, takie jak diacetylowane monoglicerydy lub cytrynian trietylu, oraz środki przeciwdziałające przywieraniu, takie jak talk.
Zgodnie z wynalazkiem dodatkowy środek powierzchniowo czynny ma charakter kationowy lub amfoteryczny i/lub obojnaczy.
W rzeczywistości dodatkowy środek powierzchniowo czynny dyfunduje do powłoki polimerowej i po osiągnięciu pewnego poziomu wywołuje nagłą zmianę właściwości błony.
Takimi przykładowymi kationowymi środkami powierzchniowo czynnymi są propionian trimetylodimirystoiloamoniowy, bromek dimetylodioktadecyloamoniowy, bromek trimetylocetyloamoniowy (CTAB), bromek dimetylodidodecyloamoniowy (DDAB(12)), chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy lub cetrimid.
Można także stosować inne sole powyższych kationowych środków powierzchniowo czynnych.
Przykładowymi korzystnymi kationowymi środkami powierzchniowo czynnymi są chlorek benzalkoniowy i chlorek cetylopirydyniowy.
Przykładowymi obojnaczymi środkami powierzchniowo czynnymi są N-alkilobetainy, C-alkilobetainy, N-alkiloamidobetainy, takie jak kokamidopropylobetaina, N-alkiloglicyny i fosfatydylocholiny lub lecytyny.
Zakres wynalazku rozciąga się również na zastosowanie mieszanin kationowych i/lub obojnaczych środków powierzchniowo czynnych, zwłaszcza mieszanin wyżej wymienionych środków powierzchniowo czynnych.
Odpowiednie substancje czynne można wybrać przykładowo spośród hormonów, polisacharydów, polipeptydów, steroidów, substancji nasennych i uspokajających, substancji zwiększających energię psychiczną, substancji trankwilizujących, substancji przeciwdrgawkowych, substancji rozluźniających mięśnie, substancji przeciw chorobie Parkinsona, substancji przeciwbólowych, substancji przeciwzapalnych, substancji powodujących skurcz mięśni, substancji sympatykomimetycznych, polipeptydów i białek zdolnych do wywołania skutków o charakterze fizjologicznym, diuretyków, substancji regulujących poziom lipidów, substancji antyandrogenicznych, substancji nowotworowych, substancji
PL 200 816 B1 przeciwnowotworowych, substancji hipoglikemicznych, substancji przeciw zapaleniu jelit i substancji diagnostycznych.
Przykładowe substancje czynne użyteczne zgodnie z wynalazkiem można wybrać z grupy obejmującej diltiazem, teofilinę, felodypinę, werapamil, klonidynę, acebutolol, alprenolol, betaksolol, metoprolol, nadolol, propranolol, tymolol, kaptopryl, enalapryl, fosinopryl, tiapamil, galopamil, amlodypinę, nitrendypinę, nisoldypinę, nikardypinę, felodypinę, molsidaminę, indometacynę, sulindak, indoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, diklofenak, kwas tiaprofenowy, naproksen, mizolastynę, terbutalinę, salbutamol, betametazon, prednison, metyloprednison, deksametazon, prednisolon, sumatryptan, naratryptan, cymetydynę, ranitydynę, famotydynę, nizatydynę, omeprozol, morfinę, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, alklofenak, mefenamik, alfuzosynę, prazosynę, tamsulosynę, lewodopę i metylodopę, ich sole i farmakologicznie czynne estry.
W korzystnych rozwiązaniach postacie dawkowane można formułować w celu otrzymania impulsu uwalniania czasowego niezależnego od pH. Korzystnym sposobem uzyskania takiego uwalniania, w przypadku leku o charakterze zasadowym, jest dodanie farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego do postaci dawkowanej, sposobami znanymi fachowcom. Takie postacie dawkowane są korzystne.
Te farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne można wybrać przykładowo spośród kwasu maleinowego, winowego, jabłkowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, adypinowego i bursztynowego oraz ich soli, je ś li takie istnieją , w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów, jeś li takie istnieją. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnymi kwasami są kwas winowy, fumarowy, cytrynowy i bursztynowy oraz ich sole.
Ilość kationowego lub obojnaczego środka powierzchniowo czynnego, której można użyć zgodnie z wynalazkiem może być zmienna, ale korzystnie wynosi 10-50% w przeliczeniu na ilość kopolimeru amoniometakrylowego obecnego w powłoce.
Postacie dawkowane według wynalazku stanowią kapsułki, tabletki, tabletki wielopowłokowe, granulaty.
Poniżej opisano różne preparaty, to jest farmaceutyczne postacie dawkowane zapewniające jeden pojedynczy impuls czasowy uwalniania:
(1) Cząstki o opóźnionym uwalnianiu zawierające lek:
Są to cząstki przykładowo o średnicy 0,2-2 mm, zawierające obok leku co najmniej jeden kationowy środek powierzchniowo czynny w rdzeniu i z powłoką polimerową zawierającą co najmniej jeden lub większą liczbę kopolimerów amoniometakrylanowych.
Cząstki można wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi fachowcom: poprzez granulację w granulatorze wysokoobrotowym, wytłaczanie, a nastę pnie sferonizację , stopniowe powlekanie kulek mieszaniną zawierającą lek itd. Kulka może składać się z jakiejkolwiek znanej i powszechnie stosowanej substancji farmaceutycznej, sacharozy, sacharozy i skrobi, mannitolu, celulozy mikrokrystalicznej.
Dla osiągnięcia opóźnionego uwalniania cząstki powleka się powłoką zawierającą jeden lub większą liczbę kopolimerów amoniometakrylanowych. Ponadto powłoka może zawierać jeden lub większą liczbę polimerów nieprzepuszczalnych dla wody i cząsteczek leku, takich jak etyloceluloza, octan celulozy, octanomaślan celulozy, polichlorek winylu, polioctan winylu. Powłoka może również zawierać jeden lub większą liczbę polimerów przepuszczalnych dla wody, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza.
Skład mieszaniny i ilość nanoszonej powłoki dobiera się tak, by uzyskać stopniowe uwodnienie błony i profil opóźnionego uwalniania.
Rdzeń może zawierać inne niezbędne substancje, a zwłaszcza kwas organiczny, w celu utrzymania stałego pH wnętrza cząstki. W korzystnej postaci wynalazku rdzeń jest oddzielony od zewnętrznej powłoki warstwą rozpuszczalnych w wodzie polimerów, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i poliwinylopirolidon.
Cząstkami można napełniać jednostkową postać dawkowaną, taką jak kapsułka żelatynowa.
(2) Tabletki o opóźnionym uwalnianiu zawierające lek i co najmniej kationowy środek powierzchniowo czynny w rdzeniu, z powłoką polimerową zawierającą jeden lub większą liczbę kopolimerów amoniometakrylanowych.
Tabletki te formułuje się sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Oprócz leku i kationowego środka powierzchniowo czynnego mogą one zawierać obojętne farmaceutyczne zaróbki, w tym jeden lub większą liczbę rozcieńczalników, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, mannitol i skrobię, a także inne zaróbki.
PL 200 816 B1
Te inne zaróbki mogą obejmować jeden lub większą liczbę środków wiążących, np. hydroksypropylometylocelulozę, etylocelulozę i powidon, środków smarujących, np. stearynian magnezu, stearynian glicerylu i behenian glicerylu, środków rozsadzających, przykładowo krospowidon, skrobioglikolan sodu i kroskarmelozę, środków poślizgowych, przykładowo talk i koloidalny ditlenek krzemu. W celu zapewnienia uwolnienia substancji czynnych o charakterze zasadowym niezależ nie od pH środowiska zewnętrznego można w szczególności dodać farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu.
Tabletki można wytwarzać przez sprasowywanie prostej mieszaniny lub granulatu, a następnie powlekanie roztworem polimeru.
Minitabletki, które także są objęte zakresem wynalazku, stanowią tabletki o wymiarach 3 mm lub mniejsze. Można je stosować w celu uzyskania postaci dawkowanych z czasowym impulsem uwalniania. Można je wytwarzać z użyciem podobnych składników jak opisano powyżej.
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu można powlekać warstwą powłoki polimerowej podobnej do powłok opisanych powyżej dla układów wielocząstkowych. Jednakże, co nie dotyczy minitabletek, może zachodzić potrzeba wprowadzenia pewnych modyfikacji powłoki ze względu na różnicę w wielkości powierzchni postaci dawkowanej.
Zwykle niezbędne jest naniesienie grubszej powłoki na tabletkę niż na cząstki, a zatem konieczne będzie stosowanie większego udziału polimerów przepuszczalnych dla wody w składzie powłoki. Rdzeń może być również oddzielony od zewnętrznej powłoki warstwą rozpuszczalnych w wodzie polimerów, takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i poliwinylopirolidon.
Można stosować same tabletki lub minitabletki o opóźnionym uwalnianiu. Minitabletkami można również napełniać otoczki, takie jak twarde kapsułki żelatynowe.
Ponadto wynalazek obejmuje również wszystkie postacie dawkowane zawierające powlekane rdzenie o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku, połączone ze sobą w celu osiągnięcia „stopniowego” profilu uwalniania, lub połączone z innymi postaciami galenowymi. Te inne postacie galenowe mogą przykładowo stanowić układy o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym.
Jak opisano powyżej, te dodatkowe postacie dawkowane można również stosować przykładowo w leczeniu chronoterapeutycznym, w celu przezwyciężenia efektu pierwszego przejścia lub w celu zwiększenia absorpcji w odpowiedniej części przewodu żołądkowo-jelitowego.
Te inne postacie galenowe mogą zawierać tę samą substancję czynną co postacie o opóźnionym uwalnianiu, lub inną substancję czynną. W rzeczywistości w przypadku gdy zawierają one dwie różne substancje czynne, postacie dawkowane można przykładowo formułować w celu osiągnięcia opisanego powyżej leczenia uzupełniającego.
Szczególny przedmiot wynalazku dotyczy środków farmaceutycznych o podwójnym uwalnianiu czasowym, gdzie pierwszy impuls uwalniania następuje natychmiastowo, a drugi impuls uwalniania jest opóźniony i następuje w z góry określonym czasie.
Na fig. 1 pokazano przykłady różnych rodzajów profili, które można osiągnąć poprzez łączenie preparatów według wynalazku z innymi postaciami galenowymi.
Ten dodatkowy przedmiot wynalazku ilustrują następujące preparaty, to znaczy postacie dawkowane zawierające powleczone rdzenie o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku, połączone ze sobą dla otrzymania „schodkowego” profilu uwalniania, lub w połączeniu z innymi postaciami galenowymi:
(1) Kapsułka zawierającą cząstki lub minitabletki o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku i postacie o natychmiastowym i/lub wydłuż onym uwalnianiu
Wymaganą ilość cząstek lub minitabletek o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku łączy się z jedną z nastę pują cych postaci lub z obiema (i) cząstki lub minitabletki o natychmiastowym uwalnianiu (niepowleczone) albo granulat lub proszek o natychmiastowym uwalnianiu (ii) cząstki lub minitabletki o wydłużonym uwalnianiu (powleczone, powolne uwalnianie) w twardych kapsuł kach ż elatynowych o wymaganej wielkoś ci.
Cząstki lub minitabletki o różnych profilach opóźnionego uwalniania można również łączyć z otrzymaniem „schodkowego” profilu uwalniania.
(2) Tabletka zawierająca cząstki o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku otoczone szybko rozpadającą się matrycą.
Matryca może również zawierać substancję leczniczą. Obok cząstek o opóźnionym uwalnianiu może ona zawierać cząstki o wydłużonym (powolnym) uwalnianiu.
PL 200 816 B1
Alternatywnie tabletka może składać się z mieszaniny cząstek o opóźnionym uwalnianiu i niepowleczonych cząstek o natychmiastowym uwalnianiu zawierających substancję czynną, osadzonych w matrycy nie zawierają cej leku.
Alternatywnie cząstki o opóźnionym uwalnianiu mogą być ponadto powleczone warstwą zawierającą lek i inne zaróbki umożliwiające natychmiastowe uwolnienie z tej warstwy, i osadzone w matrycy nie zawierającej leku.
Alternatywnie tabletka o opóźnionym uwalnianiu może składać się z jednej lub większej liczby warstw zawierających cząstki o opóźnionym uwalnianiu zawierające lek, osadzone w matrycy nie zawierającej leku, i jednej lub większej liczby warstw zawierających lek w matrycy o natychmiastowym uwalnianiu.
Matryca otaczająca cząstki powinna być korzystnie formułowana w ten sposób, aby sprasowywanie w tabletki nie naruszyło integralności błony otaczającej peletki. W zetknięciu z płynem tabletka rozpada się, szybko uwalniając lek z matrycy lub z peletek o natychmiastowym uwalnianiu albo z powłoki cząstek o natychmiastowym uwalnianiu lub z warstwy o natychmiastowym uwalnianiu, a następnie po ustalonym przedziale czasu uwalnia lek z peletek o opóźnionym uwalnianiu.
W przypadku leku o charakterze zasadowym cząstka może być formułowana z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym w taki sposób, aby utrzymać pH mikrośrodowiska cząstki podczas uwalniania w warunkach pH obojętnego.
Matryca może składać się z obojętnych substancji farmaceutycznych dobrze znanych fachowcom w dziedzinie środków farmaceutycznych. Matryca może w szczególności zawierać jeden lub większą liczbę rozcieńczalników, takich jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, mannitol, skrobia i jeden lub większą liczbę środków rozsadzających, przykładowo krospowidon, skrobioglikolan sodu i kroskarmelozę. Można dodawać także innych zaróbek, środków smarujących, np. stearynianu magnezu, stearynianu glicerylu i behenianu glicerylu, środków wiążących, przykładowo hydroksypropylometylocelulozy, etylocelulozy i powidonu, środków poślizgowych, przykładowo talku i koloidalnego ditlenku krzemu.
(3) Kapsułka zawierająca jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i jedną lub większą liczbę tabletek o opóźnionym uwalnianiu.
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu wytwarza się opisanym wyżej sposobem. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu można wytwarzać dokładnie w ten sam sposób, z tym że są one niepowleczone i nie wymagają dodania kationowego środka powierzchniowo czynnego, a zwykle nie wymagają dodania kwasu. Zamiast lub obok tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, środek może zawierać jedną lub większą liczbę tabletek o wydłużonym (powolnym) uwalnianiu.
(4) Tabletki wielopowłokowe
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu wytwarza się w sposób opisany powyżej i powleka przez naprasowanie powłoką o natychmiastowym uwalnianiu, rozpuszczalną lub rozpadającą się.
Wykaz figur:
Figura 1 przedstawia przykładowe profile uwalniania in vitro, przy czym krzywa ciągła przedstawia profil opóźnionego uwalniania (TR), krzywa przerywana pokazuje połączenie profilu natychmiastowego uwalniania z profilem opóźnionego uwalniania (IR + TR), a krzywa kropkowana pokazuje połączenie profili natychmiastowego uwalniania i wydłużonego uwalniania z profilem opóźnionego uwalniania (IR + SR + TR).
Figura 2 przedstawia profil rozpuszczania in vitro powleczonych peletek zawierających chlorowodorek alfuzosyny z przykładu 1.
Figura 3 przedstawia profil rozpuszczania in vitro powleczonych peletek zawierających chlorowodorek alfuzosyny z przykładu porównawczego 1.
Figura 4 przedstawia profil rozpuszczania in vitro powleczonych peletek zawierających chlorowodorek alfuzosyny z przykładu 2.
Figura 5 przedstawia profil rozpuszczania in vitro powleczonych peletek zawierających chlorowodorek alfuzosyny z przykładu 3.
Figura 6 przedstawia profil rozpuszczania in vitro powleczonych peletek zawierających chlorowodorek alfuzosyny z przykładu porównawczego 3.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek:
P r z y k ł a d 1: Kapsułki zawierające chlorowodorek alfuzosyny i chlorek cetylopirydyniowy - powolne uwolnienie po upł ywie dł ugiego okresu czasu
PL 200 816 B1
3325 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o wielkości oczek 16/18 mesh pokryto chlorowodorkiem alfuzosyny poprzez powlekanie z użyciem powlekarko-suszarki GPCG3 ze złożem fluidalnym zawiesiną o następującym składzie:
chlorowodorek alfuzosyny 5,0% 87,5 g
poli(alkohol winylowy)1 5,0% 87,5 g
oczyszczona woda 90,0% 1575 g
1 Mowiol 5-88® dostępny w handlu z Chimidis Hoechst
1100 g tych powleczonych alfuzosyną perełek powleczono następnie z użyciem powlekarkosuszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym zawiesiną o następującym składzie:
chlorek cetylopirydyniowy 4,3% 43,4 g
kwas bursztynowy 4,7% 46,9 g
hydroksypropylometyloceluloza2 5,9% 59,0 g
oczyszczona woda 42,5% 425,0 g
izopropanol 42,5% 425,0 g
1 Pharmacoat 603® dostępny w handlu z Shin-Etsu
Na koniec 1000 g wyżej opisanych perełek powleczono roztworem polimeru o następującym składzie:
kopolimer amoniometakrylanowy typu B3 5,1% 119,0 g
kopolimer amoniometakrylanowy typu A4 0,3% 7,0 g
acetylowane monoglicerydy5 0,6% 14,0 g
izopropanol 56,4% 1316,0 g
aceton 37,6% 877,3 g
3 Eudragid® RS100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 4 Eudragit® RL100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 5 Eastman 9-45 dostępny w handlu z Eastman
Rozpuszczenie perełek mierzono sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej, za pomocą urządzenia z wirującym mieszadłem, przy prędkości mieszania 100 obrotów na minutę. Środowisko rozpuszczające stanowił 0,01 M kwas chlorowodorowy w ilości 500 ml przy 37 ± 0,5°C. Ilość rozpuszczonej alfuzosyny zmierzono za pomocą spektrofotometrii w UV przy 330 nm. Otrzymaną krzywą rozpuszczalności przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1: Kapsułki zawierające chlorowodorek alfuzosyny (bez chlorku cetylopirydyniowego)
1100 g powleczonych alfuzosyną perełek, wytworzonych jak opisano w przykładzie 1, powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas bursztynowy 7,0% 46,2 g
hydroksypropylometyloceluloza1 8,8% 58,3 g
oczyszczona woda 42,1% 277,9 g
izopropanol 42,1% 277,9 g
Na koniec 1000 g opisanych powyżej perełek powleczono roztworem polimeru jak opisano w przykładzie 1.
Określono profil rozpuszczalności peletek. Sposób rozpuszczania był identyczny jak opisany w przykładzie 1. Otrzymaną krzywą rozpuszczalności przedstawiono na fig. 3.
PL 200 816 B1
P r z y k ł a d 2: Powleczone peletki
Peletki o opóźnionym uwalnianiu zawierające chlorowodorek alfuzosyny, kwas winowy i chlorek cetylopirydyniowy jako kationowy środek powierzchniowo czynny.
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o wielkości oczek 16/18 mesh powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas winowy 6,0% 78,0 g
hydroksypropylometyloceluloza1 4,0% 53,0 g
chlorek cetylopirydyniowy 3,0% 39,0 g
cytrynian trietylu 1,4% 18,2 g
oczyszczona woda 43,8% 557 g
izopropanol 43,8% 557 g
1 Pharmacoat 603® dostępny w handlu z Shin-Etsu
Peletki pokryto następnie chlorowodorkiem alfuzosyny poprzez powlekanie poniższym roztworem, z użyciem powlekarko-suszarki GPCG1 ze złożem fluidalnym:
chlorowodorek alfuzosyny 8,3% 78 g
powidon K302 8,3% 78 g
etanol 83,4% 784 g
Na koniec 1000 g peletek powleczono roztworem polimeru o następującym składzie:
kopolimer amoniometakrylanowy typu B3 11,40% 83,4 g
kopolimer amoniometakrylanowy typu A4 0,93% 6,8 g
cytrynian trietylu 1,37% 10,0 g
izopropanol 51,80% 379,0 g
aceton 34,50% 252,0 g
3 Eudragid® RS 100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 4 Eudragid® RL 100 dostępny w handlu z Rohm Pharma
Profil rozpuszczalności peletek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym zmierzono sposobem opisanym w przykładzie 1. Otrzymaną krzywą rozpuszczalności przedstawiono na fig. 4.
P r z y k ł a d 3: Powleczone peletki:
Peletki o opóźnionym uwalnianiu zawierające chlorowodorek alfuzosyny, kwas bursztynowy i kokamidopropylobetainę jako obojnaczy ś rodek powierzchniowo czynny
1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o wielkości oczek 16/18 mesh powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas bursztynowy 5,63% 78,0 g
Hydroksypropylometyloceluloza1 3,82% 53,0 g
kokamidopropylobetaina2 2,81% 39,0 g
oczyszczona woda 43,87% 608 g
izopropanol 43,87% 608 g
1 Pharmacoat 603® dostępny w handlu z Shin-Etsu 1 Amonyl® 380LC dostępny w handlu z Seppic
Peletki następnie pokryto chlorowodorkiem alfuzosyny, jak to opisano w przykładzie 2.
PL 200 816 B1
Na koniec 1000 g peletek powleczono zawiesiną polimeru o następującym składzie:
kopolimer amoniometakrylanowy typu B3 11,40% 208,5 g
kopolimer amoniometakrylanowy typu A4 0,93% 17 g
cytrynian trietylu 1,37% 25 g
izopropanol 51,80% 947,5 g
aceton 34,50% 630 g
3 Eudragid® RS 100 dostępny w handlu z Rohm Pharma 4 Eudragid® RL 100 dostępny w handlu z Rohm Pharma
Po suszeniu w suszarce z wentylacją przy 35°C przez 24 godziny zmierzono profil rozpuszczalności peletek w 0,01 M kwasie chlorowodorowym jak opisano w przykładzie 1. Profil ten pokazano na fig. 5.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3: Powleczone peletki bez środka powierzchniowo czynnego 1000 g perełek (mikrodrażetek) przechodzących przez sito o wielkości oczek 16/18 mesh powleczono zawiesiną o następującym składzie:
kwas bursztynowy 5,99% 78,0 g
hydroksypropylometyloceluloza1 4,07% 53,0 g
oczyszczona woda 44,97% 585,5 g
izopropanol 44,97% 585,5 g
1 Pharmacoat 603® dostępny w handlu z Shin-Etsu
Perełki następnie załadowano chlorowodorkiem alfuzosyny według przykładu 1 i na koniec powleczono polimerem z użyciem sposobu i preparatu opisanych w przykładzie 3. Zmierzono profile rozpuszczalności peletek jak opisano w przykładzie 1. Profile te pokazano na fig. 6.

Claims (21)

1. Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania, zawierający substancję czynną w rdzeniu i powłokę polimerową zawierającą co najmniej jeden lub większą liczbę kopolimerów amoniometakrylanowych, znamienny tym, że rdzeń zawiera co najmniej jeden lub większą liczbę środków powierzchniowo czynnych, przy czym jeden z tych środków powierzchniowo czynnych jest środkiem dyfundującym do powłoki polimerowej i wywołującym przy pewnym poziomie nagłą zmianę właściwości tej powłoki, przy czym środki powierzchniowo czynne mające charakter kationowy lub obojnaczy stanowią mieszaniny kationowych i obojnaczych środków powierzchniowo czynnych w ilości 10 - 50% w stosunku do kopolimeru amoniometakrylanowego w powłoce.
2. Powleczony rdzeń według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer amoniometakrylanowy stanowi kopolimer typu A lub B.
3. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kationowe środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród propionianu trimetylodimirystoiloamoniowego, bromku dimetylodioktadecyloamoniowego, bromku trimetylocetyloamoniowego, bromku dimetylodidodecyloamoniowego, chlorku benzalkoniowego, chlorku cetylopirydyniowego i cetrimidu.
4. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że obojnacze środki powierzchniowo czynne są wybrane spośród N-alkilobetain, C-alkilobetain, N-alkiloamidobetain, N-alkiloglicyn, fosfatydylocholin i lecytyn.
5. Powleczony rdzeń według zastrz. 4, znamienny tym, że obojnaczy środek powierzchniowo czynny stanowi kokamidopropylobetaina.
6. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że substancja czynna jest wybrana spośród diltiazemu, teofiliny, felodypiny, werapamilu, klonidyny, acebutololu, alprenololu, betaksololu, metoprololu, nadololu, propranololu, tymololu, kaptoprylu, enalaprylu, fosynoprylu, tiapamilu, galopamilu, amlodypiny, nitrendypiny, nisoldypiny, nikardypiny, felodypiny, molsidaminy, indometacyny, sulindaku, indoprofenu, ketoprofenu, flurbiprofenu, fenbufenu, fluprofenu,
PL 200 816 B1 diklofenaku, kwasu tiaprofenowego, naproksenu, mizolastyny, terbutaliny, salbutamolu, betametazonu, prednisonu, metyloprednisonu, deksametazonu, prednisolonu, sumatryptanu, naratryptanu, cymetydyny, ranitydyny, famotydyny, nizatydyny, omeprozolu, morfiny, fenoprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, alklofenaku, mefenamiku, alfuzosyny, prazosyny, tamsulosyny, lewodopy i metylodopy, ich soli i farmakologicznie czynnych estrów.
7. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że ma postać cząstki, peletki, perełki, granulki lub sferoidu, o średnicy 0,3-3 mm.
8. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że stanowi go tabletka.
9. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że stanowi go minitabletka.
10. Powleczony rdzeń według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że rdzeń jest oddzielony od powłoki polimerowej warstwą polimeru rozpuszczalnego w wodzie.
11. Powleczony rdzeń według zastrz. 10, znamienny tym, że ten rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i poliwinylopirolidonu.
12. Farmaceutyczna postać dawkowana, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowany w zastrz. 1-11.
13. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 12, znamienna tym, że ma postać tabletki, tabletki wielowarstwowej, tabletki wielopowłokowej lub kapsułki.
14. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, że powleczone rdzenie o różnych czasach opóźnienia uwalniania są połączone ze sobą z utworzeniem „stopniowego” profilu uwalniania.
15. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, że powleczony rdzeń lub rdzenie o opóźnionym uwalnianiu jest/są połączone z inną postacią galenową lub postaciami galenowymi o uwalnianiu natychmiastowym lub wydłużonym.
16. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 15, znamienna tym, że ta inna jednostka galenowe lub te jednostki galenowa zawierają inną substancję czynną niż uwalniana z powleczonego rdzenia lub rdzeni.
17. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 15, znamienna tym, że pierwszy impuls uwalniania zachodzi natychmiast, a drugi impuls uwalniania jest opóźniony i następuje po określonym czasie.
18. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 15, w postaci kapsułki, znamienna tym, że zawiera powleczone rdzenie o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowane w zastrz. 7 albo 9 i postać o natychmiastowym i/lub wydłużonym uwalnianiu wybraną alternatywnie spośród (i) cząstek lub minitabletek o natychmiastowym uwalnianiu albo granulatu lub proszku o natychmiastowym uwalnianiu (ii) cząstek lub minitabletek o kontrolowanym uwalnianiu.
19. Farmaceutyczna postać dawkowana według zastrz. 15, w postaci tabletki, znamienna tym, że zawiera powleczone rdzenie o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowane w zastrz. 7, umieszczone w szybko rozpadającej się matrycy, przy czym wariantowo (i) matryca nie zawiera substancji czynnej, (ii) matryca zawiera również substancję czynną, (iii) cząstki o wydłużonym uwalnianiu są zmieszane z cząstkami o opóźnionym uwalnianiu, (iv) cząstki o natychmiastowym uwalnianiu są zmieszane z powleczonymi cząstkami o opóźnionym uwalnianiu, (v) cząstki o opóźnionym uwalnianiu są dodatkowo powleczone warstwą zawierającą substancję czynną, umożliwiającą natychmiastowe uwalnianie, (vi) tabletka składa się z jednej lub większej liczby warstw zawierających cząstki o opóźnionym uwalnianiu w szybko rozpadającej się matrycy i jedną lub większą liczbę warstw zawierających substancję czynną w matrycy o natychmiastowym uwalnianiu.
20. Kapsułka według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i jedną lub większą liczbę tabletek o opóźnionym uwalnianiu zdefiniowanych w zastrz. 8.
22. Wielopowłokowe tabletki według zastrz. 15, znamienne tym, że tabletka jest powleczona rozpuszczalną lub ulegającą rozpadowi powłoką o natychmiastowym uwalnianiu.
PL354399A 1999-06-28 2000-06-27 Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana PL200816B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99401606A EP1064938A1 (en) 1999-06-28 1999-06-28 Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
PCT/EP2000/006795 WO2001000182A1 (en) 1999-06-28 2000-06-27 Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354399A1 PL354399A1 (pl) 2004-01-12
PL200816B1 true PL200816B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=8242029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354399A PL200816B1 (pl) 1999-06-28 2000-06-27 Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20080175910A1 (pl)
EP (2) EP1064938A1 (pl)
JP (1) JP2003503341A (pl)
KR (1) KR100794402B1 (pl)
CN (2) CN101669914A (pl)
AR (1) AR024492A1 (pl)
AT (1) ATE274902T1 (pl)
AU (1) AU780769B2 (pl)
BR (1) BR0011999A (pl)
CA (1) CA2370067C (pl)
CO (1) CO5190681A1 (pl)
CZ (1) CZ296067B6 (pl)
DE (1) DE60013445T2 (pl)
DK (1) DK1194131T3 (pl)
ES (1) ES2225183T3 (pl)
HK (1) HK1043056B (pl)
HU (1) HU229312B1 (pl)
IL (2) IL146768A0 (pl)
MX (1) MXPA01013408A (pl)
NO (1) NO332952B1 (pl)
NZ (1) NZ515826A (pl)
PL (1) PL200816B1 (pl)
PT (1) PT1194131E (pl)
SI (1) SI1194131T1 (pl)
SK (1) SK285359B6 (pl)
TR (1) TR200103604T2 (pl)
TW (1) TWI242451B (pl)
WO (1) WO2001000182A1 (pl)
ZA (1) ZA200109849B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190360A1 (en) 2001-03-13 2003-10-09 Baichwal Anand R. Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid and methods of treatment
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
CN1298317C (zh) * 2001-11-07 2007-02-07 斯索恩有限公司 坦洛新片剂
PT1448235E (pt) 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
KR20040073495A (ko) * 2001-12-19 2004-08-19 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 방출제어형 성형품
PL374922A1 (pl) * 2002-07-05 2005-11-14 Temrel Limited Kompozycja z regulowanym uwalnianiem
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004037228A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release compositions containing alfuzosin
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
KR100592512B1 (ko) * 2002-11-22 2006-07-03 서울약품공업(주) 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을활성성분으로 하는 서방성 배뇨장애 치료제
IN192381B (pl) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
CN1882316A (zh) * 2003-09-19 2006-12-20 宾韦斯特医药公司 延迟释放剂型
AU2004273958A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
KR100436701B1 (ko) * 2003-11-07 2004-06-22 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출 조절형 제제 및 그의 제조방법
US8292729B2 (en) 2003-12-02 2012-10-23 United Tote Company Methods and systems for presenting pari-mutuel betting options and constructing wagers
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
CN101132777A (zh) * 2004-12-20 2008-02-27 科利吉姆制药公司 用于睡眠障碍的药物组合物
MX2007008985A (es) * 2005-01-26 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada que comprenden un agente anti-sicotico.
US20080152719A1 (en) * 2005-03-29 2008-06-26 Roehm Gmbh Multiparticulate Pharmaceutical Form Comprising Pellets With a Matrix Which Influences the Delivery of a Modulatory Substance
WO2007080509A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-19 Wockhardt Ltd Sustained release compositions of alfuzosin
US20070292505A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Abrika Pharmaceuticals, Inc. Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation
US20080095844A1 (en) * 2006-10-23 2008-04-24 Rajhans Sujay Kamalakar Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
CN101269056B (zh) * 2007-03-19 2010-05-19 天津药物研究院 一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂
US8178483B2 (en) * 2007-03-30 2012-05-15 Colgate-Palmolive Company Polymeric encapsulates having a quaternary ammonium salt and methods for producing the same
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
FR2928929B1 (fr) * 2008-03-19 2012-01-13 Saint Gobain Composition serigraphiable sur polyvinylbutyral
WO2011049309A2 (ko) 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
CN102106841B (zh) * 2009-12-24 2013-01-09 杭州康恩贝制药有限公司 一种盐酸坦洛新制剂及其制备方法
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
CA2793485A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
KR101686033B1 (ko) * 2010-04-12 2016-12-13 주식회사 대웅제약 탐술로신 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 장용성 서방형 펠렛부와 속방부로 이루어진 의약 조성물
WO2011144994A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
TW201422254A (zh) * 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
SG11201802777XA (en) 2015-10-14 2018-05-30 X Therma Inc Compositions and methods for reducing ice crystal formation
CN105362233A (zh) * 2015-12-07 2016-03-02 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种卡托普利缓释微丸及其制备方法
US10849856B2 (en) 2016-10-31 2020-12-01 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
MX386987B (es) 2016-10-31 2025-03-19 Neurim Pharma 1991 Mini-tabletas de melatonina y métodos de fabricación de las mismas.
US10278930B2 (en) 2017-03-16 2019-05-07 The Procter & Gamble Company Method for relieving sinus congestion
CN107233328A (zh) * 2017-06-13 2017-10-10 江苏黄河药业股份有限公司 卡托普利缓释片剂及其制备方法
CN107362161B (zh) * 2017-08-14 2020-05-29 黄河科技学院 一种复方卡托普利硝苯地平脉冲缓释制剂及其制备方法
TR201721036A2 (tr) * 2017-12-21 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Flurbi̇profeni̇n modi̇fi̇ye salimli formülasyonlari
JP7162330B2 (ja) * 2018-07-11 2022-10-28 株式会社アタゴ 粘度計
CN110075090A (zh) * 2019-05-17 2019-08-02 南京望知星医药科技有限公司 一种用于治疗呼吸疾病的沙丁胺醇胶囊及其制备方法
CN110037994B (zh) * 2019-05-24 2022-04-12 中国药科大学 一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4677099A (en) * 1981-09-04 1987-06-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. Medical processes employing a novel lipid fraction
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
JPS58116414A (ja) * 1981-12-23 1983-07-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法
US4614796A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Liposome and method of manufacture therefor
DE3678643D1 (de) * 1985-08-16 1991-05-16 Procter & Gamble Partikel mit konstanter wirkstofffreisetzung.
US4986987A (en) * 1986-05-09 1991-01-22 Alza Corporation Pulsed drug delivery
US4994273A (en) * 1987-11-02 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
ES2077023T3 (es) * 1989-03-10 1995-11-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada.
US5176901A (en) * 1991-04-10 1993-01-05 Smithkline Beecham Corporation Dental composition
DE69222006T2 (de) * 1991-10-30 1998-01-22 Glaxo Group Ltd Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten
CA2122479C (en) * 1991-11-22 1998-08-25 Richard John Dansereau Risedronate delayed-release compositions
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
KR950703935A (ko) * 1992-11-30 1995-11-17 밋첼 아이, 커시너 맛을 차단하는 약제학적 조성물
WO1995003052A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Warner-Lambert Company Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same
FR2717388B1 (fr) * 1994-03-21 1996-11-22 Synthelabo Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine.
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
IL139728A (en) * 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2742660B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Ethypharm Lab Prod Ethiques Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
US6020375A (en) * 1997-06-13 2000-02-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Bactericidal composition
BR9802915A (pt) * 1997-09-12 2000-01-11 Oscar Gold Procedimento para formar composições farmaceuticas em pilulas ou granulos substancialmente esfericos, de ação controlada e continuada, contendo como agente ativo o (7-bromo-1,3-diidro-5-(2-piridninilo)-2h-1,4-benzodiazep ina-2(1h)-um)
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US5922341A (en) * 1997-10-28 1999-07-13 Vivus, Incorporated Local administration of pharmacologically active agents to treat premature ejaculation
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth
US6270805B1 (en) * 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6495498B2 (en) * 1999-05-27 2002-12-17 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Detergent compositions with enhanced depositing, conditioning and softness capabilities
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CO5190681A1 (es) 2002-08-29
DE60013445D1 (de) 2004-10-07
EP1194131B1 (en) 2004-09-01
CN101669914A (zh) 2010-03-17
NO20016282D0 (no) 2001-12-20
US20080175910A1 (en) 2008-07-24
TR200103604T2 (tr) 2002-04-22
MXPA01013408A (es) 2002-07-30
ATE274902T1 (de) 2004-09-15
NO20016282L (no) 2002-02-27
CZ20014639A3 (cs) 2002-04-17
EP1194131A1 (en) 2002-04-10
CA2370067C (en) 2009-07-28
HUP0202259A2 (hu) 2002-12-28
IL146768A0 (en) 2002-07-25
HU229312B1 (hu) 2013-10-28
AU780769B2 (en) 2005-04-14
TWI242451B (en) 2005-11-01
AR024492A1 (es) 2002-10-02
IL146768A (en) 2010-05-17
HK1043056A1 (en) 2002-09-06
AU6274700A (en) 2001-01-31
HK1043056B (en) 2005-04-29
SK19102001A3 (sk) 2002-05-09
JP2003503341A (ja) 2003-01-28
PL354399A1 (pl) 2004-01-12
NZ515826A (en) 2004-04-30
EP1064938A1 (en) 2001-01-03
ES2225183T3 (es) 2005-03-16
KR100794402B1 (ko) 2008-01-16
SK285359B6 (sk) 2006-11-03
CN1358088A (zh) 2002-07-10
WO2001000182A1 (en) 2001-01-04
DK1194131T3 (da) 2005-01-17
ZA200109849B (en) 2003-02-26
BR0011999A (pt) 2002-03-05
CA2370067A1 (en) 2001-01-04
KR20020015065A (ko) 2002-02-27
CZ296067B6 (cs) 2006-01-11
PT1194131E (pt) 2005-01-31
HUP0202259A3 (en) 2004-05-28
SI1194131T1 (en) 2005-04-30
NO332952B1 (no) 2013-02-11
DE60013445T2 (de) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200816B1 (pl) Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana
JP5783489B2 (ja) トロスピウムの１日１回剤形
CA2348090C (en) Oral pulsed dose drug delivery system
CN114404393B (zh) 一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂
KR20080007252A (ko) 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
JP2004512298A (ja) 遅延及び持続放出製剤、及びそれを使用する方法
JP2009514989A (ja) 改変放出ロキソプロフェン組成物
WO2025242589A1 (en) Pharmaceutical dosage forms for deferiprone and deferasirox combined therapy
WO2025215658A1 (en) Pharmaceutical compositions of ketotifen
AU2004200325B2 (en) Oral Pulsed Dose Drug Delivery System
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system