MXPA01013408A - Formas de dosis farmaceuticas para liberacion controlada, produciendo al menos un impulso sincronizado. - Google Patents

Formas de dosis farmaceuticas para liberacion controlada, produciendo al menos un impulso sincronizado.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nucleos cubiertos de liberacion prolongada que comprenden una sustancia activa en su nucleo y una cubierta de polimero que comprende al menos uno o mas copolimeros de metacrilato de amoniaco, caracterizados porque el nucleo comprende al menos un agente tensioactivo; a formas de dosis farmaceuticas monoliticas o multiparticuladas que comprenden tales nucleos cubiertos de liberacion prolongada y a su metodo de elaboracion.

Description

FORMAS DE DOSIS FARMACÉUTICAS PARA LIBERACIÓN CONTROLADA, PRODUCIENDO AL MENOS UN IMPULSO SINCRONIZADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas de dosis de liberación controlada que producen al menos un impulso sincronizado, que es una liberación controlada rápida y completa de una sustancia farmacéutica en un momento fijo después de la administración.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de las substancias farmacéuticamente activas, administradas de manera oral, se dan como formas convencionales de liberación inmediata o de liberación rápida. Por lo tanto, la liberación proporcionada del fármaco y la absorción son rápidas, el perfil de tiempo de concentración de la sustancia activa en la sangre u otro compartimiento corporal depende de la cinética de eliminación de la molécula del cuerpo y de la distribución y cinética de distribución en diferentes compartimentos y tejidos corporales. Esto limita el tiempo que tarda el fármaco en los componentes corporales y por lo tanto el tiempo de acción del fármaco. Por esta razón, con objeto de incrementar el tiempo de residencia del fármaco, se utilizan formas de dosis de liberación prolongada, permitiendo una dosificación menos frecuente. En el pasado, con frecuencia se ha considerado que para la mayoría de los fármacos existe un nivel de plasma óptimo y, por lo tanto, la mejor formulación será la que dé los perfiles de concentración de plasma sanguíneo tan cercanos a lo constante como sea posible y permita una frecuencia de dosificación reducida. Sin embargo, tales patrones de concentración que dan niveles de plasma constantes no siempre son óptimos. Los procesos fisiológicos son, no obstante, la mayor parte del tiempo, no constantes con el tiempo y los ritmos circadianos se han mostrado para casi todas las funciones corporales, así como también los síntomas de ciertas enfermedades. Por ejemplo, infarto al miocardio e isquemia y angina de pecho, ataques que son más frecuentes por la mañana de 6- 12 AM y ocurren particularmente a las siguientes 4 horas de haberse despertado. Por lo tanto, sería preferible en el tratamiento de estas enfermedades el asegurar niveles sanguíneos relativamente elevados del fármaco durante ese periodo. Por ejemplo, una administración nocturna a las 21 .00 podría implicar entonces una velocidad de liberación incrementada aproximadamente 7-10 horas después de la administración. Los ejemplos de otras enfermedades y síntomas que muestran un patrón circadiano son enfermedades inflamatorias, asma nocturno, migraña, úlcera, incluyendo úlcera perforada, dolor intratable y dolor de artritis reumatoide. Las formas de dosis de liberación controlada que producen un impulso sincronizado se adaptan, por consiguiente, de manera particular en el tratamiento de las enfermedades citadas con anterioridad y los síntomas de las mismas. En otras palabras, pueden utilizarse para los trabamientos crono terapéuticos correspondientes. También es bien sabido que la liberación del fármaco en la forma de un impulso en ves de una liberación lenta uniforme puede reducir la pérdida por un efecto saturable de primer paso, como en el caso de la levadopa o propoxifeno. Además, ciertos receptores se inactivan por estímulos prolongados y un suministro sincronizado o de activación-desactivación puede superar este efecto. Como otra ventaja, la liberación sincronizada puede permitir el direccionamiento de un fármaco a un sitio dado del tracto gastrointestinal, en particular, el colon. Esto depende del tiempo de tránsito casi constante de una forma de dosis farmacéutica a través del intestino delgado U na liberación rápida del fármaco en el colon puede tener ventajas al permitir una concentración local elevada y una absorción mejorada, ya que la absorción de muchos fármacos es mucho más lenta y menos completa desde el colon que desde el intestino delgado, y la absorción puede volverse la etapa que limita la velocidad en vez de la liberación de la forma de dosis. Por consiguiente, es claro que las formulaciones que producen un impulso sincronizado son útiles, por ejemplo, como se describe arriba, para obtener un perfil de concentración de plasma sanguíneo no constante compatible con y óptimo para el objetivo terapéutico o para compensar las diferencias en la velocidad y grado de absorción en diferentes porciones del tracto gastrointestinal y obteniendo así niveles sanguíneos de fluctuación mínima sobre el periodo de dosificación completo. Las formas de dosis para la liberación controlada que *-* producen al menos un impulso sincronizado pueden ser también útiles como tratamiento complementario de un tratamiento inicial . Por ejemplo, el efecto de una sustancia activa inicial que actúa rápidamente puede suprimirse o complementarse por una segunda sustancia activa liberada en un momento fijo después de la administración de la forma de dosis que comprende ambas substancias activas. Hasta ahora, uno de los métodos conocidos para lograr un impulso sincronizado a partir de una sola entidad galénica consiste en el recubrimiento de un núcleo que comprende la sustancia activa con una cubierta de polímero que comprende al menos uno o más copolímeros de metacrilato que contienen grupos de amonio cuaternario. Estos son referidos como copolímeros de metacrilato de amoniaco. Las formas de dosis formuladas a partir de estos núcleos cubiertos arriba referidos pueden dar perfiles de liberación sigmoidal pero perfiles de impulso sincronizado reales. En otras palabras, la velocidad de liberación lograda con frecuencia no es lo suficientemente rápida. Y otra desventaja de esta técnica se relaciona con el hecho de que una gran cantidad del fármaco no se libera de los núcleos cubiertos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El primer objeto de la presente invención se relaciona entonces con una forma de dosis farmacéutica para una liberación de impulso sincronizado, mediante la cual la velocidad de liberación es nula o muy baja durante un tiempo fijo y después todo el fármaco comprendido en la forma de dosis se libera rápidamente.
No obstante, el solicitante ha encontrado sorprendente que la adición de pequeñas cantidades de un agente tensioactivo en un núcleo que comprende la sustancia activa, el cual se cubre con al menos uno o más copolímeros de metacrilato de amoniaco, según se describe con anterioridad, da un impulso acelerado retardado y substancialmente una liberación más completa del fármaco.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA El término "partícula" en la descripción completa abarca todas las entidades galénicas diversamente conocidas como pildoras, perlas, granulos o esferoides. El núcleo puede ser una tableta o una partícula y la forma de dosis puede ser monolítica, es decir, es una sola tableta, o multipartículada, es decir, varias tabletas o un gran número de partículas. Las múltiples partículas pueden encontrarse dentro de una cápsula. De manera alternativa, un gran número de partículas puede comprimirse en una tableta que se desintegra en fluidos acuosos, liberando las partículas. Por razones de simplicidad , en toda la descripción , la partícula o tableta resultante es nombrada "partícula de liberación retardada" o "tableta de liberación retardada" o más en general "núcleo cubierto de liberación retardada". Por lo tanto, como un primer objeto, la presente invención proporciona núcleos cubiertos de liberación retardada que comprenden una sustancia activa en su núcleo y una cubierta de polímero que comprende al menos un o más copolímeros de metacrilato de amoniaco, caracterizada porque el núcleo comprende al menos un agente tensioactivo. La presente invención también proporciona formas de dosis farmacéuticas monolíticas o multiparticuladas que comprenden tales núcleos cubiertos de liberación retardada, produciendo un único impulso sincronizado. La presente invención también proporciona el método para la elaboración de los núcleos cubiertos de liberación retardada y las formas de dosis farmacéuticas que contienen los mismos. El metacrilato de amoniaco puede ser de dos tipos, A y B. Estos se comercializan, por ejemplo, por Rhóm Pharma como Eudragit® RS y Eudragit® RL, respectivamente. El tipo A, Eudragit® RS, es relativamente impermeable al agua y de moléculas pequeñas, y el Eudragit® RL es relativamente permeable. De acuerdo con la invención, también pueden incorporarse en la cubierta otros polímeros y adyuvantes farmacéuticos muy conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la materia de formulación farmacéutica. Los polímeros puede incluir derivados celulósicos tales como etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (o hipromelosa) y otros adyuvantes son plastificantes, tales como monoglicéridos diacetilados o citrato de trietilo y agentes antiadherentes tales como talco. De acuerdo con la presente invención, el agente tensioactivo adicional es de naturaleza ya sea catiónica o anfotérica y/o iónica anfotérica. De hecho, un agente tensioactivo adicional se difunde en la cubierta de polímero y, a un nivel dado, provoca un cambio repentino en fc.- . í ? las propiedades de la película. Los ejemplos de tales agentes tensioactivos catiónicos son * propionato de trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro de dimetil-didodecil- amonio (DDAB(12)), cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio o cetrimida. Otras sales de los agentes tensioactivos catiónicos anteriores pueden emplearse igualmente. Los ejemplos preferidos de agentes tensioactivos catiónicos son cloruro de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio. 10 Los ejemplos de agentes tensioactivos iónicos anfotéricos son las N-alquilbetaínas, las C-alquilbetaínas, las N-alquilamidobetaínas tales como cocamidopropilbetaína; las N-alquilglicinas y las fosfatidilcolinas o lecitinas. La presente invención también se extiende al uso de mezclas 15 de agentes tensioactivos catiónicos y/o iónicos anfotéricos, especialmente mezclas de los agentes tensioactivos arriba mencionados. Las substancias activas adecuadas pueden seleccionarse a partir de, por ejemplo, hormonas, polisacáridos, polipéptidos, esteroides, hipnóticos y sedantes, energizantes psíquicos, tranquilizantes, 20 anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes antiparkinson, analgésicos, anti-inflamatorios, contractores musculares, simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de producir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes 25 antienteritis y agentes diagnósticos. ,. ff,fffffl?á¡^ef?i-f -J-mt Los ejemplos de sustancia activa útil en esta invención incluyen díltiazem, teofilina, felodipina, verapamil , cloridina, acebutoiol, alprenolol, betaxolol , metoprolol, nadolol, propanolol , timolol, captopril, enalapril, fosinopril, tiapamil , galopamil , amlodipina, nitrendipina, 5 nisoldipina, nicardipina, felodipina, molsidamina, indometacina, sulindac, indoprofeno, acetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, diclofenac, ácido tiaprofénico, naproxeno, mizolastina, terbutalina, salbutamol, betametasona, prednisona, metilprednisona, dexametasona, prednisolona, sumatriptan, naratriptan , cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprozol , morfina, fenoprofeno, ibuprofeno, acetoprofeno, alclofenac, mefenamic, alfuzosin, prazosin , tamsulosin , levodopa y metildopa, sus sales y esteres farmacológicamente activos. En modalidades ventajosas, las formas de dosis pueden formularse con objeto de obtener una liberación de impulso sincronizado independiente del pH . La manera preferida para lograr tal liberación, en el caso de un fármaco básico, es agregar un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en la forma de dosis, de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la materia. Se prefieren tales formas de dosis. 20 Estos ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse, por ejemplo, entre ácido maléico, tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico o succínico y sus sales acidas donde existan éstas, en la forma de racematos o isómeros, donde existan éstos. De acuerdo con la invención, los ácidos particularmente preferidos son ácido tartárico, fumárico, cítrico y succínico y sus sales acidas. , — «aaa-i-to-ja-.--.
La cantidad de agente tensioactivo catiónico o iónico anfotérico que puede utilizarse con la presente invención puede variar, pero preferentemente se encuentra entre 10 y 50% con respecto a la cantidad de copolímero de metacrilato de amoniaco en la cubierta. Las formas de dosis de acuerdo con la presente invención incluyen cápsulas, tabletas, tabletas multicubiertas, granulados. Diversas formulaciones, no limitantes del alcance de la presente invención, que ilustran el primer objeto de la invención, es decir, las formas de dosis farmacéuticas que producen un único impulso sincronizado, se describen a continuación: (1 ) Partículas de liberación retardada que contienen un fármaco: Estas son partículas, por ejemplo, de dimensión de 0.2 hasta 2 mm de diámetro que comprenden, además del fármaco, al menos un agente tensioactivo catiónico en el núcleo y con una cubierta de polímero que comprende al menos uno o más copolímeros de metacrilato de amoniaco. Las partículas pueden elaborarse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos por un experto en la materia: granulación en un granulador a velocidad elevada, extrusión seguida por esferonización, cubierta gradual de una esfera con una mezcla que comprende el fármaco, etc. La esfera puede consistir en cualquier sustancia farmacéutica comúnmente empleada, sacarosa, sacarosa y almidón, mannitol, celulosa microcristalina. Las partículas se cubren para liberación retardada con una t ^ .& iif.llÜi cubierta que comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amoniaco. Además, la cubierta puede comprender uno o más polímeros diferentes impermeables al agua y a moléculas de fármaco, tal como etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, polivinilacetato. La cubierta también puede comprender uno o más polímeros que son permeables al agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa. La composición de la mezcla y la cantidad de cubierta aplicada se ajustan para permitir la hidratación gradual de la película y un perfil de liberación retardada. El núcleo puede comprender otras substancias necesarias, en particular, un ácido orgánico, para mantener constante el pH en el interior de la partícula. En una modalidad ventajosa de la invención , el núcleo se separa de la cubierta externa por una capa de polímero solubles en agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las partículas pueden llenarse en una forma de dosis única como una cápsula de gelatina. (2) Tabletas de liberación retardada que comprenden un fármaco y al menos un agente tensioactivo catiónico en el núcleo y con una cubierta de polímero que comprende al menos uno o más copolímeros de metacrilato de amoniaco. Estas se formulan por los métodos muy conocidos por un experto en la materia. Además del fármaco y el agente tensioactivo catiónico, pueden comprender excipientes farmacéuticos inertes, incluyendo uno o más diluyentes, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, mannitol , almidón ; y pueden contener otros excipientes. Estos pueden incluir uno o más aglutinantes, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y povidona, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de glicerilo y behenato de glicerilo, desintegrantes, por ejemplo, crospovidona, glicolato de almidón de sodio y croscarmelosa, deslizantes, por ejemplo, talco y dióxido de silicio coloidal . En particular, puede agregarse un ácido farmacéuticamente aceptable para asegurar la liberación de las substancias activas básicas independiente al pH del medio externo. Las tabletas pueden prepararse por compresión de una simple mezcla o un granulado, seguida por cubierta con una solución de polímero. Las minitabletas que también se abarcan en la invención son tabletas de 3 mm o menos de dimensión. Pueden utilizarse para lograr formas de dosis para liberación de impulso sincronizado. Pueden elaborarse mediante el uso de los mismos componentes descritos con anterioridad . Las tabletas de liberación retardada pueden cubrirse con una capa de cubierta de polímero similar a las descritas para los sistemas multiparticulados anteriores. Sin embargo, excepto en el caso de las minitabletas, puede requerirse alguna modificación de la cubierta debido a la diferencia de área superficial de la forma de dosis. Normalmente es necesario aplicar una cubierta más gruesa a la tableta sobre las partículas y, por lo tanto, puede requerirse de una mayor proporción de polímeros permeables al agua en la composición de cubierta. El núcleo también puede separarse de la cubierta externa por una capa de polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las tabletas o minitabletas de liberación retardada pueden utilizarse solas. Las minitabletas también pueden rellenarse en envolturas tales como cápsulas de gelatina dura. Además, como un aspecto adicional, la invención también abarca todas las formas de dosis que comprenden núcleos cubiertos de liberación retardada de acuerdo con la invención , combinadas juntas para dar un perfil de liberación "escalonado" o con otras entidades galénicas. Estas otras entidades galénicas pueden ser, por ejemplo, sistemas de liberación inmediata o prolongada. Según se describe arriba, estas formas de dosis adicionales también pueden utilizarse, por ejemplo, en tratamientos cronoterapéuticos, para superar el primer efecto de paso o para mejorar la absorción de acuerdo con una parte dad del tracto gastrointestinal. Las otras entidades galénicas pueden contener la misma sustancia activa que la entidad de liberación retardada o una sustancia activa diferente. No obstante, cuando comprende dos diferentes substancias activas, las formas de dosis pueden formularse, por ejemplo, con objeto de obtener el tratamiento complementario descrito con anterioridad. En particular, un objeto de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para liberación doble sincronizada, mediante las cuales ocurre un primer impulso de liberación de manera inmediata y un segundo impulso de liberación se retarda hasta un momento fijo. En la figura 1 se muestran los ejemplos de los diferentes tipos de perfiles que pueden obtenerse mediante la combinación de las formulaciones de acuerdo con la invención con otras entidades galénicas. Las siguientes formulaciones ilustran este objeto adicional de la invención, es decir, formas de dosis que comprenden núcleos cubiertos de liberación retardada de acuerdo con la invención, combinados juntos para dar un perfil de liberación "escalonada" o con otras entidades galénicas: (1 ) Cápsula que comprenden partículas o minitabletas de liberación retardada de acuerdo con la invención y entidades de liberación inmediata y/o prolongada La cantidad requerida de partículas o minitabletas de liberación retardada de acuerdo con la invención se combina con una o ambas de las siguientes: (i) partículas o minitabletas de liberación inmediata (sin cubierta) o un granulado o polvo de liberación inmediata (¡i) partículas o minitabletas de liberación prolongada (cubiertas, de liberación lenta) en cápsulas de gelatina dura del tamaño requerido. (2) Una tableta que comprenden partículas de liberación retardada de acuerdo con la invención , incrustadas en una matriz de rápida desintegración. _^LH^¡^^s ^-^=^^-^^^-^¡^í^-^ La matriz también puede comprender la sustancia del fármaco. Las partículas de liberación prolongada (lenta) pueden incluirse además de las partículas de liberación retardada. De manera alternativa, la tableta puede consistir en una mezcla de partículas de liberación retardada y de partículas sin cubierta de liberación inmediata que comprenden la sustancia activa, incrustadas en una matriz libre del fármaco. De manera alternativa, las partículas de liberación retardada pueden cubrirse además con una capa que comprende el fármaco y otros excipientes que permiten la liberación inmediata de la capa, incrustadas en una matriz libre del fármaco. De manera alternativa, la tableta de liberación retardada puede consistir en una o más capas que comprenden partículas de liberación retardada que comprenden el fármaco, incrustadas en una matriz libre del fármaco y una o más capas que comprenden el fármaco en una matriz de liberación inmediata. La matriz que rodea las partículas debe formularse preferentemente a fin de que la compresión en tabletas no interfiera con la integridad de la membrana que rodea las pildoras. Al contacto con el fluido, la tableta se desintegra, liberando rápidamente al fármaco de la matriz o las pildoras de liberación inmediata o de la cubierta de partículas de liberación inmediata o de la capa de liberación inmediata y entonces, después de un intervalo de tiempo fijo, libera el fármaco de las partículas de liberación retardada. En el caso de un fármaco básico, la partícula puede formularse •?-XtifJU con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable a fin de mantener el micro-pH de la partícula durante la liberación en las condiciones de pH neutro. La matriz puede consistir en substancias farmacéuticas inertes tales como las que se conocen bien por un experto en la materia de formulaciones farmacéuticas. En particular, la matriz puede incluir uno o más diluyentes tales como celulosa microcristalina, lactosa, mannitol, almidón y uno o más desintegrantes, por ejemplo, crospovidona, glicolato de almidón de sodio y croscarmelosa. También pueden incluirse otros excipientes, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de glicerilo y behenato de glicerilo, aglutinantes, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y povidona, deslizantes, por ejemplo, talco y dióxido de silicio coloidal. (3) Cápsula que comprende una o más tabletas de liberación inmediata y una o más tabletas de liberación retardada. Las tabletas de liberación retardada se preparan como se describe arriba. Las tabletas de liberación inmediata pueden elaborarse exactamente de la misma manera, excepto que son sin cubierta, no requieren de un agente tensioactivo catiónico y normalmente no requieren de la adición de un ácido. En lugar de o así como también la tableta de liberación inmediata, pueden incluirse una o más tabletas de liberación prolongada (lenta) en la formulación. (4) Tabletas multicubiertas Las tabletas de liberación retardada se preparan como se describe arriba y se cubren por presión con una cubierta soluble o --."-«-"—-— . - . - — ^ — __, .. . . .-, - ..~*».'. desintegrable de liberación inmediata. Lista de figuras: La figura 1 muestra ejemplos de perfiles de liberación in vitro, donde la curva completa muestra un perfil de liberación retardada (TR), la curva de rayas muestra la combinación de un perfil de liberación inmediata con uno de liberación retardada (IR + TR) y la curva punteada muestra la combinación de perfiles de liberación tanto inmediata como prolongada con un perfil de liberación retardada (IR + SR + TR). La figura 2 muestra un perfil de disolución in vitro de las pildoras cubiertas que contienen hidrocloruro de alfuzosin del ejemplo 1. La figura 3 muestra un perfil de disolución in vitro de las pildoras cubiertas que contienen hidrocloruro de alfuzosin del ejemplo comparativo 1. La figura 4 muestra un perfil de disolución in vitro de las pildoras cubiertas que contienen hidrocloruro de alfuzosin del ejemplo 2. La figura 5 muestra un perfil de disolución in vitro de las pildoras cubiertas que contienen hidrocloruro de alfuzosin del ejemplo 3. La figura 6 muestra un perfil de disolución in vitro de las pildoras cubiertas que contienen hidrocloruro de alfuzosin del ejemplo comparativo 3.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitarla: Ejemplo 1 : Cápsulas que contienen hidrocloruro de alfuzosina y cloruro de cetilpiridinio - liberación lenta después de un intervalo largo 3325 g de perlas no uniformes de criba 16/1 8 se cargaron con hidrocloruro de alfuzosin mediante cubierta en un recubridor-secador de lecho fluido GPCG3 con una suspensión de la siguiente condición 1 100 g de estas perlas cubiertas con alfuzosin se cubrieron entonces en un recubridor-secador de lecho fluido GPCG 1 mediante el uso ^ c de una suspensión de la siguiente composición 0 Finalmente, 1000 g de perlas arriba descritas se cubrieron 5 mediante el uso de una solución de polímero de la siguiente composición: «HÉÉMiÉ- i 1 I il I -»- ~ . ¿-«»-i.»j.. . í*..F¡,F.F~ ?. • --"-«'- . „ « «t-8fa---fa-i -" Copolímero de metacrilato 5.1 % 1 1 9.0 g de amoniaco Tipo B3 Copolímero de metacrilato 0.3% 7.0 g de amoniaco Tipo A4 Monoglicéridos acetilados" 0.6% 14.0 g Isopropanol 56.4% 1 316.0 g Acetona 37.6% 877.3 g Eudragit® RS100 comercializado por Rhóm Pharma 4Eudragit® RL100 comercializado por Rhóm Pharma 5Eastman 9-45 comercializado por Eastman La disolución de las perlas se midió mediante el uso del método descrito en la farmacopea Europea con el aparato de cojinete giratorio, a una velocidad de agitación de 100 rpm. El medio de disolución fue 500 mL, 0.01 M de ácido hidroclórico a 37°C + 0.5°C. La cantidad de alfuzosina disuelta se midió por espectrofotometría de UV a 330 nm. La curva de disolución obtenida se muestra en la figura 2.
Ejemplo Comparativo 1 : Cápsulas que contienen hidrocloruro de alfuzosina (sin cloruro de cetilpiridinio) 1 100 g de las perlas cubiertas con alfuzosin, preparadas como se describe en el ejemplo 1 , se cubrieron mediante el uso de una suspensión de la siguiente composición: Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu Finalmente, 1000 g de perlas arriba descritas se cubrieron mediante el uso de una solución de polímero según se describe en el ejemplo 1 . Se determinó el perfil de disolución de las pildoras. El método de disolución fue el descrito en el ejemplo 1 . La curva de disolución obtenida se muestra en la figura 3.
Ejemplo 2: Pildoras cubiertas Pildoras de liberación retardada que contienen hidrocloruro de alfuzosin , ácido tartárico y cloruro de cetilpiridinio como agente tensioactivo catiónico. 1000 g de perlas no uniformes criba 16/18 fueron cubiertas mediante el uso de una suspensión con la siguiente composición: ÜÉL-^^. >^ — . »...~»-- ,---... „„,»»JCTa, — * « * Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu Las pildoras se cargaron entonces con hidrocloruro de alfuzosin mediante cubierta con la siguiente solución, en un recubridor-secador de lecho fluido GPCG 1 : Finalmente, 1000 g de las pildoras se cubrieron mediante el uso de una solución de polímero de la siguiente composición: .•* . 4Eudragit® R L1 00 comercializado por Rhóm Pharma El perfil de disolución de las pildoras en 0.01 M de ácido hidroclórico se midió mediante el uso del método descrito en el ejemplo 1 . la curva de disolución obtenida se muestra en la figura 4. Ejemplo 3: Pildoras cubiertas Pildoras de liberación retardada que contienen hidrocloruro de alfuzosin, ácido succínico y cocamidopropilbetaína como agente tensioactivo catiónico. 1000 g de perlas no uniformes criba 16/18 fueron cubiertas mediante el uso de una suspensión con la siguiente composición : 1 Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu 2Amonil® 380LC comercializado por Seppic Las pildoras se cargaron entonces con hidrocloruro de alfuzosin según se describe en el ejemplo 2 Finalmente, 1000 g de las pildoras se cubrieron mediante el uso de una solución de polímero de la siguiente composición: Eudragit® RS 100 comercializado por Rhóm Pharma "Eudragit® RL1 00 comercializado por Rhóm Pharma Después de secarse en un horno ventilado, a 30°C durante 24h -* »-* *j se midió el perfil de disolución de las pildoras en 0.01 M de ácido hidroclórico mediante el uso del método descrito en el ejemplo 1 . Éste se muestra en la figura 5.
Ejemplo 3: Pildoras cubiertas sin agente tensioactivo 1000 g de perlas no uniformes criba 16/1 8 fueron cubiertas mediante el uso de una suspensión con la siguiente composición: ^harmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu Las perlas se cargaron entonces con hidrocloruro de alfuzosin de acuerdo al ejemplo 1 y finalmente se cubrieron con polímero mediante el uso de los' mismos métodos y composiciones descritos en el ejemplo 3. Los perfiles de disolución de las pildoras se midieron como se describe en el ejemplo 1 . Se muestran en la figura 6.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un núcleo cubierto de liberación retardada que produce una liberación de impulso sincronizado, que comprende una sustancia activa en su núcleo y una cubierta de polímero que comprende al menos 5 uno o más copolímeros de metacrilato de amoniaco, caracterizado porque el núcleo comprende al menos un o más agentes tensioactivos, siendo uno de dichos agentes tensioactivos un medio que se difunde en la cubierta de polímero y a un nivel dado provoca un cambio repentino en las propiedades de la cubierta. 10
  2. 2. Un núcleo cubierto de liberación retardada según la reivindicación 1 , caracterizado porque los agentes tensioactivos son de naturaleza catiónica o aniónica anfotérica.
  3. 3. Un núcleo cubierto de liberación retardada según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque los copolímeros de metacrilato 15 de amoniaco son de tipo A o B.
  4. 4. Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los agentes tensioactivos catiónicos se seleccionan entre propionato de trimetil- dimiristoil-amoniaco, bromuro de dimetil-dioctadecil-amoniaco, bromuro de 20 trimetil-cetil-amoniaco, bromuro de dimetil-didodecil-amoniaco, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y cetrimida.
  5. 5. U n núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los agentes tensioactivos iónicos anfotéricos se seleccionan entre N-alquilbetaínas, C- 25 alquilbetaínas, N-alquilamidobetaínas, N-alquilglicinas, fosfatidilcolinas y iiiifftíiTiHilmr' "-**-* • • • ^^ ^ ^^^i tMmtÉttím tái? lecitinas.
  6. 6. Un núcleo cubierto de liberación retardada según la reivindicación 5, caracterizado porque el agente tensioactivo aniónico anfotérico es cocamidopropilbetaína.
  7. 7. Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sustancia activa se selecciona entre diltazem , teofilina, felodipina, verapamil , clonidina, acebutolol, alprenolol , betaxolol , metoprolol, nadolol, propanolol, timolol, captopril, enalapril, fosinopril, tiapamil, galopamil , amlodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, molsidamina, indometacina, sulindac, indoprofeno, acetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, diclofenaco, ácido tiaprofénico, naproxeno, mizolastin, terbutalina, salbutamol, betametasona, prednisona, metiiprednisona, dexametasona, prednisolona, sumatriptan , naratriptan , cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina , omeprozol, morfina, fenoprofeno, ibuprofeno, acetoprofeno, alclofenaco, mefenamic, alfuzosin , prazosin, tamsulosin, levodopa y metildopa, sus sales y esteres farmacológicamente activos.
  8. 8. Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es una partícula, pildora, perla, granulo o esferoide, de un diámetro comprendido entre 0.3 y 3 mm.
  9. 9. Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es una tableta. .f.??ñ»?et? *.ff ,
  10. 10. Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es una minitableta. 1 1 . Un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el núcleo se separa de la cubierta de polímero por una capa de polímero soluble en agua. 12. Un núcleo cubierto de liberación retardada según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque dicho polímero soluble se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona. 1 3. Una forma de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un núcleo cubierto de liberación retardada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14. Una forma de dosis farmacéutica según la reivindicación 1 3, caracterizada porque toma la forma de una tableta, una tableta de múltiples capas, una tableta de múltiples cubiertas o una cápsula. 15. Una forma de dosis farmacéutica según la reivindicación 13 o 14, caracterizada porque los núcleos cubiertos de diferentes tiempos de liberación retardada se combinan en conjunto para dar un perfil de liberación "escalonada". 16. Una forma de dosis farmacéutica según la reivindicación 13 o 14, caracterizada porque el(los) núcleo(s) cubierto(s) de liberación se combina(n) con otra(s) entidad(es) galénica(s) cuya liberación es inmediata o prolongada. ? i ..fj ,i„? i t ... ,f3a.f.f,. . 1 7. Una forma de dosis farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque la(s) otra(s) entidad(es) galénica(s) contiene(n) una sustancia activa diferente como en el(los) núcleo(s) cubierto(s) de liberación. 18. Una forma de dosis farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque un primer impulso de liberación ocurre de manera inmediata y un segundo impulso de liberación se retrasa hasta un momento fijo. 19. Una cápsula según la reivindicación 16, caracterizada porque comprende núcleos cubiertos de liberación retrasada según la reivindicación 8 o 10 y una entidad de liberación inmediata y/o prolongada seleccionada de manera alternativa entre (i) partículas o minitabletas de liberación inmediata o un granulado o polvo de liberación inmediata (¡i) partículas o minitabletas de liberación controlada. 20. Una tableta según la reivindicación 16, caracterizada porque comprende los núcleos cubiertos de liberación retardada según la reivindicación 8 incrustados en una matriz de rápida desintegración y caracterizada alternativamente porque: (i) la matriz se encuentra libre de la sustancia activa, (ii) la matriz también comprende la sustancia activa, (iii) las partículas de liberación prolongada se mezclan con las partículas de liberación retardada, (iv) las partículas de liberación inmediata se mezclan con las partículas cubiertas de liberación retardada, -J-3-** — fi f i tria-"-* - - (v) las partículas de liberación retardada se cubren además con una capa que comprende la sustancia activa, permitiendo una liberación inmediata, (vi) la tableta consiste en una o más capas que comprenden las partículas de liberación retardada en la matriz de rápida desintegración y una o más capas que comprenden la sustancia activa en una matriz de liberación inmediata. 21 . La cápsula según la reivindicación 16, caracterizada porque comprende una o más tabletas de liberación inmediata y una o más tabletas de liberación retardada según la reivindicación 9. 22. Tabletas de múltiples cubiertas según la reivindicación 16, caracterizadas porque la tableta se cubre con una cubierta desintegrable o soluble de liberación inmediata. .. . *„a*i&t*»*i
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