NO332952B1

NO332952B1 - Belagt kjerne med utsatt frigivelse, samt farmasoytiske doseringsformer.

Info

Publication number: NO332952B1
Application number: NO20016282A
Authority: NO
Inventors: Gareth Lewis; Frederic Andre; Jerome Mignonneau; Agnes Ribardiere
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2013-02-11
Also published as: EP1194131A1; JP2003503341A; EP1194131B1; AR024492A1; US20080175910A1; AU780769B2; ES2225183T3; KR100794402B1; CO5190681A1; CA2370067C; PL200816B1; CN1358088A; EP1064938A1; IL146768A0; CZ296067B6; DE60013445D1; KR20020015065A; AU6274700A; HUP0202259A3; BR0011999A

Abstract

Oppfinnelsen vedrører belagte kjerner med utsatt frigivelse omfattende en aktiv substans i deres kjerner og et polymerbelegg omfattende minst en eller flere ammonium- metakrylat-kopolymerer, som er kjennetegnet ved at kjernen omfatter minst en surfaktant, den vedrører monolittiske eller raultipartikkel-farmasøytiske doseringsformer som inneholder slike belagte kjerner med utsatt frigivelse og vedrører deres fremstillingsmetode.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører doseringsformer med regulert frigivelse for å gi i det minste en tidsbestemt puls-avlevering ("pulse"), det vil si en hurtig og fullstendig regulert frigivelse av en farmasøytisk substans på et fastsatt tidspunkt etter administrering.

De fleste farmasøytiske aktive substanser som administreres oralt gis som konvensjonelle former med umiddelbar frigivelse eller hurtig frigivelse. Således, under forutsetning av at medikamentfrigivelse og absorpsjon er hurtig, vil konsentrasjons-tidsprofilen for denne aktive substans i blodet eller andre kroppsrom avhenge av eliminasjonskinetikkene for molekylet fra kroppen og av fordelingen og

fordelingskinetikkene i de forskjellige kroppsrom og vev.

Dette begrenser den tid som legemidlet tilbringer i kroppskomponentene og således legemidlets virkningstid. På grunn av dette, for å øke residenstiden til legemidlet, anvendes doseringsformer med forlenget frigivelse, som tillater mindre hyppig dosering. Tidligere har man ofte ment at for de fleste legemidler er der et optimalt plasmanivå, og den beste formulering vil således være en som gir blodplasma-konsentrasjonsprofiler som er så nær konstantnivåene som mulig, og som tillater redusert doseringshyppighet.

Slike frigivelsesmønstre som gir konstante plasmanivåer er imidlertid ikke alltid optimale. Fysiologiske prosesser er faktisk det meste av tiden ikke konstant over tid og cirkadian-rytmer er blitt vist for nesten alle kroppslige funksjoner, så vel som symptomer på visse sykdommer.

Myokardinfarkt og ischemi og angina pectoris angriper for eksempel oftere om morgenen fra 6-12, og skjer særlig de første timene etter oppvåkning. Det vil således være foretrukket i behandling av disse sykdommer å sikre relativt høye blodnivåer av legemidlet i denne periode. En kveldsadministrering kl. 21 vil for eksempel kunne føre til en økt frigivelseshastighet omtrent 7-10 timer etter administrering.

Eksempler på andre sykdommer og symptomer som viser et cirkadian-mønster er inflammatoriske sykdommer, nattlig astma, migrene hodepine, ulcus, som inkluderer perforert ulcus, gjenstridige smerter og smerter fra reumatoid artritt.

Doseringsformer med regulert frigivelse som gir en tidsbestemt puls-avlevering er derfor særlig tilpasset i behandling av de ovennevnte sykdommer og symptomer derpå. Med andre ord kan de anvendes for de tilsvarende kronoterapeutiske behandlinger.

Det er også vel kjent at legemiddelfrigivelse i form av en puls-avlevering i stedet for en stabil sakte frigivelse kan redusere tap ved en mettbar første-passeringseffekt som i tilfellet av levadopa eller propoksyfen. I tillegg inaktiveres visse reseptorer ved forlenget stimuli, og en pulset eller på-av-avlevering kan overvinne denne effekt.

Som en annen fordel kan tidsbestemt frigivelse tillate målretting av et legemiddel mot et gitt sted i gastrointestinalkanalen, særlig kolon. Dette avhenger av den nærmest konstante passeringstid av en farmasøytisk doseringsform gjennom tynntarmen. En hurtig frigivelse av legemidlet i kolon kan ha fordeler som å tillate høy lokal konsentrasjon og forbedret absorpsjon, da absorpsjonen av mange legemidler er mye saktere og mindre fullstendige fra kolon enn fra tynntarmen, og absorpsjonen kan bli det hastighets-begrensende trinn heller enn frigivelse fra doseringsformen.

Det er derfor klart at formuleringer som gir en tidsbestemt puls-avlevering er anvendbare, for eksempel som beskrevet over, for å oppnå en ikke-konstant blodplasmakonsentrasjonsprofil som er kompatibel med og optimal for det terapeutiske formål, eller for å kompensere for forskjellene i hastighet og omfang av absorpsjonen i forskjellige deler av gastrointestinalkanalen, og således oppnå minimalt fluktuerende blodnivåer over hele doseringsperioden.

Doseringsformer for regulert frigivelse som gir i det minste en tidsbestemt puls-avlevering kan også være anvendbar som en komplementær behandling av en initial behandling. Effekten av en initial aktiv substans, som virker hurtig, kan for eksempel undertrykkes eller kompletteres ved hjelp av en andre aktiv substans som frigjøres ved en fastsatt tid etter administrering av doseringsformen omfattende begge de aktive substanser.

Inntil nå omfatter en av de kjente metoder for å oppnå en tidsbestemt puls-avlevering fra en enkelt galenisk entitet, i belegging av en kjerne som omfatter den aktive substans med et polymerbelegg inneholdende minst en eller flere metakrylat-kopolymerer inneholdende kvaternære ammoniumgrupper. Disse er omtalt som ammonium-metakrylat-kopolymerer. Doseringsformer formulert fra disse ovennevnte belagte kjerner kan gi sigmoidale frigivelsesprofiler, men ikke ekte tidsbestemte puls-avleveringsprofiler. Med andre ord er den oppnådde frigivelseshastighet ofte ikke hurtig nok. En annen mangel ved denne teknikken er relatert til det faktum at en stor mengde av legemidlet ikke frigis fra de belagte kjerner.

Det første formål for den foreliggende oppfinnelsen vedrører således en farmasøytisk doseringsform egnet for en tidsbestemt puls-avleveringsfrigivelse, hvorved frigivelsesmengden er null eller svært lav i løpet av en fast tidsperiode og hvorpå hele legemidlet som er inneholdt i doseringsformen, frigis hurtig.

Søkerne har således overraskende funnet at tilsetningen av små mengder av en surfaktant i en kjerne omfattende den aktive substans, som er belagt med minst en eller flere ammonium-metakrylat-kopolymerer som beskrevet over, gir en utsatt akselerert puls-avlevering, og hovedsakelig en mer fullstendig frigivelse av legemidlet.

Betegnelsen "partikkel" i hele beskrivelsen omfatter alle galeniske entiteter som på ulik måte er kjent som pelleter, korn, granuler eller kuler.

Kjernen kan være en tablett eller en partikkel og doseringsformen kan være monolittisk, det vil si en enkelt

tablett, eller multipartikkelform, det vil si enten flere eller et stort antall partikler. Multiple partikler kan være i en kapsel. Alternativt kan et stort antall partikler være komprimert til en tablett som desintegrerer i vandige fluider og frigir partiklene.

For å gjøre det enklere, er, i hele beskrivelsen, den oppnådde partikkel eller tablett betegnet "partikkel med utsatt frigivelse" eller "tablett med utsatt frigivelse" eller mer generelt "belagt kjerne med utsatt frigivelse".

Et første formål med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe belagte kjerner med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, som er kjennetegnet ved at kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, hvor surfaktantene har kationiske eller zwitterionisk natur og inkluderer blandinger av kationiske og/eller zwitterioniske surfaktanter og i en mengde mellom 10 og 50% med hensyn til mengden av ammonio-metakrylat-kopolymer i belegget.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, som er kjennetegnet ved at kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, hvor surfaktantene har kationiske eller zwitterionisk natur og inkluderer blandinger av kationiske og/eller zwitterioniske surfaktanter, hvor de kationiske surfaktanter er valgt blant trimetyldimyristoylammonium-propionat, dimetyldioktadecylammoniumbromid, trimetylcetylammoniumbromid, dimetyldidodecylammoniumbromid,

benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid og cetrimid og hvor de zwitterioniske surfaktanter er valgt blant N-alkylbetainer, C-alkylbetainer, N-alkylamidobetainer, N-alkylglyciner, fosfatidylkoliner og lecitiner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk doseringsform, som er kjennetegnet ved at den omfatter minst en belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-13.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk doseringsform som omfatter i det minste en belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, som er kjennetegnet ved at kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, og ved at belagte kjerner med ulike tidspunkter for utsatt frigivelse er kombinert sammen til å gi "trinnvis" frigivelsesprofil.

Endelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk doseringsform som omfatter i det minste en belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat- kopolymerer, som er kjennetegnet ved at kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, og ved at den eller de belagte frigivelseskjerner kombineres med en eller flere andre galeniske entiteter med umiddelbar eller forsinket frigivelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også monolittiske eller multipartikkel farmasøytiske doseringsformer som omfatter slike belagte kjerner med utsatt frigivelse, og som produserer en unik tidsbestemt puls-avlevering.

En fremgangsmåte for fremstilling av de belagte kjerner med utsatt frigivelse og de farmasøytiske doseringsformer som inneholder dem er også beskrevet.

Ammonium-metakrylat kan være av to typer, A og B. Disse er for eksempel markedsført av Røhm Pharma as Eudragit RS og Eudragit RL. Type A, som Eudragit RS, er relativt impermeabel for vann og små molekyler, og Eudragit RL er relativt permeabel.

Andre polymerer og farmasøytiske adjuvanser som er vel kjent for fagkyndige på området av farmasøytiske formuleringer kan også være innlemmet i belegget. Polymerene kan inneholde cellulosederivater som etylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose (eller hypromellose) og andre adjuvanser som mykningsmidler som diacetylerte monoglyserider eller trietylsitrat, og antiklebemidler som talkum.

I følge den foreliggende oppfinnelse har den ytterligere surfaktant enten kationisk eller amfoter og/eller zwitterionisk natur.

Egentlig, diffunderer en ytterligere surfaktant inn i polymerbelegget, og ved et gitt nivå fremkalles en plutselig forandring i filmens egenskaper.

Eksempler på slike kationiske surfaktanter er trimetyl-dimyristoyl-ammoniumpropionat, dimetyl-dioktadecyl-ammoniumbromid, trimetyl-cetyl-ammoniumbromid (CTAB), dimetyl-didodecyl-ammoniumbromid (DDAB(12)),benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid eller cetrimid.

Andre salter av de ovennevnte kationiske surfaktanter kan likeledes anvendes.

Foretrukne eksempler på kationiske surfaktanter er benzalkoniumklorid og cetylpyridiniumklorid.

Eksempler på zwitterioniske surfaktanter er N-alkylbetainene, C-alkylbetainene, N-alkylamidobetainene som

cocamidopropylbetain, N-alkylglysinene og fosfatidylkolinene eller lecitinene.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av blandinger av kationiske og/eller zwitterioniske surfaktanter, særlig blandinger av de ovennevnte surfaktanter.

Passende aktive substanser kan for eksempel velges fra hormoner, polysakkarider, polypeptider, stereoider, hypnotika og sedativer, psykiske styrkemidler, beroligende midler, antikonvulserende midler, muskelrelakserende midler, antiparkinson midler, analgesika, anti-inflammatoriske midler, muskelsammentrekkende midler, sympatomimetika, polypeptider og proteiner i stand til å utløse fysiologiske effekter, diuretika, lipidregulerende midler, antiandrogene midler, neoplastika, antineoplastika, hypoglykemimidler, antienterittmidler og diagnostiske midler.

Eksempler på en aktiv substans som er anvendbar i den foreliggende oppfinnelse inkluderer diltiazem, teofyllin, felodipin, verapamil, klonidin, acebutolol, alprenolol, betaxolol, metroprolol, nadolol, propranolol, timolol, kaptopril, enalapril, fosinopril, tiapamil, gallopamil, amlodipin, nitrendipin, nisoldipin, nikardipin, felodipin, molsidamin, indometacin, sulindak, indoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, diklofenak, tiaprofensyre, naproksen, mizolastin, terbutalin, salbutamol, betametason, prednison, metylprednison, deksametason, prednisolon, surnatriptan, naratriptan, cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, omeprozol, morfin, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, alklofenak, mefenamsyre, alfuzosin, prazosin, tamsulosin, levodopa og metyldopa, deres salter og farmakologiske aktive ester.

Doseringsformer er fordelaktig formulert for å oppnå en tidsbestemt puls-frigivelse uavhengig av pH. Den foretrukne måten for å oppnå en slik frigivelse, i tilfelle av et basisk legemiddel, er å tilsette en farmasøytisk aksepterbar organisk syre til doseringsformen i henhold til metoder som er kjent for den fagkyndige på området. Slike doseringsformer er foretrukne.

Disse farmasøytiske aksepterbare organiske syrer kan for eksempel velges blant maleinsyre, vinsyre, malinsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, adipinsyre eller ravsyre og deres syresalter hvor disse eksisterer, i form av racemater eller isomerer, hvor disse eksisterer. Særlig foretrukne syrer er vinsyre, fumarsyre, sitronsyre og ravsyre og deres syresalter.

Mengden av kationisk eller zwitterionisk surfaktant som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen kan variere, men er foretrukket mellom 10 og 50% med hensyn til mengden av ammonio-metakrylat-kopolymer i belegget.

Doseringsformene i henhold til oppfinnelsen inkluderer kapsler, tabletter, multibelagte tabletter, granulater. Forskjellige formuleringer som illustrerer det første formål med oppfinnelsen, det vil si farmasøytiske doseringsformer som frembringer en unik tidsbestemt puls-avlevering, er beskrevet i det følgende: (1) Partikler med utsatt frigivelse inneholdende et legemiddel: Disse partikler har en dimensjon på for eksempel 0,2 til 2 mm diameter, og omfatter i tillegg til legemidlet minst en kationisk surfaktant i kjernen og med et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonium-metakrylat-kopolymerer.

Partiklene kan fremstilles ved en hvilken som helst av de metoder som er kjent innen teknikken: granulering i en granulator med høy hastighet, ekstrudering etterfulgt av kuledannelse, gradvis belegging av en kule med blanding som omfatter legemidlet osv. Kulen kan omfatte en hvilken som helst vanlig anvendt farmasøytisk substans, sukrose, sukrose og stivelse, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose.

Partiklene belegges for utsatt frigivelse med et belegg som omfatter en eller flere ammonium-metakrylat-kopolymerer. I tillegg kan belegget inneholde en eller flere andre polymerer som er impermeable for vann og legemiddelmolekyler, som etylcellulose, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, polyvinylklorid, polyvinylacetat. Belegget kan også omfatte en eller flere polymerer som er permable for vann, som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose.

Sammensetningen av blandingen og mengden av belegg som påføres innstilles for å oppnå gradvis hydratisering av filmen og en utsatt frigivelsesprofil.

Kjernen kan inneholde andre nødvendige substanser, særlig en organisk syre for å holde pH i det indre av partikkelen konstant. I en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen separeres kjernen fra det ytre belegg ved hjelp av et lag av vannoppløselige polymerer som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

Partiklene kan fylles i en unik doseringsform slik som en gelatinkapsel. (2) Tabletter med utsatt frigivelse som omfatter et legemiddel og minst en kationisk surfaktant i kjernen og med et polymerbelegg som omfatter minst en eller flere ammonium-metakrylat-kopolymerer.

Disse formuleres ved hjelp av metoder som er vel kjent for fagkyndige på området. I tillegg til legemidlet og den kationiske surfaktant kan de omfatte inerte farmasøytiske eksipienser som inkluderer ett eller flere fortynningsmidler for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, laktose, mannitol, stivelse, og de kan inneholde andre eksipienser.

Disse kan inkludere et eller flere bindemidler, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose og povidin, smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, glyserylbehenat, desintegrasjonsmidler, for eksempel krospovidon, natriumstivelseglykolat og kroskarmellose, glidemidler, for eksempel talkum og kolloidal silisiumdioksyd. Spesielt kan en farmasøytisk aksepterbar syre tilsettes for å sikre frigivelse av de basiske aktive substanser uavhengig av pH i det eksterne medium.

Tablettene kan fremstilles ved å komprimere en enkel blanding av et granulat etterfulgt av belegning med en

polymeroppløsning.

Minitabletter som også er omfattet av den foreliggende oppfinnelse er tabletter med dimensjoner på 3 mm eller mindre. De kan anvendes for å oppnå doseringsformer for tidsbestemt puls-frigivelse. De kan fremstilles ved anvendelse av de samme komponenter som beskrevet ovenfor.

Tablettene med utsatt frigivelse kan være belagt med et lag av polymerbelegg som er tilsvarende dem beskrevet for de ovennevnte multipartikkelsystemer. Unntatt i tilfellet av minitablettene, kan imidlertid enkelte modifikasjoner av belegget være nødvendig på grunn av forskjellen i overflateareal til doseringsformen. Det er vanligvis nødvendig å påføre et tykkere belegg på tabletten enn på partiklene, og således kan en høyere andel av vann-permeable polymerer være nødvendig i belegningsblandingen. Kjernen kan også være separert fra det ytre belegg ved et lag av vannoppløselige polymerer slik som

hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

Tablettene med den utsatte frigivelse eller minitablettene kan anvendes alene. Minitablettene kan også fylles i hylser slik som harde gelatinkapsler.

Som et ytterligere formål omfatter dessuten oppfinnelsen også alle doseringsformer som inneholder belagte kjerner med utsatt frigivelse i følge oppfinnelsen kombinert sammen til å gi en "trinnvis" frigivelsesprofil eller med andre galeniske entiteter. Disse andre galeniske entiteter kan for eksempel være systemer med umiddelbar eller vedvarende frigivelse.

Som beskrevet over kan disse ytterligere doseringsformer også anvendes i for eksempel kronoterapeutiske behandlinger for å overvinne første-passeringseffekten, eller for å forbedre absorpsjonen i henhold til en gitt del av

gastrointestina1kanalen.

De andre galensiske entiteter kan inneholde de samme aktive substanser som entiteten med utsatt frigivelse eller en forskjellig aktiv substans. Når de inneholder to forskjellige aktive substanser kan for eksempel doseringsformer være utformet for å oppnå den komplementære behandling som beskrevet over.

Farmasøytiske preparater for tidsbestemt dobbeltfrigivelse, hvor en første frigivelses-puls-avlevering skjer umiddelbart og hvor en andre frigivelses-puls-avlevering utsettes til et bestemt tidspunkt er spesielt omfattet av oppfinnelsen.

Eksempler på forkjellige typer av profiler som kan oppnås ved å kombinere formuleringene i følge oppfinnelsen med andre galeniske entiteter er vist i figur 1.

De etterfølgende formuleringer illustrerer dette ytterligere, det vil si doseringsformer som omfatter belagte kjerner med utsatt frigivelse i følge oppfinnelsen kombinert sammen til å gi en "trinnvis" frigivelsesprofil eller med andre galeniske entiteter: (1) Kapsel omfattende partikler eller minitabletter med utsatt frigivelse i følge oppfinnelsen og entiteter med umiddelbar og/eller vedvarende frigivelse. Den nødvendige mengde av partikler eller minitabletter med utsatt frigivelse i følge oppfinnelsen kombineres med en eller begge av det etterfølgende (1) (ubelagte) partikler eller minitabletter med umiddelbar frigivelse eller et granulat eller pulver med umiddelbar frigivelse, (ii) partikler eller minitabletter (belagte, sakte frigivelse) med vedvarende frigivelse, i harde gelatinkapsler av den nødvendige størrelsen.

Partikler eller minitabletter med forskjellige profiler for utsatt frigivelse kan også kombineres til å gi en "trinnvis" frigivelsesprofil. (2) En tablett som omfatter partikler med utsatt frigivelse i følge oppfinnelsen som er innlemmet i en hurtig desintegrerende matriks.

Matriksen kan også inneholde legemiddelsubstansen. Partikler med vedvarende (sakte) frigivelse kan være inkludert i tillegg til partiklene med utsatt frigivelse.

Tabletten kan alternativt omfatte en blanding av partikler med utsatt frigivelse og ikke-belagte partikler med den umiddelbare frigivelse som inneholder den aktive substans, innlemmet i en matriks uten legemiddelet.

Alternativt kan partikler med utsatt frigivelse videre være belagt med et lag som omfatter legemidlet og andre eksipienser som tillater umiddelbar frigivelse fra laget, innlemmet i en matriks uten legemiddelet.

Tabletten med utsatt frigivelse kan alternativt omfatte ett eller flere lag som inneholder partikler med utsatt frigivelse omfattende legemidlet, innlemmet i en matriks uten legemidlet og ett eller flere lag som omfatter legemidlet i en matriks med umiddelbar frigivelse.

Matriksen som omgir partiklene bør foretrukket være utformet slik at kompresjonene til tabletter ikke interfererer med integriteten av membranen som omgir pelletene. I kontakt med fluid desintegrerer tabletten og frigir raskt legemidlet, fra matriksen, eller pelletene med umiddelbar frigivelse eller fra partikkelbelegget med umiddelbar frigivelse, eller fra laget med umiddelbar frigivelse, og deretter, etter et fastsatt tidsintervall, frigis legemidlet fra partiklene med utsatt frigivelse.

I tilfellet av et basisk legemiddel kan partikkelen være utformet med en farmasøytisk aksepterbar organisk syre for å opprettholde mikro-pH i partikkelen under frigjøring ved de nøytrale pH-betingelser.

Matriksen kan omfatte inerte farmasøytiske substanser som er vel kjente for fagkyndige på området innen farmasøytiske formuleringer. Spesielt kan matriksen inkludere flere fortynningsmidler som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, mannitol, stivelse og ett eller flere desintegrasjonsmidler, for eksempel krosprovidon, natriumstivelseglykolat og kroskarmellose. Andre eksipienser kan også være inkludert, som smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, glyserolstearat og glyserylbehenat, bindemidler som for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose og povidon, glidemidler som for eksempel talkum og kolloidal silisiumdioksyd. (3) Kapsel omfattende en eller flere tabletter med umiddelbar frigivelse og en eller flere tabletter med utsatt frigivelse. Tablettene med utsatt frigivelse fremstilles som beskrevetovenfor. Tablettene med umiddelbar frigivelse kan dannes på nøyaktig samme måte, unntatt i at de er ubelagte, krever ikke en kationisk surfaktant og krever normalt ikke tilsetning av en syre. I stedet for eller såvel som tabletten med umiddelbar frigivelse, kan en eller flere tabletter med vedvarende (sakte) frigivelse være inkludert i formuleringen.

(4) Multibelagte tabletter

Tabletter med utsatt frigivelse fremstilt som beskrevet ovenfor og trykkbelegges med et oppløselig eller desintegrerbart belegg med en umiddelbar frigivelse.

Figurliste

Fig. 1 viser eksempler på in vitro frigivelsesprofiler, hvor den hele kurve viser en profil med forsinket frigivelse (TR), den stiplede kurve viser kombinasjonen av en profil med umiddelbar frigivelse med en profil med utsatt frigivelse (IR+TR), og den prikkede kurve viser kombinasjonen av både profiler med umiddelbar frigivelse og forsinket frigivelse med en profil med utsatt frigivelse (IR+SR+TR). Fig. 2 viser en in vitro oppløsningsprofil for de belagte pelleter inneholdende alfuzosinhydroklorid i eksempel 1. Fig. 3 viser en in vitro oppløsningsprofil av de belagte pelleter inneholdende alfuzosinhydroklorid i sammenligningseksempel 1. Fig. 4 viser en in vitro oppløsningsprofil av de belagte pelleter inneholdende alfuzosinhydroklorid i eksempel 2. Fig. 5 viser en in vitro oppløsningsprofil av de belagte pelleter inneholdende alfuzosinhydroklorid i eksempel 3. Fig. 6 viser en in vitro oppløsningsprofil av de belagte pelleter inneholdende alfuzosinhydroklorid i sammenligningseksempel 3.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1: Kapsler inneholdende alfuzosinhydroklorid og cetylpyridiniumklorid - sakte frigivelse etter et langt intervall

3325 g unike 16/18 mesh korn ble lastet med

alfuzosinhydroklorid ved belegging i en GPCG3 belegningstørker med fluidisert sjikt med en suspensjon med følgende sammensetning

■"■Mowiol 5-88 kommersialisert av Chimidis Hoechst

1100 g av disse alfuzosin-belagte korn ble deretter belagt i en GPCG1 belegningstørker med fluidisert sjikt ved anvendelse av en suspensjon med etterfølgende sammensetning:

<2>Pharmacoat 603 kommersialisert av Shin-Etsu

Til slutt ble 1000 g av kornene beskrevet over belagt ved anvendelse av en polymeroppløsning med den etterfølgende sammensetning:

<3>Eudragit RS100 kommersialisert av Røhm Pharma<4>Eudragit RL100 kommersialisert av Røhm Pharma<5>Eastman 9-45 kommersialisert av Eastman

Oppløsningen av kornene ble målt ved anvendelse av metoden beskrevet i the European Pharmacopoeia med det roterende skovl-apparat, ved en omrøringshastighet på 100 opm. Oppløsningsmediet var 500 ml, 0,01M saltsyre ved 37°C + 0,5°C. Den oppløste mengde alfuzosin ble målt ved UV-spektrofotometri ved 330 nm. Den oppnådde oppløsningskurve er vist i figur 2.

Sammenligningseksempel 1: Kapsler inneholdende alfuzosinhydroklorid (uten cetylpyridiniumklorid) 1100 g av de alfuzosinbelagte korn, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble belagt ved anvendelse av en suspensjon med etterfølgende sammensetning:

■"■Pharmacoat 603 kommersialisert av Shin-Etsu

Til slutt ble 1000 g av kornene beskrevet ovenfor belagt ved anvendelse av en polymeroppløsning som beskrevet i eksempel 1.

Oppløsningsprofilen for pelletene ble bestemt. Oppløsningsmetoden var den som er beskrevet i eksempel 1. Denne oppnådde oppløsningskurve er vist i figur 3.

Eksempel 2: Belagte pelleter

Pelleter med utsatt frigivelse inneholdende

alfuzosinhydroklorid, vinsyre og cetylpyridiniumklorid som kationisk surfaktant

1000 g av unike 16/18 mesh korn ble belagt ved anvendelse av en suspensjon med den etterfølgende sammensetning:

■"■Pharmacoat 603 kommersialisert av Shin-Etsu

Pelletene ble deretter lastet med alfuzosinhydroklorid ved belegging med den etterfølgende oppløsning i en GPCG1 belegningstørker med fluidisert sjikt:

<2>Kollidon kommersialisert av BASF

Til slutt ble 1000 g av pelletene belagt ved anvendelse av en polymeroppløsning med den etterfølgende sammensetning:

<3>Eudragit RS100 kommersialisert av Røhm Pharma<4>Eudragit RL100 kommersialisert av Røhm Pharma

Oppløsningsprofilen for pelletene i 0,01M saltsyre ble målt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1. Den oppnådde oppløsningskurve er vist i figur 4.

Eksempel 3: Belagte pelleter

Pelleter med utsatt frigivelse som inneholder

alfuzosinhydroklorid, ravsyre og kokamidopropylbetain som en zwitterionisk surfaktant

■"■Pharmacoat 603 kommersialisert av Shin-Etsu

<2>Amonyl 380LC kommersialisert av Seppic

Pelletene ble deretter lastet med alfuzosinhydroklorid som beskrevet i eksempel 2.

Etter tørking i en ventilert ovn ved 30°C i 24 timer ble oppløsningsprofilen for pelleter i 0,01M saltsyre målt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1. Dette er vist i figur 5.

Sammenligningseksempel 3: Belagte pelleter uten surfaktant

1000 g unike 16/18 mesh korn ble belagt ved anvendelse av en suspensjon med den etterfølgende sammensetning:

■"■Pharmacoat 603 kommersialisert av Shin-Etsu

Kornene ble deretter lastet med alfuzosinhydroklorid i henhold til eksempel 1 og endelig belagt med polymer ved anvendelse av de samme metoder og preparater som beskrevet i eksempel 3. Oppløsningsprofilene til pelletene ble målt som beskrevet i eksempel 1. De er vist i figur 6.

Claims

1. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, karakterisert vedat kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, hvor surfaktantene har kationiske eller zwitterionisk natur og inkluderer blandinger av kationiske og/eller zwitterioniske surfaktanter og i en mengde mellom 10 og 50% med hensyn til mengden av ammonio-metakrylat-kopolymer i belegget.

2. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i krav 1, hvor ammonio-metakrylat-kopolymerene er av type A eller B.

3. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor de kationiske surfaktanter er valgt blant trimetyldimyristoylammonium-propionat, dimetyldioktadecylammoniumbromid, trimetylcetylammoniumbromid, dimetyldidodecylammoniumbromid, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid og cetrimid.

4. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor de zwitterioniske surfaktanter er valgt blant N-alkylbetainer, C-alkylbetainer, N-alkylamidobetainer, N-alkylglyciner, fosfatidylkoliner og lecitiner.

5. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i krav 4, hvor den zwitterioniske surfaktant er kokamidopropylbetain.

6. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer,karakterisert vedat kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, hvor surfaktantene har kationiske eller zwitterionisk natur og inkluderer blandinger av kationiske og/eller zwitterioniske surfaktanter, hvor de kationiske surfaktanter er valgt blant trimetyldimyristoylammonium-propionat, dimetyldioktadecylammoniumbromid, trimetylcetylammoniumbromid, dimetyldidodecylammoniumbromid, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid og cetrimid og hvor de zwitterioniske surfaktanter er valgt blant N-alkylbetainer, C-alkylbetainer, N-alkylamidobetainer, N-alkylglyciner, fosfatidylkoliner og lecitiner.

7. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i kravene 6, hvor den zwitterioniske surfaktant er kokamidopropylbetain.

8. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-7, hvor den aktive substans er valgt blant diltazem, teofyllin, felodipin, verapamil, klonidin, acebutolol, alprenolol, betaxolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, kaptopril, enalapril, fosinopril, tiapamil, gallopamil, amlodipin, nitrendipin, nisoldipin, nikardipin, felodipin, molsidamin, indometacin, sulindak, indoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, diklofenak, tiaprofensyre, naproksen, mizolastin, terbutalin, salbutamol, betametason, prednison, metylprednison, deksametason, prednisolon, sumatriptan, naratriptan, cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, omeprozol, morfin, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, alklofenak, mefenamsyre, alfuzosin, prazosin, tamsulosin, levodopa og metyldopa, deres salter og farmakologisk aktive estere.

9. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-8, som er en partikkel, pellet, korn, granul eller kule med en diameter mellom 0,3 og 3 mm.

10. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-8, som er en tablett.

11. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-8, som er en minitablett.

12. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-11, hvor kjernen er separert fra polymerbelegget ved et lag av vannoppløselig polymer.

13. Belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i krav 12, hvor den vannoppløselige polymer er valgt blant hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og polyvinylpyrolidon.

14. Farmasøytisk doseringsform, karakterisert vedat den omfatter minst en belagt kjerne med utsatt frigivelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-13.

15. Farmasøytisk doseringsform som angitt i krav 14, som har formen av en tablett, en flerlagstablett, en multibelagt tablett eller en kapsel.

16. Farmasøytisk doseringsform som angitt i krav 14 eller 15, hvor belagte kjerner med forskjellige tidspunkter for utsatt frigivelse kombineres sammen for å gi en "trinnvis" frigivelsesprofil.

17. Farmasøytisk doseringsform som omfatter i det minste en belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, karakterisert vedat kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, og ved at belagte kjerner med ulike tidspunkter for utsatt frigivelse er kombinert sammen til å gi "trinnvis" frigivelsesprofil.

18. Farmasøytisk doseringsform som angitt i krav 17, som har formen av en tablett, en flerlagstablett, en multibelagt tablett eller en kapsel.

19. Farmasøytisk doseringsform som angitt i ett eller flere av kravene 14 eller 15, hvor den eller de belagte frigivelseskjerner kombineres med en eller flere andre galeniske entiteter med umiddelbar eller vedvarende frigivelse.

20. Farmasøytisk doseringsform som omfatter i det minste en belagt kjerne med utsatt frigivelse som gir en tidsbestemt puls-frigivelse som omfatter en aktiv substans i kjernen og et polymerbelegg som inneholder minst en eller flere ammonio-metakrylat-kopolymerer, karakterisert vedat kjernen omfatter minst en eller flere surfaktanter, hvor en av de nevnte surfaktanter er et middel som diffunderer inn i polymerbelegget og fremkaller, ved et gitt nivå, en plutselig forandring i beleggets egenskaper, og ved at den eller de belagte frigivelseskjerner kombineres med en eller flere andre galeniske entiteter med umiddelbar eller vedvarende frigivelse.

21. Farmasøytisk doseringsform som angitt i krav 20, som har formen av en tablett, en flerlagstablett, en multibelagt tablett eller en kapsel.

22. Farmasøytisk doseringsform som angitt i ett eller flere av kravene 19-21, hvor den eller de andre galeniske entiteter inneholder en forskjellig aktiv substans i forhold til den eller de belagte frigivelseskjerner.

23. Farmasøytisk doseringsform som angitt i ett eller flere av kravene 19-21, hvor en første frigivelses puls-avlevering skjer umiddelbart og hvor en andre frigivelses puls-avlevering utsettes til et fastsatt tidspunkt.

24. Kapsel som angitt i ett eller flere av kravene 19-21, som omfatter de belagte kjerner med utsatt frigivelse som angitt i krav 9 eller 11 og en entitet med umiddelbar og/eller vedvarende frigivelse som alternativt er valgt blant (i) partikler eller minitabletter med umiddelbar frigivelse eller et granulat eller et pulver med umiddelbar frigivelse, (ii) partikler eller minitabletter med regulert frigivelse.

25. Tablett som angitt i etter eller flere av kravene 19-21, som omfatter de belagte kjerner med utsatt frigivelse som angitt i krav 9 innlemmet i en hurtig-desintegrerende matriks og alternativt ved at (i) matriksen er uten den aktive substans, (ii) matriksen inneholder også den aktive substans, (iii) partikler med vedvarende frigivelse blandes med partiklene med utsatt frigivelse, (iv) partikler med umiddelbar frigivelse blandes med de belagte partikler med utsatt frigivelse, (v) partiklene med utsatt frigivelse belegges videre med et lag som inneholder den aktive substans, og tillater en umiddelbar frigivelse, (vi) tablettene omfatter ett eller flere lag som omfatter partiklene med utsatt frigivelse i den raskt desintegrerende matriks og ett eller flere lag som omfatter den aktive substans i en matriks med umiddelbar frigivelse.

26. Kapsel som angitt i ett eller flere av kravene 19-21, som omfatter en eller flere tabletter med umiddelbar frigivelse og en eller flere tabletter med utsatt frigivelse som angitt i krav 10.

27. Multibelagt tablett som angitt i ett eller flere av kravene 19-21, hvor tabletten er trykkbelagt med et oppløselig eller desintegrerende belegg med umiddelbar frigivelse.