KR20070102563A - 정신병치료제를 함유하는 조절방출형 조성물 - Google Patents

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엘란 파마 인터내셔널 리미티드
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Abstract

본 발명은 (A) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제를 함유하는 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화의 치료용 포뮬레이션에 관한 것이다. 이 포뮬레이션은 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분 및 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 상기 치료제를 변경 방출시키는 적어도 하나의 후속 성분을 포함한다. 제1 성분과 후속 성분의 작동 조합은 정신병치료제를 24시간 이하의 기간 동안에 걸쳐 박동 또는 조절 방식으로 전달한다.
조증 삽화, 정신병치료제, 디벤조티아제핀 유도체, 리튬, 디발프로엑스, 양극성 장애, 포뮬레이션

Description

정신병치료제를 함유하는 조절방출형 조성물{CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS COMPRISING AN ANTIPSYCHOTIC AGENT}
본 발명은 디벤조티아제핀(dibenzothiazepine) 유도체, 예컨대 퀘티아핀(quetiapine) 또는 이의 염; 리튬 및 디발프로엑스(divalproex)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제를 24시간 이하의 시간 기간 동안에 걸쳐 조절 전달하는 신규 포뮬레이션에 관한 것이다. 이 포뮬레이션은 특히 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화를 앓고 있는 환자의 치료에 사용된다.
퀘티아핀 푸마레이트(2-[2-(4-디벤조[b,f][1.4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]-에탄올 푸마레이트(2:1)(염))는 새로운 화학 클래스, 디벤조티아제핀 유도체에 속하는 정신병치료제로서, 아스트라제네카 파마슈티컬스, 엘피(델라웨어 윌밍턴 소재)에서 등록상표명 SEROQUEL®로 시판하고 있다. 이것은 뇌의 복수 신경전달물질 수용체, 즉 세로토닌 5HT1A 및 5HT2 수용체(IC50s = 각각 717 및 148nM), 도파민 D1 및D2 수용체(IC50s = 각각 1268 및 329nM), 히스타민 H1 수용체(IC50=30nM) 및 아드레날린성 α1 및 α2 수용체(IC50s= 각각 94 및 271nM)의 길항물질이다. 퀘티아핀 푸마레이트 활성은 주로 모약(parent drug)에 기인한다. 그 작용 기전은 다른 정신병치료제와 마찬가지로 알려져 있지 않다. 하지만, 정신분열병에서 퀘티아핀의 치료 활성은 도파민 타입 2(D2) 및 세로토닌 타입 2(5HT2) 길항작용의 조합을 통해 매개된다고 제안된 바 있다.
퀘티아핀의 복수 용량 약동학은 제안된 임상 용량 범위 내에서 용량 비례적이며, 퀘티아핀 축적은 복수 용량투여 시 예상한 것이다. 퀘티아핀의 제거는 제안된 임상 용량 범위 내인 경우, 평균 종말 반감기가 약 6시간으로 주로 간 대사에 의해 이루어진다. 항정 상태(steady-state)의 농도는 용량투여 2일 이내에 달성될 것으로 예상된다.
정신병치료제는 높은 생체이용률 정도와 빠른 대사로 인해, 이 치료제는 보통 수회 투여되어야만 한다. 또한, 1회 투여 후 정신병치료제의 집단이 후속 정신병치료제 집단의 투여 전까지 환자의 시스템에서 제거되게 하는 것이 환자의 내성을 저하 또는 방지하는 기여 인자인 것으로 생각되었다.
하지만, 이러한 복수 투여는 환자 순응도와 관련된 문제 및 의료비 증가를 초래할 수 있다. 따라서, 정신병치료제를 조절 또는 지연 방출 프로필로 전달하는 포뮬레이션의 공급이 바람직할 것이다. 더 상세하게는, 정신병치료제가 빠르게 대사되는 대신에 상당한 시간 기간 동안에 걸쳐, 특히 24시간 기간 동안에 걸쳐 약리학적 활성을 제공할 수 있도록 2상 방식 또는 박동성 방식으로 방출되도록 조제될 수 있다면, 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화를 앓고 있는 환자는 엄청난 이익을 얻을 수 있을 것이다. 이러한 방식에 따르면, 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화를 앓고 있는 환자는 매일 1회 초과 투약량을 필요로 함이 없이 장기간에 걸쳐 정신병치료제의 치료적 효과로부터 이익을 얻을 수 있을 것이다.
미국 특허 4,879,288(Warner et al., "Novel Dibenzothiazepine Antipsychotic")은 본 발명에 참고인용되었다.
발명의 개요
본 발명의 제1 관점은 (A) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분; 및 (B) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 상기 치료제를 변경 방출시키는 적어도 하나의 후속 성분을 포함하는 포뮬레이션이다.
본 발명의 제2 관점은 (A) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분을 포함하는 입자; 및 (B) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 상기 치료제를 변경 방출시키는 후속 성분을 포함하는 입자를 함유하는 투약 형태이다.
본 발명의 제3 관점은 (A) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분을 포함하는 미니정제; 및 (B) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 상기 치료제를 변경 방출시키는 후속 성분을 포함하는 미니정제를 함유하는 투약 형태이다.
본 발명의 제4 관점은 (A) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분; 및 (B) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 상기 치료제를 변경 방출시키는 적어도 하나의 후속 성분을 포함하는 포뮬레이션의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화의 치료 방법이다.
본 명세서에 개시된 것과 유사한 포뮬레이션은 본 발명에 참고인용된 미국 특허 6,228,398 및 6,730,325(Devane et al.)에 개시되고 청구되어 있다.
본 발명은 박동성 또는 이정점(bimodal) 방식으로 정신병치료제를 전달하는 포뮬레이션에 관한 것이다. 정신병치료제는 디벤조티아제핀 유도체, 예컨대 퀘티아핀 또는 이의 염(예, 퀘티아핀 푸마레이트); 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 포뮬레이션은 (A) 상기 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 "제1 성분"; 및 (B) 상기 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 그 치료제를 변경 방출시키는 적어도 하나의 "후속 성분"을 포함한다. 각 성분에 포함된 치료제는 다른 성분(들)에 포함된 치료제와 동일하거나 상이할 수 있고, 다른 성분(들)에 존재하는 양과 동일하거나 상이한 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 정신병치료제의 일 집단은 후속 집단의 정신병치료제가 방출되기 이전에 거의 전부 방출된다. 정신병치료제의 후속 집단이 방출되기 전에 환자의 시스템으로부터 정신병치료제의 일 집단이 제거되는 투약 섭생을 제공하여 환자의 내성을 최소화하는 것이 필요한 경우에, 후속 집단의 방출은 상기 제거가 일어날 때까지 지연된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 정신병치료제 후속 집단의 방출은 포뮬레이션을 투여한 후 적어도 2시간의 기간 동안 지연된다. 그 후, 후속 집단은 투여후 24시간의 나머지 기간 동안 방출된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, "제1 성분"(전술한 바와 같다)은 여기에 함유된 정신병치료제의 집단이 포뮬레이션 투여 후 거의 즉시 방출되게 한다(이하, 이러한 성분은 "즉시 방출형 성분"이라 한다).
본 발명의 다른 양태에 따르면, "제1 성분"(전술한 바와 같다)은 여기에 함유된 정신병치료제 집단이 포뮬레이션 투여 후 일정시간이 경과한 다음에 거의 즉시 방출되게 한다(이하, 이러한 성분은 "지연 즉시 방출형 성분"이라 한다).
본 발명의 일 양태에 따르면, 후속 성분은 여기에 함유된 정신병치료제의 집단을 변경 방출시키는 수단을 포함하는 성분이다(이하, 이러한 성분은 "변경 방출형 성분"이라 한다). 이 집단의 정신병치료제의 방출은 이전 집단의 방출과 현 집단의 방출 사이에 일정 시간이 경과하도록 변경된다(이하, 이러한 시간은 "지체 시간"이라 알려져 있을 것이다). 이러한 변경 방출은 전술한 바와 같이 지연 즉시 방출이거나 조절 방출(예, 최고 24시간 동안)일 수 있다. 변경 방출시키는 수단은 코팅, 매트릭스 또는 이의 조합일 수 있다. 지체 시간의 기간은 포뮬레이션 및/또는 코팅의 함량, 매트릭스 및/또는 성분의 다른 관점(예, 정신병치료제의 함량 및 성질 또는 성분에 함유된 불활성제의 함량 및 성질)을 조정하여 변화시킬 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 지체 시간은 4시간이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 포뮬레이션으로부터 정신병치료제의 방출 프로필은 원하는 혈장 프로필과 유사하다. 이러한 프로필은 정신병치료제의 2 이상의 고농도 박동(피크)이 저농도 기간(골)에 산재해 있는 형태일 수 있다. 이러한 프로필은 "박동성 프로필"이라 한다. 피크가 2개인 박동성 프로필은 "이정점"이라 한다. 투여 시 함유된 활성제의 박동성 프로필을 산출하는 포뮬레이션은 치료제의 "박동 방출(pulsed release)"을 나타낸다고 한다.
박동성 프로필은 예컨대 즉시 방출형 성분과 변경 방출형 성분을 함유하는 포뮬레이션의 사용을 통해 달성될 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 원한다면 추가 변경 방출 성분을 포함할 수도 있다. 본 발명에 따른 포뮬레이션의 단일 투여로부터 산출되는 박동성 방출 프로필은 2회 이상의 투여 없이도 정신병치료제를 2회 이상의 박동으로 전달하는 것이 바람직한 경우에 유리하다. 다수의 정신병치료제 집단의 방출 사이에, 지체 시간(존재한다면)의 기간 및 방출 성질(예, 즉시형, 변경형 등)에 따라, 혈장 프로필의 박동은 잘 분리되어 명확하게 나타나거나(예, 지체 시간이 긴 경우) 또는 어느 정도까지는 중첩될 수 있다(예, 지체 시간이 짧은 경우).
변경 방출 성분으로부터 정신병치료제를 변경 방출시키는 전술한 수단(이하, "변경 방출 수단")의 일 예는 코팅(이하, "변경 방출 코팅")이다. 정신병치료제의 방출을 원하는 방식으로 변경시키는 임의의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질에는 중합체 코팅 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit® RS 및 RL로 시판되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 상표명 Eudragit®S 및 L로 시판되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 하이드로겔 및 겔 형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 중합체 매트릭스의 팽창이 용이하도록 가교 정도가 낮은 셀룰로스계 가교 중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정형 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체(Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 중합체) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트(분자량 약 5k 내지 5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10k 내지 360k), 음이온 및 양이온성 하이드로겔, 적은 아세테이트 잔기를 보유한 폴리비닐 알콜, 아가와 카르복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 공중합체, 펙틴(분자량 약 30k 내지 300k), 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 약 100k 내지 5,000k), AquaKeep™ 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예, Explotab®; Edward Mandell C.Ltd.); 친수성 중합체, 예컨대 다당류, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예, Polyox®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세로 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 공중합체 또는 메타크릴산(예, Eudragit®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 고무, 레시틴, 펙틴, 알긴산염, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이의 혼합물 및 블렌드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 가소제, 윤활제, 용매 등의 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적당한 가소제에는 예컨대 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트가 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 코팅 물질은 그 통합성(integrity)이 pH 의존적인 물질일 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 코팅은 메타크릴레이트 대 암모니오 메타크릴레이트의 비가 1:1인 메타크릴레이트와 암모니오 메타크릴레이트의 혼합물을 포함할 수 있다.
전술한 수단의 다른 예는 매트릭스 물질(이하, "변경 방출 매트릭스 물질")이다. 임의의 적당한 변경 방출 매트릭스 물질 또는 적당한 변경 방출 매트릭스 물질의 조합이 사용될 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용된 "변경 방출 매트릭스 물질"이란 용어에는 여기에 분산된 정신병치료제의 방출을 시험관내 및 생체내에서 변경시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 실시에 적합한 변경 방출 매트릭스 물질에는 미세결정형 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀루로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
당업자라면, 전술한 특정 변경 방출 수단은 또한 전술한 "지연 즉시 방출형 성분"의 생산에도 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 이러한 경우에, 적당한 수단은 포뮬레이션 투여 후 일정 시간이 경과한 후 그 성분에 함유된 정신병치료제를 거의 즉시 방출시킬 수 있는 것이어야 한다. 예를 들어, 지연 즉시 방출형 성분은 그 통합성이 pH 의존적인 코팅 물질을 포함할 수 있다. 이러한 양태에 따르면, pH가 코팅의 통합성이 붕괴되는 pH인 환경에 성분의 도착 시, 코팅이 붕괴하고 그 성분에 함유된 정신병치료제를 거의 즉시 방출시킨다.
변경 방출 성분은 예컨대 침식성(erodable) 포뮬레이션 형태일 수 있다. 침식성 포뮬레이션에서, 이 포뮬레이션은 변경 방출 코팅 및/또는 변경 방출 매트릭스 물질을 이용하는데, 이 중 하나 또는 이 둘 모두는 시간이 경과함에 따라 물에 용해하여 구조적 통합성을 상실한다. 이것이 일어날 수 있는 1가지 방식은 활성 성분과 변경 방출 코팅 및/또는 매트릭스 물질이 사람 섭취 후 조절된 시간 기간 동안에 걸쳐 용해되는 방식일 수 있다.
또한, 변경 방출 성분은 예컨대 액체 매질에 정신병치료제의 집단을 서서히 분산시키는 확산 조절형 포뮬레이션 형태에 존재할 수 있다. 이러한 포뮬레이션의 일 예는 본원에 참고 인용되는 미국 특허 6,586,006(Roser et al.)에 기술되어 있다.
변경 방출 성분은 또한 삼투압 조절형 포뮬레이션 형태에 존재할 수 있다. 이러한 포뮬레이션의 일 예는 미국 특허 6,110,498(Rudnic et al.)에 기술되어 있다. 여기에 기술된 포뮬레이션은 수용해성이 제한적인 치료제를 용해된 형태로 조제하는 것이다. 이 전달 시스템은 팽창성 중합체가 없는 코어를 함유하고, 비팽창성 용해제 및 위킹제(wicking agent)를 함유한다. 용해된 치료제는 정제의 반투과성 코팅의 통로를 통해 전달된다. 이러한 포뮬레이션의 다른 예는 미국 특허 6,814,979(Rudnic et al.)에 기술되어 있다. 여기에 기술된 포뮬레이션은 (A) 적어도 하나의 통로가 관통해 있고 약학적 전달 동안 통합성을 유지하는 반투과성 벽; 및 (B) 이 벽 내의 균일한 단일 조성물을 함유하며, 이 조성물은 (i) 약학적 활성제, (ii) 이 약학적 활성제의 용해성을 증강시키는 적어도 하나의 비팽창성 용해제, (iii) 적어도 하나의 비팽창성 삼투압제, 및 (iv) 유입되는 수성 유체와 약학적 활성제의 계면 접촉을 증강시키는, 조성물 전반에 분산되어 있는 비팽창성 위킹제로 본질적으로 구성되어 있다. 상기 특허 문헌들은 모두 본 발명에 참고인용되었다.
퀘티아핀 푸마레이트가 정신병치료제로서 사용되는 본 발명의 양태에 따르면, 퀘티아핀 푸마레이트는 거의 광학적으로 순수한 하나의 거울상이성질체 형태 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 다른 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 퀘티아핀 푸마레이트는 포뮬레이션의 각 성분에 약 0.1mg 내지 약 1g의 함량, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 500mg의 함량, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 60mg의 함량, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 30mg의 함량으로 존재한다.
전술한 성분외에도, 본 발명의 포뮬레이션은 추가 화합물, 예컨대 증강제 및 민감제를 함유할 수도 있다. 증강제는 활성제의 흡수 및/또는 생체이용률을 증강시킬 수 있는 화합물이다. 이러한 증강제의 예에는 중쇄 지방산 및 이의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체(예, 글리세라이드 및 트리글리세라이드); 비이온성 계면활성제(예, 에틸렌 옥사이드와 지방산, 지방산알콜, 알킬페놀을 반응시켜 제조할 수 있는 비이온성 계면활성제 또는 소르비탄이나 글리세로 지방산 에스테르; 사이토크롬 P450 억제제); 및 P-당단백질 억제제 등이 있다.
본 발명에 따른 포뮬레이션은 정신병치료제의 방출을 용이하게 하는 임의의 적당한 투약 형태로 조제될 수 있다. 투약 형태는 예컨대 내부에 전술한 "제1 성분" 및 전술한 하나 이상의 "후속 성분(들)"을 함유하는 캡슐(예, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)일 수 있다. 이 성분들은 다양한 형태, 예컨대 입자 또는 미니정제 형태로 존재할 수 있다. 일 양태에 따르면, 캡슐은 즉시 방출형 성분을 함유하는 입자 및/또는 지연 즉시 방출형 성분을 함유하는 입자와 변경 방출형 성분을 함유하는 입자를 포함한다. 변경 방출형 성분을 함유하는 입자와 지연 즉시 방출형 성분을 함유하는 입자는 예컨대 정신병치료약과 하나 이상의 변경 방출 수단을 함유하는 입자일 수 있다. 예를 들어, 입자는 변경 방출 매트릭스 물질로 제조된 것이고(이거나) 변경 방출 코팅으로 코팅될 수 있다. 지연 즉시 방출형 입자의 경우에, 변경 방출은 예컨대 전술한 바와 같이 통합성이 pH 의존적인 코팅일 수 있다. 즉시 방출형 성분을 함유하는 입자는 예컨대 정신병치료약은 함유하지만 변경 방출 수단은 함유하지 않는 입자 형태일 수 있다. 캡슐이 미니정제를 함유하는 양태인 경우에, 캡슐은 예컨대 즉시 방출형 성분을 함유하는 미니정제 및/또는 지연 즉시 방출형 성분을 함유하는 미니정제와 변경 방출 성분을 함유하는 미니정제를 포함할 수 있다. 미니정제는 예컨대 전술한 입자를 압착시켜 제조할 수 있다(예컨대, 변경 방출형 미니정제는 변경 방출형 입자를 압착시켜 제조할 수 있다). 투약 형태는, 전술한 것 외에도, 예컨대 즉시 방출형 성분 또는 지연 즉시 방출형 성분을 함유하는 일 층 및 변경 방출형 성분을 함유하는 다른 층을 보유한 다층 정제 형태일 수 있다. 투약 형태의 다른 예에는 기포 투약 형태 또는 고속 용해성 투약 형태와 같은 급속 용해성 투약 형태가 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 포뮬레이션을 이용하는 양극성 장애와 관련된 급성 조증 삽화를 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 및 포뮬레이션에는 본 발명의 취지 또는 범주 안에서 다양한 변경과 변화가 이루어질 수 있음을 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 이하 청구의 범위 및 이의 등가물의 범주에 속하는 것인 한, 본 발명의 변경과 변화는 본 발명에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (22)

  1. (A) 디벤조티아제핀(divenzothiazepine) 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스(divalproex)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 제1 집단을 함유하는 제1 성분; 및 (B) 디벤조티아제핀 유도체; 리튬; 및 디발프로엑스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 정신병치료제의 후속 집단을 함유하고 변경 방출 성분인 적어도 하나의 후속 성분을 포함하는 포뮬레이션.
  2. 제1항에 있어서, 포뮬레이션이 오로지 하나의 후속 성분을 포함하는 포뮬레이션.
  3. 제1항에 있어서, 변경 방출형 성분이 변경 방출 수단을 포함하는 포뮬레이션.
  4. 제3항에 있어서, 변경 방출 수단이 변경 방출 코팅 또는 변경 방출 매트릭스 물질인 포뮬레이션.
  5. 제1항에 있어서, 정신병치료제가 디벤조티아제핀 유도체인 포뮬레이션.
  6. 제1항에 있어서, 정신병치료제가 퀘티아핀 또는 이의 염인 포뮬레이션.
  7. 제1항에 있어서, 정신병치료제가 퀘티아핀 푸마레이트인 포뮬레이션.
  8. 제1항에 있어서, 후속 성분이 24시간 이하의 기간 동안에 걸쳐 후속 집단을 방출하는 포뮬레이션.
  9. 제1항에 있어서, 후속 성분이 침식성 포뮬레이션을 함유하는 포뮬레이션.
  10. 제1항에 있어서, 후속 성분이 확산 조절형 포뮬레이션을 함유하는 포뮬레이션.
  11. 제1항에 있어서, 후속 성분이 삼투압 조절형 포뮬레이션을 함유하는 포뮬레이션.
  12. 제7항에 있어서, 퀘티아틴 푸마레이트가 약 0.1mg 내지 약 1g 범위의 함량으로 각 성분에 존재하는 포뮬레이션.
  13. 제1항에 있어서, 제1 집단이 후속 집단의 방출 이전에 거의 방출되는, 포뮬레이션.
  14. 제3항에 있어서, 변경 방출 수단이 변경 방출 코팅인 포뮬레이션.
  15. 제14항에 있어서, 코팅의 통합성이 pH 의존적인 포뮬레이션.
  16. 제14항에 있어서, 코팅이 메타크릴레이트 공중합체를 함유하는 포뮬레이션.
  17. 제14항에 있어서, 코팅이 시간 지연 후 활성 성분의 박동을 달성하기에 충분한 비율의 메타크릴레이트 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 혼합물을 함유하는 포뮬레이션.
  18. 제17항에 있어서, 메타크릴레이트 대 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 비율이 1:1인 포뮬레이션.
  19. (A) 제1 성분을 함유하는 입자; 및 (B) 후속 성분을 함유하는 입자를 포함하는, 제1항에 기재된 포뮬레이션을 함유하는 투약 형태.
  20. 제14항에 있어서, 입자가 캡슐에 함유되어 있는 투약 형태.
  21. (A) 제1 성분을 함유하는 미니정제; 및 (B) 후속 성분을 함유하는 미니정제 를 포함하는, 제1항에 기재된 포뮬레이션을 함유하는 투약 형태.
  22. 제1항에 기재된 포뮬레이션의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 양극성 장애 I과 관련된 급성 조증 삽화의 치료 방법.
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