CN101124209A - 含有抗精神病药物的控释组合物 - Google Patents

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CN101124209A CNA2006800055775A CN200680005577A CN101124209A CN 101124209 A CN101124209 A CN 101124209A CN A2006800055775 A CNA2006800055775 A CN A2006800055775A CN 200680005577 A CN200680005577 A CN 200680005577A CN 101124209 A CN101124209 A CN 101124209A
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Abstract

本发明涉及一种用于治疗双向性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作的制剂，含有抗精神病药物，选自下组：二苯并硫氮杂衍生物、锂和双丙戊酸钠。该制剂包括含有第一抗精神病药物群的第一组分，和至少一种含有后续抗精神病药物群的后续组分，其允许药剂的改良释放。实施中，第一和后续组分的联合，在长达24小时的时期内以脉冲或控制方式递送抗精神病药物。

Description

含有抗精神病药物的控释组合物
发明领域
本发明涉及一种新颖的制剂，用于在长达24小时期间，控制递送抗精神病药物，选自：二苯并硫氮杂_衍生物，例如喹硫平或其盐；锂；和双丙戊酸钠。特别是，该制剂用于治疗双向性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作的患者。
背景技术
喹硫平富马酸盐(2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂_-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇富马酸盐(2∶1)(盐))是一种属于新化学族，二苯并硫氮杂_衍生物的抗精神病药物，并由美国德拉华州成尔明顿的AstraZeneca Pharmaceuticals，LP以注册商标SEROQUEL_出售。它是一种大脑中多重神经递质受体拮抗剂：5-羟色胺5HT1A和5HT2受体(各自的IC50＝717&148nM)，多巴胺D1和D2受体(各自的IC50＝1268&329nM)，组胺H1受体(IC50＝30nM)，以及肾上腺素α1和α2受体(各自的IC50＝94&271nM)。喹硫平富马酸盐活性主要取决于母体药物。如同其他抗精神病药物，未知其作用机制。尽管如此，人们已经提出，喹硫平的精神分裂症治疗活性是通过与2型多巴胺(D2)和2型5-羟色胺(5HT2)拮抗作用的联合介导的。
喹硫平的多剂量药代动力学在预计的临床剂量范围内为剂量成比例的，并且喹硫平蓄积作用在多次给药时是可以预期的。喹硫平主要通过肝代谢消除，预计临床剂量内平均终末半衰期约为6小时。预期定量给药两天内达到稳态浓度。
由于抗精神病药物较高的生物利用度和迅速的新陈代谢，该药剂通常不得不多次给药。此外，进行后续抗精神病药物给药之前，允许一次给药的抗精神病药物群清除出患者体内，被认为是降低或预防患者耐受性的一个起作用的因素。
然而，该多重给药可能导致患者顺应性和增加健康护理费用等相关的问题。因此，提供一种允许以控制或延迟释放图谱递送抗精神病药物是有利的。更特别的是，如果药剂可以制备为两相或脉冲方式释放以使得药剂可以长期的提供其药理活性，特别是24小时，而不是被迅速代谢，对并发双向性I型精神障碍的急性躁狂性发作的患者是极其有益的。以这种方式，并发双向性I型精神障碍的急性躁狂性发作的患者将由于抗精神病药物治疗作用期间延长不需要每天服药超过一次而受益。
美国专利No.4,879,288，Warner等，发明名称为“新颖的二苯并硫氮杂_抗精神病药物”，引入此处作为参考。
发明概述
本发明的一个方面是一种制剂，含有：(A)第一组分，其含有第一抗精神病药物群，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)至少一种后续组分，其含有后续抗精神病药物群，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；并且其允许药剂的改良释放。
本发明的另一方面是一种剂型，含有(A)颗粒，其含有第一抗精神病药物群，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)颗粒，其含有后续抗精神病药物群的后续组分，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；并且其允许药剂的改良释放。
本发明的另一方面是一种剂型，含有(A)微片，其含有第一抗精神病药物群，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)微片，其含有后续抗精神病药物群的后续组分，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；并且其允许药剂的改良释放。
本发明的还一个方面是一种治疗并发双向性I型精神障碍的急性躁狂性发作的方法，包括给药治疗有效量的制剂，其含有(A)第一组分，其含有第一抗精神病药物群，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)至少一种含有后续抗精神病药物群的后续组分，选自二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；并且其允许药剂的改良释放。
发明详述
类似于此处公开的制剂，在授予Devane等的美国专利NO.6,228,398和6,730,325公开并要求保护，两者均引入此处作为参考。
本发明涉及一种以脉冲或双模方式递送抗精神病药物的制剂。抗精神病药物选自下组：二苯并硫氮杂_衍生物，例如喹硫平或其盐(例如喹硫平富马酸盐)；锂；和双丙戊酸钠。该制剂含有(A)“第一组分”，其含有第一所述抗精神病药物群；和(B)至少一种“后续组分”，其含有后续抗精神病药物群，并且其允许药剂的改良释放。在每一组分群中的药剂可以与另一组分群中含有的药剂相同或不同，并且与另一组分群中存在的量相同或不同。
在本发明的一个实施方式中，基本上所有的抗精神病药物群之一，在后续抗精神病药物群释放之前释放。举例而言，当其需要通过提供一种以抗精神病药物群清除出患者体内之后释放后续抗精神病药物的剂量方案将患者耐受性最小化时，延迟后续群的释放直至该清除发生。
在本发明的另一实施方式中，后续抗精神病药物群的释放延迟时期为该制剂给药后的至少两个小时。之后，后续群在给药后剩余的24小时期间释放。
在本发明的一个实施方式中，“第一组分”(如上所述)允许包含其中的抗精神病药物群在制剂给药后基本上立即释放(此后，该组分称为“立即释放组分”)。
在本发明的另一实施方式中，“第一组分”(如上所述)允许包含其中的抗精神病药物群在制剂给药一段时间之后基本上立即释放(此后，该组分称为“延迟立即释放组分”)。
在本发明的一个实施方式中，后续组分是一种含有允许其中含有的抗精神病药物群改良释放含义的组分(此后，该组分称为“改良释放组分”)。这类抗精神病药物群的释放是改良的，这样，在前群的释放和本群的释放之间就有一段时间(此后，该时间就是所谓的“滞后时间”)。该改良释放可以是上述的延迟迅速释放或是控制释放(例如，高达24小时)。允许改良释放的方法，可以是包衣、基质或二者兼有。滞后时间的持续时间可通过改变制剂和/或包衣、基质的量和/或组分的其他方面而不同(例如，抗精神病药物的用量和性质，或者组分中非活性剂的用量和性质)。在本发明的一个实施方式中，滞后时间是4小时。
在本发明的一个实施方式中，制剂中抗精神病药物的释放图谱非常象其所需的血浆图谱。该图谱可以是这样的图谱：其中由低浓度周期(谷)间隔开的两个或多个抗精神病药物高浓度脉冲(峰)。这样的图谱称为“脉冲图谱”。含有两个峰的脉冲图谱称为是“双峰的”。给药后，产生其中的活性剂脉冲图谱的制剂，称为显示药物的“脉冲释放”。
例如，可使用含有立即释放组分和改良释放组分的制剂获得脉冲图谱。该制剂可含有所需的其他改良释放组分。本发明制剂单一用药所产生的脉冲释放图谱，在需要递送两个或多个抗精神病药物脉冲时是有利的，不需要将其两次或多次给药。取决于滞后时间的持续时间，即便要，在各种抗精神病药物群的释放和释放属性(例如，立即、改良等)之间，血浆图谱中的脉冲可以完全分离并清晰定义(例如，滞后时间较长时)，或者他们可以一定程度上重合(例如，当滞后时间较短时)。
上述允许由改良释放组分中改良释放抗精神病药物的方法(此后，“改良释放方法”)的一个例子是包衣(此后，“改良释放包衣”)。可以使用以所需方式改良抗精神病药物释放的任何包衣材料。特别是，适合用于本发明实施的包衣材料，包括但不限于聚合物包衣材料，例如，醋酞纤维素、醋酸纤维素三马来酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，异丁烯酸铵共聚物，例如以商标Eudragit_RS和RL出售的，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和异丁烯酸酯共聚物，例如以商标Eudragit_S和L出售的，聚乙烯乙缩醛二乙氨基醋酸酯，羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯，虫胶；水凝胶和凝胶成形材料，例如，羧乙烯聚合物，藻酸钠，羧甲纤维素钠，羧甲纤维素钙，羧甲基淀粉钠，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，甲基纤维素，明胶，淀粉，和纤维素基交联聚合物，其中交联度较低以便促进水的吸收和聚合物基质的膨胀，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联淀粉，微晶纤维素，壳多糖，氨基丙烯酰基异丁烯酸共聚物(Eudragit_RS-PM，Rohm&Haas)，支链淀粉，胶原，酪蛋白，琼脂，阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠，(可膨胀亲水聚合物)聚(羟烷基异丁烯酸酯)(m.wt.约5k-5,000k)，聚乙烯吡咯烷酮(m.wt.约10k-360k)，阴离子和阳离子水凝胶，具有低醋酸残基的聚乙烯醇，琼脂和羧甲基纤维素的可膨胀混合物，马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物，果胶(m.wt.约30k-300k)，多糖，例如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶，聚丙烯酰胺，Polyox_聚氧化乙烯(m.wt.约100k-5,000k)，AquaKeepTM丙烯酸盐聚合物，聚葡聚糖二酯，交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮，羟基乙酸淀粉钠(例如，Explotab_；Edward Mandell C.Ltd.)；亲水聚合物，例如多糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或钙，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，硝基纤维素，羧甲基纤维素，纤维素醚类，聚氧化乙烯(例如，Polyox_，Union Carbide)，甲基乙基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，醋酸纤维素，丁酸纤维素，丙酸纤维素，凝胶，胶原，淀粉，麦芽糊精，支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，异丁烯酸共聚物或异丁烯酸(例如，Eudragit_，Rohm and Haas)，其他丙烯酸衍生物，山梨聚糖酯，天然树胶，卵磷脂，果胶，藻酸盐，藻酸铵、钠、钙、藻酸钾，藻酸丙二醇酯，琼脂，和树胶例如阿拉伯胶、卡拉牙胶、洋槐豆胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖及其混合物和掺合。本领域技术人员可以鉴别，可向包衣中加入辅料例如增塑剂、润滑剂、溶剂等。适当的增塑剂包括，例如，乙酰单甘油酯；丁基邻苯二甲酰基乙醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；酞酸二乙酯；酞酸二甲酯；乙基酞酰羟乙酸乙基酯；甘油；丙二醇；三醋精；枸橼酸盐；tripropioin；二醋精；酞酸二丁酯；乙酰基单甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油；枸橼酸三乙酯；多羟醇，甘油，醋酸酯，甘油三醋酸酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，酞酸二苄酯，酞酸二己基酯，酞酸丁基辛基酯，酞酸二异壬基酯，酞酸丁基辛基酯，壬二酸二辛酯，环氧化妥尔油脂肪酸盐(epoxidized tallate)，偏苯三酸三异辛酯(triisoctyltrimellitate)，二乙基己基酞酸酯，邻苯二甲酸二正辛酯，邻苯二甲酸二异辛酯，邻苯二甲酸二异癸酯，邻苯二甲酸二正十一烷基酯，邻苯二甲酸二正十三烷基酯，三-2-乙基己基偏苯三酸酯，二-2-乙基己基己二酸酯，二-2-乙基己基癸二酸酯，二-2-乙基己基壬二酸酯，癸二酸二丁酯。在本发明的一个实施方式中，包衣材料可以是整体上pH依赖性材料。在本发明的另一实施方式中，包衣可含有异丁烯酸酯和异丁烯酸铵的混合物，其中异丁烯酸酯和异丁烯酸铵的比例为1∶1。
上述的方法的另一个例子是基质材料(此后“改良释放基质材料”)。可以使用任何适宜的改良释放基质材料或改良释放基质材料适宜的组合。这类材料是本领域技术人员所公知的。此处所使用的术语“改良释放基质材料”包括亲水聚合物、疏水聚合物及其混合物，其能够在体内或体外改良分散于其中的抗精神病药物的释放。适合本发明实施的改良释放基质材料包括但不限于微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基烷基纤维素例如羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素，聚氧化乙烯，烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸纤维素，醋酸纤维素丁酸酯，醋酞纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，聚乙烯乙酸酯酞酸酯，聚烷基异丁烯酸酯，聚乙酸乙烯酯及其混合物。
本领域技术人员可以理解，上述特定的改良释放方法也可用于生产上述“延迟立即释放组分”。在这种情况下，适当的方法是，其能够允许在制剂给药经过一段时间之后组分中含有的抗精神病药物的基本立即释放。例如，延迟立即释放组分可含有整体上pH依赖性包衣材料。在该实施方式中，组分到达具有包衣整体分解pH的环境后，包衣分解并允许组分中的抗精神病药物基本上立即释放。
例如，改良释放组分为可蚀性制剂的形式。在可蚀性制剂中，制剂可使用改良释放包衣和/或改良释放基质材料，单独或两者都可经过一定时间后溶于水，从而丧失其结构完整性。这类情况可以发生的方式之一是，患者摄入后经过控制的时间阶段，活性成分和改良释放包衣和/或基质材料溶解。
例如，改良释放组分也可为扩散控制制剂，其允许抗精神病药物群在液体介质中梯度扩散。这类制剂的一个例子描述于美国专利No.6,585,006，Roser等，引入此处作为参考。
例如，改良释放组分也可为渗透控制制剂。这类制剂的一个例子描述于美国专利No.6,110,498，Rudnic等。其中所述的制剂是以溶解形式分散具有有限水溶性的治疗剂的制剂。该递送系统含有独立于可膨胀聚合物的核，并含有非膨胀增溶剂和芯吸剂。通过在片剂半渗透性包衣中的通道递送溶解的治疗剂。这类制剂的另一个例子描述于美国专利No.6,814,979，Rudnic等。其中所述的制剂含有：(A)一个半渗透壁，在药物递送期间保持其完整性，并具有至少一个可通过的通道；和(B)在所述壁中的一个单独均质组分，该组分基本由以下物质组成：(i)药物活性剂，(ii)至少一种非膨胀增溶剂，其增强药学活性剂的溶解性，(iii)至少一种非膨胀渗透剂，和(iv)一个贯穿组分分布的非膨胀芯吸剂，其增大药学剂与所进入的水性液体的接触面积。这两个专利均引入此处作为参考。
在使用喹硫平富马酸盐作为抗精神病药物的本发明实施方式中，其可以是基本上光学纯对映异构体或混合物、外消旋或其他对映异构体的形式存在。在本发明的一个实施方式中，喹硫平富马酸盐在制剂每一组分中的含量为约0.1mg至约1g，优选含量为约0.1mg至500mg，更优选含量为0.5mg至60mg，并更优选为2.5至30mg。
上述以外，本发明的制剂还可含有其他组分，例如，增强剂和增敏剂。增强剂是能够增强活性剂吸收和/或生物利用度的化合物。该增强剂的例子包括：中链脂肪酸和盐、酯、醚及其衍生物(例如，甘油酯和甘油三酯)；非离子表面活性剂(例如，可以通过环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反应获得的非离子表面活性剂，细胞色素P450抑制剂)；和P-糖蛋白抑制剂等。
本发明的制剂可制备为任何适宜的有助于抗精神病药物释放的剂型。例如，剂型可以是胶囊(例如，硬或软明胶胶囊)，其含有，其中，上述“第一组分”和上述多种“后续组分”之一。其中组分可以各种形式存在，例如，以颗粒或微片的形式存在。在一个实施方式中，胶囊包括，含有立即释放组分的颗粒和/或含有延迟立即释放组分的颗粒和含有改良释放组分的颗粒。例如，含有改良释放组分的颗粒和含有延迟立即释放组分的颗粒可以是含有抗精神病药物和一种或多种改良释放方法的颗粒。例如，颗粒可由改良释放基质材料制备和/或由改良释放涂层包衣。如上文所述，在延迟立即释放颗粒的情况下，改良释放方法可以是，例如，其完整是pH依赖性的包衣。含有立即释放组分的颗粒可以是，例如，含有抗精神病药物但没有改良释放方法的颗粒。在胶囊含有微片的实施方式中，胶囊可以是，例如，包括含立即释放组分的微片和/或含有延迟立即释放组分的微片和含有改良释放组分的微片。例如，微片由上述颗粒压片后形成(例如，改良释放微片可通过压紧改良释放颗粒形成)。除上述之外，剂型可以是，例如，多层片剂，其中一层含有立即释放组分或延迟立即释放组分，并且另一层含有改良释放组分。剂型的其他实施例包括迅速溶解剂型，例如泡腾剂型或速溶剂型。
本发明还提供了利用本发明的制剂治疗患有双向性精神障碍相关的急性躁狂性发作患者的方法。
本领域技术人员显而易见的是，本发明的方法和制剂可进行各种改变和变更，而不脱离本发明的精神和范围。因此，可以预期的是，本发明覆盖了本发明的改变和变更，以其落入附加的权利要求及其等同范围内为条件。
权利要求  书(按照条约第19条的修改)
1、一种制剂，含有(A)第一组分，其含有第一抗精神病药物群，选自下组：二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)至少一种后续组分，其是一种改良释放组分，其含有后续抗精神病药物群，选自下组：二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠。
2、权利要求1所述的制剂，其中所述制剂仅含有一种后续组分。
3、权利要求1所述的制剂，其中所述改良释放组分含改良释放装置。
4、权利要求3所述的制剂，其中所述改良释放装置是改良释放包衣或改良释放基质材料。
5、权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是二苯并硫氮杂_衍生物。
6、权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是喹硫平或其盐。
7、权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是喹硫平富马酸盐。
8、权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分释放所述后续群超过长达24小时时间。
9、权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有可侵蚀性成分。
10、权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有扩散控制成分。
11、权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有渗透控制成分。
12、权利要求7所述的制剂，其中所述喹硫平富马酸盐在每一组分中的含量为约0.1mg至约1g。
13、权利要求1所述的制剂，其中所述第一群基本释放先于后续群的释放。
14、权利要求3所述的制剂，其中所述改良释放装置是改良释放包衣。
15、权利要求14所述的制剂，其中所述包衣的完整性是pH依赖性的。
16、权利要求14所述的制剂，其中所述包衣含有异丁烯酸酯共聚物。
17、权利要求14所述的制剂，其中所述包衣含有异丁烯酸酯和异丁烯酸铵共聚物，其比例满足在一定时间延迟之后达到活性成分的脉冲。
18、权利要求17所述的制剂，其中所述异丁烯酸酯和异丁烯酸铵共聚物的比例为1∶1。
19、一种含有权利要求1所述制剂的剂型，其中所述剂型包括：(A)含有所述第一组分的颗粒；和(B)含有所述后续组分的颗粒。
20、一种根据权利要求19的剂型，其中所述颗粒包含在胶囊中。
21、一种含有权利要求1所述制剂的剂型，其中所述剂型包括：(A)含有所述第一组分的微片；和(B)含有所述后续组分的微片。
22、一种治疗双向性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作患者的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1所述的制剂。

Claims (22)

1.一种制剂，含有(A)第一组分，其含有第一抗精神病药物群，选自下组：二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠；和(B)至少一种后续组分，其是一种改良释放组分，其含有后续抗精神病药物群，选自下组：二苯并硫氮杂_衍生物、锂和双丙戊酸钠。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂仅含有一种后续组分。
3.权利要求1所述的制剂，其中所述改良释放组分含改良释放装置。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述改良释放装置是改良释放包衣或改良释放基质材料。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是二苯并硫氮杂_衍生物。
6.权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是喹硫平或其盐。
7.权利要求1所述的制剂，其中所述抗精神病药物是喹硫平富马酸盐。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分释放所述后续群超过长达24小时时间。
9.权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有可侵蚀性成分。
10.权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有扩散控制成分。
11.权利要求1所述的制剂，其中所述后续组分含有渗透控制成分。
12.权利要求7所述的制剂，其中所述喹硫平富马酸盐在每一组分中的含量为约0.1mg至约1g。
13.权利要求1所述的制剂，其中所述第一群基本释放先于后续群的释放。
14.权利要求3所述的制剂，其中所述改良释放装置是改良释放包衣。
15.权利要求14所述的制剂，其中所述包衣的完整性是pH依赖性的。
16.权利要求14所述的制剂，其中所述包衣含有异丁烯酸酯共聚物。
17.权利要求14所述的制剂，其中所述包衣含有异丁烯酸酯和异丁烯酸铵共聚物，其比例满足在一定时间延迟之后达到活性成分的脉冲。
18.权利要求17所述的制剂，其中所述异丁烯酸酯和异丁烯酸铵共聚物的比例为1∶1。
19.一种含有权利要求1所述制剂的剂型，其中所述剂型包括：(A)含有所述第一组分的颗粒；和(B)含有所述后续组分的颗粒。
20.一种根据权利要求14的剂型，其中所述颗粒包含在胶囊中。
21.一种含有权利要求1所述制剂的剂型，其中所述剂型包括：(A)含有所述第一组分的微片；和(B)含有所述后续组分的微片。
22.一种治疗双向性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作患者的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1所述的制剂。
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