CZ299726B6 - Lécivo pro lécení zácpy a syndromu dráždivého tracníku - Google Patents
Lécivo pro lécení zácpy a syndromu dráždivého tracníku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299726B6 CZ299726B6 CZ20021536A CZ20021536A CZ299726B6 CZ 299726 B6 CZ299726 B6 CZ 299726B6 CZ 20021536 A CZ20021536 A CZ 20021536A CZ 20021536 A CZ20021536 A CZ 20021536A CZ 299726 B6 CZ299726 B6 CZ 299726B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- antagonist
- opioid
- small intestine
- matrix
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims abstract description 19
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 13
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 13
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims 1
- 229940021019 disal Drugs 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 abstract description 8
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 33
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 30
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 15
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- APSUXPSYBJVPPS-YAUKWVCOSA-N Norbinaltorphimine Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C=3C[C@]4(O)[C@]67CCN(CC8CC8)[C@@H]4CC=4C7=C(C(=CC=4)O)O[C@H]6C=3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 APSUXPSYBJVPPS-YAUKWVCOSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- PQKHESYTSKMWFP-WZJCLRDWSA-N beta-Funaltrexamine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3NC(=O)/C=C/C(=O)OC)CN2CC1CC1 PQKHESYTSKMWFP-WZJCLRDWSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095262 codeine phosphate 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 229940082337 dimethicone 20 Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- AJPSBXJNFJCCBI-YOHUGVJRSA-N naloxonazine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@]2(O)CC\C3=N/N=C4/[C@H]5[C@]67CCN(CC=C)[C@@H]([C@@]7(CC4)O)CC4=CC=C(C(O5)=C46)O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 AJPSBXJNFJCCBI-YOHUGVJRSA-N 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 238000001151 non-parametric statistical test Methods 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001769 parametric statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Lécivo, které obsahuje opiátového antagonistu v perorální forme s odloženým a pomalým uvolnováním, kde forma má enterální potah pro zamerení pocátecního uvolnování opiátového antagonisty do stredníhoaž distálního tenkého streva a/nebo vzestupného tracníku a lécivo dále obsahuje kompozici zajištující následné pomalé uvolnování antagonisty v prípadné zbývající cásti tenkého streva a v tracníku. Použití opiátového antagonisty pro výrobu tohoto léciva pro lécení stavu vybraného ze zácpy a syndromudráždivého tracníku. Výhodnými opiátovými antagonisty jsou naloxon a naltrexon.
Description
Léčivo pro léčení zácpy a syndromu dráždivého tračníku
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčiva obsahujícího opiátového antagonistu, zejména naloxonu nebo naltrexonu, pro léčení opiáty indukované nebo idíopatické zácpy nebo syndromu dráždivého tračníku (IBS) pomocí oddáleného a pomalého uvolňování.
Dosavadní stav techniky
Opiáty, včetně kodeinfosfátu a morfiím, jsou značně používanými analgetiky a známé, že způsobují zácpu a další vážné komplikace. Tyto nežádoucí účinky jsou zejména významné u pacientů vyžadujících dlouhodobou terapii vysokými dávkami opiátů, jako jsou pacienti s nádorovým onemocněním v tenninálním stadiu. Léčba zácpy obvykle spočívá v podávání běžných laxativ, ale obvykle je ne zcela účinná.
IBS je funkční onemocnění střeva projevující se bolestí břicha a alterací defckačních stereotypů.
Bolest obvykle vymizí po deíekaei a může být spojena se zvýšením nebo snížením frekvence stolic, změnami v konzistenci stolice, křečemi nebo urgencí a pocitem neúplného vyprázdnění, odchodu hlenu nebo pocitu napětí v břiše. Patofyziologie tohoto onemocnění není zcela jasná, přestože přibližně 1/4 populace v UK má příznaky.
Nejsou žádné přesvědčivé důkazy, že by jakákoliv současná medikamcntosní léčba byla přínosem pro léčbu IBS. Primární léčba spočívá v úpravě diety. Medikamcntosní terapie se považuje za prospěšnou tehdy, když je namířena proti konkrétním příznakům. V případech s převládajícím průjmem se používají léky proti průjmu. V případech s převládající zácpou se často pro zvýšení vlákniny v potravě používá „ispaghula“. Při převládající bolesti a pocitu napětí v břiše se často používají antispasmolytika. V takových případech se často používá mebeverin a pepermintový olej. Mezi další činidla, která se používají při léčbě IBS, patří beta blokátory, naloxon, ondansctron, blokátory vápníkového kanálu, simethicon, leuprorelin, oktreotid a antagonislé eholecystokininu, s variabilními výsledky (Martindale The Extra Pharmaeopoeia. 31. vydání (1996) str. 1197).
Naloxone - Je známo, že (17-allyl-6-deoxy 7,8-dihydro-14-hydroxy-ó-oxonormorfin) je specifickým opiátovým antagonistou a je podáván inlravenosně při léčbě předávkování opiáty a pro antagonizaci terapeutických účinků opiátů (například po operaci, když jsou opiáty podány během chirurgického výkonu). Po parenterálním podání má krátký plasmatický poločas přibližně 1 hodi40 nu. Je absorbován z gastrointcstinálního traktu a je významně ovlivněn metabolismem prvního průchodu.
Naltrexon - je známo, že (17 (c\kloprop\ Imetliyl) 4,5o epoxy-3,14-dihydroxymorfínan-6-on) blokuje aktivitu opiátů. Je podáván orálně při léčbě závislosti na opiátech pro zmírnění absti45 nenčníeh příznaků po vysazení opiátů. Naltrexon je účinnější než naloxon a má delší trvání účinku. Naltrexon se také používá jako pomocný lék při léčbě závislosti na alkoholu.
Silné opiáty zpomalují peristaltiku gastrointestinálního traktu a léčení pacienti mají významnou zácpu. Toto zpomalení je částečně zprostředkováno opioídními receptory ve střevu. Bylo proká50 záno, že naloxon má laxativní účinky u pacientů s pokročilými nádory léčenými opiáty, ačkoliv bylo pozorováno mnoho abstinenčních příznaků. Zdálo se, že dávkování naloxonu bude závislé na dávce opiátů způsobující zácpu, ale bylo zjištěno, že klinické použití naloxonu není závislé na dávce, podle měření plasmatiekýeh koncentrací. Dávka opiátů nebyla tedy jedinou příčinou. Pacienti léčení delší dobu opiáty a tedy pacienti více fyzicky závislý byly citlivější na léčbu nalo55 xonem a mely více abstinenčních příznaků (N. P. Sykes, Palliativc Medicíně, 1996, 10, 135)
- 1 C'Z 299726 B6
Předpokládalo se (N. P. Sykes. Palliative Medicine. 1996. 10, 135). že orální naloxon může mít terapeutickou roli v léčbě opiáty indukované zácpy a žc prostředky s pomalým uvolňováním mohou být podávány jednou za 12 nebo 24 hodin, ačkoliv existovaly obavy, že by mohlo dojít ke ? zhoršení léčby abstinenčních příznaků, které by se mohly vyskytnout.
WO 99/22737 (Dřeli et al.) popisuje způsob léčby nebo prevence různých stavů, které jsou častými vedlejšími účinky podávání opioidních analgctik. včetně opiáty indukované a opiáty neindukované zácpy, pomocí podávání kvarte mích derivátů noroxymorfmu. zejména methyl naltrexoio nu. Noroxymorfinové deriváty mohou být potažené enterálním potahem pro zpomalení uvolňování léku. Systémové vychytávání není zcela eliminováno, ale kvartemí ammoniové soli. jako je methylnaltrexon, neprocházejí významně hematoencephalickou bariérou a proto je minimalizováno snížení analgetického účinku opiátů.
i? US A 4 774 230 (Tuttle et al.) popisuje specifické podání opiátových antagonistů do střeva, včetně naloxonu a naltrexonu, pro léčbu opiáty indukované a idiopatické zácpy a IBS. Lék je specificky dopraven do střeva ve formě inaktivního derivátu kyseliny glukuronové, který je enzymaticky štěpen glukoronidasou v distálním střevu, zejména v tlustém střevu. Derivát kyseliny glukuronovc může být ve formě kapslí nebo tablet pro orální podání a může být potažen enterálním
2o potahem, jako jsou polyakrylály nebo celulóza-acetát-ftaláty.
US-A 4 987 136 (Kreek et al.) popisuje léčbu různých stavů spojených s gastrointestinální dysmoti litou, včetně zácpy a IBS, pomocí podání opiátových antagonistů, jako je naloxon nebo naltrexon. Výhodně jsou opiátový antagonistů v orální formě s pomalým uvolňováním, která umožňuje pomalé uvolňování v gastrointestinálním traktu, které není řízeno pil. Prostředek s pomalým uvolňováním může být podán ve formě kapsle z tuhé želatiny.
Existuje potřeba terapie pro (opiáty indukovanou) zácpu a IBS. Požadovaná terapie by měla zmírnit opiáty indukovanou zácpu bez vyrušení analgetického účinku, pro který jsou opiáty podá30 váné.
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu zjistili, že op tátové antagonisté specificky uvolňované ve středním až distálním tenkém střevu, zejména vdistálním ileu, a/nebo ve vzestupném tračníku, jsou účinné při léčbě IBS a opiáty indukované a idiopatické zácpy.
V souladu s tím předmětem vynálezu především léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsa40 huje op i áto vého antagonistů v perorální formě s odloženým a pomalým uvolňováním, která obsahuje enterální potah pro zaměření počátečního uvolňování op i áto vého antagonisty do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajišťující následné pomalé uvolňování antagonisty v případné zbývající části tenkého střeva a v tračníku.
Předmětem vynálezu je dále také použití op i áto vcho antagonisty pro výrobu léčiva pro léčení stavu vybraného ze zácpy a syndromu dráždi vého tračníku, kde léčivo obsahuje enterální potah pro zaměření počátečního uvolňování antagonisty do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajišťující následné pomalé uvolňování antagonisty v případné zbývající části tenkého střeva a v tračníku.
Výhodně začíná uvolňování antagonisty vdistálním ileu a/nebo vzestupném tračníku a pomalu pokračuje v průběhu tlustého střeva. Vynález je zejména použitelný při léčbě idiopatické zácpy a zejména opiáty indukované zácpy.
Výhodnými opiátovými antagonisty pro použití v předkládaném vynálezu jsou naloxon a naltrexon a jejich farmaceuticky přijatelné soli, deriváty a mctabolity.
Mezi další opiátové antagonisty patří melhyl-naloxon, nalmefen. cypridim, beta-funaltrexamin, naloxonazin, naltrindol. nor- binaltorfímin a jakékoliv jejich farmaceuticky přijatelné soli. deriváty a metabolity.
Farmaceuticky přijatelné deriváty jsou jakékoliv deriváty, které mají stejnou farmakologickou aktivitu, jako příslušní opiátový antagonisté.
IC)
Léčivo podle vynálezu uvolňuje uvedeného antagonislu ve středním až distálním tenkém střevu a/ncbo vzestupném tračníku a toto uvolňování je pomalé v následujících částech střeva.
Výhodně začíná uvolňování antagonisty v distálním ileu a/nebo vzestupném tračníku a pomalu pokračuje v průběhu tlustého střeva.
Výhodným opiátovým antagonisíou je naloxon. Tato substance je zejména vhodná pro podání orálním způsobem, protože je známo, že je účinně metabolizován v játrech, což minimalizuje absorpci do krve a tím nežádoucí systémové účinky, jako je negace systémového analgetického
2o účinku, kvůli kterému jsou některé opiáty podávány.
Oddáleného uvolňování je výhodně dosaženo tím, že prostředek je ve formě kapsle senterálním potahem, který se nerozpouští v žaludku, ale který uvolní opiátové antagonisty ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a výhodně začne uvolňovat opiátové anta25 gonisty v distálním ileu a/nebo vzestupném tračníku.
Pomalého uvolňování je výhodně dosaženo za použití prostředku, který' uvolňuje opiátové antagonisty během periody 3 až 24 hodin, lépe 6 až 12 hodin.
Prostředek výhodně obsahuje opiátové antagonisty dispergované v matrici uzavřené v kapsli, která sc rozpadá po dosažení středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupném tračníku a výhodně distálního ilea a/nebo vzestupném tračníku, a potom je umožněno pomalé uvolňování opiálovýeh antagonistú z matrice.
Matricí může být termolabilni matrice, která se začíná změkčovat při průchodu kapsle gastrointestináiním traktem a potom pomalu uvolňuje opiátové antagonisty.
Pomalého uvolňování opiálovýeh antagonistú může být dosaženo za použití póly gly kol izovaného glyccridu. Póly gly kol izo váný glycerid může být složen z mono- di- a triglyeeridů a mono- a di4o esterů mastných kyselin a polyethylenglykolu (PLG) a může být obsažen v orální kapsli opatřené enterálním potahem. Polyglykolizované složky jsou výhodnou matricí pro pomalé uvolňování opiátových antagonistú. Enterální potah pomáhá průchodu kapsle žaludkem do středního až dístálního tenkého střeva a/nebo vzestupném tračníku, kde se rozpouští a opiátový antagonisté se uvolňují do cílové oblasti během několika hodin. Polyglykolizovaný glycerid může mít různé teploty tání a hydrofilní-lipofilní rovnováhu (HLB), kde tyto charakteristiky závisí na typu a poměru použitého triglyeeridů a esterů mastných kyselin a PLG. Příklady komerčně dostupných polyglykolizovanýeh přísad použitelných v prostředcích jsou substance dostupné od Gattefosse, France, pod obchodním názvem Gclucire.
Takové prostředky jsou zejména účinné při léčbě opiáty indukované zácpy bez narušení analgetickýeh účinků opiátů, stejné jako při léčbě idiopatieke zácpy.
V zejména výhodném orálním prostředku s pomalým a oddáleným uvolňováním je opiátový anlagonisla suspendován v polyglykolizovaném glyccridu, výhodně v Gclucire'*. lépe Gelucire'*
50/13, což je Gelucire' s teplotou tání 50 °C a hodnotou HLB 13. nebo Gelucire' 42/12 a nejlé- j pe Gelueire' 53/10 (pomocí kterého se získá přibližně 12 hodinové pomalé uvolňování), nebo v kombinované matrici tvořené Gelueire 50/13 a Gelueire 42/12 v poměru 80:20 až 95:5 (čímž se dosáhne 6 až 12, výhodně 6 až 9 hodinového pomalého uvolňování), zejména v poměru 82.5:17.5. Suspenze se potom naplní do kapsle a kapsle se potáhne enterálním potahem.
Výhodou použití matrice, jak je popsáno výše, zejména uvedených kombinací ( ieluctre . v prostředku pro pomalé uvolňování opiátových antagonistů, je to. že zde existuje jedinečná hydrofílni-lipoíilní rovnováha, která umožňuje vznik emulze při průchodu matrice střevem. Předpokládá se, že fyzikální charakteristiky matrice způsobují to, že matrice je lokalizována poblíž stěny gastrointestinálního traktu a tak je v blízkosti sliznice a receptorů. Kombinace těchto vlastností vede k lepší expozici rcccptorům a k prodloužené době průchodu.
Mezi vhodné enteráíní potahy pro použití v předkládaném vynálezu patří celulózaacetátftalát (CAP), polyvinylacetát-ftalát (PVAP) a hydroxypropylmethylcclulóza-flalát, ačkoliv výhodnými enterálními potahy jsou polymery na bázi kyseliny akrylové a methakrylové. Vhodným takovým materiálem je aniontový methakry látový polymer prodávaný pod obchodním názvem EUDRAGIT'1 Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Germany. EUDRAGíT S je kopolymer kyseliny methakrylové a methyImethakrylátu. ve kterém je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližné 1:2 a který má průměrnou molekulovou hmotnost 135 000. Potahy zmate2o riálu na bázi kyselin, jako je ELIDRAGIT™ L (mající složení jako FIDRAGII $, ale mající poměr karboxyl/ester 1:1) nebo EUDRAGIT ' S, mohou být použity při potahování tablet nebo kapslí. Odborníkům v oboru bude jasné, že jako potahovaeí materiály mohou být použity směsi substancí, jako je EUDRAGIT Sa EUDRAGIT' L. Zejména výhodnými enterálními potahy použitelnými v předkládaném vynálezu jsou EUDRAGIT Sa LS (například v poměru L:S =
1:2).
Nanesení potahu na prostředky podle předkládaného vynálezu může být provedeno za použití běžných způsobů, například za použití postřiku, fluid ní ho lože, imerzní trubice a imerzní čepele.
so Potah může obsahovat - a obvykle obsahuje - změkčovaeí činidlo a případně další pomocná činidla, jako jsou barviva, činidla zlepšující lesk, talek a/nebo magnesium-stearát, jak jc dobře v oboru známo. Konkrétně, anionieke karboxylové akry lové polymery obvykle obsahují 10 až 25% hmotnostních změkčovacího činidla, zejména diethy lita latu, ačkoliv přítomnost takového zmčkčovacího činidla není nutná, pokud se použije pro potahování vodné suspenze.
Obvykle bude kapsle, na kterou je nanesen potah, z měkké želatiny, lépe z tuhé želatiny, ačkoliv jiné typy kapslí, jako jsou kapsle na bázi celulózy, které se rozpouštějí v tenkém střevu, mohou být také použity .
•tn Vhodná dávková jednotka naloxonu nebo jeho ekvivalentu pro léčbu zácpy pomocí opiátových antagonistů je v rozmezí od 0,5 do 30 mg.
Vynález bude nyní popsán na následujících příkladech.
Příklad I
Orální prostředek s oddáleným, pomalým uvolňováním, se připraví následujícím způsobem. Naloxon hydrochlorid (10 mg) se suspenduje ve 400 až 450 mg matrice /Gelueire' 50/13 a
Gelueire 42/12 (póly gly kol izo váný glyeerid od Gattefosse, France) v poměru 82,5:17,5 a vzniklá suspenze se naplní do kapsle z tuhé želatiny ě. 2.
Také se připraví prostředky snaloxonem suspendovaným v následujících polyglykolizovaných glyceridech: a) Gelueire'' 42/12, b) Gelueire' 44/14. c) Gelueire1 46/07, d) Gelueire' 48/09, e)
Gelueire 50/13, f) Gelueire'' 53/10, g) Gelueire 54/02, h) Gelueire 62/05, i) Cielueire 64/02,
-4CZ 299726 B6
j) Gelucire™' 54/02 & Gelucire™ 46/07 50:50. k) Gelucire™ 62/05 & Gelucire™ 46/07 50:50.
I) Gelucire™' 64/02 & Gelucire™ 46/07 50:50, m) Gelucire™ 54/02 & Gelucire™ 46/07 75:25,
n) Gelucire™ 64/07 & Gelucire™ 46/07 75:25, o) Gelucire™ 54/02 & Gelucire™ 46/07 30:70,
p) Gelucire™ 64/02 & Gelucire™ 46/07 30:70. q) Gelucire™' 53/10 & Gelucire™ 42/12 92,5:7.5,
r) Gelucire™ 50/13 & Gelucire™ 42/12 95:5. s) Gelucire™ 42/12, Gelucire™' 54/02 & Gelucire™ 46/07 5:45:50, t) Gelucire™’ 42/12. Gelucire™ 64/02 & Gelucire™ 46/07 7.5:42,5:50 a u) Gelucire™' 53/10 & Gelucire™ 42/12 90:10.
Kapsle se potom potáhnou cnlerálním potahem za použití 3% hmotn./hmotn. akrylové pryskyřice io (Eudragit™ S) rozpuštěné ve směsi organických rozpouštědel (methanol 10% obj ./obj. v acetonu
90% obj./obj.). Diethylftalál se použije jako zmčkěovací činidlo a dimethicon 20 jako kluzné činidlo. 75 em1 této směsi se použije pro potažení 100 kapslí.
zdravých dobrovolníků, nekuřáků, bylo zahrnuto do studie pro hodnocení efektu naloxonu při i? užívání kodeinu.
Studie se skládala ze čtyř 10-denních období, vždy s intervalem nejméně dvou týdnů, které byly v randomizovaném pořadí a ve kterých byly kapsle podávány denně dvojitě zaslepeným způsobem. Kapsle byly v každém případě A (kodein fosfát 30 mg nebo plaeebo) a B (naloxon 10 mg nebo plaeebo) a studie byla provedena tak že byly podávány všechny čtyři kombinace léčby, tj. pouze plaeebo, kodein s placebem. plaeebo s naloxoncm a kodein s naloxonem. Kapsle byly podávány dvakrát denně („bd). Použitým přípravkem naloxonu byl naloxon v matrici Gelucire™' 50/13 a Gelucire™' 42/12 v poměru 82.5:17,5.
Protokol studie byl následující: v den 0 hýla jedincům podána kapsle B a v dny 1 až 9 byly podány kapsle A a B. Ve dny 3 až 6 užívali jedinci markéry střevní peristaltiky, které byly baleny v odlišně zbarvených kapslích, které každá obsahovala 20 rcnlgen-kontrastních pelet různého tvaru (Dunn Clinical Nutrition). Od dne 7 byly zaznamenávány pohyby střev u jedinců. Během testu se podávala jedincům normální dieta a ta byla zaznamenávána v dny 3 až 6.
Výsledky studíc jsou uvedeny v tabulkách času pro průchod střevem. Tabulka 1 ukazuje čas průchodu střevem pro všech 12 pacientů pro kontrolní období a pro období léčby kodeinem, naloxonem a jejich kombinací. Tabulka 2 ukazuje čas průchodu střevem pouze pro ty pacienty , jejichž čas průchodu střevem se zvýšil při užívání kodeinu.
Tabulka 1: Čas průchodu střevem pro všechny pacienty (n=12)
| Minimum (h) | Maximum (h) | Medián SEMa (h) | Průměr | ||
| Kontrolní období | 38,00 | 74,00 | 52,35 | 53,08 | 3,03 |
| Kodein 30 mg bdb | 25,22 | 84,00 | 56,76 | 57,27 | 5,18 |
| Naloxon 10 mg bdb | 27,40 | 63,91 | 38,85 | 42,13 | 3,69 |
| Kombinovaná terapie | 26,20 | 74,00 | 36,60 | 40,74 | 3,96 |
to a SEM - Standardní chyba průměru;b bd - dvakrát za den
-5 CZ 299726 Bó
Tabulka 2: Cas průchodu střevem pro 8 pacientů, jejich čas bvl zvýšen při užívání kodeinu (n=8)
| Minimum (h) | Maximum (h) | Medián SEMd (h) | Průměr | ||
| Kontrolní období | 38,00 | 64,00 | 48,95 | 50,44 | 3,02 |
| Kodein 30 mg bdb | 50,42 | 84,00 | 67,85 | 66,17 | 4,21 |
| Naloxon 10 mg bdb | 27,40 | 63,91 | 37,95 | 41,41 | 5,08 |
| Kombinovaná terapie | 27,40 | 74,00 | 39,22 | 42,40 | 5,44 |
a SEM - Standardní chyba průměru;b bd - dvakrát za den
Byla provedena statistická analýza výše uvedených výsledků a výsledky této analýzy jsou vyjádřeny jako hodnoty P v tabulce 3.
ío Výsledk) vykazují dobré přiblížení normální distribuci. Pro názornost byly provedeny parametrické i neparametrické statistické testy.
labulka 3; Statistická významnost rozdílů mezi skupinami
| Student test | Wileoxonův test | |||
| Všichni pacienti | Zhoršeni při kodeinu | Všichni pacienti | Zhoršení při kodeinu | |
| Kontrola vs. kodein | 0,459 | 0,001 | 0,48 | 0,12 |
| Kontrola vs. naloxon | 0,005 | 0,034 | 0,006 | 0,036 |
| Kontrola vs. kombinace | 0,024 | 0,201 | 0,028 | 0,161 |
| Kodein vs. naloxon | 0,020 | 0,000 | 0,034 | 0,012 |
| Kodein vs. kombinace | 0,007 | 0,002 | 0,023 | 0,017 |
Pokus ukázal, Že naloxon samostatně a naloxon s kodeinem oba snižují ěas průchodu střevem, l oto zjištění ukazuje, že naloxonovč prostředky akcelerují čas průchodu střevem prostřednictvím :o blokády opiátových receptorú a proto jsou účinné jak u opiáty indukované zácpy, tak u idiopatické zácpy.
-óQ7. 299726 R6
Příklad 2
Další studie se provedla v podstatě za použití postupu podle příkladu 1, za použití Gelucire™ 53/10 & Gelucire™ 42/12 95:5 jako polyglykolizované glyceridové matrice. Kapsle se enterálně potáhly směsí akry lové pryskyřice (Eudragit LS), která způsobila to. že kapsle zůstala intaktní až do střední části tenkého střeva. Glycerid způsobil vyšší teplotu tání než Gelucire™ 50/13 & Gelucire 42/12 82,5:17.5 a uvolňoval naloxon během 12 hodin.
dobrovolníkům mužského pohlaví se během 10 až 14 denního testovacího období podávala κι fixní dávka naloxonu (5 mg bd, 10 mg bd, 20 mg bd nebo stejná dávka placeba). Čas průchodu střevem se měřil na konci prvního týdne. Během druhého týdne se dobrovolníkům podával také kodein v dávce 30 mg dvakrát za den a na konci druhého týdne se opět měřil čas průchodu střevem.
i? Výsledkem studie bylo, že naloxon ve všech třech dávkách akceleruje čas průchodu střevem tím, že blokuje účinky opiátů, a dávky 10 a 20 mg bdjsou spolehlivější v účinku.
Příklad 3
38—létá žena se syndromem dráždivého tračníku trpící tlakem v břiše, bolestí a zácpou po dobu přibližně 10 let byla léčena přípravkem naloxon-hvdrochloridu stejného složení, jako v příkladu I, a ktefy se podával dvakrát denně po dobu 1 roku. Během léčby byla pacientka v podstatě bez příznaků.
Příklad 4 leté ženě s příznaky syndromu dráždi vého tračníku se podávala, intermitentne, podobná dáv5o ková forma naloxon-hvdrochloridu jako v příkladu 3 a bylo prokázáno významné klinické zlepšení.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivo, vyznačující s c t í m , že obsahuje opiátového antagonistu v perorální formě •ío s odloženým a pomalým uvolňováním, která obsahuje enterální potah pro zaměření počátečního uvolňování opiátového antagonisty do středního až d i stál ního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajišťující následné pomalé uvolňování antagonisty v případné zbývající části tenkého střeva a v tračníku.45
- 2. Léčivo podle nároku 1, vy značuj ící se t í m , že kompozice zajišťuje pomale uvolňování po dobu od 3 do 24 hodin.
- 3. Léčivo podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m . že opiátovým antagonístou je naloxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Léčivo podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se 11 m , že opiátovým antagonístou je naltrcxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků I až 4, v y z n a č u j í c í se tím. že perorální forma 55 s odloženým a pomalým uvolňováním obsahuje enterálně potaženou tobolku pro zaměření počá-7CZ 299720 B
- 6 tečního uvolňování antagonisty do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajištující následné pomalé uvolňování antagonisty po dobu od 3 do 24 hodin.5 6. Léčivo podle kteréhokoliv z nároku 1 až 5. v y z n a č u j í c í se t í m , že antagonista je dispergován v matrici uzavřené v tobolce, kde tobolka se rozpadne, když dospěje do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a umožní následné pomalé uvolňování opiátového antagonisty z matrice.io
- 7. Léčivo podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že matrice jc termolabilní.
- 8. Léčivo podle nároku 7. vy z n a č u j í c í se t í m , že matrice obsahuje nasycený polyglykolizovaný glycerídový excipient obsahující mono , di - a trigly ceridy a ester mono- a d i karboxylové mastné kyseliny a polycthylenglykolu.
- 9. Léčivo podle nároku 8, v y z π a č u j í c í se t í m , že matrice obsahuje polvgfy kolizovaný excipient mající teplotu tání/hodnotu HLB 53/10.
- 10. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se t í m , Že matrice obsahuje směs polyglyko20 lizovaných excipientů majících teplotu tání/hodnotu HLB 50/13 a 42/12.
- 11. Léčivo podle nároku 10, v y z n a e u j í c í se t í m , že směs 50/13 a 42/
- 12 excipientů je přítomna v poměru 80:20 až 95:5.25 12. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, v y z n a c u j í e í se t í m . že kapslí je enterálně potažená želatinová kapsle.
- 13. Léčivo podle nároku 12, vy znač u j í e í se t í m . že enterální potah obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methyl met ha krylátu mající poměr volných hydroxy lových skupin5o k esterovým skupinám 1:1 až 1:2.
- 14. Léčivo podle nároku 13, v y zn a č u j í c í se t í m . že enterální potah obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu mající poměr volných hydroxylových skupin k esterovým skupinám 1:2.
- 15. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, v y z n ac u j í c í se t í m . že obsahuje opiátového anlagonistu v množství 0,5 až 30 mg naloxonu nebo jeho ekvivalentu na jednotkovou dávkuji)
- 16. Použití opiátového antagonisty pro výrobu léčiva pro léčení stavu vybraného ze zácpy a syndromu dráždivého tračníku, kde léčivo obsahuje enterální potah pro zaměření počátečního uvolňování antagonisty do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajišťující následné pomalé uvolňování antagonisty v případné zbývající části tenkého střeva a v tračníku.
- 17. Použití podle nároku 16. kde kompozice zajišťuje pomalé uvolňování po dobu od 3 do 24 hodin.
- 18. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde léčivo obsahuje enterálně potaženou tobolku pro50 zaměření počátečního uvolňování antagonisty do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a kompozici zajišťující následné pomalé uvolňování antagonisty po dobu od 3 do 24 hodin.
- 19. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18. kde v léčivu je antagonista dispergován55 v matrici, jež je uzavřena v tobolce, kde tobolka se rozpadne, když dospěje do středního až dis-8CZ 299726 B6 tálního tenkého střeva a/nebo vzestupného tračníku a umožní následné pomalé uvolňování opiátového antagonistv z matrice.
- 20. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, kde stavem je zácpa.Λ
- 21. Použití podle nároku 20, kde zácpa je indukována opiáty.
- 22. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, kde stavem je syndrom dráždivého tračníku.o
- 23. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, kde opiátovým antagonismu je naloxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 24. P oužití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, kde opiátovým antagonismu je naltrcxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 25. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 24, kde zahájení uvolňování opiálového antagonisty je zaměřeno do vzestupného tračníku.
- 26. Použití podle kteréhokoliv z nároků 16 až 24, kde zahájení uvolňování opiátového antagoo nisty je zaměřeno do distálního ilca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9925872A GB9925872D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | Composition for relief of constipation |
| GB9928314A GB9928314D0 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Composition for the treatment of irritable bowel syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021536A3 CZ20021536A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ299726B6 true CZ299726B6 (cs) | 2008-11-05 |
Family
ID=26316047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021536A CZ299726B6 (cs) | 1999-11-01 | 2000-10-30 | Lécivo pro lécení zácpy a syndromu dráždivého tracníku |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6734188B1 (cs) |
| EP (1) | EP1225897B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003513045A (cs) |
| AT (1) | ATE275402T1 (cs) |
| AU (1) | AU776567B2 (cs) |
| CA (1) | CA2389650C (cs) |
| CZ (1) | CZ299726B6 (cs) |
| DE (1) | DE60013630T2 (cs) |
| DK (1) | DK1225897T3 (cs) |
| ES (1) | ES2226933T3 (cs) |
| IL (2) | IL149378A0 (cs) |
| PT (1) | PT1225897E (cs) |
| WO (1) | WO2001032180A2 (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2314893C (en) | 1997-12-22 | 2005-09-13 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
| EP1225897B1 (en) | 1999-11-01 | 2004-09-08 | RHODES, John | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome |
| JP2003522146A (ja) | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤 |
| US20030065002A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| MXPA04000584A (es) | 2001-07-18 | 2004-04-20 | Euro Celtique Sa | COMBINACIONES FARMACeUTICAS DE OXICODONA Y NALOXONA. |
| WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| KR20040029405A (ko) | 2001-08-06 | 2004-04-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 방출성 및 격리된 길항제와 오피오이드 효능제의 제제 |
| CN1646102B (zh) | 2002-04-05 | 2012-08-15 | 欧洲凯尔蒂克公司 | 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂 |
| US7501433B2 (en) * | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| CN1703200B (zh) | 2002-09-20 | 2012-02-29 | 奥尔制药公司 | 隔离亚单元和相关组合物及方法 |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| SI1594517T1 (sl) | 2003-01-28 | 2007-10-31 | Microbia Inc | Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| CN1767830A (zh) * | 2003-04-08 | 2006-05-03 | 普罗热尼奇制药公司 | 外周阿片拮抗剂具体是甲基纳曲酮治疗肠易激综合征的用途 |
| ES2528669T3 (es) | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| US8017622B2 (en) * | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| CN1933850B (zh) * | 2004-03-22 | 2011-01-12 | 索尔瓦药物有限公司 | 含表面活性剂的、含脂肪酶产品尤其是胰酶的口服药物组合物 |
| EP1844792A4 (en) * | 2004-12-14 | 2008-05-21 | Shionogi & Co | THERAPEUTIC AGENT AGAINST OBSTIPATION |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AU2006220682B2 (en) | 2005-03-07 | 2012-05-31 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| KR101555058B1 (ko) * | 2005-07-29 | 2015-09-22 | 애보트 래버러토리즈 게엠베하 | 살균된 판크레아틴 분말의 제조방법 |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| UA92030C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2010-09-27 | Солвей Фармасьютикалс Гмбх | Фармацевтические композиции регулированного высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств |
| US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
| AU2007240873A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Jill P. Smith | Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| RU2445077C2 (ru) | 2006-06-19 | 2012-03-20 | АЛФАРМА, Инк. | Фармацевтические композиции |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| BRPI0622007A2 (pt) * | 2006-09-13 | 2011-12-20 | Procter & Gamble | uso de aminossalicilato para tratar colite ulcerativa |
| CA2662428A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | The Procter & Gamble Company | Methods of treatment for ulcerative colitis |
| EP3263571B2 (en) | 2007-03-29 | 2023-08-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal form of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
| MX2009010515A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-19 | Wyeth Corp | Antagonistas del receptor opioide periferico y usos de los mismos. |
| WO2008121348A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
| CA2702680A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| US8685995B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-04-01 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| JP2011519930A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | ネクター セラピューティクス | 末梢性オピオイドアンタゴニストの経口投与 |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| ES2657938T3 (es) | 2008-12-31 | 2018-03-07 | Ardelyx, Inc. | Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| RU2522212C2 (ru) | 2009-03-10 | 2014-07-10 | Еуро-Селтик С.А. | Фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон |
| CA2759870A1 (en) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Lars Holger Hermann | Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist |
| WO2011035142A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Adolor Corporation | Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders |
| KR101479388B1 (ko) | 2010-05-10 | 2015-01-05 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물 |
| PH12012502083A1 (en) | 2010-05-10 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| BR112015003527A2 (pt) | 2012-08-21 | 2017-07-04 | Ardelyx Inc | compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| WO2014032108A1 (en) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Borody Thomas J | Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| ES2735992T3 (es) | 2013-04-12 | 2019-12-23 | Ardelyx Inc | Compuestos de unión a NHE3 y procedimientos para inhibir el transporte de fosfatos |
| US10071089B2 (en) | 2013-07-23 | 2018-09-11 | Euro-Celtique S.A. | Combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| DE112014005175T5 (de) | 2013-11-13 | 2016-07-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom |
| CN107205943A (zh) * | 2014-12-08 | 2017-09-26 | 德威洛克制药有限公司 | 纳洛酮单剂和多层片剂 |
| US20160256451A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-08 | Develco Pharma Schweiz Ag | Dosage of naloxone |
| WO2016193456A2 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Develco Pharma Schweiz Ag | Opioid receptor antagonist for use in treating patients with severe constipation |
| US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| US11147884B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-10-19 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
| KR102669987B1 (ko) | 2017-01-09 | 2024-05-31 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 위장관 장애를 치료하는 데 유용한 화합물 |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
| WO2023102491A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Invea Therapeutics, Inc. | Methods for treating gastrointestinal inflammatory disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983003197A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-29 | Univ Rockefeller | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| WO1999039700A1 (en) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Eurand International S.P.A. | Pharmaceutical compositions in form of nanoparticles comprising lipidic substances and amphiphilic substances and related preparation process |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
| IT1188550B (it) * | 1986-02-07 | 1988-01-14 | Sclavo Spa | Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana |
| US4774230A (en) | 1988-03-26 | 1988-09-27 | Ivax Laboratories, Inc. | Glucuronic acid derivatives of opioid antagonists |
| US5846983A (en) * | 1996-02-09 | 1998-12-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
| GB9614902D0 (en) * | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
| GB9720797D0 (en) * | 1997-09-30 | 1997-12-03 | Rhodes John | Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome |
| US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
| EP1098610B1 (en) * | 1998-07-17 | 2009-04-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances |
| EP1225897B1 (en) | 1999-11-01 | 2004-09-08 | RHODES, John | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome |
-
2000
- 2000-10-30 EP EP00971617A patent/EP1225897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 CZ CZ20021536A patent/CZ299726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-30 WO PCT/GB2000/004167 patent/WO2001032180A2/en active Search and Examination
- 2000-10-30 US US10/111,850 patent/US6734188B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-30 DE DE60013630T patent/DE60013630T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 IL IL14937800A patent/IL149378A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-30 CA CA002389650A patent/CA2389650C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-30 AT AT00971617T patent/ATE275402T1/de active
- 2000-10-30 ES ES00971617T patent/ES2226933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-30 JP JP2001534385A patent/JP2003513045A/ja active Pending
- 2000-10-30 PT PT00971617T patent/PT1225897E/pt unknown
- 2000-10-30 DK DK00971617T patent/DK1225897T3/da active
- 2000-10-30 AU AU10447/01A patent/AU776567B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-04-28 IL IL149378A patent/IL149378A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983003197A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-29 | Univ Rockefeller | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
| EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| WO1999039700A1 (en) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Eurand International S.P.A. | Pharmaceutical compositions in form of nanoparticles comprising lipidic substances and amphiphilic substances and related preparation process |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6734188B1 (en) | 2004-05-11 |
| EP1225897A2 (en) | 2002-07-31 |
| PT1225897E (pt) | 2005-01-31 |
| DK1225897T3 (da) | 2005-01-10 |
| DE60013630D1 (de) | 2004-10-14 |
| AU1044701A (en) | 2001-05-14 |
| CA2389650A1 (en) | 2001-05-10 |
| IL149378A0 (en) | 2002-11-10 |
| CZ20021536A3 (cs) | 2003-02-12 |
| IL149378A (en) | 2006-12-31 |
| DE60013630T2 (de) | 2005-09-15 |
| WO2001032180A3 (en) | 2001-09-20 |
| HK1048595A1 (en) | 2003-04-11 |
| EP1225897B1 (en) | 2004-09-08 |
| AU776567B2 (en) | 2004-09-16 |
| JP2003513045A (ja) | 2003-04-08 |
| ES2226933T3 (es) | 2005-04-01 |
| WO2001032180A2 (en) | 2001-05-10 |
| ATE275402T1 (de) | 2004-09-15 |
| CA2389650C (en) | 2008-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299726B6 (cs) | Lécivo pro lécení zácpy a syndromu dráždivého tracníku | |
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| ES2415407T3 (es) | Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas | |
| AU2007224229B2 (en) | Dosage forms for administering combinations of drugs | |
| EP2187873B1 (en) | Abuse resistant drugs, method of use and method of making | |
| US20040224020A1 (en) | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats | |
| PL189329B1 (pl) | Tabletka zawierająca jako składnik aktywny skuteczną terapeutycznie ilość bromowodorku galantaminy i sposób wytwarzania tej tabletki | |
| WO2008027442A2 (en) | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use | |
| BRPI0707043B1 (pt) | comprimidos matriciais insolúveis em água a base de oxicodona, seu processo de fabricação e uso de uma composição farmacêutica | |
| CA2637755A1 (en) | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse | |
| US20230372328A1 (en) | Oral delayed burst formulation of low-dose naltrexone and methods for treating fibromyalgia and long covid | |
| EP0425699A1 (en) | Oral preparation which can be released at suitable region in intestine | |
| EP1897544A1 (en) | Opioid agonist and antagonist combinations | |
| US20160000734A1 (en) | Method and compositions of civamide to treat disease of the intestines | |
| HK1048595B (en) | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome | |
| TWI589292B (zh) | 用於控管噁心及嘔吐之組合物 | |
| US20090162431A1 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| CA3200382A1 (en) | Oral solid cannabinoid oil composition for treating central nervous system disorders | |
| Mukharya et al. | Stable and Bioequivalent Formulation Development of Highly Acid Labile Proton Pump Inhibitor: Rabeprazole | |
| HK1191570A (en) | Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist | |
| MX2007013493A (es) | Composicion que contiene farmaco antidemencia. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141030 |