ES2735992T3 - Compuestos de unión a NHE3 y procedimientos para inhibir el transporte de fosfatos - Google Patents

Compuestos de unión a NHE3 y procedimientos para inhibir el transporte de fosfatos Download PDF

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Abstract

Un compuesto para uso en la inhibición de la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal de un paciente que necesita disminuir los niveles de fosfatos, donde el compuesto se administrará vía entérica al paciente; y donde el compuesto es**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de unión a NHE3 y procedimientos para inhibir el transporte de fosfatos
ANTECEDENTES
Campo técnico
La presente invención se refiere a agentes de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE3 que presentan actividad como inhibidores del transporte de fosfatos, incluyendo inhibidores del transporte de fosfatos en el tracto gastrointestinal y los riñones, y a procedimientos para su uso como agentes terapéuticos o profilácticos.
Descripción de la técnica relacionada
Los pacientes con una función renal no adecuada, hipoparatiroidismo u otras determinadas enfermedades (tales como hiperfosfatemia hereditaria, osteodistrofia hereditaria de Albright, amiloidosis, etc.) a menudo presentan hiperfosfatemia o elevados niveles séricos de fosfatos (donde el nivel, por ejemplo, es superior a aproximadamente 6 mg/dL). La hiperfosfatemia, especialmente si se presenta durante largos periodos de tiempo, produce graves alteraciones en el metabolismo del calcio y el fósforo, a menudo manifestadas como hiperparatiroidismo secundario, osteopatías y calcificaciones ectópicas en el sistema cardiovascular, articulaciones, pulmones, ojos y tejidos blandos. Niveles séricos muy elevados de fósforo están claramente asociados con el curso de una insuficiencia renal, calcificación cardiovascular y mortalidad en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT). Niveles séricos elevados-normales de fósforo se han asociado con episodios cardiovasculares agudos y mortalidad entre individuos que padecen insuficiencia renal crónica (IRC) y entre aquellos que presentan una función renal normal (véase, por ejemplo, Joy y col., J. Manag. Care Pharm., 13(5):397-411 (2007)). La evolución de la insuficiencia renal se puede frenar reduciendo la retención de fosfatos. Por tanto, para pacientes con insuficiencia renal que son hiperfosfatémicos y para pacientes con insuficiencia renal crónica que presentan niveles séricos de fosfatos en un intervalo normal o solo ligeramente elevados, el tratamiento para reducir la retención de fosfatos es beneficioso.
Para pacientes que presentan hiperfosfatemia se han usado frecuentemente sales de calcio para unirse a los fosfatos intestinales y evitar su absorción. Se han usado diferentes tipos de sales de calcio, incluyendo carbonato, acetato, citrato, alginato de calcio y sales cetoácidas para unirse a los fosfatos. Sin embargo, estos tratamientos a menudo producen hipercalcemia, una enfermedad que es consecuencia de la absorción de elevadas cantidades de calcio ingerido con la alimentación. La hipercalcemia produce graves efectos secundarios tales como arritmias cardiacas, insuficiencia renal y calcificación cutánea y vascular. El control regular de los niveles séricos de calcio es necesario durante el tratamiento con quelantes de fosfatos con calcio. Otros quelantes de fosfatos sin aluminio ni calcio, tales como el sevelamer, un polímero reticulado de poliaminas, presentan inconvenientes que incluyen la cantidad y frecuencia de administración necesarias para que sean terapéuticamente activos. La relativamente modesta capacidad de unión a fosfatos de estos fármacos in vivo obliga a los pacientes a elevar la dosis (hasta 7 g por día o más). Se ha constatado que tales cantidades producen molestias gastrointestinales, tales como dispepsia, dolor abdominal y, en casos extremos, perforación intestinal.
Un enfoque alternativo para la prevención de la absorción de fosfatos en el intestino en pacientes con niveles séricos elevados de fosfatos es mediante la inhibición del sistema de transporte intestinal que media la absorción de fosfatos en el intestino. Se sobreentiende que la absorción de fosfatos en el intestino delgado es mediada al menos en parte por un mecanismo mediado por transportador que asocia la absorción de fosfatos con la del sodio. La inhibición del transporte intestinal de fosfatos disminuirá la hiperfosforemia en el organismo. En los pacientes con insuficiencia renal avanzada (p. ej. etapa 4 y 5), la hiperfosforemia en el organismo se manifiesta mediante una concentración sérica de fosfatos por encima del nivel normal, es decir, como hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia está directamente relacionada con la mortalidad y la morbilidad. La inhibición del transporte intestinal de fosfatos disminuirá la concentración sérica de fosfatos y, por tanto, mejorará la respuesta de esos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal crónica en las etapas 2 o 3, la hiperfosforemia en el organismo no produce necesariamente hiperfosfatemia, es decir, algunos pacientes permanecen normofosfatémicos, pero hay necesidad de disminuir o evitar la hiperfosforemia en el organismo incluso en dichas etapas tempranas para evitar osteopatías y vasculopatías y, en último término, mejorar la tasa de mortalidad. De forma similar, la inhibición del transporte intestinal de fosfatos sería especialmente ventajosa en pacientes que padecen una enfermedad que es tratable mediante la inhibición de la absorción de fosfatos del intestino. La inhibición de la absorción de fosfatos del filtrado glomerular en los riñones sería ventajosa también para tratar la insuficiencia renal crónica. Además, la inhibición del transporte de fosfatos puede ralentizar la evolución de la insuficiencia renal y disminuir el riesgo de episodios cardiovasculares agudos.
El documento CA 2519658 A1 describe 4-feniltetrahidroisoquinolinas sustituidas y su uso en el tratamiento de nefropatías, alteraciones de la función biliar y alteraciones respiratorias.
El documento WO 2010/025856 A1 describe aminoindanos sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, fibrosis quística, insuficiencia renal aguda o enfermedades intestinales.
El documento US 2012/263670 A1 describe compuestos y procedimientos para inhibir el antiportador mediado por NHE en el tratamiento de enfermedades asociadas con la retención de fluidos o el exceso de sales y con enfermedades del tracto gastrointestinal.
Aunque se han realizado avances en este campo, todavía existe la necesidad en la técnica de inhibidores del transporte de fosfatos mejorados. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas adicionales.
BREVE RESUMEN
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere, de forma general, a compuestos de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE que presentan actividad como inhibidores del transporte de fosfatos, incluyendo, por ejemplo, inhibidores del transporte de fosfatos en el tracto gastrointestinal y los riñones, incluyendo estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y el uso de tales compuestos para inhibir la absorción de fosfatos y tratar de este modo cualquiera de diversas enfermedades o patologías en las cuales la modulación de la absorción de fosfatos proporciona un beneficio terapéutico.
Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos para su uso en procedimientos para inhibir la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal o los riñones de un paciente que necesite disminuir el nivel de fosfatos, que comprende la administración al paciente de un compuesto que se une a NHE3 y es sustancialmente activo en el tracto gastrointestinal o los riñones para inhibir el transporte de iones fosfato (Pi) en los mismos tras la administración al paciente que lo necesite.
Determinadas realizaciones incluyen compuestos para su uso en procedimientos para inhibir la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal de un paciente que necesite disminuir el nivel de fosfatos, que comprenden la administración vía entérica al paciente de un compuesto sustancialmente sistémicamente no biodisponible que se une a NHE3 y es sustancialmente activo en el tracto gastrointestinal para inhibir el transporte de iones fosfato (Pi) en el mismo tras la administración al paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, el procedimiento se selecciona de entre uno o más de: (a) un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia, opcionalmente la hiperfosfatemia posprandial; (b) un procedimiento para tratar una nefropatía, opcionalmente insuficiencia renal crónica (IRC) o insuficiencia renal terminal (IRT); (c) un procedimiento para disminuir los niveles sérico de creatinina; (d) un procedimiento para tratar la proteinuria; (e) un procedimiento para retrasar el tratamiento sustitutivo renal (TSR), opcionalmente diálisis; (f) un procedimiento para disminuir los niveles de FGF23; (g) un procedimiento para disminuir el efecto hiperfosfatémico de la vitamina D activa; (h) un procedimiento para atenuar el hiperparatiroidismo, opcionalmente el hiperparatiroidismo secundario; (i) un procedimiento para disminuir la hormona paratiroidea sérica (PTH); (j) un procedimiento para disminuir la ganancia de peso interdialítica (IDWG); (k) un procedimiento para mejorar la disfunción endotelial, opcionalmente inducida por fosfatos séricos posprandiales; (1) un procedimiento para disminuir la calcificación vascular, opcionalmente la calcificación vascular localizada en la íntima; (m) un procedimiento para disminuir el fósforo en orina; (n) un procedimiento para normalizar los niveles séricos de fósforo; (o) un procedimiento para disminuir la cantidad de fosfatos en un paciente de edad avanzada; (p) un procedimiento para disminuir la absorción de fosfatos ingeridos con la alimentación; (q) un procedimiento para disminuir la hipertrofia renal; (r) un procedimiento para disminuir la hipertrofia cardiaca; y (s) un procedimiento para tratar la apnea obstructiva del sueño.
En algunas realizaciones, el compuesto es sustancialmente activo en el lado apical del epitelio del tracto gastrointestinal para inhibir el transporte de Pi en el mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto es sustancialmente impermeable al epitelio del tracto gastrointestinal.
En determinadas realizaciones, tras la administración del compuesto al paciente que lo necesita, el compuesto exhibe una concentración máxima detectada en suero, definida como Cmáx, que es inferior a la concentración inhibitoria de transporte de Pi IC50 del compuesto.
En algunas realizaciones, la exposición sistémica al compuesto es inferior al 10 % del pIC50 para una dosis FD, con recuperación en heces superior a aproximadamente el 80 %, superior a aproximadamente el 90 % o superior a aproximadamente el 95 %. En determinadas realizaciones, el compuesto es sustancialmente activo en el intestino delgado para inhibir el transporte de Pi en el mismo.
En determinadas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita (a) disminuye las concentraciones o niveles séricos de fosfatos hasta aproximadamente el 150 % o menos de los niveles séricos normales de fosfatos y/o (b) disminuye la absorción de fósforo ingerido con la alimentación al menos aproximadamente el 10 % respecto a un estado no tratado. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita disminuye la concentración o niveles de fosfatos en orina al menos el 10 % respecto a un estado no tratado. En determinadas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita aumenta los niveles de fosfatos en la excreción fecal al menos el 10 % respecto a un estado no tratado.
En algunas realizaciones, el compuesto es un inhibidor continuo del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. En determinadas realizaciones, el compuesto es sustancialmente activo en el tracto gastrointestinal para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo tras la administración al paciente que lo necesita. En algunas realizaciones, el compuesto es sustancialmente activo en el lado apical del epitelio del tracto gastrointestinal para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. En determinadas realizaciones, el compuesto es sustancialmente activo en el intestino grueso para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo tras la administración al paciente que lo necesita.
En determinadas realizaciones, la inhibición persistente está caracterizada por una actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) es sustancialmente comparable con el pIC50 del compuesto en condiciones persistentes (pIC50pers). En algunas realizaciones, la inhibición persistente está caracterizada por una actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) y en condiciones persistentes (pIC50pers) es de aproximadamente igual o superior a aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para aumentar la cantidad en heces de iones fosfato (EC50PO y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pf = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para disminuir la cantidad en orina de iones fosfato (EC50Pu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pu= (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3. En determinadas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para inhibir el transporte de iones fosfato (EC50P) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50P= (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3.
En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita aumenta la cantidad diaria en heces del paciente de sodio y/o fluidos. En determinadas realizaciones, el compuesto, tras su administración en una dosis que produce un aumento de al menos el 10 % del contenido en heces de agua, presenta una Cmáx que es inferior a la IC50 para NHE3, inferior a aproximadamente 10 veces la IC50 o inferior a aproximadamente 100 veces la IC50.
En determinadas realizaciones, el paciente que lo necesita padece IRT y la administración al paciente (a) disminuye las concentraciones o niveles séricos de fosfatos hasta aproximadamente el 150 % o menos de los niveles séricos normales de fosfatos y/o (b) disminuye la ganancia de peso interdialítica (IDWG) al menos aproximadamente el 10 % respecto a un estado no tratado.
En algunas realizaciones, el paciente que lo necesita padece IRC y la administración al paciente (a) disminuye los niveles de FGF23 y los niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (iPTH) al menos aproximadamente el 10 % respecto a un estado no tratado y (b) disminuye la presión sanguínea y la proteinuria al menos aproximadamente el 10 % respecto a un estado no tratado.
En algunas realizaciones, el compuesto es un quelante no persistente de NHE3. En determinadas realizaciones, el compuesto presenta una inhibición máxima del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno inferior a aproximadamente el 50 %, inferior a aproximadamente el 20 % o inferior a aproximadamente el 10 %, donde la inhibición máxima está caracterizada por la actividad inhibitoria del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno y está relacionada con condiciones sin sodio. En algunas realizaciones, el compuesto es sustancialmente inactivo en el tracto gastrointestinal para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo tras la administración al paciente que lo necesita. En determinadas realizaciones, el compuesto es sustancialmente inactivo en el intestino grueso para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo.
En determinadas realizaciones, la no persistencia está caracterizada por una actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) es (sustancialmente) superior al pIC50 del compuesto en condiciones persistentes (pIC50pers). En algunas realizaciones, la no persistencia está caracterizada por una actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) es de aproximadamente o superior a aproximadamente 7,0, y donde el pIC50 del compuesto en condiciones persistentes (pIC50pers) es de aproximadamente o inferior a aproximadamente 6,0. En determinadas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para aumentar la cantidad en heces de iones fosfato (EO50PO y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pf = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para disminuir la cantidad en orina de iones fosfato (EC50Pu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC5Na) que es definida por la fórmula EC50Pu= (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una EC50 para inhibir el transporte de iones fosfato (EC50P) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50P= (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5.
En determinadas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita aumenta la proporción de fosfato/sodio en la excreción fecal al menos el 10 % respecto a un estado no tratado. En algunas realizaciones, la administración al paciente que lo necesita aumenta la cantidad diaria en heces de fosfatos sin modular sustancialmente la forma del excremento o el contenido en agua de las heces. En determinadas realizaciones, la administración a un roedor aumenta la proporción de sodio en el intestino delgado (NaSI)/ciego (Nao ) al menos aproximadamente el 10 % respecto a un estado no tratado.
En determinadas realizaciones, el compuesto presenta un tPSA de al menos aproximadamente 200 A2 y un peso molecular de al menos aproximadamente 710 Dalton cuando no está en forma de sal o (ii) un tPSA de al menos aproximadamente 270 A2. En determinadas realizaciones, el compuesto presenta un tPSA de al menos aproximadamente 250 A 2, o un tPSA de al menos aproximadamente 270 A2 , o un tPSA de al menos aproximadamente 300 A2 , o un tPSA de al menos aproximadamente 350 A2 , o un tPSA de al menos aproximadamente 400 A2 , o un tPSA de al menos aproximadamente 500 A2. En determinadas realizaciones, el compuesto presenta un peso molecular de al menos aproximadamente 500 Da o un peso molecular de al menos aproximadamente 1000 Da o un peso molecular de al menos aproximadamente 2500 Da o un peso molecular de al menos aproximadamente 5000 Da.
En algunas realizaciones, el compuesto presenta (i) un número total de NH y/u OH y/u otros restos potenciales dadores del enlace de hidrógeno superior a 5; (ii) un número total de átomos de O y/o átomos de N y/u otros potenciales aceptores del enlace de hidrógeno superior a aproximadamente 10; y/o (iii) un coeficiente de partición de Moriguchi superior a aproximadamente 105 o inferior a aproximadamente 10. En determinadas realizaciones, el compuesto presenta un coeficiente de permeabilidad, Papp, inferior a aproximadamente 100 x 10-6 cm/s, o inferior a aproximadamente 10 x 10-6 cm/s, o inferior a aproximadamente 1 x 10-6 cm/s, o inferior a aproximadamente 0,1 x 10-6 cm/s.
El compuesto es:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones particulares, el compuesto es:
Figure imgf000006_0001
Determinados procedimientos comprenden además administrar uno o más agentes biológicamente activos adicionales. En determinadas realizaciones, el compuesto y el o los agentes biológicamente activos adicionales son administrados como parte de una única composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el compuesto y el uno o más agentes biológicamente activos adicionales son administrados como composiciones farmacéuticas individuales. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas individuales se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas individuales se administran simultáneamente.
El agente biológicamente activo adicional es un quelante de fosfatos. En determinadas realizaciones, el quelante de fosfatos se selecciona del grupo constituido por sevelamer (p. ej., Renvela® (carbonato de sevelamer), Renagel® (clorhidrato de sevelamer)), carbonato de lantano (p. ej., Fosrenol®), carbonato de calcio (p. ej., Calcichew®, Titralac®), acetato de calcio (p. ej. PhosLo®, Phosex®), acetato de calcio/carbonato de magnesio (p. ej., Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, citrato férrico (p. ej., Zerenex™), hidroxicarbonato de hierro y magnesio (p. ej., Fermagate™), hidróxido de aluminio (p. ej., Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759 y PA-21.
En algunas realizaciones, el compuesto o composición se administrará vía oral. En determinadas realizaciones, el compuesto o composición se administrará vía oral una vez al día.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la consulta de la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras 1A-B muestran los efectos de los compuestos de ensayo en la disminución de la absorción de fosfatos en ratas con una función normal (véase Ejemplo 3). La figura 1A muestra que Comp. 004, un potente inhibidor de NHE3 no persistente, fue tan potente disminuyendo la absorción de Pi como un inhibidor persistente tal como Comp. 003.
Las figuras 1B-C muestran que Comp. 003 disminuyó significativamente la absorción de Pi en presencia de glucosa/Ca (1B) y Ca (1C).
La figura 2 muestra el diseño del estudio para ensayar la actividad de compuestos en un modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia.
Las figuras 3A-F muestran los niveles iniciales de peso corporal (3A) y parámetros séricos (fósforo sérico (3B); calcio sérico (3C); creatinina sérica (3D); nitrógeno ureico en sangre (3E-F)) en el modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia.
Las figuras 4A-F muestran los efectos del compuesto de ensayo sobre los parámetros séricos (creatinina plasmática (4A); nitrógeno ureico en sangre (4B); albúmina plasmática (4C); fósforo plasmático (4D); calcio plasmático (4E); y FGF23 plasmático (4F)) en el modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia. Estos resultados muestran que el compuesto de ensayo disminuyó significativamente la creatinina plasmática, el fósforo plasmático y el FGF23 plasmático. El compuesto de ensayo también aumentó significativamente la albúmina plasmática y aumentó ligeramente el calcio plasmático.
La figura 5 muestra los efectos del compuesto de ensayo sobre los valores finales de pesos residuales de corazón y riñones en el modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia. La administración del compuesto de ensayo disminuyó significativamente los valores de peso de órgano/peso corporal para el corazón y riñones.
Las figuras 6A-B muestran los efectos del compuesto de ensayo sobre los valores finales del aclaramiento de la creatinina (Cor) y los niveles plasmáticos de aldosterona en el modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia. La administración del compuesto de ensayo mantuvo el aclaramiento de la creatinina respecto al caso de administrar solo el vehículo y también aumentó significativamente la aldosterona plasmática.
Las figuras 7A-B muestran los efectos del compuesto de ensayo sobre los valores finales de calcificación vascular y de tejidos blandos en el modelo de rata con calcificación vascular asociada a uremia. La administración del compuesto de ensayo disminuyó significativamente el contenido estomacal y aórtico en minerales de fósforo y calcio.
La figura 8A muestra el diseño del estudio para ensayar la actividad de compuestos en un modelo de rata urémica inducido por adenina. Las figuras 8B-C muestran que el compuesto de ensayo disminuyó pronto y significativamente el fósforo sérico y la creatinina sérica este modelo de lesión renal aguda.
Las figuras 9A-B muestran los datos recogidos de peso de órganos de la tercera semana del modelo de rata urémica inducido por adenina. La administración del compuesto de ensayo mostró una tendencia a disminuir la modificación del corazón y los riñones.
Las figuras 10A-B muestran los datos de mineralización tisular de la tercera semana del modelo de rata urémica inducido por adenina. La administración del compuesto de ensayo disminuyó la calcificación del corazón y los riñones con la mayor dosis (5 mg/kg).
La figura 11A muestra el diseño del estudio para ensayar la actividad de compuestos en el modelo de ablación renal parcial inducida por sales ingeridas de insuficiencia renal crónica (IRC). La figura 11B muestra los efectos del compuesto de ensayo sobre la excreción en orina de fósforo.
La figura 12 muestra el diseño del estudio para ensayar la actividad del compuesto de ensayo sobre la excreción en orina de fosfatos y calcio en ratas.
Las figuras 13A-D muestran que la administración del compuesto de ensayo disminuyó tanto la masa de fósforo en orina como la masa de calcio en orina respecto al control que contenía solo el vehículo. Dosis mayores del compuesto de ensayo también disminuyeron significativamente la masa de fósforo en orina respecto a 48 mg/kg de Renvela®.
Las figuras 14A-B muestran el valor promedio de la media de la excreción fecal diaria de Na (14A; /- EE) y fósforo (14B; /-). Los datos de excreción se promediaron durante un periodo de tratamiento de 7 días (Día 1 a Día 7) y se recogieron como mEq/día (véase el Ejemplo 8). El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***); p<0,001.
Las figuras 15A-C muestran el valor promedio de la media de la excreción fecal diaria de fósforo (15A; /- EE) y el valor promedio de la media de la excreción en orina de sodio (15B; /- EE) y fósforo (15C; /-) (véase el Ejemplo 9). El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***) ; p<0,001.
Las figuras 16A-B muestran el valor promedio de la media de la excreción fecal diaria de sodio (16A; /- EE) y el valor promedio de la media de la excreción fecal diaria de fósforo (16B; /-EE) (véase el Ejemplo 10). El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial seguido de una prueba de comparación múltiple de Tukey; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***); p<0,001. vs. pre-Dosis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En la siguiente descripción, determinados detalles específicos se exponen para proporcionar una comprensión profunda de las diferentes realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que la invención se puede poner en práctica sin estos detalles.
A menos que el contexto indique lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra «comprender» y variaciones de la misma, tales como «comprende» y «comprendiendo», se deben interpretar con un sentido abierto inclusivo, es decir, como «incluyendo, pero sin limitarse a».Las referencias en esta especificación a «una realización» significan que una función, estructura o característica concretas descritas en conexión con la realización se incluyen en al menos una realización de la presente invención. Así, cuando aparecen frases como «en una realización» en varios lugares a lo largo de esta especificación, no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, las funciones, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier forma adecuada en una o más realizaciones.
Determinadas realizaciones se refieren al inesperado descubrimiento de que la absorción de fosfatos en el intestino en sujetos con elevados niveles séricos de fosfatos se puede limitar y, preferentemente, sustancialmente evitar, mediante el uso de agentes de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE3 para inhibir el sistema de transporte intestinal que media la absorción de fosfatos en el intestino. También se ha descubierto de forma inesperada que tales agentes de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE3 pueden inhibir el sistema de transporte renal que media la absorción de fosfatos en los riñones.
En algunos aspectos, la inhibición de la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal se puede lograr mediante la administración de determinados compuestos, y/o composiciones farmacéuticas que comprendan los mismos, que se pueden diseñar ventajosamente de forma que poco, o sustancialmente nada, del compuesto sea absorbido por el torrente sanguíneo (es decir, se diseñan para ser no sistémicos o sustancialmente no sistémicos). Respecto a esto, los compuestos presentan características que producen poca o sustancialmente ninguna disponibilidad no sistémica tras su administración entérica, incluyendo administración vía oral. Dicho de otro modo, los compuestos no se absorben en el torrente sanguíneo a niveles de trascendencia clínica y, por tanto, no presentan actividad allí, sino que presentan su actividad localizada sustancialmente dentro del tracto gastrointestinal.
Por tanto, en determinadas realizaciones ilustrativas como se describirá más adelante, los compuestos de la invención generalmente requieren una combinación de características estructurales y/o funcionales que se relacionan con o contribuyen a su actividad en el tracto gastrointestinal y/o su sustancial biodisponibilidad no sistémica. Tales características pueden incluir, por ejemplo, una o más de (i) tPSA y/o valores de PM específicos (p. ej., al menos de aproximadamente 190 A2 y/o al menos de aproximadamente 736 Dalton, respectivamente), (ii) niveles específicos de recuperación en heces del compuesto y/o sus metabolitos tras su administración (p. ej., superiores al 50 % a las 72 horas); (iii) números específicos de NH y/u OH y/o restos potenciales dadores del enlace de hidrógeno (p. ej., superiores a aproximadamente cinco); (iv) números específicos de enlaces con libertad de giro (p. ej., superior a aproximadamente cinco); (iv) características específicas de permeabilidad (p. ej., Papp inferior a aproximadamente 100 x 10-6 cm/s); y/o cualquier número de otras características y funciones como se describe en el presente documento. Los compuestos sustancialmente no sistémicos descritos en el presente documento ofrecen numerosas ventajas en el tratamiento del tracto gastrointestinal y otras patologías. Por ejemplo, los compuestos son activos en el transportador de fosfatos apicalmente localizado en el intestino y esencialmente no alcanzan a otros transportadores de fosfatos expresados en otros tejidos y órganos. Debido a que el NHE3 se expresa en las células de muchos tejidos u órganos sistémicos, el uso del agente de unión a o moduladores de NHE3 puede plantear problemas respecto a sus efectos sistémicos, tanto en cuanto a los efectos primarios en la diana como en cuanto a los efectos colaterales. Estos compuestos concretos no plantean tales problemas debido a su limitada disponibilidad sistémica.
Tal como se indicó anteriormente, determinadas realizaciones se refieren al descubrimiento de que la absorción de fosfatos del filtrado glomerular en los riñones de pacientes con elevados niveles séricos de fosfatos se puede limitar, y preferentemente sustancialmente evitar, mediante la inhibición del sistema de transporte tubular renal que media la absorción de fosfatos en los riñones. En algunos aspectos, la inhibición de la absorción de fosfatos en los riñones se puede lograr mediante la administración de un compuesto también sustancialmente sistémicamente no biodisponible descrito en el presente documento, mediante una ruta que opcionalmente excluya la administración entérica o intestinal, es decir, mediante una ruta que opcionalmente excluya la administración vía el tracto gastrointestinal. Ejemplos no limitativos incluyen la administración parenteral tal como administración intravenosa, intraarterial, intramuscular y subcutánea, entre otras descritas en el presente documento y conocidas en la técnica.
En algunos aspectos, la inhibición de la absorción de fosfatos en los riñones se puede lograr mediante la administración de determinados compuestos, y/o composiciones farmacéuticas que comprendan los mismos, que se pueden diseñar ventajosamente de forma la mayoría del compuesto sea absorbido por el torrente sanguíneo (es decir, se diseñan para ser sistémicos o sustancialmente sistémicos). Respecto a esto, los compuestos presentan características que producen disponibilidad sistémica, incluyendo disponibilidad vía oral. Dicho de otro modo, los compuestos son absorbidos por el torrente sanguíneo a niveles de trascendencia clínica y, por tanto, presentan la mayoría, si no toda, su actividad sistémicamente, por ejemplo, dentro de los órganos tales como los riñones, respecto a tener su actividad localizada sustancialmente en el tracto gastrointestinal. Por tanto, en determinadas realizaciones, especialmente para actuar sobre tejidos sistémicos vía oral o mediante otra forma de administración entérica, los compuestos descritos en el presente documento pueden presentar una combinación de características estructurales y/o funcionales relacionadas con o que contribuyen a su sustancial biodisponibilidad sistémica. Características funcionales incluyen, por ejemplo, aquellas donde el compuesto es sustancialmente permeable al epitelio del tracto gastrointestinal, incluyendo la boca, esófago, estómago, intestino grueso, intestino delgado, etc.
Como se describe detalladamente más adelante, la absorción de fosfatos en el intestino delgado es mediada, al menos en parte, por un mecanismo mediado por transportador que asocia la absorción de fosfatos con la del sodio. El transporte de fosfatos renales es mediado, al menos en parte, por la actividad de los transportadores de fosfatos dependientes de sodio, Npt2a, Npt2c y PiT-2, presentes en la membrana límite arborizada apical del túbulo proximal.
Por consiguiente, la inhibición del transporte de fosfatos renales o intestinales disminuirá la hiperfosforemia.
En los pacientes con insuficiencia renal avanzada (p. ej. etapa 4 y 5), la hiperfosforemia en el organismo se manifiesta mediante una concentración sérica de fosfatos por encima del nivel normal, es decir, como hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia está directamente relacionada con la mortalidad y la morbilidad. La inhibición del transporte intestinal o renal de fosfatos disminuirá la concentración sérica de fosfatos y, por tanto, mejorará la respuesta de esos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal crónica en las etapas 2 o 3, la hiperfosforemia en el organismo no produce necesariamente hiperfosfatemia, es decir, los pacientes permanecen normofosfatémicos, pero hay necesidad de disminuir la hiperfosforemia en el organismo incluso en dichas etapas tempranas para evitar osteopatías y vasculopatías y, en último término, mejorar la tasa de mortalidad.
La inhibición del transporte intestinal de fosfatos será especialmente ventajosa en pacientes que padecen una enfermedad que es tratable mediante la inhibición de la absorción de fosfatos del intestino. Asimismo, la inhibición de la absorción de fosfatos del filtrado glomerular en los riñones sería ventajosa también para tratar o evitar la insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales. Además, la inhibición del transporte de fosfatos puede ralentizar el avance de la insuficiencia renal y disminuir el riesgo de episodios cardiovasculares agudos, entre otras enfermedades o patologías asociadas con la necesidad de disminuir los niveles de fosfatos.
I. Compuestos que inhiben el transporte de fosfatos
Las realizaciones de la presente invención se refieren de forma general al descubrimiento de que los compuestos de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE3 inhiben el transporte o la absorción de iones fosfato (Pi) en tejidos tales como el tracto gastrointestinal y/o los riñones. La actividad inhibitoria del transporte de Pi de un compuesto en un tejido determinado dependerá de forma general, por ejemplo, de la biodisponibilidad sistémica o no biodisponibilidad sistémica del compuesto, la vía de administración o cualquier combinación de las mismas.
Por consiguiente, las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos que se unen a y/o modulan el NHE3 (p. ej., inhibidores de NHE) y son sustancialmente activos para inhibir el transporte o absorción de Pi, por ejemplo, en un sujeto humano, un modelo animal y/o un ensayo celular o bioquímico.
En algunas realizaciones, un compuesto se une al NHE3. En estas y realizaciones relacionadas se dice que un compuesto se «une» o «une específicamente» a una proteína NHE3 si reacciona a un nivel detectable con la proteína y, opcionalmente, no reacciona detectablemente de forma estadísticamente significativa con proteínas no relacionadas en condiciones similares. En determinadas realizaciones ilustrativas, un compuesto puede presentar una «afinidad» de unión (p. ej., medida mediante la constante de disociación o Kd) a una proteína NHE3 de aproximadamente o inferior a aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 nM.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, cuando se administran solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, o medidos en un modelo animal o ensayo celular, pueden presentar una IC50 para inhibir el transporte o absorción de Pi de aproximadamente o inferior a aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 nM. En determinadas realizaciones, uno o más de los compuestos detallados en el presente documento, cuando se administran solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, o medidos en un modelo animal o ensayo celular, pueden presentar un pIC50 para inhibir el transporte o absorción de Pi de aproximadamente o superior a aproximadamente 6,0, 6,05, 6,1, 6,15, 6,2, 6,25, 6,3, 6,35, 6,4, 6,45, 6,5, 6,55, 6,6, 6,65, 6,7, 6,75, 6,8, 6,85, 6,9, 6,95, 7,0, 7,05, 7,1,7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, 7,4, 7,45, 7,5, 7,55, 7,6, 7,65. 7,7, 7,75, 7,8, 7,85, 7,9, 7,95, 8,0, 8,05, 8,1,8,15, 8,2, 8,25, 8,3, 8,35, 8,4, 8,45, 8,5, 8,55, 8,6, 8,65, 8,7, 8,75, 8,8, 8,85, 8,9, 8,95 o 9,0.
Tal como se usa en el presente documento, la IC50 se define como la medida cuantitativa que indica la concentración de un compuesto para la cual se observa el 50 % de su efecto inhibitorio máximo, por ejemplo, en un sujeto humano, un modelo animal y/o un ensayo celular o bioquímico. El pIC50 se refiere al logaritmo negativo de la IC50 (o pIC50 = -log (IC50) (véase Selvaraj y col., Current Trends in Biotechnology and Pharmacy. 5:1104-1109, 2011). En los Ejemplos adjuntos se describen ensayos para medir la actividad de inhibidores del transporte o absorción de fosfatos.
Para inhibir el transporte o absorción de Pi en el tracto gastrointestinal, y para el tratamiento de enfermedades relacionadas en un sujeto que necesite la disminución de los niveles de fosfatos, las realizaciones de la presente invención usarán generalmente compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles. Tales compuestos se formulan preferentemente o son adecuados para administración entérica, incluyendo administración vía oral. Ejemplos de compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles y las características relacionadas con los mismos se proporcionan en otras partes en el presente documento. En estas y realizaciones relacionadas, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesite disminuye uno cualquiera o más de los niveles o concentraciones séricas de fosfatos, fósforo ingerido con la alimentación y/o niveles o concentraciones de fosfatos en orina. En algunas realizaciones, las concentraciones o niveles séricos de fosfatos en un sujeto hiperfosfatémico disminuyen hasta aproximadamente o menos de aproximadamente el 150 %, 145 %, 140 %, 135 %, 130 %, 125 %, 120 %, 115 %, 110 %, 105 % o 100 % (normalizado) de los niveles séricos normales de fosfatos (de un sujeto sano, p. ej., 2,5-4,5 mg/dL o 0,81-1,45 mmol/L para un adulto humano). En algunas realizaciones, la absorción de fósforo ingerido con la alimentación disminuye aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más respecto a un estado no tratado. En algunas realizaciones, las concentraciones o niveles de fosfatos en orina disminuyen aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más, preferentemente aproximadamente el 20 %, 30 %, 40 %, 50 % o 60 % respecto a un estado no tratado. En algunas realizaciones, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita aumenta los niveles de fosfatos en la excreción fecal en al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más respecto a un estado no tratado.
Para inhibir el transporte o absorción de Pi en los riñones, y el tratamiento de enfermedades relacionadas en un sujeto que necesita disminuir los niveles de fosfatos, las realizaciones de la presente invención usarán generalmente compuestos sustancialmente sistémicamente biodisponibles, opcionalmente mediante cualquier vía de administración, o los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles descritos en el presente documento, preferentemente mediante una vía de administración que excluye la administración entérica. En estas y realizaciones relacionadas, la administración de un compuesto disminuye las concentraciones o niveles séricos de fosfatos en un sujeto hiperfosfatémico hasta aproximadamente o menos de aproximadamente el 150 %, 145 %, 140 %, 135 %, 130 %, 125 %, 120 %, 115 %, 110 %, 105 % o 100 % (normalizado) de los niveles séricos normales de fosfatos (de un sujeto sano, p. ej., 2,5-4,5 mg/dL o 0,81-1,45 mmol/L para un adulto humano). En algunas realizaciones, la administración de un compuesto a un sujeto que lo necesita aumenta las concentraciones o niveles de fosfatos en orina en al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más respecto a un estado no tratado.
En determinadas realizaciones, los compuestos de unión a NHE3 de la presente invención se caracterizan adicionalmente por su actividad frente al antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Por ejemplo, determinados compuestos son sustancialmente activos para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Tales compuestos con «actividad dual» pueden, por tanto, ser usados para inhibir el transporte o absorción tanto de sodio como de fosfatos en el tracto gastrointestinal y/o en los riñones. En otras realizaciones, los compuestos son sustancialmente inactivos para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Tales compuestos con «actividad única» se pueden usar para inhibir la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal y/o en los riñones sin modular significativamente el transporte o absorción de sodio en esos u otros tejidos.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que los compuestos inhibidores de NHE3 «persistentes» (p. ej., compuestos que se unen a NHE3 e inhiben el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno tanto en condiciones «transitorias» como en condiciones «persistentes») son sustancialmente activos en tejidos para inhibir tanto el transporte de Pi como el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Por el contrario, se cree que los quelantes de NHE3 no persistentes (p. ej., compuestos que se unen o interactúan de otra forma con el NHE3 y podrían inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en condiciones «transitorias» pero no inhiben sustancialmente el mismo en condiciones «persistentes») son activos en tejidos para inhibir el transporte de Pi pero no son sustancialmente activos en tejidos para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Determinadas características de estos compuestos se describen a continuación.
A. Compuestos con actividad dual
Determinadas realizaciones se refieren a compuestos de unión a NHE3 y/o moduladores de NHE3 que inhiben tanto el transporte de iones fosfato (Pi) como el antiportador mediado por n HE3 de iones de sodio e hidrógeno. Estas y realizaciones relacionadas incluyen, por ejemplo, compuestos que son sustancialmente activos en el tracto gastrointestinal y/o los riñones para inhibir el transporte de Pi y el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en los mismos tras la administración a un sujeto que lo necesite. En realizaciones particulares, los compuestos son sustancialmente activos en el lado apical del epitelio del tracto gastrointestinal (p. ej., tras administración entérica) para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. También se incluyen compuestos que son sustancialmente activos en el intestino grueso (p. ej., ciego, colon ascendente, colon transverso, colon descendente, colon sigmoide) para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo tras la administración al sujeto que lo necesite.
En algunos aspectos, los compuestos con actividad dual están caracterizados por su «persistencia» frente a la unión a NHE3 y la inhibición del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, es decir, su «inhibición persistente» del antiportador mediado por NHE de iones de sodio e hidrógeno En aspectos concretos, la inhibición persistente está caracterizada por la actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, por ejemplo, medida en condiciones «persistentes» respecto a condiciones «transitorias» (véase, p. ej., el documento PNAS USA. (1984) 81(23): 7436-7440; y los Ejemplos 1-2).
Las condiciones persistentes incluyen, por ejemplo, aquellas donde se preincuba un compuesto de ensayo con células, p. ej., durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 minutos o más, y se lava antes de disminuir el pH intracelular y realizar el ensayo para la recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro. El lavado postincubación se puede realizar, por ejemplo, aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 minutos o más antes de disminuir el pH intracelular y realizar el ensayo para la recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro. En algunas condiciones persistentes, un compuesto de ensayo se preincuba con células durante un periodo deseado y, a continuación, se lava el medio celular, se añade un amortiguador para disminuir el pH intracelular (p. ej., se incuba durante 10, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos o más) y se inicia la recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro mediante la adición de un amortiguador adecuado sin ningún compuesto de ensayo.
Las condiciones transitorias incluyen, por ejemplo, aquellas donde un compuesto de ensayo se incuba con células durante el ensayo para la recuperación mediada por n HE3 de pH intracelular neutro, es decir, el compuesto no se lava antes o durante el comienzo de la recuperación de pH intracelular. En determinadas condiciones transitorias, se añade un amortiguador para disminuir el pH intracelular (p. ej., incubación durante aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos o más) y comienza la recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro mediante la adición de un amortiguador adecuado que contiene el compuesto de ensayo. En un ensayo celular ejemplar, la recuperación de pH intracelular se puede medir, por ejemplo, mediante el control de cambios sensibles de pH con fluorescencia de un marcador normalizado respecto a la fluorescencia insensible al pH del marcador. Los marcadores ejemplares incluyen bis(acetoximetil)
3,3'-(3',6'-bis(acetoximetoxi)-5-((acetoximetoxi)carbonil)-3-oxo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9'-xanteno]-2',7'-diil)diprop anoato (BCECF).
En determinados aspectos, un compuesto con actividad dual está caracterizado por la actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) es sustancialmente comparable con el pIC50 del compuesto en condiciones persistentes (pIC50pers). Sustancialmente comparable incluye, por ejemplo, los casos donde los valores de pIC50promp y pIC50pers están dentro de aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 %. En aspectos concretos, el pIC50promp y el pIC50pers son aproximadamente o al menos aproximadamente 7,0, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente 6,5, 6,55, 6,6, 6,65, 6,7, 6,75, 6,8, 6,85, 6,9, 6,95, 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, 7,4, 7,45, 7,5, 7,55, 7,6, 7,65, 7,7, 7,75, 7,8, 7,85, 7,9, 7,95, 8,0, 8,05, 8,1, 8,15, 8,2, 8,25, 8,3, 8,35, 8,4, 8,45, 8,5, 8,55, 8,6, 8,65, 8,7, 8,75, 8,8, 8,85, 8,9, 8,95 o 9,0.En algunos aspectos, la IC50 del compuesto en condiciones transitorias (IC50promp) es sustancialmente comparable con la IC50 del compuesto en condiciones persistentes (IC50pers). Sustancialmente comparable incluye, por ejemplo, los casos donde los valores de IC50promp y IC50pers están dentro de aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 %. En aspectos concretos, la IC50promp y la IC50pers son de aproximadamente o inferior a aproximadamente 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002 o 0,001 pM, o varían de aproximadamente 0,001-0,3, 0,001-0,2, 0,001-0,1, 0,001-0,05, 0,001-0,01, 0,001-0,005 pM, o varían de aproximadamente 0,005-0,3, 0,005-0,2, 0,005-0,1, 0,005-0,05, 0,005-0,01, o varían de aproximadamente 0,01-0,3, 0,01-0,2, 0,01-0,1, o 0,01-0,05 pM, o varían de aproximadamente 0,1-0,3 o 0,1-0,2 pM.
En algunos aspectos, los compuestos con actividad dual están caracterizados por su actividad relativa frente a la inhibición del transporte de fosfatos y la inhibición del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Por ejemplo, tras la administración entérica a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para aumentar la cantidad en heces de iones fosfato (EC50PO y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pf = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 o aproximadamente 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En algunas realizaciones, por ejemplo, tras la administración entérica a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para disminuir la cantidad en orina de iones fosfato (EC50Pu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por n HE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pu = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 o aproximadamente 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En algunas realizaciones, por ejemplo, tras la administración que logra la disponibilidad sistémica (p. ej., conduce a actividad en los riñones), determinados compuestos pueden presentar una EC50 para aumentar la cantidad en orina de iones fosfato (EC5oPu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC5oNa) que es definida por la fórmula EC50PU = (r)EC5oNa, donde r es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 o aproximadamente 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En realizaciones particulares, por ejemplo, tras la administración a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para inhibir el transporte de iones fosfato (EC50P) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50P = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,5, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 o aproximadamente 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 o 1,5, incluyendo todos los intervalos entre ellos.
En algunas realizaciones, y además de sus efectos sobre los niveles de Pi, la administración de un compuesto con actividad dual (o en dosis que permita una actividad dual) a un sujeto que lo necesite (p. ej., administración vía entérica) aumenta la cantidad diaria en heces en el sujeto de sodio y/o fluidos. En determinados casos, la cantidad en heces de sodio aumenta aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, 1000 %, 1100 %, 1200 %, 1300 %, 1400 %, 1500 %, 1600 %, 1700 %, 1800 %, 1900 % o 2000 % o más respecto a un estado no tratado. En algunos casos, la cantidad de fluidos o el contenido en agua en heces aumenta aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, 1000 %, 1100 %, 1200 %, 1300 %, 1400 %, 1500 %, 1600 %, 1700 %, 1800 %, 1900 % o 2000 % o más respecto a un estado no tratado.
B. Compuestos con actividad única
Determinadas realizaciones se refieren a compuestos de unión a NHE3 que inhiben el transporte de iones fosfato (Pi) pero no inhiben sustancialmente el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, por ejemplo, para una dosis determinada. Estas y realizaciones relacionadas incluyen, por ejemplo, quelantes no persistentes de NHE3 que son sustancialmente activos para inhibir el transporte de Pi pero son sustancialmente inactivos en el tracto gastrointestinal y/o los riñones para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en los mismos tras la administración a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, los quelantes no persistentes de NHE3 son sustancialmente inactivos en el intestino grueso (p. ej., tras administración vía entérica) para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno en el mismo.
En algunos aspectos, un quelante no persistente de NHE3 está caracterizado por su actividad inhibitoria máxima frente al antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, por ejemplo, en un ensayo celular u otro ensayo in vitro. En un ejemplo, un quelante de NHE3 no persistente presenta una inhibición máxima del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno de aproximadamente o inferior a aproximadamente el 50 %, 40 %, 30 %, 35 %, 20 %, 15 %, 10 % o 5 %, donde la inhibición máxima está caracterizada por la actividad inhibitoria del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno y está relacionada con condiciones sin sodio. En estas y realizaciones relacionadas, las condiciones sin sodio representan esencialmente cero actividad para el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno y, por tanto, se pueden usar para establecer el valor para el 100 % o inhibición máxima.
En algunos aspectos, los quelantes de NHE3 no persistentes están caracterizados por su «no persistencia» frente a la unión a NHE3 y la inhibición del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, es decir, su relativa falta de o menor «inhibición persistente» del antiportador mediado por NHE de iones de sodio e hidrógeno En aspectos concretos, la inhibición persistente está caracterizada por la actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, por ejemplo, medida en condiciones «persistentes» respecto a condiciones «transitorias» (véase, p. ej., el documento PNAS USA. (1984) 81(23): 7436-7440; y los Ejemplos 1-2). Ejemplos de condiciones persistentes y transitorias se han descrito anteriormente.
En determinados aspectos, los quelantes no persistentes están caracterizados por una actividad inhibitoria dependiente del tiempo del compuesto en un ensayo de inhibición in vitro del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, donde el pIC50 del compuesto en condiciones transitorias (pIC50promp) es superior a o sustancialmente superior al pIC50 del compuesto en condiciones persistentes (pIC50pers). Sustancialmente superior incluye, por ejemplo, cuando el pIC50promp es superior al pIC50pers aproximadamente o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más. En aspectos concretos, el pIC50promp es aproximadamente o al menos aproximadamente 7,0, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente 6,5, 6,55, 6,6, 6,65, 6,7, 6,75, 6,8, 6,85, 6,9, 6,95, 7,0, 7,05, 7,1,7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35, 7,4, 7,45, 7,5, 7,55, 7,6, 7,65, 7,7, 7,75, 7,8, 7,85, 7,9, 7,95, 8,0, 8,05, 8,1, 8,15, 8,2, 8,25, 8,3, 8,35, 8,4, 8,45, 8,5, 8,55, 8,6, 8,65, 8,7, 8,75, 8,8, 8,85, 8,9, 8,95 o 9,0, y el pIC50pers es aproximadamente o inferior a aproximadamente 6,0, incluyendo aproximadamente o inferior a aproximadamente 6,4, 6,35, 6,3, 6,25, 6,2, 6,15, 6,1, 6,05, 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,7, 5,75, 5,6, 5,65, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0, 4,95, 4,9, 4,85, 4,8, 4,75, 4,7, 4,65, 4,6, 4,55, 4,5, 4,45, 4,4, 4,35, 4,3, 4,25, 4,2, 4,15, 4,1, 4,05, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1 o 3,0.
En algunos aspectos, la IC50 del quelante de NHE3 no persistente en condiciones transitorias (IC50promp) es sustancialmente inferior a la IC50 del compuesto en condiciones persistentes (IC50pers). Sustancialmente inferior incluye, por ejemplo, cuando la IC50promp es inferior a la IC50pers aproximadamente o al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % o 1000 %. Por ejemplo, en algunos aspectos, la IC50promp es de aproximadamente o inferior a aproximadamente 0,3, 0,2, 0,1, ,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002 o 0,001 pM o varía aproximadamente entre 0,001-0,3, 0,001-0,2, 0,001-0,1, 0,001-0,05, 0,001-0,01, 0,001-0,005 pM o varía aproximadamente entre 0,005-0,3, 0,005-0,2, 0,005-0,1, 0,005-0,05, 0,005-0,01 o varía aproximadamente entre 0,01-0,3, 0,01-0,2, 0,01-0,1 o 0,01-0,05 pM o varía aproximadamente entre 0,1-0,3 o 0,1-0,2 pM, y la IC50pers es de aproximadamente o superior a aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 pM o más, o varía aproximadamente entre 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-100, 1-500, 1-1000 pM, o varía aproximadamente entre 2-10, 2-20, 2-30, 2-40, 2-50, 2-100, 2-500, 2-1000 pM, o varía aproximadamente entre 5-10, 5-20, 5-30, 5-40, 5-50, 5-100, 5-500, 5-1000 pM, o varía aproximadamente entre 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 10-100, 10-500, 10-1000 pM, o varía aproximadamente entre 20-30, 20-40, 20-50, 20-100, 20-500, 20-1000 pM, o varía aproximadamente entre 50-100, 50-500, 50-1000 pM, o varía aproximadamente entre 100-500 o 100-1000 pM.
En algunos aspectos, los quelantes de NHE3 no persistentes están caracterizados por su actividad relativa frente a la inhibición del transporte de fosfatos y la inhibición del antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno. Por ejemplo, tras la administración entérica a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para aumentar la cantidad en heces de iones fosfato (EC50PO y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pf = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 o aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 o 0,55, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En algunas realizaciones, por ejemplo, tras la administración entérica a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para disminuir la cantidad en orina de iones fosfato (EC50Pu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pu = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 o aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 o 0,55, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En realizaciones particulares, por ejemplo, tras la administración entérica a un sujeto que necesita una disminución de los niveles de fosfatos, determinados compuestos pueden presentar una EC50 para inhibir el transporte de iones fosfato (EC50P) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50P = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,05 o 0,1 a aproximadamente 0,5 o 0,55 o más o menos, o aproximadamente 0,05, 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 o 0,55, incluyendo todos los intervalos entre ellos. En algunas realizaciones, por ejemplo, tras la administración que logra la disponibilidad sistémica (p. ej., conduce a actividad significativa en los riñones), determinados quelantes de NHE3 no persistentes pueden presentar una EC50 para aumentar la cantidad en orina de iones fosfato (EC50Pu) y una EC50 para inhibir el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno (EC50Na) que es definida por la fórmula EC50Pu = (r)EC50Na, donde r es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 o aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5 o 0,55, incluyendo todos los intervalos entre ellos.
En determinadas realizaciones, la administración de un quelante de NHE3 no persistente a un sujeto que lo necesita (p. ej., vía administración entérica) aumenta la proporción fosfato/sodio en la excreción fecal en al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más respecto a un estado no tratado. En algunas realizaciones, la administración a un sujeto que lo necesita (p. ej., vía administración entérica) aumenta la cantidad diaria en heces de fosfatos sin modular sustancialmente la forma del excremento o el contenido en agua de las heces. Por ejemplo, en estas y realizaciones relacionadas, la forma del excremento de las heces puede ser de aproximadamente o dentro de aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 % o 20 % de la forma del excremento de las heces respecto a un estado no tratado. En algunos aspectos, la forma del excremento según la escala de heces de Bristol (Tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7; siendo el Tipo 1 dura y siendo el Tipo 7 líquida) puede ser la misma o tener una diferencia de aproximadamente 1-2 unidades respecto a un estado no tratado (véase, p. ej., Rao y col., Neurogastroenterol Motil. 23:8-23, 2011; y Lewis and Heaton, Scand. J. Gastroenterol. 32:920-4, 1997). En aspectos específicos, la forma de las heces según la escala de Bristol es del Tipo 3 o Tipo 4. En algunas realizaciones, la administración a un roedor (p. ej., rata, ratón) aumenta la proporción de sodio en el intestino delgado (Nas I)/ciego (Nac ) al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más respecto a un estado no tratado.
II. Compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles
A. Propiedades físicas y de eficacia de compuestos localizables en el tracto gastrointestinal
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento están diseñados para ser sustancialmente activos o estar localizados en el lumen gastrointestinal de un sujeto humano o animal. El término «lumen gastrointestinal» se usa en el presente documento indistintamente con el término «lumen» para referirse al espacio o cavidad dentro del tracto gastrointestinal (tracto GI, que también puede denominarse intestino), delimitado por la membrana apical de las células epiteliales GI del sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos no son absorbidos a través de la capa de células epiteliales del tracto GI (también conocido como el epitelio GI). «Mucosa gastrointestinal» se refiere a la(s) capa(s) de células que separa(n) el lumen gastrointestinal del resto del organismo e incluye(n) la mucosa gástrica e intestinal, tal como la mucosa del intestino delgado. Una «célula epitelial gastrointestinal» o una «célula epitelial intestinal» tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier célula epitelial de la superficie de la mucosa gastrointestinal que da al lumen del tracto gastrointestinal incluyendo, por ejemplo, una célula epitelial del estómago, una célula epitelial del intestino, una célula epitelial del colon y similares.
«Sustancialmente sistémicamente no biodisponible» y/o «sustancialmente impermeable» tal como se usan en el presente documento (así como variaciones de los mismos) generalmente se refieren a situaciones donde una cantidad estadísticamente significativa, y en algunas realizaciones esencialmente todo el compuesto, permanece en el lumen gastrointestinal. Por ejemplo, según una o más realizaciones de la presente descripción, preferentemente al menos aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o incluso aproximadamente el 99,5 % del compuesto permanece en el lumen gastrointestinal. En tales casos, localización en el lumen gastrointestinal se refiere a disminuir el movimiento neto de un compuesto a través de la capa gastrointestinal de células epiteliales, por ejemplo, mediante transporte tanto transcelular como paracelular, así como mediante transporte activo y/o pasivo. En tales realizaciones se impide la permeación neta del compuesto a través de una capa de células epiteliales gastrointestinales en el transporte transcelular, por ejemplo, a través de una membrana apical de una célula epitelial del intestino delgado. En estas realizaciones también se impide la permeación neta a través de «uniones herméticas» en el transporte paracelular entre las células epiteliales gastrointestinales que recubren el lumen.
Respecto a esto se debe indicar que, en una realización particular, el compuesto esencialmente no es absorbido en absoluto por el tracto GI o el lumen gastrointestinal. Tal como se usan en el presente documento, los términos «sustancialmente impermeable» o «sustancialmente sistémicamente no biodisponible» incluyen realizaciones donde no se detecta una cantidad detectable de absorción o permeación o exposición sistémica del compuesto usando medios generalmente conocidos en la técnica.
Respecto a esto se debe indicar además, sin embargo, que en realizaciones alternativas «sustancialmente impermeable» o «sustancialmente sistémicamente no biodisponible» proporciona o permite que se produzca algo de absorción limitada en el tracto GI y, más concretamente, en el epitelio intestinal (p. ej., algo de cantidad detectable de absorción, tal como por ejemplo al menos aproximadamente el 0,1 %, 0,5 %, 1 % o más y menos de aproximadamente el 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, etc., siendo el intervalo de absorción, por ejemplo, de entre aproximadamente el 1 % y 30 % o el 5 % y 20 %, etc.); dicho de otro modo, «sustancialmente impermeable» o «sustancialmente sistémicamente no biodisponible» se puede referir a compuestos que exhiben algo de permeabilidad detectable en una capa epitelial de células en el tracto GI inferior a aproximadamente el 20 % del compuesto administrado (p. ej., inferior a aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 10 % o incluso aproximadamente el 5 %, 4 %, 3 % o 2 % y, por ejemplo, superior a aproximadamente el 0,5 % o 1 %), pero que se eliminan en el hígado (es decir, extracción hepática) y/o los riñones (es decir, excreción renal).
Respecto a esto se debe indicar además que, en determinadas realizaciones, debido a la sustancial impermeabilidad y/o sustancial no biodisponibilidad sistémica de los compuestos de la presente invención, más de aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % de un compuesto de la invención es recuperable en las heces durante un periodo de, por ejemplo, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 horas tras la administración a un sujeto que lo necesite. Respecto a esto, se debe sobreentender que un compuesto recuperado puede incluir la suma del compuesto original y los metabolitos derivados del compuesto original, p. ej., mediante hidrólisis, conjugación, reducción, oxidación, N-alquilación, glucuronidación, acetilación, metilación, sulfación, fosforilación o cualquier otra modificación que añada átomos a o elimine átomos del compuesto original, donde los metabolitos son generados por la acción de cualquier enzima o exposición a cualquier entorno fisiológico, incluyendo pH, temperatura, presión o interacciones con alimentos tal como existen en el medio digestivo.
La medición de la recuperación final de compuesto y metabolitos se puede llevar a cabo usando una metodología estándar. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar vía oral en una dosis adecuada (p. ej., 10 mg/kg) y, después, las heces se recogen en momentos predeterminados después de la administración (p. ej., 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 96 horas). El compuesto original y los metabolitos se extraen con un disolvente orgánico y se analizan cuantitativamente usando espectrometría de masas. Se puede usar un análisis del balance de masas del compuesto original y metabolitos (incluyendo original = M, metabolito 1 [M+16] y metabolito 2 [M+32]) para determinar el porcentaje de recuperación en las heces.
(i) Permeabilidad
Respecto a esto se debe indicar que, en diversas realizaciones, la capacidad del compuesto de ser sustancialmente sistémicamente no biodisponible se basa en la carga, tamaño y/u otros parámetros físico-químicos del compuesto (p. ej., el área de la superficie polar, número de dadores y/o aceptores del enlace de hidrógeno en el mismo, número de enlaces con libertad de giro, etc.). Más específicamente, se debe indicar que la naturaleza de la absorción de un compuesto se puede seleccionar aplicando principios de farmacocinética, por ejemplo, aplicando la regla de Lipinski, conocida como «la regla del cinco». Aunque no es una regla, sino más bien un conjunto de normas generales, Lipinski muestra que los fármacos con moléculas pequeñas con (i) un peso molecular, (ii) un número de dadores del enlace de hidrógeno, (iii) un número de aceptores del enlace de hidrógeno y/o (iv) un coeficiente de partición agua/octanol (Log P de Moriguchi) superior a un determinado valor umbral, generalmente no muestran una concentración sistémica significativa (es decir, generalmente no son absorbidos en grado significativo). (Véase p. ej., Lipinski y col., Advanced Drug Delivery Reviews, 46:3-26). Por consiguiente, se pueden diseñar compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles para que tengan estructuras moleculares que superen uno o más de los valores umbral de Lipinski. (Véase también Lipinski y col., Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26 (2001); y Lipinski, Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249 (2000)).
En algunas realizaciones, por ejemplo, un compuesto sustancialmente impermeable o sustancialmente sistémicamente no biodisponible de la presente descripción se puede construir para que presente una o más de las siguientes características: (i) un PM superior a aproximadamente 500 Da, aproximadamente 600 Da, aproximadamente 700 Da, aproximadamente 800 Da, aproximadamente 900 Da, aproximadamente 1000 Da, aproximadamente 1200 Da, aproximadamente 1300 Da, aproximadamente 1400 Da, aproximadamente 1500 Da, aproximadamente 1600 Da, aproximadamente 1800 Da, aproximadamente 2000 Da, aproximadamente 2500 Da, aproximadamente 3000 Da, aproximadamente 4000 Da, aproximadamente 5000 Da, aproximadamente 7500 Da, aproximadamente 10000 Da o más (cuando el compuesto no está en forma de sal); (ii) un número total de NH y/u OH y/u otros potenciales dadores del enlace de hidrógeno superior a aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 20 o más; (iii) un número total de átomos de O y/o átomos de N y/u otros potenciales aceptores del enlace de hidrógeno superior a aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 20 o más; (iv) un coeficiente de partición de Moriguchi superior a aproximadamente 105 (es decir, Log P superior a aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 etc.) o, alternativamente, inferior a 10 (es decir, un Log P inferior a 1, o incluso 0); y/o (v) un número total de enlaces con libertad de giro superior a aproximadamente 5, aproximadamente 10 o aproximadamente 15 o más. En realizaciones específicas, el compuesto presenta un Log P que no es 14 o es inferior a aproximadamente 14, por ejemplo, un Log P que está en el intervalo de aproximadamente 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11,6-12, 6-13, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 10-11, 10-12, 10-13, 11-12, 11-13 o 12-13.
Además de los parámetros indicados anteriormente, el área de la superficie polar (es decir, «PSA»), que se puede caracterizar como la superficie que pertenece a átomos polares, es un descriptor que también se sabe que se correlaciona bien con el trasporte pasivo a través de membranas y, por tanto, permite la predicción de propiedades de transporte de los fármacos. Se ha aplicado con éxito para la predicción de la absorción intestinal y la penetración en monocapas de células Caco2. Para más información sobre un ensayo ejemplar sobre la penetración en monocapas de células Caco2, véase, por ejemplo, la descripción del Modelo Caco2 proporcionada en la patente estadounidense n.° 6.737.423, especialmente el texto que describe el Modelo Caco2, que se puede aplicar, por ejemplo, para la evaluación o ensayo de los compuestos de la presente invención. El PSA se expresa en (angstroms cuadrados) y se calcula a partir de un modelo de representación molecular tridimensional. También hay disponible un procedimiento de cálculo rápido (véase, p. ej., Ertl y col., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717) que usa un ordenador de mesa y paquetes con herramientas de dibujos químicos comercialmente disponibles, tales como ChemDraw. El término «PSA topológica» (tPSA) se ha acuñado para este procedimiento de cálculo rápido. El tPSA se correlaciona bien con los datos de absorción en humanos con fármacos habituales (véase tabla 1, de Ertl y col., J. Med. Chem., 2000, 43:3714-3717):
nombre % AFa TPSAb
metoprolol 102 50,7
nordiazepam 99 41,5
diazepam 97 32,7
oxprenolol 97 50,7
fenazona 97 26,9
oxazepam 97 61,7
alprenolol 96 41,9
practolol 95 70,6
pindolol 92 57,3
ciprofloxacina 69 74,6
metolazona 64 92,5
ácido tranexámico 55 63,3
atenolol 54 84,6
sulpirida 36 101,7
manitol 26 121,4
foscarnet 17 94,8
sulfasalacina 12 141,3
olsalacina 2,3 139,8
lactulosa 0,6 197,4
rafinosa 0,3 268,7
Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos de la presente descripción se pueden construir para exhibir un valor de tPSA superior a aproximadamente 100 A2, aproximadamente 116 A2, aproximadamente 120 A2 aproximadamente 130 A2, o aproximadamente 140 A2, y en algunos ejemplos aproximadamente 150 A2 aproximadamente 160 A2, aproximadamente 170 A2, aproximadamente 180 A2, aproximadamente 190 A2 aproximadamente 200 A2, aproximadamente 225 A2, aproximadamente 250 A2, aproximadamente 270 A2 aproximadamente 300 A2, aproximadamente 350 A2, aproximadamente 400 A2, aproximadamente 450 A2 aproximadamente 500 A2, aproximadamente 750 A2, o incluso aproximadamente 1000 A2, o en el intervalo de aproximadamente 100-120 A2, 100-130 A2, 100-140 A2, 100-150 A2, 100-160 A2, 100-170 A2, 100-170 A2, 100-190 A2 100-200 A2 , 100-225 A2 , 100-250 A2 , 100-300 A2 , 100-400 A2, 100-500 A2 , 100-750 A2 , 100-1000 A2 , 116-120 A2 , 116-130 A2 , 116-140 A2 , 116-150 A2, 116-160 A2 , 116-170 A2 , 116-170 A2, 116-190 A2 , 116-200 A2, 116-225 A2, 116-250 A2 , 116-300 A2 , 116-400 A2 , 116-500 A2 , 116-750 A2, 116-1000 A2 120-130 A2 120-140 A2 , 120-150 A2 , 120-160 A2 , 120-170 A2 , 120-170 A2, 120-190 A2 , 120-200 A2 , 120-225 A2, 120-250 A2 , 120-300 A2, 120-400 A2, 120-500 A2 , 120-750 A2 , 120-1000 A2 , 130-140 A2, 130-150 A2 , 130-160 A2 130-170 A2 130-170 A2 , 130-190 A2 , 130-200 A2 , 130-225 A2 , 130-250 A2 , 130-300 A2 , 130-400 A2, 130-500 A2 , 130-750 A2 , 130-1000 A2 , 140-150 A2 , 140-160 A2 , 140-170 A2 , 140-170 A2, 140-190 A2 , 140-200 A2 , 140-225 A2, 140-250 A2 , 140-300 A2, 140-400 A2, 140-500 A2 , 140-750 A2 , 140-100C A2 , 150-160 A2 , 150-170 A2 , 150-170 A2, 150-190 A2 , 150-200 A2 , 150-225 A2 , o 150-250 A2 , 150-300 A2 , 150-400 A2 , 150-500 A2 , 150-750 A2, 150-1000 A2 , 200-250 A2 , 200-300 A2 , 200-400 A2 , 200-500 A2 , A2 , 200-1000 A2 , 250-250 A2, 250-300 A2, 250-400 A2, 20-500 A2 , 250-750 A2 o 250-1000 A2 de forma que los compuestos son sustancialmente impermeables (p. ej., impermeables a las células) o sustancialmente sistémicamente no biodisponibles (como se define en otra parte del presente documento).
Debido a que hay excepciones a la «regla» de Lipinski, o el modelo del tPSA, las propiedades de permeabilidad de los compuestos de la presente descripción se pueden determinar experimentalmente. El coeficiente de permeabilidad se puede determinar por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, mediante un ensayo de permeabilidad con células Caco-2 y/o usando una membrana artificial como modelo de célula epitelial gastrointestinal. Se puede utilizar una membrana sintética impregnada con, por ejemplo, lecitina y/o dodecano para imitar las características de permeabilidad neta de una mucosa gastrointestinal como modelo de mucosa gastrointestinal. La membrana se puede usar para separar un compartimento que contenga el compuesto de la presente descripción de un compartimento donde se monitorizará la tasa de permeación. Además, se pueden realizar ensayos de permeabilidad con membranas artificiales paralelas (PAMPA). Tales mediciones in vitro pueden indicar de forma razonable la permeabilidad real in vivo (véase Wohnsland y col., J. Med. Chem. 44:923-930, 2001; Schmidt y col., Millipore Corp. Application Note, 2002, n AN1725EN00 y n AN1728EN00).
Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos usados en los procedimientos de la presente memoria descriptiva pueden tener un coeficiente de permeabilidad, Papp, inferior a aproximadamente 100 x 10' 6 cm/s o inferior a aproximadamente 10 x 10' 6 cm/s o inferior a aproximadamente 1 x 10' 6 cm/s o inferior a aproximadamente 0,1 x 10' 6 cm/s, cuando se mide con medios conocidos en la técnica (tal como, por ejemplo, el experimento de permeabilidad descrito en el documento Wohnsland y col., 2001, supra).
Como se ha indicado anteriormente, según la presente descripción, los compuestos se pueden modificar para impedir su absorción neta a través de una capa de células epiteliales intestinales, haciéndolos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles. En algunas realizaciones particulares, los compuestos de la presente descripción comprenden un compuesto que está unido, acoplado o fijado de cualquier otra forma a un resto no absorbible, que puede ser un resto de oligómero, un resto de polímero, un resto hidrófobo, un resto hidrófilo y/o un resto cargado, lo que hace que el compuesto global sea sustancialmente impermeable o sustancialmente sistémicamente no biodisponible. En algunas realizaciones preferidas, el compuesto está acoplado a una porción o resto de multímero o polímero, de forma que la molécula resultante es sustancialmente impermeable o sustancialmente sistémicamente no biodisponible. La porción o resto de multímero o polímero puede tener un peso molecular superior a aproximadamente 500 Dalton (Da), aproximadamente 1000 Da, aproximadamente 2500 Da, aproximadamente 5000 Da, aproximadamente 10000 Da o más y, en concreto, puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1000 Dalton (Da) a aproximadamente 500000 Da, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 5000 a aproximadamente 200000 Da y, más preferentemente, puede tener un peso molecular que sea suficientemente elevado para impedir cualquier absorción neta a través de la capa de células epiteliales intestinales del compuesto. En estas u otras realizaciones particulares, el compuesto es modificado para impedir sustancialmente su absorción neta a través de una capa de células epiteliales intestinales.
(ii) Cmáx V ICfiO O ECfiO
En algunas realizaciones, los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej., vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, exhiben una concentración máxima detectada en suero, definida como Cmáx, que es aproximadamente la misma que o inferior a la concentración inhibitoria de la absorción o transporte de iones fosfato (Pi) IC50 del compuesto. En algunas realizaciones, por ejemplo, la Cmáx es de aproximadamente o al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % inferior a la IC50 para inhibir la absorción o transporte de Pi. En algunas realizaciones, la Cmáx es aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9X (0,9 veces) la IC50 para inhibir la absorción o el transporte de Pi.
En determinadas realizaciones, uno o más de los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej., vía entérica) a un sujeto que los necesita, pueden tener una proporción de Cmáx:IC50 (para inhibir la absorción o transporte de Pi), donde Cmáx y IC50 se expresan en las mismas unidades, de aproximadamente o inferior a aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1,0, o en un intervalo de entre aproximadamente 0,01-1,0, 0,01-0,9, 0,01-0,8, 0,01-0,7, 0,01-0,6, 0,01-0,5, 0,01-0,4, 0,01-0,3, 0,01-0,2 o 0,01-0,1, o en un intervalo de entre aproximadamente 0,1-1,0, 0,1-0,9, 0,1-0,8, 0,1-0,7, 0,1-0,6, 0,1-0,5, 0,1-0,4, 0,1-0,3 o 0,1-0,2.
En algunas realizaciones, los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej., vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, exhiben una concentración máxima detectada en suero, definida como Cmáx, que es aproximadamente la misma que o inferior a EC50 del compuesto para aumentar la cantidad en heces de fosfatos, donde la cantidad en heces aumenta aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %. En algunas realizaciones, por ejemplo, la Cmáx es de aproximadamente o al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % inferior a la EC50 para aumentar la cantidad en heces de fosfatos. En algunas realizaciones, la Cmáx es aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9X (0,9 veces) la EC50 para aumentar la cantidad en heces de fosfatos.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej. vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, o medidos en un modelo animal o ensayo celular, pueden tener una EC50 para aumentar la cantidad en heces de fosfatos de aproximadamente o inferior a aproximadamente 10 pM, 9 pM, 8 pM, 7 pM, 7,5 pM, 6 pM, 5 pM, 4 pM, 3 pM, 2,5 pM, 2 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,1 pM, 0,05 pM o 0,01 pM, o inferior, estando la IC50, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 10 pM, o de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 7,5 pM, o de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 5 pM, o de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 2,5 pM, o de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 1,0, o de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, o de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 7,5 pM, o de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, o de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 2,5 pM, o de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 1,0, o de aproximadamente pM 0,5 pM a aproximadamente 10 pM, o de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 7,5 pM, o de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 5 pM, o de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 2,5 pM, o de aproximadamente 0,5 |jM a aproximadamente 1,0 j M.
En realizaciones particulares, los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej., vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, exhiben una concentración máxima detectada en suero, definida como Cmáx, que es aproximadamente la misma que o inferior a EC50 del compuesto para disminuir la cantidad en orina de fosfatos, donde la cantidad en orina disminuye aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %. En algunas realizaciones, por ejemplo, la Cmáx es de aproximadamente o al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % inferior a la EC50 para disminuir la cantidad en orina de fosfatos. En algunas realizaciones, la Cmáx es aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9X (0,9 veces) la EC50 para disminuir la cantidad en orina de fosfatos.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej. vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, o medidos en un modelo animal o ensayo celular, pueden tener una EC50 para disminuir la cantidad en orina de fosfatos de aproximadamente o inferior a aproximadamente 10 j M, 9 j M, 8 j M, 7 j M, 7,5 j M, 6 j M, 5 j M, 4 j M, 3 j M, 2,5 j M, 2 j M, 1 j M, 0,5 j M, 0,1 j M, 0,05 j M o 0,01 j M, o inferior, estando la IC50, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 j M a aproximadamente 10 j M, o de aproximadamente 0,01 j M a aproximadamente 7,5 j M, o de aproximadamente 0,01 j M a aproximadamente 5 j M, o de aproximadamente 0,01 j M a aproximadamente 2,5 j M, o de aproximadamente 0,01 j M a aproximadamente 1,0, o de aproximadamente 0,1 j M a aproximadamente 10 j M, o de aproximadamente 0,1 j M a aproximadamente 7,5 j M, o de aproximadamente 0,1 j M a aproximadamente 5 j M, o de aproximadamente 0,1 j M a aproximadamente 2,5 j M, o de aproximadamente 0,1 j M a aproximadamente 1,0, o de aproximadamente j M 0,5 j M a aproximadamente 10 j M, o de aproximadamente 0,5 j M a aproximadamente 7,5 j M, o de aproximadamente 0,5 j M a aproximadamente 5 j M, o de aproximadamente 0,5 j M a aproximadamente 2,5 j M, o de aproximadamente 0,5 j M a aproximadamente 1,0 j M.
En determinadas realizaciones, uno o más de los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej., vía entérica) a un sujeto que los necesita, pueden tener una proporción de Cmáx:EC50 (p. ej., para aumentar la cantidad en heces de fosfatos, para disminuir la cantidad en orina de fosfatos), donde Cmáx y EC50 se expresan en las mismas unidades, de aproximadamente o inferior a aproximadamente 0,01,0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1,0, o en un intervalo de entre aproximadamente 0,01-1,0, 0,01-0,9, 0,01-0,8, 0,01-0,7, 0,01-0,6, 0,01-0,5, 0,01-0,4, 0,01-0,3, 0,01-0,2 o 0,01-0,1, o en un intervalo de entre aproximadamente 0,1-1,0, 0,1-0,9, 0,1-0,8, 0,1-0,7, 0,1-0,6, 0,1-0,5, 0,1-0,4, 0,1-0,3 o 0,1-0,2.
Adicionalmente, o alternativamente, uno o más de los compuestos sustancialmente sistémicamente no biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej. vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, pueden tener una Cmáx de aproximadamente o inferior a aproximadamente 10 ng/ml, aproximadamente 7,5 ng/ml, aproximadamente 5 ng/ml, aproximadamente 2,5 ng/ml, aproximadamente 1 ng/ml o aproximadamente 0,5 ng/ml, estando la Cmáx, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml, o de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 7,5 ng/ml.
C. Moléculas pequeñas ilustrativas
Los compuestos de unión a NHE3 sustancialmente impermeables o sustancialmente sistémicamente no biodisponibles de la presente descripción en general provienen de o se pueden preparar a partir de cualquier molécula pequeña que posea la capacidad de unirse a y/o modular el NHE3, incluyendo moléculas pequeñas que ya han sido presentadas o identificadas como quelantes de y/o moduladores de la actividad de NHE3 pero que carecen de impermeabilidad (es decir, no son sustancialmente impermeables). En una realización particular preferible, los compuestos usados en los diferentes procedimientos de la presente descripción proceden de o se preparan a partir de moléculas pequeñas que se unen al NHE3 e isoformas 2 y/o 8. Aunque la presente descripción se refiere de forma general a compuestos de unión a NHE3, los compuestos que exhiben unión a o inhibición de NHE-2 y/o 8 también son de interés. Sin embargo, aunque se prevé que un punto de partida adecuado puede ser la modificación de pequeñas moléculas de unión a o inhibición de NHE3, 2 y/o 8, también pueden ser de interés pequeñas moléculas identificadas para la unión a o inhibición de otros subtipos de NHE, incluyendo NHE-1, y se pueden optimizar para lograr selectividad y unión al antiportador subtipo NHE3.
La siguiente molécula pequeña, descrita en la patente estadounidense n.° 6.911.453 (y, en concreto, el texto del Ejemplo 35 de la misma), puede ser especialmente adecuada para su uso o modificación según la presente descripción (p. ej., unirse a o modificarse para incluir Z, de forma que la molécula resultante NHE-Z sea sustancialmente impermeable o sustancialmente sistémicamente no biodisponible).
Figure imgf000019_0001
D. Selectividad de moléculas pequeñas ejemplares
A continuación, se muestran diversas moléculas pequeñas de unión a NHE y su selectividad por las isoformas NHE-1, 2 y 3. (Véase, p. ej., B. Masereel y col., An Overview of Inhibitors of Na+ / H+ Exchanger, European J. of Med. Chem., 38, pp. 547-554 (2003)). La mayoría de estas moléculas pequeñas se optimizaron como inhibidores de NHE-1 y esto se refleja en su selectividad con respecto al mismo (los valores de IC50 para el subtipo 1 son significativamente más potentes (numéricamente inferiores) que para el subtipo 3). Sin embargo, los datos de la tabla 2 indican que se puede modificar químicamente la actividad de unión a NHE3 en una serie de compuestos originalmente optimizados por una isoforma diferente. Por ejemplo, la amilorida es un mal quelante/inhibidor de NHE3 y era inactivo frente a este antiportador a la mayor concentración ensayada (IC50 >100 |j M); sin embargo, análogos de este compuesto, tal como DMA y EIPA, presentan valores de IC50 para NHE3 de 14 y 2,4 j M, respectivamente. La cinamoilguanidina S-2120 es más de 500 veces más activa frente a NHE-1 que frente a NHE3; sin embargo, esta selectividad es la contraria en el regioisómero S-3226. Por tanto, es posible modificar químicamente la selectividad de unión a NHE3 en una serie química optimizada para que exhiba potencia respecto a otra isoforma del antiportador; es decir, las clases de inhibidores que se muestran como ejemplos en la técnica se pueden modificar adecuadamente para que exhiban actividad y selectividad respecto a NHE3 (o alternativamente n HE-2 y/o NHE-8) y también se pueden opcionalmente modificar para que sean sustancialmente impermeables o sustancialmente sistémicamente no biodisponibles.
Figure imgf000020_0001
Como se indicó anteriormente, las moléculas pequeñas de unión a NHE descritas en el presente documento, incluyendo las indicadas anteriormente, se pueden modificar ventajosamente para hacer que sean sustancialmente impermeables o sustancialmente sistémicamente no biodisponibles. Los compuestos tal como se describen en el presente documento, por consiguiente, se localizan de forma eficaz en el tracto gastrointestinal o lumen y, en una realización particular, en el colon. Puesto que las diferentes isotermas del NHE se pueden encontrar en muchos órganos internos diferentes (p. ej., cerebro, corazón, hígado, etc.), la localización de los compuestos de unión a NHE en el lumen intestinal puede ser deseable para minimizar o eliminar los efectos sistémicos (es decir, evitar o limitar significativamente la exposición de tales órganos a estos compuestos). Por consiguiente, la presente descripción proporciona compuestos de unión a NHE, y en concreto inhibidores de NHE3, 2 y/o 8, que están sustancialmente sistémicamente no biodisponibles en el tracto GI y, más específicamente, son sustancialmente sistémicamente impermeables al epitelio intestinal, como se describe además en el presente documento.
Al diseñar y fabricar los compuestos de unión a NHE sustancialmente impermeables o sustancialmente sistémicamente no biodisponibles que se pueden usar para los tratamientos detallados en la presente descripción, en algunos casos puede ser ventajoso determinar primero un punto probable de unión en un compuesto de unión a NHE de molécula pequeña, donde se podría colocar o fijar un núcleo o conector antes de fabricar una serie de compuestos candidatos multivalentes o polivalentes. Un experto en la materia puede hacer esto mediante procedimientos conocidos insertando sistemáticamente grupos funcionales, o grupos funcionales que tengan un fragmento del núcleo o conector deseados, en varias posiciones de la molécula pequeña de unión a NHE y, después, ensayando estos aductos para determinar si el compuesto modificado todavía conserva las propiedades biológicas deseadas (p. ej., unión a y/o modulación de NHE3, inhibición de transporte de fosfatos). El conocimiento de la REA del compuesto también permite el diseño de núcleos y/o conectores que contribuyen positivamente a la actividad de los compuestos resultantes. Por ejemplo, la REA de una serie de compuestos de unión a NHE puede mostrar que la inserción de una piperacina N-alquilada contribuye positivamente a la actividad bioquímica (mayor potencia) o a las propiedades farmacéuticas (mayor solubilidad); el resto piperacina se puede usar entonces como el punto de fijación para el núcleo o conector deseados mediante N-alquilación. De esta forma, el compuesto resultante retiene las propiedades bioquímicas o farmacéuticas favorables de la molécula pequeña original. En otro ejemplo, la REA de una serie de compuestos de unión a NHE podría indicar que un dador del enlace de hidrógeno es importante para la actividad o selectividad. Los restos de núcleo o conector se pueden diseñar entonces para garantizar que este dador del enlace de H es retenido. Estos núcleos y/o conectores se pueden diseñar además para atenuar o potenciar el pKa del dador del enlace de H, permitiendo potencialmente mejoras en la potencia y la selectividad. En otro escenario, un anillo aromático en un compuesto podría ser un importante farmacóforo, interactuando con la diana biológica mediante un efecto de apilamiento-pi o interacción catión-pi Los motivos del conector y el núcleo se deben diseñar de forma similar para que sean isostéricos o sinérgicos de otro modo con las características aromáticas de la molécula pequeña. Por consiguiente, cuando se ha entendido la relación estructura-actividad de una serie molecular, las moléculas de interés se pueden dividir en farmacóforos clave que actúan como elementos de reconocimiento molecular esenciales. Cuando se considera la inserción de un motivo de núcleo o conector, dichos motivos se pueden diseñar para aprovechar esta REA y se pueden insertar para que sean isostéricos e isoelectrónicos con estos motivos, dando como resultado compuestos que retienen la actividad biológica pero que tienen una permeabilidad significativamente menor.
Otra forma en que se puede aprovechar la REA de una serie de compuestos en la inserción de grupos de núcleo o conector es entender qué regiones de la molécula son insensibles a cambios estructurales. Por ejemplo, las estructuras de cocristales por rayos X de compuestos unidos a proteínas pueden revelar aquellas partes del compuesto que están expuestas al disolvente y no involucradas en interacciones productivas con la diana. Tales regiones también se pueden identificar empíricamente cuando las modificaciones químicas en estas regiones dan como resultado una «REA plana» (es decir, las modificaciones parecen tener una contribución mínima sobre la actividad bioquímica). Los expertos en la materia han aprovechado frecuentemente tales regiones para diseñar químicamente propiedades farmacéuticas en un compuesto, por ejemplo, insertando motivos que pueden mejorar la solubilidad o potenciar las propiedades de ADME. De la misma forma, se espera que tales regiones sean sitios ventajosos para insertar grupos de núcleo o conector para crear compuestos como se describe en la presente descripción. También se espera que estas regiones sean sitios para añadir, por ejemplo, grupos funcionales muy polares, tales como ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos, ácidos sulfónicos y similares para aumentar mucho el tPSA.
Otro aspecto que se debe considerar en el diseño de núcleos y conectores que muestran actividad de unión a NHE es que limiten o eviten el colapso hidrófobo. Los compuestos con cadenas funcionales hidrocarbonadas extensas pueden colapsar sobre sí mismos de forma intramolecular, produciendo una barrera entálpica mayor para la interacción con la diana biológica deseada. Por consiguiente, cuando se diseñan núcleos y conectores, estos se diseñan preferentemente para que sean resistentes al colapso hidrófobo. Por ejemplo, se pueden insertar restricciones conformacionales tales como anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos rígidos en un núcleo o conector para aumentar la rigidez de la estructura. También, o alternativamente, se pueden insertar enlaces insaturados, tales como alquenos y alquinos. Tales modificaciones pueden garantizar que el compuesto de unión a NHE sea accesible para una unión productiva con su diana. Además, la hidrofobicidad de los conectores se puede mejorar añadiendo motivos dadores o aceptores del enlace de hidrógeno o motivos iónicos tales como aminas que se protonan en el GI o ácidos que se desprotonan. Tales modificaciones aumentarán la hidrofobicidad del núcleo o conector y ayudan a evitar el colapso hidrófobo. Además, tales modificaciones también contribuirán a la impermeabilidad de los compuestos resultantes aumentando el tPSA.
Esquema 2
Resto de unión a NHE tetrahidroisoquinolina funcionalizado para presentar grupos electrófilos o nucleófilos para facilitar la reacción con núcleos y conectores
Figure imgf000022_0001
Intermedios nucleofilos: ntermedios e ectrofi os:
Figure imgf000022_0002
F .Í.P t i
donde las variables en las estructuras anteriormente indicadas (p. ej., R7-9, etc.) se definen en la patente estadounidense n.° 6.911.453 (y, en concreto, el texto de las columnas 1-4 de la misma). Véase también Linz y col., Hypertension. 60:1560-7, 2012.
Otro aspecto que se debe considerar en el diseño de núcleos y conectores es que limiten o eviten el colapso hidrófobo. Los compuestos con cadenas funcionales hidrocarbonadas extensas pueden colapsar sobre sí mismos de forma intramolecular, produciendo una barrera entálpica mayor para la interacción con la diana biológica deseada. Por consiguiente, cuando se diseñan núcleos y conectores, estos se diseñan preferentemente para que sean resistentes al colapso hidrófobo. Por ejemplo, se pueden insertar restricciones conformacionales tales como anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos rígidos en un núcleo o conector para aumentar la rigidez de la estructura. También, o alternativamente, se pueden insertar enlaces insaturados, tales como alquenos y alquinos. Tales modificaciones pueden garantizar que el compuesto de unión a NHE sea accesible para una unión productiva con su diana. Además, la hidrofobicidad de los conectores se puede mejorar añadiendo motivos dadores o aceptores del enlace de hidrógeno o motivos iónicos tales como aminas que se protonan en el GI o ácidos que se desprotonan. Tales modificaciones aumentarán la hidrofobicidad del núcleo o conector y ayudan a evitar el colapso hidrófobo. Además, tales modificaciones también contribuirán a la impermeabilidad de los compuestos resultantes aumentando el tPSA. Un experto en la materia puede considerar diversos grupos funcionales que permitirán una fijación sencilla y específica de un resto de molécula pequeña de unión a NHE a un núcleo o conector. Estos grupos funcionales pueden incluir electrófilos, que pueden reaccionar con núcleos o conectores nucleófilos, y nucleófilos, que pueden reaccionar con núcleos o conectores electrófilos. Los restos de moléculas pequeñas de unión a NHE se pueden, de forma similar, derivatizar con, por ejemplo, grupos de ácido borónico que pueden reaccionar entonces con núcleos o conectores adecuados mediante reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio. Los restos de moléculas pequeñas de unión a NHE también pueden contener olefinas que pueden reaccionar con núcleos o conectores adecuados mediante química de metátesis olefínica, o alquinos o azidas que pueden reaccionar entonces con núcleos o conectores adecuados mediante cicloadición [2 3].
Se debe señalar que un experto en la materia puede prever diversos restos de núcleo o conector que se pueden funcionalizar con un electrófilo o nucleófilo adecuado. A continuación, se muestra una serie de compuestos seleccionados en base a diversas consideraciones de diseño, incluyendo solubilidad, efectos estéricos y su capacidad de conferir, o de ser coherentes con, una relación estructura-actividad favorable. Respecto a esto se debe indicar además, no obstante, que las estructuras proporcionadas a continuación y anteriormente son únicamente ilustrativas y, por tanto, no se deben considerar en sentido limitativo.
Restos de conectores electrófilos y nucleófilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, los restos de conectores ilustrados a continuación:
Conectores nucleofilos (para uso con NHE electrorilos)
Figure imgf000024_0001
- = , - = . e c
3.4 kDa, 5 kDa, etc.
Conectores electrofiios(para uso con NHE nucleofnos)
X =
Figure imgf000024_0002
R = tosí o. mesi o. etc
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000024_0003
3.4 kDa, 5 kDa, etc
X = -CI, -NHS, OH, etc. Ri = tosllo. mesilo, etc
R2 = -N3l -C 02H, -CHO, -OH, -SH
-C=CHp, -C5 CH, etc
III. Compuestos sustancialmente sistémicamente biodisponibles
A. Propiedades físicas y de eficacia de compuestos
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento están diseñados para ser sustancialmente activos en tejidos sistémicos, incluyendo los tejidos de los riñones, tras su administración mediante cualquier vía incluyendo la administración vía entérica. Para administración vía entérica, incluyendo vía oral, algunos de estos compuestos son sustancialmente permeables al epitelio del tracto gastrointestinal, incluyendo el epitelio de la cavidad bucal, esófago, estómago, intestino delgado y/o intestino grueso. El término «lumen gastrointestinal» se usa en el presente documento indistintamente con el término «lumen» para referirse al espacio o cavidad dentro del tracto gastrointestinal (tracto GI, que también puede denominarse intestino), delimitado por la membrana apical de las células epiteliales GI del sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos son sustancialmente absorbidos a través de la capa de células epiteliales del tracto GI (también conocido como el epitelio GI). «Mucosa gastrointestinal» se refiere a la(s) capa(s) de células que separa(n) el lumen gastrointestinal del resto del organismo e incluye(n) la mucosa gástrica e intestinal, tal como la mucosa del intestino delgado. Una «célula epitelial gastrointestinal» o una «célula epitelial intestinal» tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier célula epitelial de la superficie de la mucosa gastrointestinal que da al lumen del tracto gastrointestinal incluyendo, por ejemplo, una célula epitelial del estómago, una célula epitelial del intestino, una célula epitelial del colon y similares.
«Sustancialmente sistémicamente biodisponible» y/o «sustancialmente permeable» tal como se usan en el presente documento (así como variaciones de los mismos) generalmente se refieren a situaciones donde una cantidad estadísticamente significativa, y en algunas realizaciones esencialmente todo el compuesto de la presente descripción, entra en el torrente sanguíneo o tejidos sistémicos a través del lumen gastrointestinal. Por ejemplo, según una o más realizaciones de la presente descripción, preferentemente al menos aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o incluso aproximadamente el 99,5 % del compuesto entra en el torrente sanguíneo o tejidos sistémicos a través del lumen gastrointestinal. En tales casos, localización en el torrente sanguíneo o tejidos sistémicos se refiere a aumentar el movimiento neto de un compuesto a través de la capa gastrointestinal de células epiteliales, por ejemplo, mediante transporte tanto transcelular como paracelular, así como mediante transporte activo y/o pasivo. En tales realizaciones el compuesto permea una capa de células epiteliales gastrointestinales en el transporte transcelular, por ejemplo, a través de una membrana apical de una célula epitelial del intestino delgado. En estas realizaciones el compuesto también puede permear a través de «uniones herméticas» en el transporte paracelular entre las células epiteliales gastrointestinales que recubren el lumen.
Respecto a esto se debe indicar además, sin embargo, que en realizaciones alternativas «sustancialmente permeable» o «sustancialmente sistémicamente biodisponible» proporciona o permite que se produzca algo de retención limitada en el tracto GI (p. ej., algo de cantidad detectable de absorción, tal como, por ejemplo, inferior a aproximadamente el 0,1 %, 0,5 %, 1 % o inferior a aproximadamente el 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, etc., estando el intervalo de retención, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 1 % y 30 % o el 5 % y 20 %, etc.).
Respecto a esto se debe indicar además que en determinadas realizaciones, debido a la sustancial permeabilidad y/o sustancial biodisponibilidad sistémica de los compuestos de la presente invención, no más de aproximadamente el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % de un compuesto de la invención es recuperable en las heces durante un periodo de, por ejemplo, 24, 36, 48, 60, 72, 84 o 96 horas tras la administración (p. ej., vía entérica) a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, menos de aproximadamente el 40 %, 30 %, 20 %, o menos de aproximadamente el 10 %, o menos de aproximadamente el 5 %, de la cantidad de compuesto administrada está presente o es recuperable en las heces del sujeto. Respecto a esto, se debe sobreentender que un compuesto recuperado puede incluir la suma del compuesto original y los metabolitos derivados del compuesto original, p. ej., mediante hidrólisis, conjugación, reducción, oxidación, N-alquilación, glucuronidación, acetilación, metilación, sulfación, fosforilación o cualquier otra modificación que añada átomos a o elimine átomos del compuesto original, donde los metabolitos son generados por la acción de cualquier enzima o exposición a cualquier entorno fisiológico, incluyendo pH, temperatura, presión o interacciones con alimentos tal como existen en el medio digestivo.
La medición de la recuperación final de compuesto y metabolitos se puede llevar a cabo usando una metodología estándar. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar vía entérica (p. ej., oral) en una dosis adecuada (p. ej., 10 mg/kg) y las heces se recogen en momentos predeterminados después de la administración (p. ej., 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas, 72 horas, 96 horas). El compuesto original y los metabolitos se extraen con un disolvente orgánico y se analizan cuantitativamente usando espectrometría de masas. Se puede usar un análisis del balance de masas del compuesto original y metabolitos (incluyendo original = M, metabolito 1 [M+16] y metabolito 2 [M+32]) para determinar el porcentaje de recuperación en las heces.
(i) Cmáx y IC50
En algunas realizaciones, los compuestos sustancialmente sistémicamente biodisponibles detallados en el presente documento, cuando se administran bien solos o en combinación con uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, exhiben una concentración máxima detectada en suero, definida como Cmáx, que es aproximadamente la misma que o superior a la concentración inhibitoria de la absorción o transporte de iones fosfato (Pi) IC50 del compuesto. En algunas realizaciones, por ejemplo, la Cmáx es de aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % o más que la IC50 para inhibir la absorción o transporte de Pi. En algunas realizaciones, la Cmáx es aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100X (100 veces) la IC50 para inhibir la absorción o el transporte de Pi.
Adicionalmente, o alternativamente, también se debe indicar que, en diversas realizaciones de la presente descripción, uno o más compuestos detallados en el presente documento, cuando se administran a un sujeto que los necesita, pueden tener una proporción de Cmáx:IC50 (para inhibir el transporte o absorción de Pi), donde Cmáx y IC50 se expresan en las mismas unidades, de aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100, o un intervalo comprendido entre aproximadamente 1-100, 1-50 o 1-10.
Adicionalmente, o alternativamente, se debe indicar también que en diversas realizaciones de la presente descripción, uno o más de los compuestos detallados en el presente documento, cuando se administran (p. ej. vía entérica) bien solos o en combinación con uno o más agentes o compuestos farmacéuticamente activos adicionales a un sujeto que los necesita, pueden tener una Cmáx de aproximadamente o superior a aproximadamente 10 ng/ml, aproximadamente 12,5 ng/ml, aproximadamente 15 ng/ml, aproximadamente 17,5 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 70 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml, o aproximadamente 200 ng/ml, estando Cmáx, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, de 10 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml o de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml.
IV. Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
Para su administración, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente o sujeto como productos químicos en bruto o se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención generalmente comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto está presente en la invención en una cantidad que sea eficaz para tratar una enfermedad o patología concretas de interés, tal como se describe en el presente documento, y preferentemente con una toxicidad aceptable para el sujeto. La actividad del (de los) compuesto(s) puede ser determinada por un experto en la materia, por ejemplo, tal como se describe en los Ejemplos siguientes. Un experto en la materia podrá determinar fácilmente las concentraciones y posología adecuadas.
Un compuesto o composición de la invención se puede usar en un procedimiento para tratar esencialmente cualquier enfermedad u otra patología en un sujeto que se beneficiaría de la inhibición de la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal y/o los riñones.
Por ejemplo, de modo explicativo, pero no limitativo, el daño renal disminuye la producción y actividad de la 1 -alfa hidroxilasa renal, lo cual produce una disminución de 1,25-dihidroxi vitamina D. Niveles bajos de vitamina D limitan la absorción gastrointestinal de calcio, lo que produce una disminución de los niveles séricos de calcio. La combinación de bajos niveles de 1,25-dihidroxi vitamina D y bajos niveles séricos de calcio estimulan sinérgicamente el tejido paratiroideo para producir y secretar PTH. Una pérdida de nefronas también afecta a la excreción de Pi, pero los niveles séricos de P son activamente mantenidos por las acciones de la PTH y el FGF-23, y por mayores niveles séricos de P, lo cual mejora considerablemente la excreción en orina de PO4. Sin embargo, las acciones tubulares de la PTH y el FGF-23 no pueden mantener los niveles séricos de P de cara a una pérdida continua de nefronas. Cuando la insuficiencia renal evoluciona hasta la pérdida de aproximadamente el 40-50 % de la función renal, la disminución en la cantidad de tejido renal que funciona no permite la excreción de la cantidad total de fosfatos ingeridos necesaria para mantener la homeóstasis. Como resultado, se desarrolla hiperfosfatemia. Además, un aumento en los niveles séricos de P dificulta la actividad de la 1-alfa hidroxilasa, disminuyendo además los niveles de vitamina D activada y estimulando además la PTH, lo que produce hiperparatiroidismo secundario (sHPTH).
El desequilibrio de fósforo, sin embargo, no implica necesariamente hiperfosfatemia. Más bien, la gran mayoría de pacientes con IRC que todavía no están sometidos a diálisis son normofosfatémicos pero su balance de fósforo es positivo estando el exceso de fósforo localizado en la vasculatura en forma de calcificación ectópica, p. ej. calcificación vascular localizada en la íntima. Desde un punto de vista clínico, los pacientes con IRC presentan niveles elevados de FGF-23 que están significativamente asociados a un deterioro de la función renal y con niveles bajos de calcitriol y se ha planteado como hipótesis que la síntesis de FGF-23 es inducida por la presencia de exceso de P en el organismo consecutiva a un fallo renal.
Además, un efecto desapercibido de las cardiovasculopatías es la fosfatemia posprandial, es decir, fluctuaciones séricas de P posteriores a la ingestión de alimentos. Además, se ha investigado en estudios el efecto agudo de la hiperfosforemia sobre la función endotelial in vitro e in vivo. La exposición de células endoteliales aórticas bovinas a un exceso de fósforo aumentó la producción de especies de oxígeno reactivas y disminuyó el óxido nítrico, un agente vasodilatador conocido. En el estudio de exceso agudo de P en voluntarios sanos descrito anteriormente, se descubrió que la dilatación mediada por flujo se correlacionaba inversamente con el P sérico posprandial (Shuto y col., 2009b, J.Am.Soc.Nephrol., v. 20, núm. 7, p. 1504-1512).
Por consiguiente, en determinadas realizaciones, un compuesto o composición de la invención se puede usar en un procedimiento seleccionado de uno o más de los siguientes: un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia, opcionalmente la hiperfosfatemia posprandial; un procedimiento para tratar una nefropatía (p. ej., insuficiencia renal crónica (IRC), insuficiencia renal terminal (IRT)); un procedimiento para disminuir los niveles séricos de creatinina; un procedimiento para tratar la proteinuria; un procedimiento para retrasar el tratamiento sustitutivo renal (TSR) tal como la diálisis; un procedimiento para disminuir los niveles de FGF23; un procedimiento para disminuir el efecto hiperfosfatémico de la vitamina D activa; un procedimiento para atenuar el hiperparatiroidismo, tal como el hiperparatiroidismo secundario; un procedimiento para disminuir la hormona paratiroidea sérica (PTH o iPTH); un procedimiento para disminuir la ganancia de peso interdialítica (IDWG); un procedimiento para mejorar la disfunción endotelial opcionalmente inducida por fosfatos séricos posprandiales; un procedimiento para disminuir la calcificación vascular o atenuar la calcificación vascular localizada en la íntima; un procedimiento para disminuir el fósforo en orina (p. ej., administrando vía entérica un compuesto sustancialmente sistémicamente no biodisponible que actúe sobre el GI); un procedimiento para aumentar el fósforo en orina (p. ej., administrando un compuesto sustancialmente sistémicamente biodisponible, administrando un compuesto sustancialmente sistémicamente no biodisponible mediante una vía diferente a la administración vía entérica); un procedimiento para normalizar los niveles séricos de fósforo; un procedimiento para disminuir la cantidad de fosfatos en un paciente de edad avanzada; un procedimiento para disminuir la absorción de fosfatos ingeridos con la alimentación; un procedimiento para disminuir la absorción de calcio posprandial; un procedimiento para disminuir la hipertrofia renal; un procedimiento para disminuir la hipertrofia cardiaca; y un procedimiento para tratar la apnea obstructiva del sueño.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o composición para: tratar la hiperfosfatemia, opcionalmente la hiperfosfatemia posprandial; tratar una nefropatía (p. ej., insuficiencia renal crónica (IRC), insuficiencia renal terminal (IRT)); disminuir los niveles séricos de creatinina; tratar la proteinuria; retrasar el tratamiento sustitutivo renal (TSR) tal como la diálisis; disminuir los niveles de FGF23; disminuir el efecto hiperfosfatémico de la vitamina D activa; atenuar el hiperparatiroidismo, tal como el hiperparatiroidismo secundario; disminuir la hormona paratiroidea sérica (PTH o iPTH); disminuir la ganancia de peso interdialítica (IDWG); mejorar la disfunción endotelial opcionalmente inducida por fosfatos séricos posprandiales; disminuir la calcificación vascular o atenuar la calcificación vascular localizada en la íntima; disminuir el fósforo en orina (p. ej., administrando vía entérica un compuesto sustancialmente sistémicamente no biodisponible que actúe sobre el GI); aumentar el fósforo en orina (p. ej., administrando un compuesto sustancialmente sistémicamente biodisponible, administrando un compuesto sustancialmente sistémicamente no biodisponible mediante una vía diferente a la administración vía entérica); normalizar los niveles séricos de fósforo; disminuir la cantidad de fosfatos en un paciente de edad avanzada; disminuir la absorción de fosfatos ingeridos con la alimentación; disminuir la absorción de calcio posprandial; disminuir la hipertrofia renal; disminuir la hipertrofia cardiaca; y tratar la apnea obstructiva del sueño.
La hiperfosfatemia se refiere a una enfermedad en la cual hay un elevado nivel de fosfatos en sangre. La masa media de fósforo sérico en un adulto humano generalmente varía entre aproximadamente 2,5-4,5 mg/dL (aproximadamente 0,81-1,45 mmol/L). Los niveles son a menudo aproximadamente el 50 % superiores en lactantes y aproximadamente el 30 % superiores en niños debido a los efectos de la hormona del crecimiento. Por tanto, determinados procedimientos incluyen tratar a un paciente humano adulto que presenta hiperfosfatemia, donde el paciente tiene una masa de fósforo sérico de aproximadamente o al menos aproximadamente 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 o 5,5 mg/dL. En algunos aspectos, el tratamiento disminuye las concentraciones o niveles séricos de fosfatos en un sujeto hiperfosfatémico hasta aproximadamente el 150 %, 145 %, 140 %, 135 %, 130 %, 125 %, 120 %, 115 %, 110 %, 105 % o 100 % (normalizado) de los niveles séricos normales de fosfatos (p. ej., 2,5-4,5 mg/dL o 0,81-1,45 mmol/L para un adulto). En algunos aspectos, la pauta posológica del tratamiento da como resultado y/o incluye el control de los niveles de fosfatos de forma que permanezcan en el intervalo de aproximadamente 2,5-4,5 mg/dL (aproximadamente 0,81-1,45 mmol/L). También se incluyen procedimientos de tratamiento de un paciente humano niño o adolescente, donde el paciente tiene una masa de fosforo sérico de aproximadamente o al menos aproximadamente 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 o 8,0 mg/dL. Como se indica en el presente documento, en estas y en realizaciones relacionadas, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir la masa de fosforo sérico en un sujeto aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más.
Determinadas realizaciones se refieren a compuestos para uso en procedimientos de tratamiento de insuficiencia renal crónica (IRC), una enfermedad caracterizada por la pérdida progresiva de la función renal. Causas comunes de IRC incluyen la diabetes mellitus, hipertensión y glomerulonefritis. Por tanto, determinados procedimientos incluyen el tratamiento de un sujeto con iRc , donde el sujeto opcionalmente padece también una o más de las patologías anteriores.
En algunos aspectos, se considera que un sujeto padece IRC si presenta una tasa de filtrado glomerular (TFG) inferior a 60 mL/min/1,73 m2 durante aproximadamente 3 meses, tanto si presentan también como si no daño renal. Determinados procedimientos incluyen, por tanto, tratar a un sujeto con una TFG (p. ej., una TFG inicial antes del tratamiento) de aproximadamente o inferior a aproximadamente 60, 55, 50, 45, 40, 30, 35, 20, 25, 20, 15 o 10 mL/min/1,73 m2 más o menos. En determinadas realizaciones, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede producir la disminución de la TFG aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más.
La IRC habitualmente se caracteriza según la etapa de la enfermedad: Etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 4 y etapa 5. La IRC etapa 1 incluye sujetos con daño renal y una TFG normal o relativamente elevada de aproximadamente o superior a aproximadamente 90 mL/min/1,73 m2. La IRC etapa 2 incluye sujetos con daño renal y una TFG de aproximadamente 60-89 mL/min/1,73 m2. La IRC etapa 3 incluye sujetos con daño renal y una TFG de aproximadamente 30-59 mL/min/1,73 m2. La IRC etapa 4 incluye sujetos con daño renal y una TFG de aproximadamente 15-29 mL/min/1,73 m2. La IRC etapa 5 incluye sujetos con daño renal consolidado y una TFG inferior a aproximadamente 15 mL/min/1,73 m2. La IRC etapa 5 también se conoce como insuficiencia renal terminal (IRT). Por consiguiente, en determinados procedimientos, un sujeto padece IRC etapa 1,2, 3, 4 o 5 y una o más de las características sintomáticas asociadas (p. ej., TFG definida, daño renal). En algunas realizaciones, el sujeto padece IRT y una cualquiera o más de las características sintomáticas asociadas, tal como se describe en el presente documento y se sabe en la técnica.
La IRC se puede caracterizar según las partes afectadas del riñón. Por ejemplo, en determinados aspectos, la IRC incluye una IRC vascular, incluyendo macroangiopatías tales como estenosis arterial renal bilateral y microangiopatías tales como nefropatía isquémica, síndrome hemolítico urémico y vasculitis. En determinados aspectos, la IRC incluye una IRC glomerular, incluyendo glomerulopatías primarias tal como glomeruloesclerosis focal segmentaria y nefritis IgA y glomerulopatías secundarias tal como nefropatía diabética y lupus nefrítico. También se incluye la IRC tubulointersticial, incluyendo nefropatía poliquística, nefritis tubulointersticial crónica inducida por toxinas y nefropatía por reflujo. Determinados sujetos tratados para una IRC pueden, por tanto, presentar una o más de las anteriores características asociadas con la IRC.
Determinados aspectos se refieren a compuestos para uso en procedimientos de tratamiento de un sujeto con daño renal o uno o más síntomas o signos clínicos de daño renal. Ejemplos de daño renal (p. ej., daño renal asociado con IRC) y los síntomas relacionados incluyen irregularidades patológicas y marcadores de daño, incluyendo irregularidades identificadas en análisis de sangre (p. ej., niveles elevados de creatinina en suero o sangre, aclaramiento de la creatinina), análisis de orina (p. ej., proteinuria) y/o estudios de diagnóstico por imagen.
La creatinina es un producto de degradación del fosfato de creatinina en el músculo y proporciona un indicador útil y fácil de medir de la salud renal. Los intervalos de referencia normales para humanos de creatinina en sangre o suero varían de aproximadamente 0,5 a 1,0 mg/dL (aproximadamente 45-90 pmol/l) para las mujeres y de aproximadamente 0,7 a 1,2 mg/dL (aproximadamente 60-110 pmol/L) para los hombres. Por tanto, determinados sujetos para el tratamiento según los procedimientos descritos en el presente documento (p. ej., inicialmente, antes del tratamiento) pueden presentar niveles de creatinina en sangre o suero que son de aproximadamente o superiores a aproximadamente 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0 mg/dL. En estas y en realizaciones relacionadas, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir los niveles globales de creatinina en sangre o suero en un sujeto aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más.
La tasa de aclaramiento de creatinina (Cor o CrCl) se refiere al volumen de plasma sanguíneo que es aclarado de creatinina por unidad de tiempo; se mide comparando los niveles de creatinina en sangre respecto a los de la orina durante un periodo de tiempo (p. ej., 24 horas). El aclaramiento de la creatinina se mide a menudo como mililitros/minuto (ml/min) o en función de la masa corporal (ml/min/kg). Dependiendo del análisis realizado, los valores normales varían de aproximadamente 97-137 ml/min para hombres y de aproximadamente 88-128 ml/min para mujeres. Un aclaramiento bajo de la creatinina proporciona un signo útil de daño renal. Por tanto, determinados sujetos hombres para el tratamiento según los procedimientos descritos en el presente documento (p. ej., inicialmente o antes del tratamiento) pueden tener una CCr de aproximadamente o inferior a aproximadamente 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81,80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71,70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61,60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51,50 o menos. Determinados sujetos mujeres para el tratamiento según los procedimientos descritos en el presente documento (p. ej., inicialmente o antes del tratamiento) pueden tener un CCr de aproximadamente o inferior a aproximadamente 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81,80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71,70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41,40 o menos. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede mantener o aumentar la CCr aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más.
La proteinuria se refiere a una enfermedad de exceso de proteínas en la orina. Está asociada con diversas patologías incluyendo el daño renal. La proteinuria está caracterizada a menudo como una proporción en orina de proteínas/creatinina superior a aproximadamente 45 mg/mmol o, en análisis específicos, una proporción albúmina/creatinina superior a aproximadamente 30 mg/mmol. Determinados sujetos para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento (p. ej., antes del tratamiento) tienen proteinuria, sola o en combinación con IRC u otro tipo de daño renal, incluyendo sujetos con una proporción en orina de proteínas/creatinina de aproximadamente o superior a aproximadamente 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 o 120 mg/mmol y/o una proporción en orina de aproximadamente o superior a aproximadamente 30, 35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 o 120 mg/mmol. En estas y en realizaciones relacionadas, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede tratar la proteinuria, por ejemplo, disminuyendo la proporción en orina de proteínas/creatinina y/o la proporción en orina de albúmina/creatinina aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más.
La IRC está asociada con diversos síntomas clínicos. Ejemplos incluyen elevada presión sanguínea (hipertensión), acumulación de urea, hiperpotasemia, anemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica y aterosclerosis. Por tanto, en determinados procedimientos, un sujeto con IRC puede también presentar o correr el riesgo de presentar uno o más de los anteriores síntomas clínicos. En aspectos específicos, el sujeto con IRC presenta o corre el riesgo de presentar hiperfosfatemia, tal como se describe en el presente documento.
Tratamiento sustitutivo renal (TSR) se refiere a los diversos tratamientos de soporte vital para la insuficiencia renal, incluyendo aquellos iniciados en las últimas etapas de la IRC y la IRT. Ejemplos de TSR incluyen diálisis, hemodiálisis, hemofiltración y trasplante renal. En determinadas realizaciones, un sujeto para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento está a punto de someterse a, está siendo sometido a o ha sido sometido a uno o más tipos de TSR. En algunas realizaciones, el sujeto todavía no está siendo sometido a TSR y la administración de un compuesto descrito en el presente documento retrasa el momento de iniciar una TSR (p. ej., respecto a un estado no tratado) aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 semanas, o aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, o aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 años o más.
El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) regula el metabolismo del fósforo y la vitamina D. También favorece la fosfaturia y disminuye la producción de calcitriol. Niveles elevados del FGF23 se asocian con mortalidad, hipertrofia ventricular izquierda (o índice de masa ventricular izquierda), actividad miocárdica, disfunción endotelial y avance de la IRC. De hecho, los niveles de FGF23 aumentan progresivamente en fases tempranas de la IRC, presumiblemente como adaptación fisiológica para mantener los niveles séricos normales de fosfatos o el normal equilibrio de fósforo. Los niveles de FGF23 también podrían contribuir directamente a lesiones tisulares en el corazón, vasos sanguíneos y riñones. Determinadas realizaciones, por tanto, se refieren al tratamiento de sujetos que presentan niveles elevados de FGF23 en sangre o suero (véase, p. ej., Kirkpantur y col., Nephrol Dial Transplant. 26:1346-54, 2011), incluyendo sujetos con IRC y sujetos que están siendo sometidos a diálisis/hemodiálisis. En algunos aspectos, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento disminuye el logaritmo de los niveles de FGF23 en sangre o suero aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más.
La vitamina D estimula, entre otros, la absorción de iones fosfato en el intestino delgado. Así, niveles o actividad excesivos de vitamina D pueden producir niveles elevados de fosfatos e hiperfosfatemia. Determinadas realizaciones se refieren, por tanto, a procedimientos para disminuir el efecto hiperfosfatémico de la vitamina D activa, por ejemplo, en un sujeto que presenta niveles o actividad elevados de vitamina D. En algunos aspectos, el sujeto presenta toxicidad por vitamina D debido a una ingestión en exceso de vitamina D.
El hiperparatiroidismo es un trastorno en el cual las glándulas paratiroideas producen demasiada hormona paratiroidea (PTH). El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por la secreción excesiva de PTH como respuesta a la hipocalcemia e hipertrofia asociada de las glándulas paratiroideas. La IRC es la causa más común del hiperparatiroidismo secundario, generalmente debido a que los riñones no pueden convertir suficiente vitamina D en su forma activa ni excretar suficientes fosfatos. En el organismo se forma fosfato de calcio insoluble y, por tanto, se elimina calcio de la circulación, lo que produce hipocalcemia. Las glándulas paratiroideas entonces aumentan adicionalmente la secreción de PTH en un intento de aumentar los niveles séricos de calcio. Determinados sujetos para el tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden, por tanto, presentar (p. ej., inicialmente, antes del tratamiento) hiperparatiroidismo y/o niveles elevados de PTH, opcionalmente en combinación con IRC, hiperfosfatemia, hipocalcemia u otra enfermedad o síntoma descritos en el presente documento. En algunos aspectos, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir el hiperparatiroidismo incluyendo hiperparatiroidismo secundario en un sujeto que lo necesita. En algunos aspectos, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir los niveles de PTH aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más, por ejemplo, disminuyendo los niveles séricos de fosfatos y la formación asociada de fosfatos de calcio insolubles, aumentando el calcio disponible y disminuyendo así la producción de PTH inducida por hipocalcemia.
En determinadas realizaciones, la administración de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto con actividad dual que inhibe tanto el transporte de Pi como el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, puede producir múltiples efectos terapéuticos a un sujeto con IRC. En algunos casos, la administración de un compuesto con actividad dual disminuye el logaritmo de los niveles de FGF23 y la hormona paratiroidea sérica (PTH) aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más respecto a un estado no tratado, disminuye la presión sanguínea y disminuye la proteinuria al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más respecto a un estado no tratado.
En realizaciones particulares, la administración de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto con actividad dual que inhibe tanto el transporte de Pi como el antiportador mediado por NHE3 de iones de sodio e hidrógeno, puede proporcionar múltiples efectos terapéuticos a un sujeto con IRT (o IRC etapa 5). En casos específicos, la administración de un compuesto con actividad dual disminuye las concentraciones o niveles séricos de fosfatos aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más respecto a un estado no tratado, y disminuye la ganancia de peso interdialítica (IDWG) aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más respecto a un estado no tratado. La IDWG es un parámetro fácilmente medible que se evalúa rutinariamente antes, durante o después de la diálisis (véase Sarkar y col., Semin Dial. 19:429-33, 2006).
La hiperfosfatemia puede producir disfunción endotelial tanto en sujetos sanos como en aquellos con insuficiencia renal, independientemente de la calcificación vascular (véase, p. ej., Di Marco y col., Kidney International. 83:213-222, 2013). El control del nivel sérico de fosfatos mediante la restricción de fosfatos ingeridos con la alimentación o quelantes de fosfatos puede evitar que tales sujetos desarrollen enfermedades cardiovasculares. Los estudios han demostrado también que la restricción de fosfatos ingeridos con la alimentación puede mejorar la disfunción endotelial aórtica (p. ej., en IRC con hiperfosfatemia) aumentando la fosforilación activadora de la sintasa y Akt del óxido nítrico (véase, p. ej., Van y col., J Clin Biochem Nutr. 51:27-32, 2012). Determinados sujetos para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden padecer o correr el riesgo de padecer disfunción endotelial, opcionalmente combinada con hiperfosfatemia, insuficiencia renal o cualquier otra patología descrita en el presente documento. Al disminuir la absorción de fosfatos posprandiales o ingeridos con la alimentación, solo o en combinación con una restricción de fosfatos ingeridos con la alimentación, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir el riesgo de desarrollar disfunción endotelial o puede mejorar una disfunción endotelial ya existente, incluyendo disfunción endotelial inducida por fosfatos séricos posprandiales.
La hiperfosfatemia es un inductor primario de la calcificación vascular (véase Giachelli, Kidney Int. 75:890-897, 2009). La deposición de fosfato de calcio, mayoritariamente en forma de apatita, es el rasgo característico de la calcificación vascular y puede producirse en los vasos sanguíneos, el miocardio y las válvulas cardiacas. Junto con la deposición pasiva del fosfato de calcio en tejidos extraesqueléticos, los fosfatos inorgánicos también pueden inducir la calcificación arterial directamente a través de la «osificación» de la túnica media de la vasculatura. Además, las células del músculo liso vascular responden a niveles elevados de fosfatos sometiéndose a una transformación del fenotipo osteocondrogénico y mineralizando su matriz extracelular a través de un mecanismo que necesita cotransportadores de fosfatos dependientes de sodio.
La calcificación de la íntima generalmente se encuentra en lesiones ateroscleróticas. La calcificación de la media generalmente se observa en arteriesclerosis asociada con la edad y diabetes y es la forma principal de calcificación observada en la IRT. De hecho, la calcificación extensiva de la pared arterial y tejidos blandos es una característica frecuente de los pacientes con IRC, incluyendo aquellos con IRT. En las válvulas, la calcificación es una característica definitoria de estenosis valvular aórtica y se produce tanto en las valvas como en el anillo, predominantemente en zonas de inflamación y tensión mecánica. Estas cargas mecánicas están asociadas con una elevada velocidad de onda del pulso arterial y la presión del pulso y producen una distensibilidad arterial deteriorada, una poscarga elevada que favorece la hipertrofia ventricular izquierda y una perfusión coronaria comprometida (véase Guerin y col., Circulation. 103:987-992, 2001). Las calcificaciones tanto de la íntima como de la media pueden, por tanto, contribuir a la morbilidad y mortalidad asociadas con las enfermedades cardiovasculares y es probable que sean los principales factores responsables del aumento significativo del riesgo de la mortalidad cardiovascular observado en pacientes con IRC e IRT.
El control de los fosfatos séricos puede, por tanto, disminuir la formación de productos de calcio/fosfato y disminuir así la calcificación vascular. Por consiguiente, algunos de los sujetos para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden padecer o correr el riesgo de desarrollar calcificación vascular, incluyendo calcificación de la íntima y/o de la media, opcionalmente combinada con cualquiera de hiperfosfatemia, IRC e IRT. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento disminuye el riesgo de desarrollar o disminuye la formación o los niveles de calcificación vascular en un sujeto que lo necesita. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento puede disminuir la calcificación vascular aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o 200 % o más, por ejemplo, respecto a un estado no tratado.
Los pacientes de edad avanzada pueden ser especialmente susceptibles a niveles elevados de fosfatos. Por ejemplo, los estudios alimentarios y de manipulación genética proporcionan pruebas in vivo de que la toxicidad por fosfatos acelera el procedimiento de envejecimiento y sugieren un nuevo papel para los fosfatos en el envejecimiento de los mamíferos (véase, p. ej., Ohnishi y Razzaque, FASEB J.24:3562-71,2010). Estos estudios muestran que el exceso de fosfatos se asocia con muchos signos de envejecimiento prematuro, incluyendo cifosis, movimientos descoordinados, hipogonadismo, infertilidad, desgaste del músculo esquelético, enfisema y osteopenia, así como atrofia generalizada de la piel, intestino, timo y bazo. Determinadas realizaciones, por tanto, se refieren a la disminución de la cantidad de fosfatos en un paciente de edad avanzada, por ejemplo, para disminuir uno cualquiera o más signos del envejecimiento prematuro, que comprende la administración al paciente de edad avanzada de un compuesto descrito en el presente documento. En algunos casos, un paciente de edad avanzada tiene una edad de 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 o más años.
Hipertrofia se refiere al aumento del volumen de un órgano o tejido debido al aumento de tamaño de las células que los forman. La hiperfosfatemia se asocia con la hipertrofia miocárdica, incluyendo hipertrofia ventricular izquierda (véase Neves y col., Kidney Int. 66:2237-44, 2004; y Achinger y Ayus, Am Soc Nephrol. 17(12 Suppl 3):S255-61, 2006) y la hipertrofia renal compensatoria incluyendo la hipertrofia glomerular, siendo esta última observada a menudo en la iRc . Determinados sujetos para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden presentar (p. ej., inicialmente, antes del tratamiento) hipertrofia miocárdica, hipertrofia renal o ambas, solas o en combinación con IRC o daño renal. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito en el presente documento puede disminuir la hipertrofia miocárdica y/o la hipertrofia renal aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más respecto a un estado no tratado.
La apnea del sueño es un trastorno del sueño caracterizado por pausas anómalas en la respiración o una respiración anormalmente baja durante el sueño. Las pausas en la respiración se denominan apneas y los episodios de respiración baja se denominan hipoapneas. Estos episodios pueden durar desde segundos a minutos y pueden producirse varias veces en una hora (p. ej., > 30 veces por hora). El índice de apnea-hipoapnea (IAH) se calcula como el número total de apneas o hipoapneas dividido entre las horas de sueño. La apnea del sueño leve, moderada y grave se definen respectivamente como IAH de 5-14, 15-29 y > 30 episodios/hora. La apnea obstructiva del sueño (AOS) es el tipo más común de apnea del sueño. En la AOS, la respiración se ve obstruida por el colapso de las paredes de los tejidos blandos en las vías respiratorias, lo que se produce a medida que el tono muscular del organismo se relaja por lo general durante el sueño. La AOS severa crónica puede producir hipoxemia (bajo nivel de oxígeno en sangre), privación de sueño y otras complicaciones, incluyendo complicaciones cardiovasculares. Además, una elevada prevalencia de la IRC está presente en pacientes con AOS severa, incluyendo aquellos que padecen hipertensión o diabetes. También se encuentran correlaciones significativamente positivas entre la severidad de la AOS y una función renal deteriorada (véase Chou y col., Nephrol. Dial. Transplant. 0:1-6, 2011). Además, la hipoxia aguda está asociada con la proteinuria, un signo de daño o disfunción renal (véase Luks y col., J Am Soc Nephrol. 19:2262-2271,2008). La AOS y la hipoxia se asocian, por tanto, con la disfunción renal y la AOS se considera por sí sola un factor de riesgo para la IRC (Chou y col., supra). Por consiguiente, determinados sujetos para tratamiento según los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden padecer AOS, sola o en combinación con IRC u otros síntomas de daño renal. La administración de un compuesto o composición descritos en el presente documento a un sujeto con AOS puede disminuir el IAH aproximadamente o al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más.
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, se puede llevar a cabo mediante cualquiera de las formas aceptadas de administración de agentes que sirves para fines similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado y se pueden formular como preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, medicamento para inhalar, geles, microesferas y aerosoles. Vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, vía oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraósea o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de forma que se posibilita que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente adoptan la forma de una o más dosis unitarias, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una única dosis unitaria y un envase de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de dosis unitarias. Los procedimientos actuales de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición que se va a administrar contendrá, en todo caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o patología de interés según las enseñanzas de esta invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de sólido o líquido. En un aspecto, el (los) vehículo(s) es(son) particulados, de forma que la composición adopta la forma, por ejemplo, de comprimido o polvos. El (los) vehículo(s) puede(n) ser líquido(s), siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, líquido inyectable o un aerosol, que es útil, por ejemplo, para administración inhalatoria.
Cuando se prevé para administración vía oral, la composición farmacéutica preferentemente está en forma bien de líquido o bien de sólido, donde se incluyen las formas semisólida, semilíquida, suspensión y gel dentro de las formas consideradas en el presente documento como sólidas o líquidas.
Como una composición sólida para administración vía oral, la composición farmacéutica se puede formular en forma de polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, chicle, oblea o similar. Una composición sólida de este tipo contendrá generalmente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, uno o más de los siguientes pueden estar presentes: quelantes tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; fluidificantes tales como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; aromatizantes tales como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja; y un colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, disolución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o administración mediante inyección, como dos ejemplos. Cuando se prevé para administración oral, una composición preferida contiene, además de los presentes compuestos, uno o más de un edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciador del sabor. En una composición prevista para ser administrada mediante inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensión, amortiguador, estabilizante y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, tanto si son disoluciones, suspensiones u otras formas, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, salino, preferentemente salino fisiológico, solución de Ringer, cloruro sódico isotónico, aceites fijas tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el disolvente o medio de suspensión, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenediaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede introducir en ampollas, jeringas desechables o viales con dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. El salino fisiológico es un adyuvantes preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención prevista para administración bien parenteral o bien oral debería contener una cantidad de un compuesto de la invención de forma que se obtenga una dosis adecuada.
La composición farmacéutica de la invención puede estar prevista para administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender como es de esperar una disolución, emulsión, pomada o base tipo gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilen glicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsificantes y estabilizantes. Pueden estar presentes espesantes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si está prevista para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis.
La composición farmacéutica de la invención puede estar prevista para administración rectal en forma de, por ejemplo, un supositorio, que se deshará en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleosa como excipiente adecuado no irritante. Tales bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilen glicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una dosis unitaria sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento en torno a los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento generalmente son inertes y se pueden seleccionar de entre, por ejemplo, azúcar, goma laca y agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden introducir en una cápsula de gelatina. La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se una al compuesto de la invención y ayude así a la liberación del compuesto. Agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede estar constituida por dosis unitarias que se pueden administrar como un aerosol. El término aerosol se usa para indicar diversos sistemas que varían desde los de naturaleza coloidal hasta sistemas constituidos por envases a presión. La administración se puede realizar mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los principios activos. Los aerosoles de compuestos de la invención se pueden administrar como sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos para liberar el (los) principio(s) activo(s). La administración del aerosol incluye el envase necesario, activadores, válvulas, envases secundarios y similares, que juntos forman un kit. Un experto en la materia, sin experimentación excesiva, puede determinar aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante metodología muy conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica prevista para ser administrada mediante inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua estéril destilada para formar una disolución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una disolución o suspensión homogéneas. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de liberación acuoso.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado; la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y régimen alimentario del paciente; la forma y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad o trastorno concreto; y el sujeto que recibe tratamiento. En determinadas realizaciones, una dosis típica del compuesto sustancialmente impermeable o sustancialmente sistemáticamente no biodisponible puede estar entre aproximadamente 0,2 mg al día y aproximadamente 2 g al día, o entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1 g al día, o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg, o entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 250 mg al día, que se administra a un sujeto que lo necesita. La frecuencia de administración de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento puede variar de una vez al día (QD) a dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID), etc., variando a la frecuencia concreta de administración en función, por ejemplo, de la patología del paciente, la dosis, etc.
Los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar simultáneamente a, antes de o después de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos o biológicamente activos, suplementos alimentarios o cualquier combinación de los mismos. Tal tratamiento combinado incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y uno o más principios activos adicionales, así como la administración del compuesto de la invención y cada principio activo como su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de la invención y el otro principio activo se pueden administrar al paciente juntos como una única composición farmacéutica oral tal como un comprimido o cápsula o cada principio se puede administrar como formulaciones farmacéuticas orales independientes. Cuando se usan formulaciones farmacéuticas independientes, los compuestos de la invención y uno o más principios activos se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en momentos escalonados independientes, es decir, secuencialmente; se sobreentiende que el tratamiento combinado incluye todas estas pautas posológicas.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el principio biológicamente activo adicional incluido en una composición farmacéutica (o procedimiento) de la invención se selecciona, por ejemplo, de vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina D activa (calcitriol) y análogos de la vitamina D activa (p. ej., doxercalciferol, paricalcitol). En otras realizaciones específicas, el principio biológicamente activo adicional incluido en una composición farmacéutica (o procedimiento) de la invención es un quelante de fosfatos, tal como sevelamer (p. ej., Renvela® (carbonato de sevelamer), Renagel® (clorhidrato de sevelamer)), carbonato de lantano (p. ej., Fosrenol®), carbonato de calcio (p. ej., Calcichew®, Titralac®), acetato de calcio (p. ej. PhosLo®, Phosex®), acetato de calcio/ carbonato de magnesio (p. ej., Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, citrato férrico (p. ej., Zerenex™), hidroxicarbonato de hierro y magnesio (p. ej., Fermagate™), hidróxido de aluminio (p. ej., Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759, PA-21 y similares.
En algunos aspectos, los compuestos pueden actuar sinérgicamente con quelantes de fosfatos proporcionando mayor eficacia que la suma de la eficacia del inhibidor de transporte y la de un quelante de fosfatos administrados solos. Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que la sinergia es resultado de los distintos mecanismos de acción de un inhibidor del transporte de fosfatos y un quelante de fosfatos. Más específicamente, un inhibidor del transporte de fosfatos bloquea el transporte epitelial hacia dentro de los iones fosfato mientras que los quelantes de fosfatos secuestran iones fosfato libres en el lumen del intestino.
La eficacia de un quelante de fosfatos, medida por su capacidad de unión in vivo (moles de iones fosfato unidos por gramo de quelante) está esencialmente determinada por: i) la densidad de los sitios de unión (es decir, grupos amina en Renvela® (sevelamer), un material polimérico de aminas; o cationes multivalentes tales como calcio o lantano en PhosLo® (acetato de calcio) o Fosrenol (carbonato de lantano)); y ii) la afinidad de dichos sitios de unión por los iones fosfato. En particular, solo una fracción de los sitios de unión están disponibles para una unión a fosfatos in vivo puesto que otros aniones, como los ácidos biliares y ácidos grasos, compiten por los sitios de unión y, por tanto, disminuyen la eficacia. Los iones fosfato unidos están en equilibrio con los fosfatos libres en el lumen intestinal y están sujetos a un intenso bombeo desde las proteínas transportadoras de fosfatos que recubren el epitelio. Los experimentos han demostrado que la eficacia de la absorción intestinal de fosfatos es extraordinariamente elevada, superando el 95 % de los fosfatos presentes en el epitelio. Se cree que el transporte activo de fosfatos contribuye a disminuir la concentración luminal de fosfatos libres y, por tanto, a forzar el equilibrio de unión de un quelante de fosfatos para disminuir la capacidad de unión. También se cree que al disminuir el transporte intestinal de fosfatos usando un inhibidor del transporte de fosfatos se restablece una mayor capacidad de unión in vivo de los agentes secuestrantes de fosfatos. El efecto sinérgico se cree que es aún más pronunciado cuando la contribución del transporte activo de fosfatos aumenta como resultado de, p. ej., un tratamiento con vitamina D, un agente que promueve la expresión de NaPi2b.
En algunas realizaciones, el agente biológicamente activo adicional es un inhibidor del transportador de fosfatos dependiente de sodio intestinal (inhibidor de NaPi2b). Ejemplos de inhibidores de NaPi2b se pueden encontrar, por ejemplo, en las solicitudes internacionales n.° PCT/US2011/043267; PCT/US2011/043261; PCT/US2011/043232; PCT/US2011/043266; y PCT/US2011/043263; y la patente estadounidense n.° 8.134.015.
En determinadas realizaciones, el agente biológicamente activo adicional es niacina o nicotinamida.
Se sobreentiende que, en la presente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son admisibles solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables o razonablemente estables.
Los expertos en la materia también apreciarán que en el procedimiento descrito en el presente documento puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para el hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Grupos protectores adecuados para el amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Grupos protectores adecuados para el mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen alquilo, arilo o arilalquilo ésteres. Los grupos protectores se pueden añadir o quitar según técnicas estándar, que son conocidas por los expertos en la materia y tal como se describen en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en el documento T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Tal como apreciaría un experto en la materia, el grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como resina Wang, resina Rink o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los expertos en la materia también apreciarán que, aunque tales derivados protegidos de compuestos de esta invención pueden no presentar actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y, después, metabolizar en el organismo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados se pueden describir, por tanto, como «profármacos». Todos los profármacos de compuestos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base o ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con el ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir en su forma de base o ácido libre mediante técnicas estándar.
Definiciones y terminología
«Amino» se refiere al radical -NH2.
«Aminocarbonilo» se refiere al radical -C(=O)NH2.
«Carboxi» se refiere al radical -CO2H. «Carboxilato» se refiere a una sal o éster del mismo.
«Ciano» se refiere al radical -CN.
«Hidroxi» o «hidroxilo» se refiere al radical -OH.
«Imino» se refiere al radical =NH.
«Nitro» se refiere al radical -NO2.
«Oxo» o «carbonilo» se refiere al radical =O.
«Tioxo» se refiere al radical =S.
«Guanidinilo» (o «guanidin») se refiere al radical -NHC(=NH)NH2.
«Amidinilo» (o «amidina») se refiere al radical -C(=NH)NH2.
«Fosfato» se refiere al radical -OP(=O)(OH)2.
«Fosfonato» se refiere al radical -P(=O)(OH)2.
«Fosfinato» se refiere al radical -PH(=O)OH, donde cada Ra es independientemente un grupo alquilo tal como se define en el presente documento.
«Sulfato» se refiere al radical -OS(=O)2OH.
«Sulfonato» o «hidroxisulfonil» se refiere al radical -S(=O)2OH.
«Sulfinato» se refiere al radical -S(=O)OH.
«Sulfonilo» se refiere a un resto que comprende un grupo -SO2-. Por ejemplo, «alquisulfonilo» o «alquilsulfona» se refiere al grupo -SO2-Ra, donde Ra es un grupo alquilo tal como se define en el presente documento.
«Alquilo» se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida únicamente por carbono y átomos de hidrógeno que es saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces), que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-12), preferentemente de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6), y que está unida al resto de la molécula por un enlace sencillo, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Alquileno» o «cadena alquileno» se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, constituida únicamente por carbono e hidrógeno, que es saturada o insaturada, es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces) y que tiene de uno a doce átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno y similares. La cadena alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o doble y al grupo radical a través de un enlace sencillo o doble. Los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos de la cadena. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, una cadena alquileno puede estar opcionalmente sustituida.
«Alcoxi» se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
«Alquilamino» se refiere a un radical de fórmula -NHRa o -NRaRa donde cada Ra es, independientemente, un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido. «Tioalquilo» se refiere a un radical de fórmula -SRa donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Arilo» se refiere a un radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se especifique lo contrario en la memoria descriptiva, el término «arilo» o el prefijo «ar-« (tal como en «aralquilo») pretende incluir radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
«Aralquilo» se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena alquileno como se definió anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se definieron anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Cicloalquilo» o «anillo carbocíclico» se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable constituido únicamente por carbono y átomos de hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes, preferentemente que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que es saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Cicloalquilalquilo» se refiere a un radical de fórmula -RbRd donde Rd es una cadena alquileno como se definió anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Fusionado/a» se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que esté fusionada con una estructura en los compuestos de la invención. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que se vuelve parte del anillo heterociclilo fusionado o el anillo heteroarilo fusionado puede ser sustituido por un átomo de nitrógeno.
«Halo» o «halógeno» se refiere a bromo, cloro, flúor y yodo.
«Haloalquilo» se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Heterociclilo» o «anillo heterocíclico» se refiere a un radical de anillos no aromático de 3 a 18 miembros estable constituido por de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
«W-heterociclilo» se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo N-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Heterociclilalquilo» se refiere a un radical de fórmula -RbRe donde Rb es una cadena alquileno como se definió anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene hidrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo por el átomo de nitrógeno. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Heteroarilo» se refiere a un radical de sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de la invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolicinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopiracinilo, 1 -oxidopiridacinilo, 1-fenil-IH-pirrolilo, fenacinilo, fenotiacinilo,fenoxazinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
«W-heteroarilo» se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es mediante un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
«Heteroarilalquilo» se refiere a un radical de fórmula -RbRf donde Rb es una cadena alquileno como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término «sustituido» usado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) donde al menos un átomo de hidrógeno es sustituido por un enlace a un átomo que no es de hidrógeno tal como, pero sin limitarse a: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos fosfato, grupos sulfato, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfinato, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de fósforo en grupos tales como grupos fosfinato y grupos fosfonato; un átomo de nitrógeno en grupos tal como grupos guanidina, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos diferentes. «Sustituido» también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un enlace de orden superior (p. ej., un enlace doble o triple) por un heteroátomo tal como oxígeno en los grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, «sustituido» incluye cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituido por -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y -SO2NRgRh. «Sustituido» también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)1-10Rg, -(CH2CH2O)2-10Rg, -(OCH2CH2)1-10Rg y -(OCH2CH2)2-10Rg. En los anteriores, Rg y Rh son los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. «Sustituido» también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Los anteriores grupos que no son hidrógeno generalmente se denominan en el presente documento «sustituyentes» o «sustituyentes que no son hidrógeno». Además, cada uno de los anteriores sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes anteriores.
Los artículos «un» y «una» se usan en el presente documento para referirse a un o más de un (es decir, por lo menos uno) objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, «un elemento» significa un elemento o más de un elemento.
«Aproximadamente» significa una cantidad, nivel, valor, número, frecuencia, porcentaje, dimensión, tamaño, cantidad, peso o longitud que varía tanto como el 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 % respecto a una cantidad, nivel, valor, número, frecuencia, porcentaje, dimensión, tamaño, cantidad, peso, longitud u otra unidad de referencia descritos en el presente documento.
El término «activar» se refiere a la aplicación de condiciones físicas, químicas o bioquímicas, sustancias o procedimientos a un receptor (p. ej., receptor de poros) para que cambie estructuralmente de forma que permita el paso de iones, moléculas u otras sustancias.
El término «estado activo» se refiere al estado o condición de un receptor en su estado de no reposo.
«Eflujo» se refiere al movimiento o flujo de iones, moléculas u otras sustancias desde el espacio intracelular hasta el espacio extracelular.
Administración «enteral» o «entérica» se refiere a administración vía el tracto gastrointestinal, incluyendo administración oral, sublingual, sublabial, bucal y rectal e incluye administración vía un tubo de alimentación gástrica o duodenal.
El término «estado inactivo» se refiere al estado de un receptor en su estado endógeno original, es decir, estado de reposo.
El término «modular» incluye «aumentar» o «mejorar» así como «disminuir» o «reducir» generalmente en una cantidad estadísticamente significativa o fisiológicamente significativa en comparación con un control. Una cantidad «mayor» o «mejorada» generalmente es una cantidad «estadísticamente significativa» y puede incluir un aumento de aproximadamente 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,2, 3,4, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,3, 4,4, 4,6, 4,8, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50 o más veces (p. ej., 100, 200, 500, 1000 veces) (incluyendo todos los enteros y decimales e intervalos entre medias y por encima de 1, p. ej., 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, etc.) la cantidad producida por un control (p. ej., la ausencia o menor cantidad de un compuesto, un compuesto diferente o tratamiento), o la cantidad en un momento de tiempo anterior (p. ej., antes del tratamiento con un compuesto). Una cantidad «menor» o «reducida» es generalmente una cantidad «estadísticamente significativa», y puede incluir una disminución del 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 % , 19 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % (incluyendo todos los enteros y decimales e intervalos entre medias) en la cantidad o actividad producida por un control (p. ej., la ausencia o menor cantidad de un compuesto, un compuesto diferente o tratamiento), o la cantidad en un momento de tiempo anterior (p. ej., antes del tratamiento con un compuesto).
«Profármaco» pretende indicar un compuesto que se puede transformar en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Por tanto, el término «profármaco» se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se transforma in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos generalmente se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto original de la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. El compuesto profármaco a menudo presenta ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). En el documento Higuchi, T., y col., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en el documento Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se proporciona una discusión sobre los profármacos.
El término «profármaco» también pretende incluir cualquier vehículo covalentemente unido, que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal forma que las modificaciones se escindan, bien con su manipulación rutinaria o bien in vivo, del compuesto original de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en los cuales un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de derivados de alcohol o amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la invención y similares.
La invención descrita en el presente documento también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un procedimiento que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico del mismo. Tales productos generalmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
«Mamífero» incluye humanos y tanto animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas (p. ej., gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes y similares.
«Opcional» u «opcionalmente» significa que el evento o circunstancias descritos a continuación pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos donde no. Por ejemplo, «arilo opcionalmente sustituido» significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo no sustituidos.
«Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable» incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, fluidificante, edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, humectante, dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsificante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptado para uso en humanos o animales domésticos.
«Sal farmacéuticamente aceptable» incluye sales de adición tanto ácidas como básicas.
«Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son no deseables biológicamente o desde otro punto de vista y que se han formado con ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácido, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
«Sal de adición básica farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son no deseables biológicamente o desde otro punto de vista. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Bases orgánicas especialmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Tal como se usa en el presente documento, el término «solvato» se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemididrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero mientras que, en otros casos, el compuesto de la invención puede únicamente mantener agua accidental o ser una mezcla de agua más algo de disolvente accidental.
Una «composición farmacéutica» se refiere a una formulación de la invención y a un medio generalmente aceptado en la técnica para la liberación del compuesto biológicamente activo en mamíferos, p. ej., humanos. Un medio de este tipo incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S) o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)-y (S)-, o (D) y (L) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden separar usando técnicas convencionales, tales como cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor puro ópticamente adecuado o separación del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de geometría asimétricos y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
«Compuesto estable» y «estructura estable» pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza adecuado a partir de una mezcla de reacción y ser formulado como un agente terapéutico eficaz.
«Estadísticamente significativo» significa que era improbable que se produjese el resultado por casualidad. La significación estadística puede determinarse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica. Medidas habitualmente usadas de la significación incluyen el valor p, que es la frecuencia o probabilidad con la cual el evento observado se produciría si la hipótesis nula fuese cierta. Si el valor p obtenido es inferior al nivel de significancia, entonces la hipótesis nula se rechaza. En casos sencillos, el nivel de significancia se define para un valor p de 0,05 o inferior.
«Sustancialmente» o «esencialmente» incluye casi totalmente o completamente, por ejemplo, el 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más de alguna cantidad determinada.
El término «secundario/a» se refiere a una patología o estado que se puede producir con otro estado de enfermedad, patología o tratamiento, puede ser posterior a otro estado de enfermedad, patología o tratamiento o puede ser el resultado de otro estado de enfermedad, patología o tratamiento. El término también se refiere a situaciones donde un estado de enfermedad, patología o tratamiento puede jugar solo un papel menor produciendo síntomas o una respuesta en el estado de enfermedad, síntomas o patología finales del paciente.
«Sujetos» o «pacientes» (los términos se usan de forma indistinta en el presente documento) que necesitan tratamiento con un compuesto de la presente descripción incluyen, por ejemplo, sujetos «que necesitan disminuir los niveles de fosfatos». Se incluyen mamíferos con enfermedades y/o patologías descritas en el presente documento, especialmente enfermedades y/o patologías que se puede tratar con los compuestos de la invención, con o sin otros principios activos, para lograr un resultado terapéutico y/o profiláctico beneficioso. Un resultado beneficioso incluye una disminución en la gravedad de los síntomas o retraso en la aparición de los síntomas, modulación de una o más indicaciones descritas en el presente documento (p. ej. niveles de iones fosfato menores en suero o sangre de pacientes con o con riesgo de hiperfosfatemia, mayor cantidad en heces de iones fosfato en pacientes con o con riesgo de hiperfosfatemia, mayor longevidad y/o resolución más rápida o más completa de la enfermedad o patología. Un «estereoisómero» se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye «enantiómeros», que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una de otra.
Un «tautómero» se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Una «cantidad terapéuticamente eficaz» o «cantidad eficaz» incluye una cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un humano, es suficiente para inhibir o disminuir de otro modo el transporte de iones fosfato del lumen gastrointestinal, aumentar la cantidad en heces de iones fosfato, disminuir los niveles en suero de iones fosfato, tratar la hiperfosfatemia en el mamífero, preferentemente un humano, y/o tratar una cualquiera o más de otras patologías descritas en el presente documento. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una «cantidad terapéuticamente eficaz» variará dependiendo del compuesto, la patología y su gravedad, la forma de administración y la edad el mamífero que se va a tratar, pero puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en cuenta su propio conocimiento y la presente descripción.
«Tratar» o «tratamiento» tal como se usa en el presente documento abarca el tratamiento de la enfermedad o patología de interés en un mamífero, preferentemente un humano, que padece la enfermedad o patología de interés, e incluye:
(i) evitar que se desarrolle la enfermedad o patología en un mamífero, en concreto, cuando tal mamífero presenta predisposición a desarrollar la patología pero todavía no ha sido diagnosticado con padecerla;
(ii) inhibir la enfermedad o patología, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o patología, es decir, producir la remisión de la enfermedad o patología; o (iv) aliviar los síntomas consecuencia de la enfermedad o patología, es decir, aliviar el dolor sin abordar la enfermedad o patología subyacente. Tal como se usan en el presente documento, los términos «enfermedad» y «patología» se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes porque la dolencia o patología puede que no tenga un agente causante conocido (de forma que todavía no se ha encontrado su etiología) y, por tanto, todavía no se ha reconocido como enfermedad sino solo como una patología o síndrome no deseables, donde los médicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específicos.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos, proporcionados con fines ilustrativos, ilustran diversos procedimientos de fabricación de los compuestos de esta invención. Los Ejemplos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones tienen fines ilustrativos solamente. Se sobreentiende que un experto en la materia puede ser capaz de fabricar estos compuestos mediante procedimientos similares o combinando otros procedimientos conocidos por un experto en la materia. También se sobreentiende que un experto en la materia sería capaz de fabricar, de forma similar a la descrita a continuación, otros compuestos de la invención no específicamente ilustrados a continuación usando los componentes de partida adecuados y modificando los parámetros de la síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o se pueden sintetizar según fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, p. ej., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) o preparar tal como se describe en el presente documento.
Los expertos en la materia también apreciarán que en el procedimiento descrito en el presente documento puede ser necesario proteger los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para el hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Grupos protectores adecuados para el amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Grupos protectores adecuados para el mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen alquilo, arilo o arilalquilo ésteres. Los grupos protectores se pueden añadir o quitar según técnicas estándar, que son conocidas por los expertos en la materia y tal como se describen en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en el documento T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Tal como apreciaría un experto en la materia, el grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como resina Wang, resina Rink o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Además, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base o ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con el ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir en su forma de base o ácido libre mediante técnicas estándar.
EJEMPLO 1
ACTIVIDAD EN CÉLULAS DE INHIBICIÓN DE NHE3 E INHIBICIÓN DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE
FOSFATOS Y SODIO
Los compuestos de la tabla E1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se muestran a continuación se ensayaron en un ensayo celular de inhibición de NHE3 en condiciones transitorias (inhibición transitoria). Estos compuestos también se ensayaron respecto a su capacidad de inhibir la absorción de sodio y fosfatos en el lumen intestinal de ratas.
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Actividad en células en condiciones transitorias El antiportador mediado por NHE3 de H+ dependiente de Na+ de ratas o humanos se midió usando una modificación del procedimiento con tinte sensible al pH publicado por Paradiso (PNAS USA. 81:7436-7440, 1984). Se obtuvieron células renales de zarigüeya (RZ) de la ATCC y se propagaron según sus instrucciones. El gen NHE3 de rata (GenBank M85300) o el gen NHE3 humano (GenBank Nm 004174.1) se introdujo en las células RZ mediante electroporación y las células se inocularon en placas de 96 pocillos y se crecieron durante la noche. Se aspiró el medio de los pocillos, las células se lavaron dos veces con tampón NaCl-HEPES (NaCl 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5mM, CaCb 2 mM, MgCb1 mM, pH 7,4), a continuación se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente con tampón NH4Cl-HEPES (NH4Cl 20 mM, NaCl 80 mM, HEPES 50 mM, KCl 5 mM, CaCb 2 mM, MgCb 1 mM, pH 7,4) que contenía bis(acetoximetil) 3,3'-(3',6'-bis(acetoximetoxi)-5-((acetoximetoxi)carbonil)-3-oxo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9'-xanteno]-2',7'-diil)diprop anoato (BCECF-AM) 5 pM.
Las células se lavaron dos veces con HEPES sin amonio y sin Na+ (colina 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5 mM, CaCb 2 mM, MgCb 1 mM, pH 7,4) y se incubaron en el mismo tampón durante 10 minutos a temperatura ambiente para disminuir el pH intracelular. La recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro se inició añadiendo tampón Na-HEPES que contenía etil isopropil amilorida 0,4 pM (EIPA, un antagonista selectivo de la actividad de NHE-1 que no inhibe el NHE3) y el compuesto de ensayo 0-30 pM, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se monitorizaron los cambios sensibles al pH en fluorescencia BCECF (Aex 505 nm, Aem 538 nm) normalizados respecto a la fluorescencia BCECF insensible al pH (Aex 439 nm, Aem 538 nm). Las tasas iniciales se representaron como la media 2 o más duplicados y los valores de pIC50 se estimaron usando GraphPad Prism. Los resultados se resumen en la tabla E3 posterior.
Inhibición de la absorción intestinal de sodio y fosfatos La concentración de sodio en orina y la forma de las heces se midieron para evaluar la capacidad de los compuestos de ejemplo seleccionados para inhibir la absorción de sodio del lumen intestinal. Se alojaron 2 ratas Sprague-Dawley de ocho semanas de edad adquiridas en Charles River Laboratories (Hollister, CA) en cada jaula y se aclimataron al menos 3 días antes del inicio del estudio. Los animales se alimentaron con comida para roedores Harlan Teklad Global 2018 (Indianapolis, IN) y agua ad libitum durante el estudio y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad estándar de 6 am a 6 pm. Un día del estudio, entre las 4 pm y las 5 pm, se administró a un grupo de ratas (n=6) mediante alimentación forzada vía oral el compuesto del ensayo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vehículo (agua) en un volumen de 10 mL/kg.
Tras la administración de la dosis, los animales se colocaron en jaulas metabólicas individuales donde también se alimentaron con la misma comida en forma de harina y agua ad libitum. 16 horas después de la administración se recogieron muestras de orina y se evaluó la forma de las heces mediante dos observaciones independientes. La forma de las heces se puntuó según una escala común asociada con el aumento de agua en heces hasta la observación de las más líquidas en el embudo de recogida de las jaulas (1, bolitas normales; 2, bolitas que se adhieren a los lados del embudo de recogida debido a la humedad, 3, pérdida de forma normal de las bolitas; 4, pérdida total de la forma con un patrón de manchas; 5, chorro fecal líquido evidente). Se determinó una puntuación de la forma de las heces de las ratas (PFH) mediante promedio de la puntuación de ambas observaciones para todas las ratas de un grupo (n=6). La media del grupo del vehículo fue de 1.
Para las muestras de orina, los volúmenes se determinaron gravimétricamente y se centrifugaron a 3.600 * g. El sobrenadante se diluyó 100 veces en agua Milli-Q desionizada y, a continuación, se filtró a través de una placa filtrante GHP Pall AcroPrep de 0,2 pM (Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI) antes de su análisis por cromatografía iónica. Se inyectaron diez microlitros de cada extracto filtrado en un sistema de cromatografía iónica Dionex ICS-3000 (Dionex, Sunnyvale, CA). Los cationes se separaron por un procedimiento isocrático usando ácido metanosulfónico 25 mM como eluyente en una columna de intercambio catiónico lonPac CS12A 2 mm d.i. * 250 mm de 8 pM de tamaño de partícula (Dionex). El sodio se cuantificó usando patrones preparados a partir de una mezcla patrón de cationes que contenía Li+, Na+, NH4+, K+, Mg2+ y Ca2+ (Dionex). La masa media de sodio orinado para cada grupo en el periodo de 16 h se determinó con el grupo del vehículo orinando generalmente aproximadamente 21 mg de sodio. La orina Na (uNa) para ratas en el grupo de ensayo se expresó como un porcentaje de la media del vehículo y las medias se compararon con la del grupo del vehículo usando un análisis monofactorial de varianza junto con una prueba de Dunnett post hoc. Los resultados se muestran en la tabla E3 posterior.
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EJEMPLO 2
ENSAYO CELULAR DE LA ACTIVIDAD DE NHE3 EN CONDICIONES TRANSITORIAS Y PERSISTENTES
Los compuestos de la tabla E4 posterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se ensayaron en un ensayo celular de inhibición de NHE3 en condiciones transitorias (inhibición transitoria) y condiciones persistentes (inhibición persistente). Estos compuestos también se ensayaron en un ensayo celular de actividad de NaP2b.
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Actividad en células de la actividad del NHE3 en condiciones «transitorias». Este ensayo se realizó como se describe en el Ejemplo 1 (supra).
Actividad en células de la actividad del NHE3 en condiciones «persistentes». La capacidad de los compuestos de inhibir el antiportador mediado por NHE3 de H+ dependiente de Na+ de rata después de la aplicación y el lavado se midió usando una modificación del procedimiento con tinte sensible al pH descrito anteriormente. Se obtuvieron células renales de zarigüeya (RZ) de la ATCC y se propagaron según sus instrucciones. El gen NHE3 de rata se introdujo en las células RZ mediante electroporación y las células se inocularon en placas de 96 pocillos y se crecieron durante la noche. Se aspiró el medio de las células, las células se lavaron dos veces con tampón NaCl-HEPES (NaCl 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5mM, CaCb 2 mM, MgCb 1 mM, pH 7,4), a continuación, se cubrieron con tampón NaCl-HEPES que contenía el compuesto de ensayo 0-30 pM.
Después de 60 min de incubación, el compuesto de ensayo que contenía el tampón se aspiró de las células, las células se lavaron dos veces con tampón NaCl-HEPES sin fármaco y, a continuación, se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente con tampón NH4Cl-HEPES (NH4Cl 20 mM, NaCl 80 mM, HEPES 50 mM, KCl 5 mM, CaCb 2 mM, MgCb 1 mM, pH 7,4) que contenía BCECF-AM 5 uM. Las células se lavaron dos veces con HEPES sin amonio y sin Na+ (colina 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5 mM, CaCb 2 mM, MgCb 1 mM, pH 7,4) y se incubaron en el mismo tampón durante 10 minutos a temperatura ambiente para disminuir el pH intracelular. La recuperación mediada por NHE3 de pH intracelular neutro se inició (40 min después del lavado del compuesto) añadiendo tampón Na-HEPES que contenía etil isopropil amilorida 0,4 uM (EIPA, un antagonista selectivo de la actividad de NHE-1 que no inhibe el NHE3) y se monitorizaron los cambios sensibles al pH en fluorescencia BCECF (Aex 505 nm, Aem 538 nm) normalizados respecto a la fluorescencia BCECF insensible al pH (Aex 439 nm, Aem 538 nm). Las tasas iniciales se representaron como la media 2 o más duplicados y los valores de pIC50 se estimaron usando GraphPad Prism.
Ensayo celular de la actividad de NaP2b La tasa de absorción de fosfatos (pi) en las células se midió usando una modificación de un procedimiento de la bibliografía (véase Mohrmann y col. Am. J. Phys. 250(3 pt 1):G323-30, 1986). Brevemente, se transfectaron transitoriamente células HEK293 con un clon de expresión que codifica NaP2b bien de rata o bien de humano. Al día siguiente, las células transfectadas se trataron con un agente farmacológico para minimizar la actividad endógena del transporte de fosfatos mediado por PiT, de forma que solo la actividad restante del transporte de fosfatos dependiente de sodio fuera la que se confiriese mediante la introducción del gen NaP2b. Las células se incubaron con fosfatos inorgánicos radiactivos en presencia o ausencia de concentraciones variables del compuesto de ensayo. Después de un breve tiempo, las células se lavaron, recogieron y la cantidad de fosfatos rápidos absorbidos por las células se determinó mediante recuento por centelleo líquido.
Las células HEK293 se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo y se propagaron según sus instrucciones. Los clones de expresión para NaP2b (SLC34A2) de rata y humano se obtuvieron de Open Biosystems (Números del catálogo MRN1768-9510282 y MHS1010-99823026, respectivamente). Hay dos variantes de empalme putativas de NaP2b humano, denominadas isoforma a e isoforma b (Secuencias de Referencia del NCBI: NP_006415.2 y NP_001171470.1, respectivamente). Esta secuencia del marco de lectura abierta en MHS1010-99823026 corresponde con la isoforma b; se descubrió que la transfección con este constructo confería solo niveles muy bajos de actividad de transporte de Pi no endógena. El ADNc, por tanto, se mutó para que correspondiera con la isoforma a; la transfección con esta secuencia confirió transporte de Pi significativamente superior respecto al anterior. Por tanto, los estudios de inhibición de NaP2b humano usaron exclusivamente la isoforma a.
Las células se inocularon en placas de 96 pocillos, 25.000 células/pocillo, y se cultivaron durante la noche. Se usó Lipofectamina 2000 (Invitrogen) para introducir el ADNc de NaP2b y las células se dejaron aproximar hasta confluencia durante una segunda incubación durante la noche. El medio se aspiró de los cultivos y las células se lavaron una vez con tampón de absorción de colina (Tris 14 mM, cloruro de colina 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl22,8 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 100 uM, 1 mg/mL de albúmina de suero bovino, pH 7,4). Las células se cubrieron con tampón de absorción de colina o tampón de absorción de sodio (Tris 14 mM, cloruro de sodio 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl22,8 mM, MgSO41,2 mM, KH2PO4100 uM, agente silenciador de PiT, 1 mg/mL de albúmina de suero bovino, pH 7,4) que contenía 6-9 uCi/mL de ácido ortofosfórico 33P (Perkin Elmer) y el compuesto de ensayo. Cada compuesto se ensayó a doce concentraciones que variaban de 0,1 nM a 30 uM. Los ensayos se realizaron por duplicado y los compuestos de interés se ensayaron varias veces. Después de la incubación durante 23 minutos a temperatura ambiente, las mezclas de ensayo se retiraron y las células se lavaron dos veces en disolución de parada de hielo (cloruro de sodio 137 mM, Tris 14 mM, pH 7,4). Las células se lisaron mediante adición de 20 pL de Tween 80 al 0,1 % seguida de 100 pL de fluido de centelleo y se realizó un recuento usando un equipo TopCount (Perkin Elmer). Los valores de pIC50 (el log negativo de la IC50) de los compuestos de ensayo se calcularon usando GraphPad Prism. Los estudios preliminares mostraron que, en esas condiciones, la absorción de Pi dependiente de sodio era lineal durante al menos 30 minutos y toleraba d Ms O al 0,6 % (v/v) sin efectos perjudiciales. Los resultados se resumen en la tabla E5 posterior.
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aCompuesto 001 ensayado como base libre. bCompuestos 002, 003, 004 y 005 se ensayaron como sal dihidrocloruro. Se realizaron experimentos adicionales para ensayar los compuestos en las condiciones transitorias y persistentes descritas anteriormente y para ensayar sus efectos en la excreción en orina de sodio en ratas. Estos últimos se realizaron administrando vía oral los compuestos a ratas (dosis única) y midiendo la excreción en orina de Na (como un % de vehículo) Los resultados se indican como un porcentaje del sodio en orina (% de UNa); los valores bajos indican compuestos relativamente activos. Los resultados se muestran en la tabla E6 posterior.
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aCompuesto 001 ensayado como base libre. bCompuestos 002, 003, 004 y 005 se ensayaron como sal dihidrocloruro. Estos resultados identificaron los compuestos 002 y 003 como inhibidores persistentes del antiportador mediado por NHE3 de H+ dependiente de Na+ y el compuesto 004 como un inhibidor no persistente del antiportador mediado por NHE3 de H+ dependiente de Na+. El compuesto 005 se consideró inactivo.
EJEMPLO 3
ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS CON EXPOSICIÓN ORAL AL 33P EN RATAS CON FUNCIÓN NORMAL
Los compuestos identificados como Comp. 003, 004 y 005 (de la tabla E4, como sus sales dihidrocloruro) se ensayaron en cuanto a su capacidad para bloquear la absorción de fosfatos en ratas. Las ratas se expusieron vía oral a disoluciones de administración constituidas por 5 ml/kg (~1,3 ml) de Pi 8 mM con 33P y /- 10 mg/kg del compuesto de ensayo. También se incluyeron disoluciones de administración constituidas adicionalmente por bien (i) glucosa 75 mM Ca 4 mM o bien (ii) Ca 4 mM.
Se muestran los resultados en las figuras 1A-1C. La figura 1A muestra que el Comp. 004, un inhibidor de NHE3 no persistente (es decir, con efecto no significativo sobre el Na en orina y la forma de las heces), era tan potente disminuyendo la absorción de Pi como un inhibidor persistente tal como el Comp. 003 (es decir, induciendo una disminución significativa en UNa y cambio en la forma de las heces). El Comp. 005 era inactivo en este ensayo. Las figuras 1B-C muestran que el Comp. 003 disminuyó significativamente la absorción de Pi en presencia de glucosa/Ca (1B) y Ca (1C).
EJEMPLO 4
EFECTOS EN UN MODELO DE RATA CON CALCIFICACIÓN VASCULAR ASOCIADA A UREMIA
La insuficiencia renal crónica (IRC) presenta múltiples mecanismos patógenos y la IRC avanzada está a menudo caracterizada por un metabolismo mineral alterado (p. ej., hiperfosfatemia, hipercalcemia) y calcificación vascular. Por tanto, se realizaron estudios para ensayar la eficacia de la sal dihidrocloruro del Comp. 002 (de la tabla E4, como la sal dihidrocloruro) en un modelo de rata urémica de IRC que manifiesta calcificación vascular. Este modelo está caracterizado por insuficiencia renal y administración regular de vitamina D3 activa para estimular la hiperfosfatemia y calcificación vascular (véase López y col., J. Am. Soc. Nephrol. 17:795-804, 2006). El estudio usó ratas Spraque-Dawley tratadas como se indica a continuación: nefrectomía 5/6 por escisión; administración regular de calcitriol (vitamina D3 activa) 80 ng/kg i.p. 3/semana; y se alimentaron con un régimen alimenticio con 0,9 % de P purificado (fósforo inorgánico).
Las ratas se separaron en dos grupos experimentales según los niveles séricos de creatinina de 0,8 a 1,5 mg/dl y el peso corporal, se alimentaron con comida con el fármaco con un régimen alimenticio con el vehículo en polvo o el mismo régimen alimenticio con el Comp. 002 (0,065 mg/g de comida) mezclado y se monitorizaron su peso corporal semanal y parámetros en suero seleccionados, observaciones clínicas diarias y calcificación en el momento final. El diseño del estudio se ilustra en la figura 2.
Los grupos experimentales seleccionados se alimentaron con el vehículo (n=12) o con el Comp. 002 (n=12) al comienzo (día 0). Como se muestra en las figuras 3A-F, los pesos corporales iniciales y parámetros en suero seleccionados tales como fósforo en suero, calcio en suero, creatinina en suero y nitrógeno de urea en sangre eran comparables para ambos grupos.
Parámetros seleccionados en plasma del momento final a partir del día 27 se muestran en las figuras 4A-F. Estos datos muestran bajo nivel de creatinina en plasma, bajo nivel de fósforo en plasma y bajo nivel de FGF-23 en plasma. Los pesos residuales del corazón y riñones en el momento final se muestran en la figura 5. Estos datos muestran que la hipertrofia de los residuos del corazón y riñones disminuyó en ratas tratadas con el Comp. 002. Dado el bajo nivel en plasma de creatinina, estos resultados sugieren que el residuo de riñones en ratas tratadas con el Comp. 002 tiene mayor funcionalidad con menor masa.
El aclaramiento de la creatinina en el momento final (Cor) y los niveles en plasma de aldosterona se muestran en las figuras 6A-B. Estos resultados sugieren que el tratamiento con el Comp. 002 protegió frente a la pérdida de función renal y el aumento de aldosterona sugiere algo de disminución de volumen, lo cual es consistente con una baja absorción de Na.
Las calcificaciones vasculares y de los tejidos blandos en el momento final se muestran en las figuras 7A-B. Estos datos muestran que el tratamiento con el Comp. 002 disminuyó el calcio y el fósforo en el estómago, que es particularmente sensible a la calcificación, y también disminuyó la calcificación vascular medida por el contenido mineral aórtico.
Globalmente, se demostró que el Comp. 002 mejoró la función renal, disminuyó tanto la hipertrofia cardiaca como la hipertrofia renal, exhibió efectos antihiperfosfatémicos y disminuyó la calcificación vascular asociada. Se observaron estos efectos y la disminución de estados de agonía en el grupo de tratamiento con una tendencia a mejores resultados en cuanto a mortalidad. Mientras que los beneficios del tratamiento con el Comp. 002 pueden ser parcialmente el resultado de sus efectos sobre la hipervolemia y la hemodinámica, debido a que la calcificación vascular en este modelo es muy sensible a los fosfatos ingeridos con la alimentación, la disminución de calcificación ectópica apunta a una disminución en la absorción de fosfatos.
EJEMPLO 5
EFECTOS EN UN MODELO DE RATA URÉMICA INDUCIDO POR ADENINA
Los efectos del Comp. 002 (de la tabla E4, como la sal dihidrocloruro) se ensayaron en un modelo de rata urémica inducido por adenina. Las ratas se alimentaron con un régimen alimenticio que incluía el 0,75 % de adenina y el 1,2 % de fósforo durante la fase de inducción de nefritis. El régimen alimenticio basal durante la fase de tratamiento fue comida normal que incluía el 0,3 % de adenina y el 0,6 % de fósforo durante 2 semanas. Las ratas se alimentaron de forma emparejada los primeros 5 días (grupos 1 y 2 con grupos 3 y 4 días separados) y se alimentaron ad libitum después. Los grupos de tratamiento fueron los que se indican a continuación: vehículo, n = 10; Comp. 002, 2 mg/kg/día fármaco en comida, n=10; y Comp. 002, 5 mg/kg/día fármaco en comida, n=12. Se realizaron controles semanales para los marcadores séricos y la función renal. El diseño del estudio se ilustra en la figura 8A.
Como se muestra en las figuras 8B-C, el Comp. 002 disminuyó el fósforo en suero y la creatinina en suero en momentos tempranos. Por tanto, este modelo inducido por adenina es considerado una lesión renal aguda caracterizada por una recuperación progresiva de la función renal. Por tanto, los efectos en momentos tempranos son significativos.
Los datos recogidos de peso de órganos desde la tercera semana se muestran en las figuras 9A-B y los datos de mineralización tisular desde la tercera semana se muestra en las figuras 10A-B. Estos datos muestran que el tratamiento con el Comp. 002 en este modelo mostró una tendencia a un menor remodelado del corazón y los riñones y una tendencia a una menor calcificación del corazón y los riñones para la dosis más elevada.
EJEMPLO 6
EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL CON ALIMENTACIÓN HIPERSÓDICA EN RATAS NEFRECTOMIZADAS
Los efectos del Comp. 002 (de la tabla E4, como la sal dihidrocloruro) se ensayaron en un modelo con ablación renal parcial inducido por sal ingerida con la alimentación de IRC. El diseño del estudio se ilustra en la figura 11A (12 ratas por grupo). La figura 11B muestra los efectos del Comp. 002 sobre la excreción en orina de fósforo. En este estudio, el Comp. 002 mejoró la presión sanguínea, hipervolemia, albuminuria e hipertrofia cardiaca y renal y también disminuyó significativamente la excreción en orina de fósforo. Estos datos sugieren una contribución aditiva del efecto de diminución de fósforo del Comp. 002 sobre las mejoras en las funciones renal y vascular.
EJEMPLO 7
EFECTOS SOBRE LA EXCRECIÓN EN ORINA DE FOSFATO Y CALCIO EN RATAS
La actividad del Comp. 002 (de la tabla E4, como la sal dihidrocloruro) se ensayó respecto a sus efectos sobre los niveles de fósforo y calcio en la orina de las ratas. Las ratas siguieron la pauta posológica según el programa de la tabla E7.
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Las ratas se mantuvieron durante 16 horas por la noche (en oscuridad, el periodo de alimentación habitual) en jaulas metabólicas individuales y se recogió la orina la mañana siguiente para el análisis de los niveles de fosfatos y calcio. El diseño del estudio se muestra en la figura 12. Los resultados se muestran en las figuras 13A-D. Estos resultados muestran que el Comp. 002 disminuyó tanto la masa de fósforo en orina como la masa de calcio en orina respecto al control con solo el vehículo. Dosis mayores del Comp. 002 también disminuyeron significativamente la masa de fósforo en orina respecto a 48 mg/kg de Renvela®.
EJEMPLO 8
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD EN LA DISMINUCIÓN DE FÓSFORO INGERIDO CON LA ALIMENTACIÓN PARA DOSIS DE 15, 30 Y 60 MG DOS VECES AL DÍA EN UN ESTUDIO DE DOSIS REPETIDAS DURANTE 7 DÍAS
EN VOLUNTARIOS SANOS
Se diseñó un estudio doble ciego controlado por placebo aleatorizado unicéntrico en Fase 1 para evaluar la seguridad, tolerancia y actividad farmacodinámica (FD) de la excreción de sodio y fósforo de diferentes pautas posológicas del Comp. 002, como la sal dihidrocloruro (véase la tabla E4) en sujetos hombre y mujer sanos.
Los sujetos se seleccionaron 3 semanas antes del comienzo y se repartieron secuencialmente en cohortes en el orden de finalización de las evaluaciones de selección. Cada cohorte de 15 sujetos ingresó en la unidad de farmacología clínica (UFC) el Día -5 antes de la cena. Los sujetos se confinaron en la UFC y se proporcionaron comidas con cantidad estándar de Na+ (~1500 mg/comida).
En cada cohorte, se seleccionaron aleatoriamente 12 sujetos para recibir el Comp. 002 y 3 sujetos para recibir el placebo. Los sujetos recibieron dosis de Comp. 002 con aproximadamente 240 mL de agua no carbonatada los días 1 a 7 (justo antes de las comidas correspondientes, dependiendo de dos veces al día [dos veces al día, desayuno, cena]. A los sujetos se les proporcionaron comidas estandarizadas 10 minutos antes de la administración de la dosis. Selección de la población para el estudio - Criterios de inclusión Los sujetos eran aptos para su inclusión en el estudio si cumplían todos los siguientes criterios:
1. Mujer u hombre sano de 19 a 65 años de edad, inclusive.
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 29,9 kg/m12, inclusive.
3. Anomalías clínicamente no significativas en la anamnesis, exploración clínica o evaluaciones de pruebas analíticas en la selección.
4. Capaces de entender y de adherirse al protocolo.
5. Dispuesto y capacitado para firmar el consentimiento informado.
6. Las mujeres no habían estado embarazadas, ni en periodo de lactancia ni postmenopáusicas durante al menos 12 meses, como se confirmó mediante un análisis de la hormona folículoestimulante (FSH), eran quirúrgicamente estériles (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía, ooforectomía bilateral con la documentación adecuada) durante al menos 90 días o estaban de acuerdo en usar desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta el día 45 tras la finalización del estudio 1 de las siguientes formas de anticoncepción: dispositivo intrauterino con espermicida, preservativo femenino con espermicida, esponja anticonceptiva con espermicida, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, pareja sexual masculina que acuerda usar un preservativo masculino con espermicida, pareja sexual estéril, abstinencia, un sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing®) con espermicida o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables con espermicida.
7. Los hombres eran estériles, practicaban abstinencia o acordaron usar, desde el ingreso hasta 45 días después de la visita final del estudio, 1 de los siguientes procedimientos aprobados anticonceptivos: un preservativo masculino con espermicida; una pareja sexual estéril; el uso por parte de la pareja sexual femenina de un dispositivo intrauterino con espermicida, un preservativo femenino con espermicida, una esponja anticonceptiva con espermicida, un sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing), un diafragma con espermicida, un capuchón cervical con espermicida o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables.
Selección de la población para el estudio - Criterios de exclusión Los sujetos se excluían del estudio si cumplían alguno de los siguientes criterios:
1. Diagnóstico o tratamiento de cualquier anomalía estructural o bioquímica clínicamente sintomática del sistema gastrointestinal.
2. Cualquier tipo de intervención quirúrgica del intestino delgado o colon, excluyendo apendicectomía o colecistectomía.
3. Indicios sintomáticos de enfermedad cardiovascular, respiratoria, renal, hepática, gastrointestinal, hematológica, metabólica, endocrina, neurológica, psiquiátrica significativa o cualquier patología que pudiera interferir con la finalización satisfactoria del ensayo por parte del sujeto.
4. Heces diarreicas (EFHB de 6 o 7) >2 días en los 7 días anteriores.
5. Disfunción hepática (alanina aminotransaminasa [ALT] o aspartato aminotransaminasa [AST]) >1,5 veces el límite superior normal [LSN]) o disfunción renal (creatinina en suero >LSN).
6. Resultados de pruebas analíticas clínicamente significativos en la selección según determine el investigador.
7. Cualquier indicio o tratamiento de neoplasia maligna, excluyendo neoplasias malignas cutáneas no melanomatosas.
8. Si, en opinión del investigador, el sujeto no estaba capacitado o dispuesto a cumplir los requisitos del protocolo o padecía una patología que haga los resultados no interpretables.
9. Un régimen alimenticio que, en opinión del investigador, pudiera tener repercusiones en los resultados del estudio.
10. El uso de medicación diurética; medicación conocida por afectar a la consistencia de las heces y/o la motilidad gastrointestinal, incluyendo suplementos de fibra (a menos que lo requiera el estudio), antidiarreicos, laxantes, antiácidos, opiáceos, drogas, fármacos procinéticos, enemas, antibióticos, medicación o suplementos probióticos; o suplementos con sales o electrolitos con Na+, formulaciones con potasio, cloruros o bicarbonato desde el ingreso en la UFC (Día -5) hasta el día de la salida de la UFC (Día 9).
11. Uso de un agente en fase de investigación durante los 30 días anteriores al Día -5.
12. Análisis de virología (infección por hepatitis B activa [HBsAg], infección por hepatitis C [VHC] o virus de inmunodeficiencia adquirida [VIH]), alcohol o drogas positivos durante la selección.
13. Uso de cualquier medicación con receta 7 días antes de la admisión en la UFC o uso crónico necesario de cualquier medicación con o sin receta, con excepción de terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas y anticonceptivos hormonales.
14. Antecedentes de consumo de tabaco, abuso de alcohol, uso ilícito de fármacos, enfermedad mental significativa, dependencia física de cualquier opioide o cualquier antecedente de abuso de o adicción a drogas 12 meses antes del comienzo del estudio.
15. Presentaban pérdida significativa de sangre (>450 mL) o habían donado 1 o más unidades de sangre o plasma 8 semanas antes de la admisión al estudio.
Expulsión de sujetos del tratamiento o la evaluación. Los sujetos eran libres de no continuar el estudio en cualquier momento, por cualquier motivo, sin perjuicio de tratamiento adicional. El investigador podría haber expulsado a un sujeto si, a juicio del investigador, la continuación de su participación suponía un riesgo inaceptable para el sujeto o para la integridad de los datos del estudio. Los sujetos que se retiraban pronto se podrían haber sustituido, pendientes de discusión con el patrocinador.
Evaluación de la eficacia - características demográficas y de referencia Todos los sujetos que participaron en el estudio recibieron el tratamiento del estudio y a todos se les realizó al menos 1 evaluación Fd posterior a la de referencia.
En la tabla E8 posterior se proporciona un resumen de las características demográficas de los sujetos participantes de forma global y por cohortes. Se observó algo de variabilidad entre cohortes (especialmente en términos de género y raza); sin embargo, las características de referencia de la mayoría de los cohortes reflejaban las de la población total. No se apreciaron datos anormales clínicamente significativos para ningún sujeto durante la exploración clínica realizada en la selección.
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El calendario de eventos para la selección y el periodo de tratamiento se proporciona en la tabla E9 posterior.
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Fármaco de estudio Se administraron cápsulas del Comp. 002 o cápsulas del correspondiente placebo con aproximadamente 240 mL de agua no carbonatada en múltiplos de 15 mg o placebo. El Comp. 002 es un polvo amorfo blanquecino y se suministró como una cápsula de blanca de tamaño 0 de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Cada cápsula contenía 15 mg de Comp. 002. Las cápsulas se envasaron en un bote blanco opaco de polietileno de alta densidad (HDPE) (10/bote). El producto con el fármaco se formuló sin excipientes.
Se suministró placebo como una cápsula blanca de tamaño 0 de HPMC rellena con metil celulosa. Las cápsulas se envasaron en un bote blanco opaco de HDPE (10/bote).
Procedimiento de asignación de sujetos a los grupos de tratamiento. El estadístico de la organización de investigación clínica preparó el programa de aleatorización según sus procedimientos operativos estándar (SOP) y el plan de aleatorización, que reflejaban las normas correctas de investigación clínica (GCP).
Después de obtener el consentimiento informado, los sujetos se repartieron secuencialmente en cohortes en orden de finalización de las evaluaciones de selección.
Dentro de cada cohorte, un programa de aleatorización generado por ordenador se usó para asignar aleatoriamente sujetos al Comp. 002 activo o al placebo en una proporción 4:1.
Una vez que un sujeto era catalogado como idóneo para la aleatorización, el siguiente número disponible para la aleatorización se asignaba secuencialmente y el sujeto recibía el tratamiento indicado en el programa de aleatorización. Los sujetos que se retiraban pronto se podían sustituir, pendientes de discusión con el patrocinador. Los sujetos sustituidos recibían el mismo tratamiento ciego que el sujeto original.
Selección y programación de dosis para cada sujeto.Los sujetos se repartieron secuencialmente en cohortes que constaban de 15 sujetos cada uno por orden de finalización de las evaluaciones de selección y recibieron bien el 002 o bien el placebo en base a la asignación aleatoria. La tabla E10 proporciona la pauta posológica real para cada cohorte. Debido a que era un protocolo de diseño adaptativo, la pauta posológica de cada cohorte se basó en resultados ciegos de previos cohortes.
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Las dosis se administraron inmediatamente antes del desayuno y la cena. Los sujetos no podían comer o beber nada 8 horas antes de la dosis del desayuno, con la excepción de agua hasta 2 horas antes. Los sujetos se alimentaron con una comida estándar aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la dosis.
El régimen alimenticio estándar incluía un contenido en Na+ de aproximadamente 1500 mg en cada comida. El fósforo ingerido con la alimentación no se midió ni se estableció un valor predeterminado. Se esperaba que variase entre los valores habituales, es decir, 750 mg - 1250 mg al día.
Los sujetos no tenían sal disponible para añadir a las comidas. La ingesta de fluidos era ad libitum (y se registraba) excepto lo especificado antes de la administración del fármaco. Los sujetos se debían abstener de realizar actividad física intensa (p. ej., deportes de contacto) durante la participación en el estudio.
Enmascaramiento El tratamiento se administró de una forma doble ciego. Solo el farmacéutico responsable de dispensar el producto y el técnico del laboratorio bioanalítico responsable de realizar el bioanálisis del Comp. 002 en plasma conocían los tratamientos asignados.
El estudio no fue abierto por las revisiones de seguridad entre cohortes.
Un tercero mantenía el programa de aleatorización en un lugar seguro con los adecuados controles para evitar el acceso no autorizado.
Se guardó un conjunto de sobres no ciegos (sobres sellados que contenían la asignación del tratamiento de los sujetos individuales) en la UFC.
El estudio se reveló solo una vez que los todos los datos del cohorte final se habían recopilado y se había guardado con llave la base de datos.
Tratamiento anterior y concomitante. Este era un estudio en sujetos sanos. Los sujetos con un tratamiento anterior especificado en los criterios de exclusión no eran aptos para participar en el estudio.
Con las excepciones de la THS para mujeres postmenopáusicas y los anticonceptivos hormonales, el uso de medicación concomitante estaba prohibido durante el estudio a menos que se necesitase para tratar un AA.
Toda la medicación previa (con y sin receta médica), suplementos de minerales y vitaminas y plantas medicinales que hubiera tomado el participante los últimos 30 días se registraron en el CRD, incluyendo las fechas de comienzo y finalización, dosis y vía de administración, frecuencia e indicación. También se incluyó la medicación tomada para una intervención quirúrgica.
Adhesión al tratamiento. Todas las dosis del fármaco de estudio se administraron con la supervisión del personal médico, anotando la hora y dosis administrada en el CRD. El personal médico examinó la cavidad bucal del sujeto y las manos después de la administración del fármaco para garantizar que la(s) cápsula(s) fuera(n) tragada(s).
Variables de eficacia. El estudio consistió en un periodo de selección de 3 semanas seguido de una evaluación de referencia de 5 días, un periodo de tratamiento doble ciego de 7 días con 2 días de seguimiento para las evaluaciones FD y de seguridad. Catorce días después del periodo de tratamiento se contactó con los sujetos por teléfono para un seguimiento de seguridad.
Los sujetos fueron admitidos en la UFC 5 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco de estudio y se confinaron en la unidad durante la duración del periodo de tratamiento, siendo dados de alta el Día 9.
Las evaluaciones de seguridad se realizaron comenzando el Día 5 y se incluyó una exploración clínica; constantes vitales; ECG de 12 derivaciones; bioquímica sérica, hematología y análisis de orina rutinarios; e informe de AA. Las evaluaciones farmacodinámicas se realizaron diariamente desde el Día -4 al Día 9 e incluían excreción de Na+ en heces y orina, hora de la primera deposición y parámetros de las heces (consistencia, peso y frecuencia). Las evaluaciones de los análisis farmacodinámicos (renina plasmática, aldosterona y NT-pro BNP) se recopilaron los días -4, -1, 3, 6 y 9.
Evaluaciones de los análisis Las muestras de sangre y orina para los análisis clínicos (hematología, bioquímica, análisis de orina) se recogieron durante la selección (para cumplir los criterios de inclusión/exclusión) y el Día -4 y el Día 9 después de despertarse, pero antes del desayuno.
Además, la sangre se recogió en la selección y el Día -5 para el cribado de alcohol/drogas, análisis de FSH (mujeres postmenopáusicas solo) y prueba de embarazo (todas las mujeres). El cribado de virología para HBsAg, VHC y VIH se realizó durante la selección.
Variables farmacodinámicas. Se controlaron los siguientes parámetros FD como una señal de potencial actividad del fármaco:
• Excreción de Na+ en heces
• Excreción de fósforo en heces
Deposiciones. Se dio instrucciones a los participantes para que avisaran al personal del estudio inmediatamente antes de que fueran a realizar una deposición. El personal del estudio registró la hora de cada deposición y evaluó los parámetros de las heces (p. ej., consistencia, peso). Las deposiciones que se produjeron antes de dejar el baño se consideraron 1 deposición. Se recogieron todas las deposiciones, se pesaron y se almacenaron en la UFC para realizar análisis de Na+ y P; las recogidas se realizaron en intervalos de 24 horas.
Análisis farmacodinámicos - Procedimientos analíticos para sodio y fósforo en heces. Las muestras de heces humanas se procesaron con ácido nítrico para obtener una muestra prehidrolizada («Prehidrolizados») antes de la determinación en el laboratorio del contenido en sodio y fósforo. Los prehidrolizados se hidrolizaron adicionalmente con ácido nítrico a 100 C seguido de ácido clorhídrico a 100 C y se diluyeron con agua desionizada. Se añadió itrio a la digestión como patrón interno. Los patrones de calibración y las muestras de control de calidad se hidrolizaron con el mismo procedimiento. Las concentraciones de sodio y fósforo se determinaron mediante un procedimiento espectrométrico de emisión óptica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES). Se midieron la intensidad luminosa del analito y del itrio en detectores SCD (en «array»). La proporción de intensidades analito-itrio se transformó en concentraciones de disoluciones con el software del equipo. El contenido total de sodio y fósforo en cada muestra se calculó usando los volúmenes de muestra obtenidos durante el procedimiento de prehidrólisis y las concentraciones medidas.
Resultados. Tras revelar los datos, la medida farmacodinámica del P y Na en heces y orina se asignaron al grupo placebo (3 sujetos integrados en cada cohorte x 3 cohortes = 9 sujetos) y a los 3 grupos tratados respectivamente. Los datos se muestran en las figuras 14A-B. La figura 14A muestra el valor promedio de la media de la excreción en heces diaria de Na (+/- EE), promediada para el periodo de tratamiento de 7 días (Día 1 a Día 7) y se expresó como mEq/día. La figura 14B muestra el valor promedio de la media de la excreción en heces diaria de fósforo (+/-), promediada para el periodo de tratamiento de 7 días (Día 1 a Día 7) y se expresó como mEq/día. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***); p<0,001.
EJEMPLO 9
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD EN LA DISMINUCIÓN DE FÓSFORO INGERIDO CON LA ALIMENTACIÓN
PARA DOSIS DE 15 MG DOS VECES AL DÍA EN UN ESTUDIO CON GRUPOS CRUZADOS DE DOSIS
REPETIDAS DE 7 DÍAS EN VOLUNTARIOS SANOS
Se diseñó un estudio abierto triple cruzado aleatorizado unicéntrico en Fase 1 para evaluar la farmacodinámica del Comp. 002 para tres formulaciones diferentes del Comp. 002 administrado dos veces al día vía oral durante 4 días a hombres y mujeres sanos que tomaban un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), usando un diseño triple cruzado. Muchos pacientes potenciales toman antagonistas de PPI o H2 para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERG). Sin embargo, los perfiles de disolución in vitro de las formulaciones del Comp. 002 pueden verse afectados por un pH elevado, donde se observa a veces una disolución más lenta y/o incompleta. Para evaluar la actividad farmacodinámica del fármaco en el contexto de pH gástrico elevado, fue necesario que los sujetos de este estudio tomaran omeprazol desde el Día -5 y a lo largo del periodo de tratamiento.
Los sujetos se seleccionaron 3 semanas antes del comienzo. Cada sujeto tomó Omeprazol 20 mg dos veces al día comenzando el Día -5. Los sujetos ingresaron en la Unidad de Farmacología Clínica (UFC) el Día -2 antes de la cena. Cada sujeto recibió un régimen alimenticio estándar en cuanto a contenido de Na+ mientras estaba en la UFC. Los sujetos recibieron una de tres formulaciones del Comp. 002 dos veces al día con aproximadamente 240 mL de agua no carbonatada los días 1 a 4, 7 a 10 y 13 a 16 (una formulación diferente cada vez). A los sujetos se les administró el desayuno y/o la cena aproximadamente 5 minutos después de la administración de la dosis. Se realizó un periodo de lavado de dos días entre cada periodo de tratamiento.
Mientras estaban confinados en la UFC, se proporcionaron comidas con contenido estándar en Na+ según los procedimientos de la UFC. La evaluación farmacodinámica incluía medidas cada 24 horas del sodio y fósforo en orina y del sodio y fósforo en heces.
Se aleatorizaron al menos 18 hombres y mujeres sanos en este estudio.
Criterios de selección de sujetos - Criterios de inclusión
1. Mujer u hombre sano de 19 a 65 años de edad, inclusive.
2. Índice de masa corporal entre 18 y 29,9 kg/m2, inclusive.
3. Anomalías clínicamente no significativas en la anamnesis, exploraciones clínicas o evaluaciones de pruebas analíticas en la selección.
4. Capaces de entender y de adherirse al protocolo.
5. Dispuesto y capacitado para firmar el consentimiento informado; con fecha y firma, consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
6. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas tienen que dar negativo en la prueba de embarazo en la selección y en la admisión en la unidad y no deben estar en periodo de lactancia.
7. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas incluidas en el estudio tienen que usar dos procedimientos eficaces para evitar el embarazo (incluyendo anticonceptivos orales, transdérmicos o implantados, dispositivo intrauterino, preservativo femenino con espermicida, diafragma con espermicida, capuchón cervical o el uso de un preservativo con espermicida por parte de la pareja sexual) desde la selección hasta la visita de seguimiento.
8. Las mujeres sin posibilidad de quedar embarazadas, confirmado en la selección, deben cumplir uno de los siguientes criterios:
a. Postmenopausia definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más; haber cesado todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de LH y FSH en el intervalo postmenopáusico; o b. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero sin ligadura de trompas.
9. Los hombres deben ser estériles, practicar abstinencia o acordar usar, desde el ingreso hasta 45 días después de la visita final del estudio, uno de los siguientes procedimientos aprobados anticonceptivos: un preservativo masculino con espermicida; una pareja sexual estéril; el uso por parte de la pareja sexual femenina de un DIU con espermicida, un preservativo femenino con espermicida, una esponja anticonceptiva con espermicida, un sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing®), un diafragma con espermicida, un capuchón cervical con espermicida o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables.
10. Para la inclusión en el estudio genético opcional, los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión descritos anteriormente y proporcionar un consentimiento informado para el muestreo y los análisis genéticos.
Criterios de exclusión Los sujetos se excluían del estudio si cumplían alguno de los siguientes criterios:
1. Diagnóstico o tratamiento de cualquier anomalía estructural o bioquímica clínicamente sintomática del sistema gastrointestinal (GI).
2. Cualquier intervención quirúrgica del intestino delgado o colon, excluyendo la apendicetomía o colecistectomía, o cualquier otra patología que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Indicios sintomáticos de enfermedad cardiovascular, respiratoria, renal, hepática, gastrointestinal, hematológica, metabólica, endocrina, neurológica, psiquiátrica significativa o cualquier patología que pudiera interferir con la finalización satisfactoria del ensayo por parte del sujeto o que pudiera suponer un riesgo de seguridad para el sujeto.
4. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad severa o de alergia/hipersensibilidad en curso, a juicio del investigador, o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de estructura química o clase similar al Comp. 002.
5. Heces diarreicas (Puntuación de Forma de las Heces de Bristol de 6 o 7) >2 días en los 7 días anteriores.
6. Disfunción hepática (alanina aminotransaminasa [ALT] o aspartato aminotransaminasa [AST]) >1,5 veces el límite superior normal [LSN]) o disfunción renal (creatinina en suero >LSN).
7. Resultados de pruebas analíticas clínicamente significativos en la selección según determine el investigador.
8. Cualquier indicio o tratamiento de neoplasia maligna, excluyendo neoplasias malignas cutáneas no melanomatosas.
9. Si, en opinión del investigador, el sujeto no está capacitado o dispuesto a cumplir los requisitos del protocolo o padece una patología que haga los resultados no interpretables.
10. El uso de medicación diurética; medicación conocida por afectar a la consistencia de las heces y/o la motilidad GI, incluyendo suplementos de fibra (a menos que lo requiera el estudio), antidiarreicos, laxantes, antiácidos, opiáceos, drogas, fármacos procinéticos, enemas, antibióticos, medicación o suplementos probióticos; o suplementos con sales o electrolitos con sodio, formulaciones con potasio, cloruros o bicarbonato desde el ingreso en la UFC (Día -2) hasta el día de la salida de la UFC (Día 17).
11. Uso de un agente en fase de investigación durante los 30 días anteriores al Día -2.
12. Análisis de virología (infección por hepatitis B activa, infección por hepatitis C o virus de inmunodeficiencia adquirida), alcohol o drogas positivos durante la selección.
13. Uso de cualquier medicación con receta 7 días antes de la admisión en la UFC o uso crónico necesario de cualquier medicación con o sin receta, con excepción de terapia hormonal sustitutiva en mujeres postmenopáusicas y anticonceptivos hormonales.
14. Antecedentes de consumo de tabaco, abuso de alcohol, uso ilícito de fármacos, enfermedad mental significativa, dependencia física de cualquier opioide o cualquier antecedente de abuso de o adicción a drogas 12 meses antes del comienzo del estudio.
15. Presentan pérdida significativa de sangre (>450 mL) o han donado 1 o más unidades de sangre o plasma 8 semanas antes de la admisión al estudio.
Fármaco de estudio Cápsulas del Comp. 002 bis-HCl (p. ej., la sal dihidrocloruro del Comp. 002), comprimidos del Comp. 002 bis-HCl y comprimidos de la base libre del Comp. 002. La sal del Comp. 002 bis-HCl es un polvo amorfo blanquecino. La base libre del Comp. 002 es un sólido blanco cristalino. El Comp. 002 se presenta bien como una cápsula de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) blanca de tamaño 0 o bien como un comprimido blanco redondo. Las cápsulas se fabricaron con una cantidad de 15 mg en base al peso de la fórmula del dihidrocloruro del Comp. 002, que es equivalente a 14 mg de la base libre del Comp. 002. Para garantizar cantidades comparables en todo el estudio, los comprimidos tanto de la sal dihidrocloruro como de la base libre se fabricaron con una cantidad que reflejaba 14 mg con base en la base libre. Las cápsulas y comprimidos se envasaron en un bote blanco de HDPE (polietileno de alta densidad). Las cápsulas y comprimidos del Comp. 002 se almacenaron refrigerados (2 a 8°C) en el envase original hasta su uso. Los componentes de los comprimidos se describen en la tabla E11 a continuación.
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Dosis y vía de administración. Se administraron cápsulas o comprimidos del Comp. 00215 mg (equivalentes a 14 mg de base libre) con aproximadamente 240 mL de agua no carbonatada vía oral dos veces al día antes del desayuno y la cena durante 4 días consecutivos por periodo de tratamiento, con 2 días de periodo de lavado entre tratamientos. Se administraron 20 mg de omeprazol dos veces al día a los sujetos seleccionados comenzando el día -5. Todos los sujeto tomaron 20 mg de omeprazol dos veces al día una hora antes de la ingestión del Comp. 002 cada día hasta su última dosis de fármaco de estudio el Día 16. Véase tabla E12 posterior.
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Una vez que un sujeto era catalogado como idóneo para la aleatorización, el siguiente número disponible para la aleatorización se asignaba secuencialmente y el sujeto recibía la secuencia de tratamiento indicado en el programa de aleatorización. Todas las dosis del fármaco de estudio se administraron con la supervisión del personal médico, anotando la hora y dosis administrada en el cuaderno de recogida de datos (CRD). El personal médico examinó la cavidad bucal del sujeto y las manos después de la administración del fármaco para garantizar que la cápsula fuera tragada.
Ingesta de fluidos y comida. Se proporcionó a los sujetos que participaron en el estudio un régimen alimenticio estándar con un contenido de sodio similar (aproximadamente 1500 mg en cada comida). El fósforo ingerido con la alimentación no se midió ni se estableció un valor predeterminado. Se esperaba que variase entre los valores habituales, es decir, 750 mg - 1250 mg al día. Los sujetos no tenían sal u otra especia o salsa con sodio disponibles para añadir a las comidas.
La ingesta de fluidos era ad libitum excepto lo especificado antes de la administración del fármaco. Los menús diarios (comida y fluidos) fueron similares durante cada periodo de tratamiento.
Variables farmacodinámicas. Se controlaron los siguientes parámetros como señal de potencial actividad del fármaco:
• Excreción de sodio en orina (diariamente)
• Excreción de sodio en heces (diariamente)
La recogida de deposiciones y orina se realizó como se describió anteriormente (Ejemplo 8); la actividad farmacodinámica de las tres formas farmacéuticas se evaluó como se indica a continuación. Se estableció una excreción en heces de referencia de fósforo o sodio como la excreción en heces diaria media de fósforo o sodio del Día -1 al Día 0, con excepción de un sujeto para el cual la referencia se estableció durante el primer periodo de lavado, es decir, del Día 6 al Día 7. La excreción en heces diaria de fósforo o sodio tras el tratamiento se midió promediando la excreción en heces de fósforo o sodio durante un periodo de tratamiento de 4 días. Se usó el mismo procedimiento para la orina.
Resultados. Los resultados se muestran en las figuras 15A-C. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***) ; p<0,001.
La figura 15A muestra el promedio de la media de la excreción diaria de fósforo (+/-EE). Se estableció una excreción en heces de referencia de fósforo o sodio como la excreción en heces diaria media de fósforo o sodio del Día -1 al Día 0, con excepción de un sujeto para el cual la referencia se estableció durante el primer periodo de lavado, es decir, del Día 6 al Día 7 (denominada «predosis»). La excreción en heces diaria de fósforo tras el tratamiento con comprimidos con HCl de 15 mg dos veces al día se midió promediando la excreción en heces de fósforo o sodio durante un periodo de tratamiento de 4 días.
La figura 15B muestra la excreción en orina diaria media de sodio (+/- EE). Se estableció una excreción en heces de referencia de sodio como la excreción en orina diaria media de sodio del Día -1 al Día 0, con excepción de un sujeto para el cual la referencia se estableció durante el primer periodo de lavado, es decir, del Día 6 al Día 7 (denominada «predosis»). La excreción en orina diaria de sodio tras el tratamiento con las tres formas de productos farmacológicos se midió promediando la excreción de sodio en orina durante un periodo de tratamiento de 4 días.
La figura 15C muestra la excreción en orina diaria media de fósforo (+/-). Se estableció una excreción en heces de referencia de fósforo como la excreción en orina diaria media de fósforo del Día -1 al Día 0, con excepción de un sujeto para el cual la referencia se estableció durante el primer periodo de lavado, es decir, del Día 6 al Día 7 (denominada «predosis»). La excreción en orina diaria de fósforo tras el tratamiento con las tres formas de productos farmacológicos se midió promediando la excreción de sodio en orina durante un periodo de tratamiento de 4 días.
EJEMPLO 10
EL EFECTO DE RENVELA® EN LA FARMACODINÁMICA DEL COMP. 002
Se diseñó un estudio abierto aleatorizado unicéntrico en Fase 1 para evaluar el efecto de Renvela® en la actividad farmacodinámica del Comp. 002, como la sal dihidrocloruro (véase la tabla E4), administrado dos veces al día vía oral a pacientes hombres y mujeres sanos.
Los sujetos se seleccionaron 3 semanas antes del comienzo. Dieciocho sujetos ingresaron en la UFC el Día -2 antes de la cena. Cada sujeto recibió un régimen alimenticio estándar en cuanto a contenido de Na+ mientras estaba en la UFC. Los sujetos recibieron 15 mg del Comp. 002 dos veces al día los días 1 a 4 y los días 7 a 10. A los sujetos se les administró el desayuno y/o la cena aproximadamente 5 minutos después de la administración de la dosis. Durante uno de los dos periodos de tratamiento (asignados aleatoriamente), los sujetos recibieron comprimidos de Renvela® 800 mg con el desayuno, la comida y la cena (bien los días 1 a 4 o los días 7 a 10). Se realizó un periodo de lavado de dos días entre cada periodo de tratamiento. Mientras estaban confinados en la UFC, se proporcionaron comidas con contenido estándar en Na+ según los procedimientos de la UFC. Las evaluación farmacodinámica incluía medidas de sodio y fósforo en heces cada 24 horas.
Los criterios de selección de sujetos y la descripción del fármaco de estudio son los mismos que los descritos para el Ejemplo 9 (supra). El programa de evaluaciones y procedimientos se muestra en la tabla E13 posterior.
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Variables farmacodinámicas. Se estableció una excreción en heces de referencia de fósforo o sodio como la excreción en heces diaria media de fósforo o sodio del Día -1 al Día 0. La excreción en heces diaria de fósforo o sodio tras el tratamiento se midió promediando la excreción en heces de fósforo o sodio durante un periodo de tratamiento de 4 días. Los procedimientos analíticos para el fósforo se realizaron como se describen en el Ejemplo 8 (supra).
Resultados. Los datos se muestran en las figuras 16A-B. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA unifactorial seguido de una prueba de comparación múltiple de Tukey; (*); p<0,05, (**); p<0,01, (***); p<0,001. vs. preDosis.
El valor promedio de la media de la excreción en heces diaria de sodio (+/-EE) se muestra en la figura 16A. Aquí, se estableció una excreción en heces de referencia de sodio como la excreción en heces diaria media de fósforo o sodio del Día -1 al Día 0 (denominada «predosis»). La excreción en heces diaria de sodio tras el tratamiento con comprimidos con bis-HCl de 15 mg dos veces al día se midió promediando la excreción en heces de sodio durante un periodo de tratamiento de 4 días.
El valor promedio de la media de la excreción en heces diaria de fósforo (+/-EE) se muestra en la figura 16B. Se estableció una excreción en heces de referencia de fósforo como la excreción en heces diaria media de fósforo del Día -1 al Día 0 (denominada «predosis»). La excreción en heces diaria de fósforo tras el tratamiento con comprimidos con bis-HCl de 15 mg dos veces al día se midió promediando la excreción en heces de fósforo durante un periodo de tratamiento de 4 días.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para uso en la inhibición de la absorción de fosfatos en el tracto gastrointestinal de un paciente que necesita disminuir los niveles de fosfatos, donde el compuesto se administrará vía entérica al paciente; y donde el compuesto es
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o una
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable es
Figure imgf000208_0002
3. Un compuesto para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia en un sujeto que lo necesita, donde una cantidad eficaz del compuesto se administrará al sujeto, y donde el compuesto es
Figure imgf000208_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, donde la sal farmacéuticamente aceptable es
Figure imgf000208_0004
5. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3-4, donde la hiperfosfatemia es opcionalmente hiperfosfatemia posprandial.
6. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde se administrará adicionalmente un quelante de fosfatos.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 6, donde el quelante de fosfatos se selecciona del grupo constituido por sevelamer, carbonato de sevelamer (p. ej. Renvela®), clorhidrato de sevelamer, carbonato de lantano (p. ej. Fosrenol®), carbonato de calcio (p. ej. Calcichew®, Titralac®), acetato de calcio (p. ej. PhosLo®, Phosex®), acetato de calcio/carbonato de magnesio (p. ej. Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, citrato férrico (p. ej. Zerenex™), hidroxicarbonato de magnesio e hierro (p. ej. Fermagate™), hidróxido de aluminio (p. ej. Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759 y PA-21.
8. EL compuesto para el uso de la reivindicación 6, donde el quelante de fosfatos es sevelamer, carbonato de sevelamer o clorhidrato de sevelamer.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, donde se administrará adicionalmente un quelante de fosfatos.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, donde el quelante de fosfatos se selecciona del grupo constituido por sevelamer, carbonato de sevelamer (p. ej. Renvela®), clorhidrato de sevelamer, carbonato de lantano (p. ej. Fosrenol®), carbonato de calcio (p. ej. Calcichew®, Titralac®), acetato de calcio (p. ej. PhosLo®, Phosex®), acetato de calcio/carbonato de magnesio (p. ej. Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, citrato férrico (p. ej. Zerenex™), hidroxicarbonato de magnesio e hierro (p. ej. Fermagate™), hidróxido de aluminio (p. ej. Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759 y PA-21.
11. EL compuesto para el uso de la reivindicación 9, donde el quelante de fosfatos es sevelamer, carbonato de sevelamer o clorhidrato de sevelamer.
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