ES2325782T3 - Empleo de compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores de opiaceos. - Google Patents
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Abstract
Empleo de un compuesto efectivo como modulador selectivo del receptor opiáceo kappa, para la fabricación de un medicamento para el diagnóstico y/o tratamiento de transtornos, seleccionándose dichos transtornos entre los transtornos de la comida y los transtornos digestivos, caracterizado porque, dicho modulador del receptor es un agonista del receptor, el cual es periféricamente selectivo al receptor.
Description
Empleo de compuestos efectivos como moduladores
selectivos de receptores de opiáceos.
La presente invención se refiere al empleo de
compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores de
opiáceos kappa, para la fabricación de medicamentos para el
diagnóstico y/o el tratamiento de transtornos, estando dichos
transtornos seleccionados de, transtornos de la comida y transtornos
digestivos, especialmente transtornos psicogénicos de la comida,
para la fabricación de un medicamento efectivo para la modulación
del tono gastrointestinal, y composiciones farmacéuticas, que
comprenden uno o más de dichos compuestos moduladores y uno o más
compuestos efectivos como disminuidores del apetito.
En las sociedades civilizadas, las condiciones
de trabajo y de vida están más y más asociadas con toda clase de
estrés que conducen en muchos casos a transtornos relacionados con
el estrés. Un grupo principal de transtornos que se cree son
inducidos, por lo menos en parte, o influenciados por las modernas
condiciones de vida y la tensión asociada, es el grupo formado por
los transtornos de la comida y los transtornos digestivos,
especialmente los transtornos psicogénicos de la comida y los
transtornos digestivos. Normalmente, estos transtornos se tratan
con preparaciones psicoterapéuticas y/o farmacéuticas, las cuales
interactúan con el sistema nervioso central. El tratamiento con
dichas preparaciones farmacéuticas puede conducir a serios efectos
adversos tales como la habituación y adicción.
Las siguientes substancias ya son conocidas en
el estado actual de la técnica para el tratamiento de algunas o
todas las indicaciones previamente descritas. La patente WO 02/13801
describe por ejemplo el empleo de la loperamida, un agonista del
receptor mu periféricamente activo, para el tratamiento de las
condiciones incluidas dentro del síndrome del factor de riesgo de
la enfermedad cardiaca coronaria, por ejemplo, la diabetes y la
obesidad.
La patente
US-A-4 889 860 describe compuestos
de O-arilo y O-aralquilo que son
agonistas del receptor del opioide mu y antagonistas del receptor
del opioide delta, para suprimir el apetito.
La patente WO 01/98267 se refiere a compuestos
de 3-azabiciclohexano que se unen a los receptores
de opioides y son útiles para el tratamiento de transtornos de la
comida. Estos compuestos se analizan en ensayos de unión del
receptor, para los receptores \mu, \delta y \kappa que se
unen en el cerebro del perro, descubriéndose que tenían valores
\kappai de 4000 nM ó menos, para el receptor \mu.
La patente 03/048113 se refiere al empleo de
análogos de tramadol en el tratamiento de los transtornos de la
comida. El tramadol y sus análogos son ya conocidos por la técnica
actual por ser agonistas del receptor específico \mu que actúa
centralmente.
Morley, J.E., Parker, J. y Levine, A.S.
("Effect of Butorphanol Tartrate On Food and Water Consumption in
Humans" ("Efecto del tartrato de butorfanol sobre el consumo
de comida y agua en humanos"), American Journal of Clinical
Nutrition, vol. 42, No. 6, 1985, p. 1175-1178),
sugieren el empleo del butorfanol en el tratamiento de la anorexia,
pues en los estudios que han sido informados, aumentó
significativamente la ingesta de comida, pero no de agua. El
butorfanol es ya conocido en la técnica actual por ser una mezcla de
agonista/antagonista de opiáceos, funcionando como un agonista
receptor de opiáceos kappa-sigma, y como antagonista
del receptor de opiáceos mu.
Mendelson S.D. ("Treatment of anorexia nervosa
with tramadol") ("tratamiento de la anorexia nerviosa con
tramadol"), American Journal of Psiquiatry, vol. 158, No. 6,
Junio 2001 págs. 963-964), informa del empleo del
tramadol, un agonista del receptor \mu, en el tratamiento de la
anorexia nerviosa.
Es por lo tanto objeto de la presente invención
la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, los cuales
pueden emplearse con éxito en el tratamiento de transtornos de la
comida y transtornos digestivos. Estos compuestos farmacéuticamente
activos deberían ser ventajosos respecto a la técnica anterior, y en
particular, deberían mostrar poca o ninguna interacción negativa
con el sistema nervioso central del paciente que ha sido tratado
con los mismos.
Sorprendentemente, se descubrió que los
compuestos que son efectivos como moduladores selectivos del
receptor del opiáceo kappa, y especialmente los compuestos que son
efectivos como moduladores selectivos del receptor del opiáceo
kappa, pueden ser empleados con éxito para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de transtornos de la comida y
transtornos digestivos. Más sorprendentemente se descubrió que estos
compuestos eran capaces de modular de forma altamente efectiva los
tonos del tracto gastrointestinal (GI) del paciente tratado con el
mismo, especialmente después de la cirugía GI. Aún más
sorprendentemente, se descubrió que la modulación del tono del
tracto GI del paciente puede controlarse ventajosamente en
dependencia de la dosis, es decir, la deseada relajación o
activación del tracto GI, respectivamente, puede lograrse en función
de la dosis del compuesto en cuestión que se ha administrado al
paciente.
En consecuencia, es objeto de la presente
invención el empleo de un compuesto que sea efectivo como modulador
selectivo del receptor opiáceo kappa, de preferencia como agonista
selectivo del receptor opiáceo kappa, para la fabricación de un
medicamento para el diagnóstico y/o tratamiento de transtornos,
estando dichos transtornos seleccionados entre transtornos de la
comida y transtornos digestivos. De preferencia, este modulador del
receptor es periferalmente selectivo para el receptor.
Un aspecto preferido de la presente invención se
refiere por lo tanto al empleo de un compuesto que sea efectivo
como modulador del receptor opiáceo kappa, periféricamente
selectivo, para la fabricación de un medicamento para el
diagnóstico y/o tratamiento de transtornos, estando dichos
transtornos seleccionados entre transtornos de la comida y
transtornos digestivos. Un aspecto más preferido de la presente
invención, se refiere al empleo como se ha descrito más arriba,
caracterizado porque además, el compuesto es efectivo como
agonista del receptor opiáceo kappa, periféricamente selectivo.
Los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención muestran de preferencia, una o más de las siguientes
ventajosas propiedades:
- los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención, son efectivos para modular el tono del tracto GI;
especialmente pueden emplearse para inducir una relajación o
activación del tono GI,; en general, la modulación del tono del
tracto GI es función de la dosis.
- los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención son efectivos para modular los síntomas de saciedad y/o
postprandiales, es decir por ejemplo, la cantidad de hinchazón, y la
sensación de plenitud, náuseas y/o dolor después de la ingestión de
la comida;
- el efecto de saciedad y/o síntomas
postprandiales es de preferencia función de la dosis; en general,
dosis más pequeñas conducen a una disminución de los síntomas,
mientras que dosis más altas pueden incrementar los síntomas;
- los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención, son efectivos para modular el volumen en ayunas y/o la
complacencia del tracto GI y especialmente del colon; por ejemplo el
volumen en ayunas puede aumentarse significativamente mediante la
administración de dosis más bajas hasta medianas, comparadas con la
no administración;
- en general no se observa ningún efecto
importante sobre los perímetros funcionales del tracto GI, como por
ejemplo el tiempo de tránsito GI, el vaciado gástrico, vaciado
intestinal y colónico; este efecto es de preferencia no dependiente
de la dosis o dependiente de dosis pequeñas; así, la administración
de un compuesto modulador, no afecta la función natural del tracto
GI, y por lo tanto muestra solamente una pequeña tendencia a inducir
efectos adversos no deseados
- de preferencia, a dosis más altas, los
compuestos de acuerdo con la presente invención, aumentan la
intensidad de los síntomas de llenado gástrico y pueden por lo
tanto corregir una señal ausente en pacientes obesos, es decir, los
pacientes reciben una señal de tener el estómago lleno con poco
volumen ingerido, y así comen menos.
\vskip1.000000\baselineskip
La dependencia de la dosis de los efectos sobre
el tracto GI sobre la administración de compuestos para emplear de
acuerdo con la invención, puede determinarse fácilmente de acuerdo o
análogamente a los métodos ya conocidos en la técnica actual, por
ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la presente. De
acuerdo con la invención, las dosis más pequeñas que se emplean
para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de la
anorexia en un paciente con necesidad de dicho tratamiento, están
en muchos casos en el margen de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 2,0 mg/kg diarios, por ejemplo a aproximadamente 0,3
mg/kg, aproximadamente 0,75 mg/kg diarios o aproximadamente 1,0
mg/kg diarios, mientras que las dosis más altas que se emplean para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, están normalmente
por encima de aproximadamente 2,0 mg/kg diarios, de preferencia en
el margen de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 6,0 mg/kg y
especialmente en el margen de aproximadamente 2,0 mg/kg a
aproximadamente 4,5 mg/kg diarios, por ejemplo a aproximadamente 3
mg/kg diarios o aproximadamente 5 mg/kg diarios.
La invención se refiere así al empleo de un
compuesto que es efectivo como modulador selectivo del receptor
opiáceo kappa, especialmente como modulador del receptor opiáceo
kappa periféricamente selectivo, para la fabricación de un
medicamento efectivo para la modulación del tono
gastrointestinal.
La invención se refiere además al empleo de un
compuesto que es efectivo como modulador selectivo del receptor
opiáceo kappa, especialmente como modulador del receptor opiáceo
kappa periféricamente selectivo, para la fabricación de un
medicamento para el diagnóstico y/o tratamiento de transtornos
estando dichos transtornos seleccionados de los transtornos de la
comida y transtornos digestivos, especialmente transtornos
psicogénicos de la comida y transtornos digestivos.
Los transtornos de la comida y transtornos
digestivos comprenden, pero no en están limitados a, la regulación
del apetito desmesurado patológico, pérdida de apetito o apetito
disminuido, inducido por ejemplo por un embarazo, cáncer,
enfermedades infecciosas como por ejemplo la gripe o el HIV, como un
efecto post-quirúrgico adverso, como resultado de
un catabolismo, caquexia, anorexia, especialmente anorexia nerviosa,
disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad,
gastroparesis, especialmente gastroparesis neurogénica,
gastroparesis diabética, gastroparesis miogénica o gastroparesis
inducida por fármacos, gastroatonía, gastroparálisis o
enteroparesis, especialmente después de la cirugía GI, y estenosis
del tracto gastrointestinal, especialmente estenosis del
píloro.
La presente invención se refiere al empleo de un
compuesto que es efectivo como modulador selectivo del receptor
opiáceo kappa, especialmente como modulador del receptor opiáceo
kappa periféricamente selectivo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de transtornos seleccionados del
grupo formado por, regulación del apetito desmesurado patológico,
caquexia, anorexia, disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia,
obesidad, gastroparesis, gastroatonía, gastroparálisis y estenosis
del tracto gastrointestinal.
Los compuestos que son efectivos como
moduladores selectivos del receptor opiáceo, especialmente como
moduladores del receptor opiáceo periféricamente selectivo, o más
precisamente, los compuestos que muestran actividad selectiva
frente a receptores opiáceos especialmente receptores opiáceos
periféricos, son ya conocidos por los expertos en la especialidad y
han sido extensamente descritos en la literatura. Estos moduladores
se dividen corrientemente en agonistas del receptor opiáceo y
antagonistas del receptor opiáceo. A través de los años se han
descubierto diferentes subtipos de receptores opiáceos, y se han
estudiado en detalle el receptor opiáceo kappa (o receptor opiáceo
\kappa), y el receptor opiáceo mu (o receptor opiáceo \mu) que
pertenecen a los más importantes.
Adecuados para el empleo de acuerdo con la
invención, son los compuestos que son efectivos como moduladores
selectivos opiáceos kappa, de preferencia como moduladores opiáceos
kappa periféricamente selectivos, con más preferencia agonistas
opiáceos kappa periféricamente selectivos.
Estos compuestos reciben de ahora en adelante,
el nombre de "compuestos para emplear de acuerdo con la
invención" o "compuestos moduladores".
Varios de dichos compuestos moduladores son ya
conocidos en la técnica actual, por ejemplo, a partir de la
literatura que se cita a continuación:
DE-A1-3935371;
DE 40 34 785, DE-A-4215231;
EP-A-0569 802; EP 0 752 246; J. N.
Sengupta et al., Pain 79 (1990) 175-185;
Laurent Diop et al., European Journal of Pharmacology, 271
(1994) 65-71; Gottschlich et al., Chirality
6: 685-689 (1994); Gottschlich et al., Drugs
Exptl. Clin. Res. XXI (5), 171-174 (1995); A. Barber
et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113,
1317-1327; y J. N. Junien, P. Riviere, Aliment.
Pharmacol. Ther 1995,: 9:117-126; y la literatura
citada en las publicaciones referenciadas más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos para emplear de acuerdo con la
invención pueden determinarse fácilmente por el especialista, por
ejemplo mediante métodos ya conocidos y establecidos en la técnica
actual o análogamente a estos métodos establecidos, por ejemplo
mediante ensayos de unión al receptor, screening de alto
rendimiento, sistemas de análisis in vitro, sistemas de
análisis in vivo, modelos animales y similares. Ejemplos de
métodos que pueden emplearse para identificar compuestos para
emplear de acuerdo con la invención, se citan a continuación:
Krimmer, E. C. et al., Fed. Proc. 1982
(5), 41(7): 2319-22; Spetea et al.,
Life Sciences 69 (2001),1775-1782 y Lathi et
al., European Journal Pharmacology 1985, 109:
281-284; y la literatura citada en las publicaciones
referenciadas más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, deben ser considerados compuestos
adecuados como moduladores selectivos del receptor opiáceo kappa
para emplear de acuerdo con la invención, es decir, compuestos
moduladores, si muestran una afinidad a uno o más receptores
opiáceos kappa, la cual, determinada como valor IC_{50}, está en
el margen de 100 \mumoles o inferior, de preferencia 10
\mumoles o inferior, con más preferencia, en el margen de 3
\mumoles o inferior, todavía con más preferencia en el margen de
1 \mumoles o inferior, y con la máxima preferencia en el margen
nanomolar. Especialmente preferidos para emplear de acuerdo con la
invención, son los moduladores del receptor opiáceo kappa como se
han definido más arriba/más abajo, que son moduladores del receptor
opiáceo kappa que actúa selectivamente periféricamente. En muchos
casos es ventajoso que el valor IC_{50} se encuentre en el
extremo inferior de los márgenes dados y en algunos casos es
altamente deseable que el valor IC_{50} sea lo más pequeño
posible, pero en general los valores IC_{50} que están entre los
límites superiores dados más arriba y un límite inferior en la
región de 0,0001 \mumoles, 0,001 \mumoles, 0,01 \mumoles o
incluso por encima de 0,1 \mumoles, son suficientes para indicar
la deseada actividad farmacéutica.
El significado de la actividad periféricamente
selectiva de un compuesto, de preferencia en un compuesto
farmacéuticamente activo o de un medicamento que contiene dicho
compuesto, es ya conocido en la técnica actual y puede determinarse
fácilmente de acuerdo con procedimientos ya conocidos.
Un compuesto periféricamente selectivo de
acuerdo con la invención, significa de preferencia un compuesto que
muestra una selectividad para el sistema nervioso periférico, cuando
se interactúa con el cuerpo y de preferencia con el sistema
nervioso del paciente cuando dicho compuesto se administra a dicho
paciente. Así, compuestos periféricamente selectivos muestran de
preferencia un pequeño o incluso más preferentemente ningún impacto
detectable sobre el sistema nervioso central del paciente después de
la administración de dicho compuesto a dicho paciente.
\newpage
Los compuestos preferidos para emplear de
acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1}
- es Ar, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono,
- R^{2}
- es Ar,
R^{1} y R^{2} juntamente, son
también
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- es H, OH, OA ó A,
- R^{4}
- es A ó fenilo el cual puede estar opcionalmente mono o disubstituido por Hal, OH, OA, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHA, NHCOA, NHSO_{2}A ó NA_{2},
- R^{5}
- es OH, CH_{2}OH,
R^{6} y R^{7} son en cada caso,
independientemente uno de otro, son H, Hal, OH, OA, CF_{3},
NH_{2}, NHA, NA_{2}, NHCOA, NHCONH_{2}, NO_{2} ó
metilendioxi,
- A
- es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- Ar
- es un radical aromático mono o bicíclico que opcionalmente puede contener un átomo de N, O ó S y puede ser mono, di o trisubstituido por A, Hal, OH, OA, CF_{3}, NH_{2}, NHA, NA_{2}, NHCOA, y/o NHCONH_{2},
- D
- es CH_{2}, O, S, NH, NA, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}-NA- ó un enlace
y
- Hal
- es F, Cl, Br ó I,
y/o las sales y/o derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos, y especialmente compuestos de fórmula
I
en la cual
- Ar
- es fenilo,
- R^{3}
- es H,
y
- A
- es metilo,
y/o las sales y/o derivados farmacéuticos de los
mismos, son compuestos farmacéuticamente activos que son muy
particularmente adecuados como moduladores del receptor opiáceo
kappa periféricamente selectivo para emplear de acuerdo con la
invención. Especialmente preferido como compuesto de fórmula I es la
N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida(EMD
61753) y/o una sal y/o un derivado farmacéutico de la misma, de
preferencia una sal farmacéuticamente aceptable y especialmente la
sal de hidrocloruro. Este compuesto se conoce como Asimadoline.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos moduladores son el Alvimopan
(ver por ejemplo Am. J. Surg. 2001 Nov;
182(5ASuppl):27S-38S), Loperamide (ver por
ejemplo J Pharmacol Exp Ther 1999 Apr,
289(1):494-502), Spiradoline (ver por ejemplo
Pol. J. Pharmacol. 1994
Jan-Apr;46(1-2):37-41),
Fedotozine (ver por ejemplo Expert Opin Investig Drugs. 2001 Jan;
10(1):97-110), Pentazocine (ver por ejemplo
Biol Pharm Bull. 1997 Nov; 20(11):1193-8),
IC1204448 (ver por ejemplo Br J Pharmacol. 1992 Aug;
106(4):783-9), U-50488H (ver
por ejemplo Life Sci. 2002 Mar 1;
70(15):1727-40), ADL 10-0101
(ver por ejemplo Pain 2002 Mar,
96(1-2):13-22), ADL
10-0116 (ver por ejemplo Pain 2002 Mar,
96(1-2):13-22), y ADL
1-0398 (de Adolor Corp., USA).
En la invención los compuestos moduladores se
seleccionan del grupo formado por el Fedotazine, Asimadoline,
ICI204448, U62066E, ADL 10-0101, ADL
10-0116 y ADL 1-0398.
Especialmente preferidos para emplear de acuerdo
con la invención es el Asimadoline o una sal o solvato del
mismo.
De acuerdo con la invención, el término
"medicamento para el diagnóstico de transtornos", comprende
medicamentos que se emplean directamente para fines de diagnóstico,
así como también medicamentos que permiten o facilitan la
aplicación de métodos de diagnóstico, como por ejemplo influenciando
la sensibilidad, especialmente la sensibilidad a la presión y al
dolor, y/o el tono del tracto gastrointestinal. En muchos casos,
influenciando o modulando el tono del tracto gastrointestinal,
conduce a la relajación o activación del tono gastrointestinal y,
de preferencia, a la temporal relajación o activación del tono
gastrointestinal. Una modulación del tono gastrointestinal es
ventajoso para la aplicación de los métodos de diagnóstico más
corrientes para el tracto GI, como por ejemplo, los métodos de
diagnóstico endoscópico y especialmente la rectoscopia, biopsia
endoscópica, endosonografía y métodos de rayos X endoscópicos. En
muchos casos, la influencia sobre el tono gastrointestinal es
también ventajosa para efectuar la cirugía en el tracto GI,
especialmente si se utilizan métodos endoscópicos.
Así, el empleo de compuestos que son moduladores
selectivos del receptor opiáceo kappa (como se ha descrito más
arriba) para la fabricación de un medicamento para la terapia de
soporte de lesiones, heridas o lesiones quirúrgicas del tracto GI,
por ejemplo, de fisuras anales, cirugía post
recto-anal, y especialmente hemorroidectomia, es
materia objetivo de la presente dimensión.
Los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención son adicionalmente ventajosos puesto que de preferencia
no atraviesan la barrera sangre-cerebro o solamente
lo hacen en una extensión menor, poco importante. Esto minimiza los
riesgos de los efectos adversos no deseados.
Además, los compuestos para emplear de acuerdo
con la invención, no interactúan o lo hacen solamente en una
extensión menor, poco importante, con el sistema nervioso central
del paciente al cual se administran.
Puesto que los compuestos para emplear de
acuerdo con la invención son eficaces para aumentar los síntomas
postprandiales, especialmente cuando se administran a altas dosis,
dichos compuestos pueden emplearse como disminuidores del
apetito.
Como los compuestos para emplear de acuerdo con
la invención, no interactúan de preferencia con el sistema nervioso
central, puede ser altamente ventajoso combinar los disminuidores
convencionales del apetito, de preferencia disminuidores del
apetito que son efectivos al afectar el sistema nervioso central, y
especialmente con simpático-miméticos, en el
tratamiento de transtornos que se refieren a una excesiva ingesta o
ingestión de alimento y especialmente en el tratamiento de la
obesidad o adipositas. Puede efectuarse una terapia de combinación
que comprende la administración de compuestos para emplear de
acuerdo con la invención y disminuidores convencionales del
apetito, administrando dos o más preparaciones farmacéuticas
separadas, cada una conteniendo solamente una clase de ingredientes
activos, o bien un compuesto modulador que afecte el sistema
nervioso periférico o un disminuidor convencional del apetito, que
afecte el sistema nervioso central. Por otro lado, una terapia de
combinación puede realizarse mediante la administración de una
composición farmacéutica que contiene ambas clases de ingredientes
activos, uno o más compuestos moduladores que afecten el sistema
nervioso periférico y uno o más disminuidores convencionales del
apetito, y si se desea, uno o más ingredientes adicionales,
seleccionados del grupo formado por ingredientes activos
adicionales, excipientes, y auxiliares.
Así, otro aspecto de la presente invención se
refiere al empleo de un compuesto que es efectivo como modulador
selectivo del receptor opiáceo kappa, especialmente efectivo como
modulador del receptor opiáceo kappa periféricamente selectivo,
para la fabricación de un medicamento para ser administrado en
combinación con uno o más medicamentos que son efectivos como
disminuidores del apetito, de preferencia disminuidores del apetito
que afectan el sistema nervioso central.
Los disminuidores convencionales preferidos del
apetito se seleccionan del grupo formado por la fenilpropanolamina,
Cathin, Sibutramin, Amfepramon, efedrina y norpseudoefedrina o las
sales de los mismos, y especialmente el hidrocloruro de
fenilpropanolamina, hidrocloruro de Cathin, hidrocloruro de
Sibutramin, hidrocloruro de Amfepramon, hidrocloruro de efedrina, e
hidrocloruro de norpseudoefedrina. Los disminuidores convencionales
del apetito citados más arriba reciben habitualmente el nombre de
simpaticomiméticos.
Una versión preferida de este aspecto de la
presente invención, se refiere al empleo de uno o más compuestos
seleccionados del grupo formado por la Asimadoline, Fedotozine,
U62066E, ICI204448, ADL 10-0101, ADL
10-0116, y ADL 1-0398, y
especialmente el empleo de Asimadoline para la fabricación del
medicamento para ser empleado en combinación con un disminuidor del
apetito, de preferencia seleccionado del grupo formado por la
fenilpropanolamina, Cathin, Sibutramin, Amfepramon, efedrina, y
norpseudoefedrina.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos
efectivos como modulador selectivo del receptor opiáceo kappa, y
especialmente efectivo como modulador del receptor opiáceo kappa
periféricamente selectivo, y uno o más compuestos que son efectivos
como disminuidores del apetito, de preferencia uno o más
disminuidores convencionales del apetito y especialmente uno o más
simpaticomiméticos. Son preferidas las composiciones farmacéuticas
como se han descrito más arriba, en donde el modulador selectivo
del receptor opiáceo kappa se selecciona de un grupo formado por la
Asimadoline, Fedotazine, ADL 10-0116 y ADL
1-0398 y/o el disminuidor convencional del apetito
se selecciona del grupo formado por la fenilpropanolamina, Cathin,
Sibutramin, Amfepramon, efedrina y norpseudoefedrina o una sal de
los mismos. Especialmente preferidas son las composiciones
farmacéuticas como se ha descrito más arriba, en donde el modulador
selectivo del receptor opiáceo kappa se selecciona del grupo
formado por la Asimadoline, Fedotazine, ADL 10-0116
y ADL 1-0398, y especialmente es la Asimadoline y/o
el disminuidor convencional del apetito se selecciona del grupo
formado por la fenilpropanolamina, Cathin, Sibutramin, Amfepramon,
efedrina y norpseudoefedrina, o una sal de los
mismos.
mismos.
Un aspecto especial y preferido de la invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende la
Asimadoline y por lo menos un disminuidor del apetito, de
preferencia un disminuidor convencional del apetito y especialmente
preferido por lo menos un simpaticomimético.
Otro aspecto de la invención se refiere al
empleo de una composición farmacéutica como se ha descrito más
arriba, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades, siendo dichas enfermedades seleccionadas del grupo
formado por: regulación del apetito desmesurado patológico,
caquexia, anorexia, disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia,
obesidad, gastroparesis, gastroatonía, gastroparálisis, y estenosis
del tracto gastrointestinal. En este aspecto las enfermedades se
seleccionan de preferencia del grupo formado por la regulación del
apetito desmesurado patológico, la adiposidad y la obesidad.
Así, la invención se refiere también al empleo
de un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones
1 a 4, para la fabricación de un medicamento para emplear (para ser
administrado) en combinación con uno o más medicamentos que son
efectivos como disminuidores del apetito.
En todas las áreas de indicación que se han
descrito en la presente, en particular el empleo del hidrocloruro
de
N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-2,2-difenil-acetamida
(Asimadoline), como compuesto modulador así como medicamento o como
ingrediente activo en un medicamento, ha emergido como
particularmente efectivo. Esta particularmente alta eficiencia de
la Asimadoline en todas las indicaciones descritas en la presente,
se mantiene de preferencia, en toda clase de formas de
preparaciones.
Los compuestos para el empleo de acuerdo con la
presente invención se seleccionan de preferencia de los compuestos
que no pueden atravesar la barrera sangre-cerebro, a
causa de su estructura y por lo tanto no presentan una potencial
dependencia. También, hasta el momento presente no se han
descubierto ningunas acciones que restrinjan de alguna manera el
empleo de las acciones ventajosas para las indicaciones
reivindicadas.
Los compuestos para emplear de acuerdo con la
presente invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o
sus derivados fisiológicamente aceptables, pueden por lo tanto ser
empleados para la producción de composiciones o preparaciones
farmacéuticas, convirtiéndolos en la forma de dosificación adecuada
juntamente con por lo menos un excipiente o auxiliar y, si se
desea, con uno o más compuestos activos adicionales. Las
composiciones o preparaciones así obtenidas pueden ser empleadas
como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Excipientes
adecuados son substancias orgánicas o inorgánicas las cuales son
adecuadas para la administración entérica (por ejemplo oral o
rectal) o parenteral, y no reaccionan con los compuestos para
emplear de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, agua,
aceites vegetales, bencilalcoholes, polietilenglicoles, triacetato
de glicerina, y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina,
lecitina de soja, hidratos de carbono como por ejemplo lactosa o
almidón, estearato de magnesio, talco o celulosa.
Para la administración oral, se emplean en
particular, comprimidos, comprimidos lacados, cápsulas, jarabes,
zumos o gotas. De interés son los comprimidos especialmente
recubiertos y cápsulas que tienen recubrimientos entéricos o
conchas de cápsulas. Para la administración rectal, se emplean los
supositorios, y para la administración parenteral, se emplean
soluciones, de preferencia oleosas o soluciones acuosas, y también
suspensiones, emulsiones o implantes.
Los compuestos para emplear de acuerdo con la
invención, pueden ser también liofilizados y los liofilizados
obtenidos empleados, por ejemplo, para la producción de
preparaciones para inyectables.
Las composiciones o preparaciones indicadas
pueden esterilizarse, y/o contienen productos auxiliares como por
ejemplo conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes,
emulsionantes, sales que influyen sobre la presión osmótica,
substancias tampón, colorantes y/o saborizantes. Si se desea, pueden
contener también uno o más compuestos activos adicionales, por
ejemplo una o más vitaminas, diuréticos, antiinflamatorios u otros
compuestos que pueden modular el tono del tracto GI que no son
moduladores selectivos del receptor opiáceo kappa.
Si el compuesto para emplear de acuerdo con la
invención es un compuesto con propiedades básicas, recibe
habitualmente el nombre de base o bases libres del compuesto. Puede
ser ventajoso convertir la base libre en la sal de adición ácida
asociada empleando un ácido, por ejemplo mediante la reacción de
cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente
inerte, tal como por ejemplo el etanol, seguido de evaporación. Los
ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, aquellos
que tienen sales fisiológicamente aceptables. Así, es posible
emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido
sulfuroso, el ácido ditiónico, el ácido nítrico, los ácidos
hidrácidos, como por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido
bromhídrico, los ácidos fosfóricos, como por ejemplo el ácido
ortofosfórico, el ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, en
particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos
o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílicos, sulfónicos
o sulfúricos, por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico,
ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico,
ácido adamantano-carboxílico, ácido
p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico,
ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico,
prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido
paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa
1-fosfato, ácidos naftalenmono- y -disulfónicos, o
ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos fisiológicamente
inaceptables, por ejemplo los picratos, pueden emplearse para aislar
y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por otra parte, los
compuestos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
sales metálicas, en particular sales de metal alcalino o sales de
metal alcalinotérreo, o en las correspondientes sales de amonio,
empleando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio). Sales
adecuadas son además, las sales de amonio substituidas, por ejemplo
las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, sales de
monoetanol-, dietanol- y diisopropanolamonio, sales de ciclohexil- y
diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, además por
ejemplo, sales con arginina o lisina.
Alternativamente, los compuestos para emplear de
acuerdo con la invención con propiedades ácidas, pueden convertirse
en una sal de adición de base asociada, empleando una base, por
ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes del
compuesto ácido y de la base en un disolvente inerte, como por
ejemplo el etanol, seguido de evaporación. Ejemplos de bases
adecuadas son las aminas, hidróxidos o carbonatos fisiológicamente
aceptables, tales como la etanolamina, el hidróxido de sodio, el
hidróxido de potasio, el carbonato de sodio y el carbonato de
potasio, (o hidróxido y carbonato de K), que convierten los
compuestos para emplear de acuerdo con la invención, en las
respectivas sales de amonio o sales metálicas.
Por otra parte, si se desea, las bases libres de
fórmula I ó fórmula II pueden liberarse de su sales, empleando
bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio o carbonato de potasio).
Los derivados farmacéuticamente aceptables de
compuestos para emplear de acuerdo con la invención, comprenden
pro-fármacos, metabolitos y similares. Ejemplos de
dichos pro-fármacos y/o metabolitos, comprenden
compuestos para emplear de acuerdo con la invención, modificados
con grupos que se degradan/eliminan fácilmente, como por ejemplo
los grupos alquilo, grupos acilo y/o polímeros biodegradables, y por
lo tanto liberan el compuesto para emplear de acuerdo con la
invención, a partir del derivado respectivo. Ejemplos de
biopolímeros adecuados están descritos en la literatura, por
ejemplo, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La invención se refiere además a una composición
farmacéutica, que comprende uno o más compuestos efectivos como
moduladores selectivos del receptor del opiáceo kappa, como se ha
definido más arriba, y uno o más compuestos que son efectivos como
disminuidores del apetito, como se ha definido más arriba.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención puede obtenerse o producirse de acuerdo con métodos ya
conocidos en la técnica o análogamente a estos métodos.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención se fabrican mediante métodos no químicos, por ejemplo,
mezclando los ingredientes activos, es decir uno o más compuestos
moduladores (o sales de los mismos) y/o uno o más compuestos que son
efectivos como disminuidores del apetito (o una sal de los mismos),
y convirtiendo la mezcla en la forma de dosificación deseada, por
ejemplo en forma de comprimidos, por métodos de moldeo o en
soluciones disolviendo los ingredientes activos en un disolvente.
En general, los ingredientes activos se convierten en una
composición farmacéutica juntamente con uno o más excipientes, por
ejemplo un excipiente sólido, líquido y/o semilíquido, o uno o más
productos auxiliares y, si se desea, en combinación con uno o más
ingredientes activos adicionales.
Estas preparaciones pueden emplearse como
medicamentos en medicina humana o veterinaria. Excipientes adecuados
son substancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la
administración entérica (por ejemplo oral), parenteral o tópica, y
no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua,
aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de
carbono, como por ejemplo la lactosa o el almidón, estearato de
magnesio, talco o vaselina. Adecuados para la administración oral
son en particular, los comprimidos, píldoras, comprimidos lacados,
cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, zumos o gotas, adecuados para
la administración rectal son los supositorios, adecuados para la
administración parenteral son las soluciones, de preferencia las
soluciones oleosas o acuosas, además, suspensiones, emulsiones o
implantes, y adecuados para la aplicación tópica son los ungüentos,
cremas o polvos. Los nuevos compuestos pueden también ser
liofilizados y los liofilizados resultantes empleados por ejemplo,
para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones
indicadas pueden esterilizarse y/o comprenden productos auxiliares,
como por ejemplo agentes lubricantes, conservantes, estabilizantes
y/o humectantes, emulsionantes, sales para la modificación de la
presión osmótica, substancias tampón, colorantes, saborizantes, y/o
una pluralidad de otros ingredientes activos, como por ejemplo una
o más vitaminas.
Para la administración por pulverización por
inhalación, es posible emplear sprays en los cuales el ingrediente
activo está o bien disuelto o bien en suspensión en un gas
propelente o mezcla de gases propelentes (por ejemplo CO_{2} ó
clorofluorocarbonos). El ingrediente activo se emplea ventajosamente
en forma micronizada, en cuyo caso uno o más disolventes
fisiológicamente aceptables, pueden estar adicionalmente presentes,
por ejemplo el etanol. Las soluciones para inhalación pueden
administrarse con ayuda de inhaladores convencionales.
Los compuestos moduladores de acuerdo con la
invención son generalmente administrados en analogía a otras
preparaciones ya conocidas, que pueden adquirirse comercialmente
para las indicaciones reivindicadas, de preferencia en dosis entre
aproximadamente 0,001 mg y 50 mg, en particular entre 0,01 y 30 mg
por unidad de dosis. La dosis diaria está de preferencia entre
aproximadamente 0,02 y 20 mg/kg, con más preferencia entre
aproximadamente 0,05 y 10 mg/kg, incluso con más preferencia entre
aproximadamente 0,1 y 5 mg/kg, y en particular 0,2 y 4,0 mg/kg de
peso corporal. En muchos casos, es ventajosa una dosis diaria de
aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg,
aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg ó
aproximadamente 4,0 mg/kg y especialmente de aproximadamente 0,3
mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg o aproximadamente 3,0 mg/kg. En
muchos casos, es ventajoso que si la dosis diaria se da en dos
porciones separadas, cada una de ellas comprenda la cantidad mitad
de la dosis diaria administrada. En general, los datos sobre la
dosificación de los compuestos moduladores dados en mg, están
basados sobre los propios compuestos farmacéuticamente efectivos, o
si el compuesto se administra como sal, como por ejemplo como
hidrocloruro, dichos datos se basan sobre el peso del compuesto
como sal. La dosificación dada en mg/kg se basa sobre el peso
corporal en kg del paciente al cual se va administrar el
compuesto.
La dosis específica para cada paciente
individual, depende sin embargo, de varios factores, por ejemplo de
la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, del peso
corporal, del estado general de salud y del sexo, de la dieta, del
tiempo y ruta de la administración, y de la velocidad de excreción,
de la combinación farmacéutica y de la gravedad del transtorno
particular al cual se aplica la terapia. La administración oral es
la preferida.
Para la administración de la Asimadoline, las
siguientes dosificaciones han demostrado ser beneficiosas:
- 0,1 a 2,0 mg/kg diarios, de preferencia 0,3 a
1,5 mg/kg diarios y especialmente, 0,75 a 1,5 mg/kg diarios, por
ejemplo aproximadamente 1,0 mg/kg diarios; estas dosificaciones
corresponden a "dosis bajas" de acuerdo con la invención;
- 1,75 a 6,0 mg/kg diarios, de preferencia 2,0 a
4,5 mg/kg diarios, y especialmente 2,5 a 3,5 mg/kg diarios, por
ejemplo aproximadamente 3 mg/kg diarios; las dosificaciones
corresponden a "dosis altas" de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Objeto de tratamiento o administración de
acuerdo con los aspectos de la invención, es cada paciente en
necesidad de dicho tratamiento o administración, de preferencia un
animal, especialmente un mamífero no humano, y con especial
preferencia, un ser humano.
La figura 1 muestra los resultados del ensayo de
saciedad (volumen máximo ingerido en ml en función de la dosis
administrada de Asimadoline para el estudio. Parte A (tres columnas,
de izquierda a derecha: placebo \rightarrow 1280 ml; 0,15 mg/kg
de Asimadoline 1425 ml; 0,5 mg/kg de Asimadoline \rightarrow 1470
ml), y para el estudio parte B (dos columnas, de izquierda a
derecha: placebo \rightarrow 1300 ml; 1,5 mg/kg de Asimadoline
\rightarrow 1390 ml).
La figura 2 muestra los valores (valoraciones
VAS) de los síntomas postprandiales de agregados, como el resultado
del volumen ingerido en el ensayo de saciedad en función de la dosis
administrada de Asimadoline, para el estudio de la parte A (tres
columnas, de izquierda a derecha: placebo \rightarrow valoración
VAS = 180; 0,15 mg/kg de Asimadoline \rightarrow valoración VAS =
187; 0,5 mg/kg de Asimadoline \rightarrow valoración VAS = 170) y
para el estudio de la parte B (dos columnas, de izquierda a derecha:
placebo \rightarrow valoración VAS = 162; 1,5 mg/kg de
Asimadoline \rightarrow valoración VAS = 192).
La figura 3 muestra el volumen en ayunas (en ml)
del colon a 0 mm de presión, como resultado del ensayo barostático
en función de la dosis administrada de Asimadoline para el estudio
de la parte A (tres columnas, de izquierda a derecha: placebo
\rightarrow 1 ml; 0,15 mg/kg de Asimadoline \rightarrow 8 ml;
0,5 mg/kg de Asimadoline \rightarrow 21 ml) y para el estudio de
la parte B (dos columnas de izquierda a derecha: placebo
\rightarrow 6 ml; 1,5 mg/kg de Asimadoline \rightarrow 24
ml).
La figura 4 muestra los valores (valoraciones
VAS) de la sensación de distensión como resultado del ensayo
barostático en función de la presión (mm de Hg), que causa la
distensión y la dosis administrada de Asimadoline para los estudios
de la parte A y de la parte B (4 grupos, cada uno compuesto de cinco
columnas; de izquierda a derecha:
- a 8 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 37;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 38;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 26;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 20;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 31;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 16 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 43;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 37;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 37;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 23;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 38;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 24 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 43;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 45;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 41;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 42;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 41;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 32 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 54;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 53;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 47;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 51;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 43;
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 5 muestra los valores (valoraciones
VAS) del dolor a la distensión como resultado del ensayo barostático
en función de la presión (mm de Hg) que ocasiona la distensión y la
dosis de administración de Asimadoline para los estudios de la
parte A y de la parte B (4 grupos, cada uno compuesto de cinco
columnas; de izquierda a derecha:
- a 8 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 22;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 25;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 18;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 14;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 30;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 16 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 33;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 28;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 28;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 21;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 37;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 24 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 38;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 30;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 32;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 30;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 40;
\vskip1.000000\baselineskip
- a 32 mm de Hg
- -
- placebo (parte A) \rightarrow 48;
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 42;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline (parte A) \rightarrow 38;
- -
- placebo (parte B) \rightarrow 43;
- -
- 1,5 mg/kg de Asimadoline (parte B) \rightarrow 47;
\vskip1.000000\baselineskip
- AC
- Colon ascendente
- AE
- Acontecimiento adverso
- ALT
- Alanina aminotransferasa
- ANCOVA
- Análisis de la covarianza (método estadístico)
- ANOVA
- Análisis de la varianza Applet (método estadístico)
- a.m.
- ante meridiem; por la mañana
- AST
- Aspartato aminotransferasa
- AUC_{0-t}
- área debajo de la curva concentración/tiempo, desde el tiempo cero al tiempo t
- AUC_{0- \infty}
- área total debajo de la curva concentración/ tiempo
- AUC_{ \tau}
- área debajo de la curva concentración/tiempo en estado de espera
- b.i.d.
- bis in die; dos veces al día
- BMI
- índice de masa corporal
- C
- Celsius
- c_{av}
- concentración media de plasma
- cc
- centímetro cúbico
- CF
- llenado colónico
- CL/f
- aclaramiento corporal total aparente del fármaco del plasma
- c_{máx}
- concentración máxima
- COX2
- ciclo-oxigenasa 2
- CNS
- sistema nervioso central
- CPMP
- Comisión para la Propiedad de los Productos Medicinales
- c_{pre}
- concentraciones en plasma
- CRDO
- Investigación Clínica & Organización del Desarrollo
- CRF
- forma informe del caso
- CV
- coeficiente de varianza
- CYP
- citocromo P
- DC
- colon descendente
- dl
- decilitro
- ECG
- electrocardiograma
- EMD
- Código de la substancia de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania
- EMR
- código del estudio de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (esponsor del estudio clínico)
- F
- Fahrenheit
- FDA
- Food and Drug Administration ("Administración de la Calidad de Alimentos y Medicamentos")
- g
- gramo
- G
- fuerza aceleratriz
- GC
- centro geométrico
- GCP
- Buenas Prácticas Clínicas
- GE
- vaciado gástrico
- GI
- gastrointestinal
- GMP
- Buenas Prácticas de Fabricación
- HADS
- Ansiedad de Hospital y escala de depresión
- hrs
- horas
- IBS
- síndrome del intestino irritable
- IC_{50}
- concentración de inhibición al 50%
- ICH
- Congreso Internacional de Armonización
- IND
- Exención investigadora de un nuevo fármaco
- IRB
- Junta de Revisión Institucional
- \kappa
- kappa
- kcal
- caloría
- kg
- kilogramo
- KGaA
- Sociedad Comanditaria por acciones
- L
- litro
- LC-MS
- cromatografía líquida y espectrografía de masas
- \mumol
- micromol
- \mumol/l
- micromol por litro
- mCi
- microcurie
- mEq/l
- miliequivalente por litro
- mg
- miligramo
- mg/dl
- miligramo por decilitro
- mg/kg
- miligramo por kilogramo
- mg/ml
- miligramo por mililitro
- min
- minuto
- ml
- mililitro
- ml/min
- mililitro por minuto
- mm
- milímetro
- mmHg
- milímetro de mercurio
- mRNA
- resonancia magnética
- \mu
- micro
- N
- número
- no.
- número
- NSAID
- fármacos antiinflamatorios no esteroidales
- PET
- tomografía de emisión de positrones
- pH
- potencial de hidrógeno
- p.m.
- post meridiem; por la tarde/noche
- PMX-CTM
- programa de ordenador para aleatorización
- QTc
- intervalo QT corregido
- RS
- colon rectosigmoide
- \delta
- delta
- SAE
- acontecimiento gravemente adverso
- SAS
- sistema de análisis estadístico TM, marca registrada de SAS Institute, Inc
- TAT
- equipo de área terapéutico
- TC
- colon transverso
- t_{máx}
- tiempo para alcanzar la máxima concentración de plasma
- T_{1/2}
- semivida de eliminación aparente
- U/l
- unidades por litro
- UK
- Reino Unido
- VAS
- "Visual Analog Scales" ("valoraciones analógicas visuales")
- V_{z}/f
- volumen aparente de distribución durante la fase terminal
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha realizado un estudio de fase I de un grupo
paralelo, controlado por placebo, de doble ciego, aleatorizado, de
centro único. La prueba evalúa los efectos de un tratamiento de 7
días, con 2 diferentes dosis de Asimadoline, un modulador receptor
opiáceo periféricamente selectivo, hidrocloruro de
(N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida,
EMD 61 753), sobre el tránsito gastrointestinal y colónico y las
funciones sensomotoras en individuos sanos, en comparación con un
placebo.
Objetivos específicos del estudio son la
comparación de los perfiles del tránsito gastrointestinal y colónico
y los efectos sobre:
- 1.
- Valoración de la sensación de agregado colónico en respuesta a la distensión
- 2.
- Umbrales de la primera sensación colónica y sensación de dolor en respuesta a la distensión
- 3.
- Complacencia y tono colónico del ayuno, y
- 4.
- Respuesta tónica postprandial a la ingestión de la comida estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio incluyó 60 individuos sanos sin
ningún historial de síntomas gastrointestinales, en particular no
ha sido aleatorizada ninguna evidencia del síndrome del intestino
irritable en ninguno de los siguientes grupos de tratamiento:
- 1.
- Asimadoline 0,15 mg b.i.d. durante 7 días: 20 individuos
- 2.
- Asimadoline 0,5 mg b.i.d. durante 7 días: 20 individuos
- 3.
- Placebo b.i.d. durante 7 días : 20 individuos
\vskip1.000000\baselineskip
La tarea de aleatorización, para asegurar un
equilibrio en la edad y género en los grupos de tratamiento se ha
efectuado conforme a procedimientos estándar. Los individuos (y los
investigadores primarios) han sido blindados a la asignación de un
tratamiento, y los grupos de tratamiento se han equilibrado en
cuanto a la edad y género.
Todos los individuos han sido sometidos a un
ensayo de saciedad antes y durante la medicación, un ensayo gástrico
escintigráfico y un tránsito colónico, y después de una preparación
del intestino durante la noche, un ensayo barostático para
dictaminar la complacencia colónica y la sensación colónica antes de
y durante la medicación, y el tono del ayuno colónico y la
respuesta colónica a una comida estandarizada, durante la
medicación.
Los puntos finales sensoriales primarios del
estudio son dolor, gases y valoración de la sensación de agregado
(promedio de dolor y gases), en cuatro distensiones fásicas (en un
orden aleatorio) del colon (8, 16, 24, y 32 mm de Hg). Los puntos
finales motores primarios del estudio son el vaciado gástrico (% de
residuo en el estómago a las 2 horas), llenado colónico (%) a las 6
horas, centro geométrico colónico (GC) a las 24 horas, y volúmenes
máximos de saciedad.
Las variables secundarias del análisis incluyen
los umbrales para la sensación colónica de gases y dolor,
valoración total de gases, valoración total del dolor y valoración
total del agregado, complacencia colónica, tono colónico en ayunas,
respuesta del tono colónico a la ingestión de la comida estándar,
tránsito colónico resumido mediante el GC a las 4 y 48 horas, y
tanto por ciento residual en el estómago a las 4 horas. En el
ensayo de saciedad, se han descrito valoraciones de síntomas
individuales (hinchazón, plenitud, náuseas, dolor). El dictamen de
seguridad incluye también el registro de los acontecimientos
adversos (AEs). Los individuos han sido sometidos también a un
examen físico completo, registro de ECG, y han proporcionado
muestras de sangre y orina para ensayos de seguridad rutinarios de
laboratorio. Además, se ha efectuado una determinación cuantitativa
de Asimadolina en
plasma.
plasma.
Objetivos específicos de este estudio son la
comparación de los efectos del tratamiento de 7 días con placebo y
tres dosis de Asimadolina como se ha descrito más arriba sobre:
- -
- sensación de saciedad después de la ingesta de una bebida nutriente
- -
- valoración de la sensación de agregado colónico en respuesta a la distensión en individuos sanos
- -
- umbrales de la sensación colónica de gas y dolor en respuesta a la distensión en individuos sanos
- -
- complacencia colónica del ayuno y tono
- -
- respuesta tónica postprandial a la ingestión de la comida estándar
\vskip1.000000\baselineskip
Otra finalidad del estudio fue la de comparar
los perfiles del tránsito gastrointestinal y colónico durante los 7
días de tratamiento. Los estudios con una dosificación más baja
(0,15 mg/kg y 0,5 mg/kg frente a placebo) se realizaron
separadamente como Parte A y los estudios con una dosificación más
alta (1,5 mg/kg frente a placebo) se realizaron separadamente como
Parte B de los estudios (ver figuras 1 a 4).
Se obtuvieron los siguientes resultados:
a) ensayo de saciedad (ver figuras 1 y 2)
- -
- 0,15 mg/kg de Asimadoline aumentan ligeramente el volumen máximo ingerido, frente al placebo;
- -
- 0,5 mg/kg de Asimadoline aumentan fuertemente el volumen máximo ingerido, frente al placebo;
- -
- efecto de la respuesta de la dosis establecido en el extremo inferior del margen de la dosis (0,5 mg/kg);
- -
- efecto techo establecido a la concentración más alta (1,5 mg/kg);
- -
- un mayor volumen ingerido no se asoció con un aumento de los síntomas a una dosis en el margen de 0,5 mg/kg;
- -
- a una dosis de 1,5 mg/kg, los síntomas aumentaron al aumentar el volumen ingerido.
\vskip1.000000\baselineskip
b) ensayo barostático (ver figuras 3 al 5)
- -
- el volumen en ayunas es significativamente mayor a una dosis de 0,5 mg/kg frente al placebo;
- -
- a una dosis de 0,5 mg/kg, la percepción de distensión se reduce significativamente con una presión baja (8 mm de Hg); este efecto disminuye al aumentar la presión;
- -
- no ha podido observarse ninguna reducción significativa en la percepción de dolor;
- -
- a dosis más altas (1,5 mg/kg) se observaron valoraciones significativamente mayores del dolor y sensación, frente al placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran claramente que la
Asimadoline es adecuada para la regulación, dependiente de la dosis,
del apetito. A dosis más bajas, promueve un aumento de ingesta de
comida y aumenta el volumen de comida ingerido sin afectar
negativamente los síntomas postprandiales, es decir sin aumentar la
sensación de hinchazón, plenitud, náuseas y/o dolor.
\newpage
Todos los individuos se han presentado en el
Centro General de Investigación Clínica, en Charlton 7, en la
visita nº 3, después de la preparación del intestino durante la
noche con una solución de lavado colónico oral (2-5
L de polietilenglicol 3350 y solución de electrolito
NuLytely^{TM}, Abbott Laboratories, Chicago, IL), y un ayuno de
12 horas.
Se realiza una colonoscopia flexible para
evaluar el lado izquierdo del colon y colocar un hilo guía de teflón
en el colon próximo, bajo control fluoroscópico. El endoscopio se
retira.
Se inserta un catéter barostático en el colon, a
lo largo del hilo de guía, de manera que el globo barostático esté
situado en el sigmoideo superior o el colon descendente. El catéter
se conecta a la máquina barostática empleando un globo de 10 cm de
largo infinitamente adaptable con un volumen máximo de 600 cc (Hefty
Baggies, Mobil Chemical Co., Pittsford, NY), unido a un barostato
electrónico (barostato rígido Mayo, Mayo Foundation Engineering
Department, Rochester, MN), el cual tiene un pistón rígido. La parte
manométrica comprende seis sensores pneumohidráulicos perfundidos
con agua (0,4 ml/min), tres en el colon descendente (sensores
números 1-3), y tres en el colon sigmoideo
(sensores números 4-6). Los sensores manométricos
están apartados 5 cm, mientras que el primero y el segundo sensor
están a 5 cm oral y caudal del globo, respectivamente. Para
disminuir los efectos de la víscera abdominal sobre el volumen del
globo, los estudios se realizan con individuos en posición
semi-prona durante toda la duración del estudio.
Estudios previos han demostrado que una
distensión "condicionante" inicial a 20 mm de Hg, produce
subsiguientes dictámenes de complacencia y percepción más
reproducibles [15.47.48]. Después de la distensión condicionante,
se midieron una complacencia colónica y umbrales sensoriales
mediante una inflación creciente con incrementos de 4 mm de Hg, o
pasos con un intervalo de 30 segundos desde 0 a 44 mm de Hg; así, se
determinaron los umbrales para la primera sensación y la sensación
de dolor, empleando el método de ascensión de los límites.
Inmediatamente antes del dictamen de la
sensación colónica, se emplearon cuatro valoraciones visuales
analógicas de 100 mm (VAS), empleando los puntos ancla
"enérgico-laxo",
"tenso-pacífico",
"relajado-inquieto" y
"activo-amodorrado", para determinar el nivel
de estímulo, ansiedad o tensión que experimenta el individuo. Este
había sido previamente informado de ser un cooperante importante en
el dictamen de valoraciones de sensaciones viscerales. En
consecuencia, se aplicaron distensiones aleatorias o fásicas
operando por encima de 8, 16, 24, y 32 mm de Hg de presión, para
medir las sensaciones de gases o dolor.
Para valorar la percepción sensorial, se pidió a
los participantes que marcaran dos VAS separadas para el dolor
abdominal y la sensación de gases en un tiempo estándar, 20 segundos
después de que la distensión hubiera comenzado. La VAS se ancló en
los extremos con las descripciones "imperceptible" e
"insoportable". Durante el dictamen de la sensación se
minimizó la interacción verbal entre el individuo y el
investigador.
La sensación colónica se determina antes y 1
hora después de la administración del fármaco, durante la medición
de la complacencia colónica. Esto es equivalente a determinar las
presiones del umbral o la percepción inicial y la percepción del
dolor durante los incrementos de presión secuencial empleando el
método ascendente de los límites. Este método se ha evidenciado que
proporciona un dictamen de los umbrales el cual es tan exacto como
huella con o sin el método aleatorio de la caja de escalera
[49].
Se deja que el participante descanse durante 15
minutos. A continuación, se registra el tono del ayuno colónico y
la actividad fásica se registra durante 30 minutos. El tono colónico
se determina anotando los cambios en el volumen del globo en
presencia de una presión operativa constante en el globo. Después de
una inflación temporal del saco barostático a un volumen de 75 ml
para asegurar que el saco no se llena de pliegues, se desinfla y se
hincha con incrementos de 1 mm de Hg de presión. La presión
operativa se define como 2 mm de Hg por encima de la presión de
distensión mínima a la cual las excursiones respiratorias son
claramente registradas a partir de la copia barostática, o cuando
las variaciones respiratorias no son evidentes, es decir la presión
a la cual el volumen del saco es de 25 ml.
El dictamen del tono colónico en ayunas, es
seguido por una medición de 90 minutos del tono colónico después de
consumir un batido de leche con chocolate, de 1000 kcal (35% de
hidratos de carbono, 53% de grasa y 12% de proteína). Esta comida
estándar líquida, alta en grasa, se administró para inducir la
respuesta colónica a la alimentación.
Cuando el registro se ha terminado, se retira el
conjunto mediante una suave tracción del tubo.
- la complacencia colónica se mide por la falsa
inflación, empleando incrementos de 4 mm de Hg de presión cada 30
segundos antes de, y durante, la medicación
- umbral para la primera sensación y sensación
de dolor antes de, y durante, la medicación
- valoraciones del dolor y gases y síntomas de
agregado durante los cuatro niveles de distensión fásica
- antes de, y con, la medicación
- tono del colon en ayunas (ml) solamente con
medicación
- cambio postprandial en el tono colónico
solamente con medicación
Los individuos llegan a la unidad de
investigación de gastroenterología en ayunas, a las 7:00 a.m. en la
visita nº 5. Se revisan los resultados del test de embarazo
realizados los días anteriores, y se administra el fármaco del
estudio, así como también la cápsula de ^{111}InCl_{3}.
Típicamente, una hora más tarde se administra una comida de ensayo
^{99m}Tc como desayuno, y se obtienen imágenes en la cámara gamma
durante varias horas (ver más adelante) después de la ingestión de
la comida de ensayo. El individuo abandona el centro de estudios al
final de la tarde. El o ella es informado que ha de volver los
siguientes 2 días, para la visita nº 6, y la visita nº 7, para
nuevas imágenes.
Los individuos se estudian en la visita nº 5,
después de ayunar durante la noche. Se añade un (1,0) mCi de
sulfuro de ^{99m}Tc coloidal, a dos huevos crudos durante el
proceso de cocción en huevos revueltos. Los huevos se sirven sobre
una rebanada de pan untado con mantequilla con un vaso de 8 onzas de
leche (total de calorías: 296 kcal, 32% de proteína, 35% de grasa,
33% de hidratos de carbono). Se obtienen las imágenes anterior y
posterior de la cámara gamma, a las 0, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después
de la ingestión de la comida, en la visita nº 5.
Se mezcla ^{111}InCl_{3} (0,10 mCi) con una
dispersión de 5 mg de carbón activo. La dispersión se evapora
a sequedad en una placa caliente a 90ºC, y el carbón seco se coloca
en una cápsula de gelatina de tamaño uno (Eli Lilly, Indianápolis,
IN) y se recubre con metacrilato (Eudragit S100) como los anteriores
estudios [43, 45, 46]. Un marcador que se emplea para mapear la
localización de la cápsula, se coloca en la espina ilíaca superior
anterior del individuo. La cápsula se administra con un vaso de agua
de 3 onzas. Una vez la imagen confirma que la cápsula ha sido
vaciada del estómago (observado por la posición de la cápsula en
relación a los marcadores de la cresta ilíaca), se administra la
comida de huevo radiomarcada. Esto tiene lugar típicamente en una
hora; raramente, la cápsula no se vacía. En estas circunstancias, la
comida se administra de cualquier modo después de una hora debido
al programa de tiempos de administración del fármaco en estudio, y
la necesidad de dictaminar exactamente el efecto del fármaco objeto
de estudio sobre el tránsito gástrico y del intestino delgado. Se
obtienen las imágenes anterior y posterior de la cámara gamma, 4, 6,
8, 24, 32 y 48 horas después de la ingestión de la cápsula
^{111}InCl_{3}, en las visitas n^{os} 5, 6 y 7.
Se administra una comida estandarizada (550
kcal., pollo, patatas y pudding), 4 horas después de la ingestión
de la comida radiomarcada. Todas las otras comidas se ingieren ad
libitum.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizan los datos como se ha descrito en los
estudios anteriores [15, 16, 43, 45].
Se emplea la media geométrica de las cuentas de
las regiones gástricas anterior y posterior de interés, para
estimar la proporción de ^{99m}Tc vaciado a las 2 y 3 horas
(vaciado gástrico). La proporción de ^{99m}Tc que alcanza el
colon a las 6 horas se estima también como una medición del tránsito
orocecal (sustituto del tránsito por el intestino delgado).
Se estima el centro geométrico a las 4, 24, 32 y
48 horas empleando la media geométrica de las cuentas en el colon
ascendente, transverso, descendente y rectosigmoideo, y materias
fecales (ponderada por factores de 1 a 5 respectivamente). La
variable primaria de interés es el centro geométrico a las 34
horas.
El centro geométrico es la media ponderada de
las cuentas en las diferentes regiones colónicas [ascendente (AC),
descendente (TC), recto sigmoidea (RS)] y las heces. En cualquier
momento, la proporción de cuentas colónicas en cada región colónica
se multiplica por su factor ponderal como sigue:
(%AC x 1 + %TC
x 2 + %DC x 3 + %RS x 4 + % heces x 5)/100 = centro
geométrico
Así, un centro geométrico alto implica un
tránsito colónico en ayunas; por ejemplo, un centro geométrico de 1
implica que todo el isótopo está en el colon ascendente y un centro
geométrico de 5 implica que todo el isótopo está en las heces.
Los puntos finales sensoriales primarios
son los verdaderos valores de dolor, sensación de gases o sensación
de agregado VAS bajo las presiones barostáticas individuales de 8,
16, 24, y 32 mm de Hg.
Los puntos finales motores primarios son
el vaciado gástrico a las 2 horas, llenado colónico a las 6 horas,
centro geométrico colónico de tránsito a las 24 horas, y la
respuesta del tono colónico a la ingestión de comida estan-
darizada.
darizada.
El punto final primario en el ensayo de
saciedad, es la diferencia con la línea base de la valoración de
la saciedad del agregado, 30 minutos después de la plena
saciedad.
- complacencia colónica
- umbrales para la sensación colónica de gases y
dolor en respuesta a la distensión
- diferencia con la línea base de los umbrales
para la sensación colónica de gases y dolor en respuesta a la
distensión
- valores de dolor, sensación de gases o
sensación del agregado VAS como promedio de todas las presiones
barostáticas individuales de 8, 16, 24, y 32 mm de Hg.
- tono colónico en ayunas
- respuesta del tono colónico a la ingestión de
la comida estándar
- tránsito colónico resumido mediante GC a los
4' y 48 horas;
- % vaciado del estómago a las 4 horas;
- diferencia con la línea base del volumen de
bebida nutriente ingerida a plena saciedad
- diferencia con la línea base de las
valoraciones de síntomas individuales (hinchazón, plenitud, náuseas,
dolor) 30 minutos después de la plena saciedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los puntos finales eficaces se
computerizan mediante el estudio estadístico de la Clínica Mayo, a
partir de los datos brutos registrados.
Los parámetros farmacéuticos determinados a
partir de los datos concentración-tiempo de la
Asmadolina son:
- C_{máx}, C_{pre}, t_{máx} y AUC_{0-t}
Se efectúan estadísticas descriptivas sobre
estos parámetros por el departamento de farmacología clínica de
Merck KGaA.
\vskip1.000000\baselineskip
La población de seguridad incluye todos los
individuos aleatorizados que han tomado por lo menos una dosis de
tratamiento activo.
La población con "propósito de tratar"
incluye todos los individuos aleatorizados que han tomado por lo
menos una dosis de tratamiento activo y que proporcionan un dato de
seguimiento cualquiera para una o más variables diana de la
eficacia.
\vskip1.000000\baselineskip
La población "por protocolo" incluye todos
los individuos que han sido tratados de acuerdo con un protocolo y
satisfacen los siguientes criterios:
- Satisfacción de todos los criterios de
inclusión/ exclusión, a no ser algunos criterios renunciados
- Ausencia de violaciones importantes del
protocolo con respecto a factores que afectan probablemente la
eficacia del tratamiento
- Complacencia con la adecuada medicación del
estudio
- Mediciones de la mayoría (> 90%) de
variables diana primarias en todas las visitas.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito primario de este estudio es el de
comparar las respuestas (sensación colónica, vaciado gástrico (GE),
y tránsito colónico) entre los tres grupos de tratamiento
(placebo, 0,15 mg y 0,5 mg). Las asignaciones del tratamiento
permanecen blindadas para el (los) investigador(es)
primario(s) hasta que todos los datos de respuesta están
editados y documentados en la base de datos SAS^{TM} desarrollados
en la Sección de Bioestadística de la Clínica Mayo.
Los análisis primarios de los efectos del
tratamiento incluyen todos los individuos aleatorizados en base al
principio de propósito-de-tratar.
Los individuos aleatorizados con ausencia de datos se les asigna un
valor apropiado de "fallo de tratamiento" para estos análisis.
Los análisis y resúmenes adicionales de los datos de respuesta (en
el grupo de tratamiento) se centran sobre estos sujetos con datos
completos y una adecuada complacencia de la medicación del estudio
(por protocolo). Un resumen descriptivo de las características del
individuo (por ejemplo, edad, género, índice de masa corporal (BMI),
ensayo de saciedad) con la línea base, se efectúa en todos los
individuos aleatorizados y en el grupo de tratamiento.
El dictamen de la sensación colónica (valoración
de gases, dolor y agregado [promedio de gases y dolor]), está
basado sobre el análisis de las medidas repetidas, de la covarianza.
Se emplea una matriz no estructurada
varianza-covarianza para cuatro valores repetidos
(valoración 8, 16, 24 y 32 mm de Hg), si no está garantizada una
estructura de simetría del compuesto. Este análisis se hace
separadamente para las valoraciones de los gases, el dolor, y el
agregado; no se hace ningún ajuste del nivel alfa (0,05) para los
múltiples tipos de puntos finales de respuesta (diferentes
valoraciones). Las covariantes potenciales en este análisis incluyen
la edad, el género, el índice de masa corporal, las valoraciones de
sensación de los prefármacos, los correspondientes volúmenes de
distensión, y el nivel de ansiedad y tensión registrados el día del
dictamen.
El análisis de los puntos finales de motilidad
primaria (tanto por ciento residual gástrico a las 2 horas, tanto
por ciento de llenado colónico (CF) a las 6 horas y centro
geométrico colónico a las 24 horas) y el volumen máximo de saciedad
(el día 5), está basado en métodos de análisis de una vía de la
varianza, o métodos de análisis de la covarianza. Las proporciones
(GE a las 2 horas, y CF a las 6 horas) pueden garantizar la
transformación (por ejemplo, sen^{-1} \nu), antes del análisis
para estabilizar la variación a través de los grupos de
tratamiento. El análisis de los volúmenes de saciedad incorpora el
valor de la línea base como una covariante además del BMI; o
alternativamente, los cambios relativos (log [volumen en el día
5/volumen de la línea base) se analizan con el BMI como una
covariante.
El análisis de las variables de respuestas
secundarias (complacencia colónica, tono colónico en ayunas [es
decir, el volumen], cambio relativo en el volumen colónico en
respuesta a la ingestión de una comida estándar, cambios relativos
en los umbrales de la sensación colónica de gases y dolor, GE a las
4 horas, y los valores del GC a las 4 y 48 horas), están también
basados sobre métodos de análisis de una vía de la varianza o
covarianza, empleando transformaciones apropiadas, si es
necesario.
Para ambos análisis primario y secundario, se
examinan también comparaciones simples no paramétricas (ensayo de
Kruskal-Wallis), entre los tres grupos, para
complementar los análisis previamente descritos. Las diferencias de
los valores de las respuestas medias entre los grupos de
tratamiento, se estiman mediante el 95% de intervalos de confianza,
empleando la estimación (conjunta) de la variación del análisis de
los resultados de la varianza o covarianza, a no ser que se indique
una substancial heterogeneidad de la varianza. Todos los ensayos
estadísticos emplean un nivel alfa a dos bandas del 0,05. No se
hace ningún ajuste del nivel alfa para múltiples (tipos de) puntos
finales, aunque se hacen múltiples comparaciones (de dos en dos)
entre grupos de tratamiento para cualquier punto final dado, a un
nivel alfa de 0,017 (es decir, el ajuste Bonferroni para tres
comparaciones de tres pares). Además, se computan también los
intervalos de confianza del 95% para las diferencias en las medias
de los grupos, y se informa para proporcionar comparaciones de pares
no ajustados.
El análisis de la eficacia es responsabilidad
del estudio estadístico efectuado por Alan Zinmeister de la sección
de Bioestadística de la Clínica Mayo de Rochester.
Un resumen de la incidencia, tipo, y severidad
de los acontecimientos adversos, valores importantes de laboratorio,
y otros tantos relacionados con la seguridad, están resumidos por
la firma Merck KGaA, de Darmstadt, Departamento Corporativo de
Biométrica.
El tamaño de muestra propuesto (N = 20 por grupo
de tratamiento), proporciona el 80% (90%) de potencia para detectar
los tamaños del efecto relacionados más adelante entre dos grupos
basados en un ensayo t simple de dos muestras. El análisis de la
varianza (o covarianza) proporciona una potencia similar para
cualquier diferencia más pequeña (en el total) en función de su
modelo.
En la tabla a continuación, se facilitan las
estimaciones del tamaño del efecto de los resultados de los estudios
previos de las presiones barostáticas individuales y el total de
valoraciones de gases, dolor y agregado, correspondientes al 80% y
90% de la potencia para N = 20 frente a N = 20, y para N = 20 frente
a N = 40 (por ejemplo, placebo frente al fármaco total):
Para reducir la variabilidad de este estudio,
los grupos de tratamiento se han equilibrado por la edad (edad
entre 50 y 60 años) y el género, antes de su inclusión en el
estudio.
Claims (28)
1. Empleo de un compuesto efectivo como
modulador selectivo del receptor opiáceo kappa, para la fabricación
de un medicamento para el diagnóstico y/o tratamiento de
transtornos, seleccionándose dichos transtornos entre los
transtornos de la comida y los transtornos digestivos,
caracterizado porque, dicho modulador del receptor es un
agonista del receptor, el cual es periféricamente selectivo al
receptor.
2. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque, el compuesto se selecciona del grupo
formado por la Asimadoline, Fedotozine, U62066E, ICI204448, ADL
10-0101, ADL 10-0116 y ADL
1-0398.
3. Empleo de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, los
transtornos se seleccionan del grupo formado por, regulación del
apetito desmesurado patológico, caquexia, anorexia, disorexia,
disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesis,
gastroatonía, gastroparálisis, y estenosis del tracto
gastrointestinal.
4. Empleo del compuesto como se ha definido en
una de las reivindicaciones 1 y 2, para la fabricación de un
medicamento efectivo para la modulación del tono gastrointestinal
para la aplicación de métodos de diagnóstico y cirugía para el
tracto GI.
5. Empleo del compuesto como se ha definido en
una de las reivindicaciones 1 y 2, para la fabricación de un
medicamento para emplear en combinación con uno o más medicamentos
efectivos como disminuidores del apetito, en donde el disminuidor
del apetito se selecciona del grupo formado por, fenilpropanolamina,
Cathin, Sibutramin, Amfepramon, efedrina y norpseudoefedrina.
6. Empleo de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque el medicamento efectivo como disminuidor
del apetito es un simpaticomimético.
7. Composición farmacéutica, que comprende uno o
más compuestos efectivos como moduladores selectivos del receptor
opiáceo kappa como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 y
2, y uno o más compuestos efectivos como disminuidores del
apetito.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizada porque, por lo menos uno de
los compuestos efectivos como modulador selectivo del receptor
opiáceo kappa, se selecciona del grupo formado por, Asimadoline,
Fedotazine, ADL 10-0116 y ADL
1-0398.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 ó 8, caracterizado porque, por lo menos uno
de los compuestos efectivos como disminuidor del apetito se
selecciona del grupo formado por, fenilpropanolamina, Cathin,
Sibutramin, Amfepramon, efedrina y norpseudoefedrina.
10. Empleo de una composición farmacéutica de
acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, estando estas
enfermedades seleccionadas del grupo formado por, regulación del
apetito desmesurado patológico, caquexia, anorexia, disorexia,
disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesis,
gastroatonía, gastroparálisis, y estenosis del tracto
gastrointestinal.
11. Método para la fabricación de una
composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones
7 al 9, caracterizado porque, uno o más compuestos efectivos
como modulador selectivo del receptor opiáceo kappa como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 y 2, uno o más compuestos
efectivos como disminuidores del apetito como se ha definido en una
de las reivindicaciones 5 y 6, y opcionalmente, uno o más
excipientes y/o uno o más auxiliares, se mezclan conjuntamente y se
convierten en una composición farmacéutica adecuada para la
administración como comprimido, cápsula, solución, supositorio,
liofilizado, o pulverizado para inhalación nasal.
12. Composición farmacéutica,
caracterizada porque, comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de por lo menos un compuesto efectivo como modulador
selectivo del receptor opiáceo kappa como se ha definido en una de
las reivindicaciones 1 y 2 y por lo menos un compuesto efectivo como
disminuidor del apetito como se ha definido en una de las
reivindicaciones 5 y 6.
13. Conjunto que comprende los packs separados
de:
(a) uno o más compuestos efectivos como
modulador selectivo del receptor opiáceo kappa como se ha definido
en una de las reivindicaciones 1 y 2 y/o una sal y/o un solvato del
mismo, y
(b) uno o más compuestos efectivos como
disminuidores del apetito como se ha definido en una de las
reivindicaciones 5 y 6 y/o una sal y/o un solvato de los
mismos.
14. Empleo de uno o más moduladores selectivos
del receptor opiáceo kappa como se ha definido en una de las
reivindicaciones 1 y 2 en dosis altas para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la obesidad en un paciente en
necesidad de dicho tratamiento, en donde dicha dosis alta está en el
margen de 1,75 a 6,0 mg/kg, diarios.
15. Empleo de acuerdo con la reivindicación 14,
caracterizado porque, la dosis oscila de 2,0 mg/kg a 4,5
mg/kg, diarios.
16. Empleo de uno o más moduladores selectivos
del receptor opiáceo kappa, como se ha definido en una de las
reivindicaciones 1 y 2, en dosis pequeñas para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la anorexia en un paciente en
necesidad de dicho tratamiento, en donde dicha dosis baja está en el
margen de 0,1 mg/kg a 2,0 mg/kg, diarios.
17. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
caracterizado porque, la dosis oscila de 0,3 mg/kg a 1,5
mg/kg, diarios.
18. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la administración del modulador del receptor es efectiva
para la modulación de la saciedad.
19. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la administración del modulador del receptor es efectiva
para la modulación de uno o más síntomas postprandiales.
20. Empleo de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde los síntomas postprandiales se seleccionan del grupo
formado por, hinchazón, plenitud, náuseas, y dolor después de la
ingestión de la comida.
21. Empleo de acuerdo con la reivindicación 19,
en donde el síntoma postprandial es de dolor después de la
ingestión de la comida.
22. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la Asimadoline o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, se administra a un individuo que tiene un transtorno
digestivo.
23. Empleo de la reivindicación 22, en donde el
transtorno digestivo se selecciona del grupo formado por, caquexia,
gastroparesis, gastroatonía, gastroparálisis, y estenosis del tracto
gastrointestinal.
24. Empleo de la reivindicación 22, en donde la
administración de la Asimadoline o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es efectiva para la modulación de la
saciedad.
25. Empleo de la reivindicación 22, en donde la
administración de la Asimadoline o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es efectiva para la modulación de uno o más
síntomas postprandiales.
26. Empleo de la reivindicación 25, en donde los
síntomas postprandiales, se seleccionan del grupo formado por,
hinchazón, plenitud, náuseas, y dolor después de la ingestión de la
comida.
27. Empleo de la reivindicación 25, en donde el
síntoma postprandial es de dolor después de la ingestión de la
comida.
28. Empleo de la reivindicación 22, en donde la
administración de la Asimadoline o de una sal
farmacéutica-mente aceptable de la misma, es
efectiva para la modulación del tono gastrointestinal.
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