MX2011006852A

MX2011006852A - Agentes para el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral.

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Publication number: MX2011006852A
Application number: MX2011006852A
Authority: MX
Inventors: Rudolf Reiter; Lothar Pache
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2011-07-20
Also published as: SG172315A1; CN102271667A; EP2367543A2; AU2009331469A1; KR20110098965A; BRPI0923556A2; WO2010072774A3; IL213768A0; WO2010072774A2; CA2748163A1; JP2012513446A

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo uso de compuestos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

Description

AGENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESTENOSIS DEL CONDUCTO VERTEBRAL MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un nuevo uso de compuestos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes.

Bajo el nombre de estenosis del conducto vertebral se describe un estrechamiento del conducto de la columna vertebral, causado las más de las veces por cambios degenerativos que tienen su origen en un desgaste que afecta las articulaciones vertebrales, los ligamentos y los discos intervertebrales. La caracteriza un estrechamiento del conducto de la columna vertebral, que genera presión sobre la médula espinal en ellla contenida y sobre las raíces de los nervios. Esos estrechamientos de la columna vertebral se cuentan hoy entre las enfermedades de la columna vertebral que más se diagnostican y más se operan.

Si el estrechamiento se ubica a la altura de la columna vertebral cervical (HWS), se habla de estenosis del conducto cervical. Un estrechamiento de la columna vertebral torácica es llamado estenosis del conducto torácico. S i está afectada la columna vertebral lumbar, se habla de estenosis del conducto lumbar.

Son muchas las causas anatómicas que pueden producir un estrechamiento del conducto vertebral. En los raros casos de estenosis congénita, la causa está en la herencia (p. ej. displasias, formaciones defectuosas, subluxaciones, espina bifida, meningoceles). Más frecuentes son, empero, las alteraciones adquiridas de la columna cervical. Pueden tener su origen en traumatismos, en inestabilidades, en procesos inflamatorios o neoplásicos o en alteraciones postoperatorias (p. ej. cicatrices). La mayor significancia clínica como causa de una estenosis del conducto de la columna vertebral la tienen empero las enfermedades degenerativas, o sea las manifestaciones de desgaste que ocurren en el orden fisiológico y que aparecen secundariamente luego de haberse producido trastornos degenerativos.

Contribuyen al origen de las estenosis del conducto vertebral diversas estructuras anatómicas que forman en conjunto la pared del conducto vertebral. Entre ellas se cuentan los discos intervertebrales, las articulaciones intervertebrales y el ligamentum flavum, un ligamento fuerte que corre en sentido longitudinal. Se produce un estrechamiento directo si un disco intervertebral dañado se arquea o prolapsa hacia atrás. Las artrosis de las articulaciones intervertebrales afectan en camnio indirectamente el ancho del conducto vertebral, por cuanto llevan a la formación de estiramientos óseos (espondilofitos), que a su vez estrechan tanto el conducto vertebral como también los orificios de emergencia de los nervios. Otra causa es un engrosamiento del ligamentum flavum, que ocluye el conducto vertebral hacia atrás.

Los cambios degenerativos pueden producirse en puntos diversos del conducto vertebral y de ese modo llevar a un estrechamiento y a la irritación de la médula espinal y/o de las raíces de los nervios. Si se llegan a formar puntas óseas marginales desde el borde posterior de los cuerpos vertebrales, ello llevará a una retroespondilosis, que las más de las veces tiene un desarrollo medial. En el caso de se llegue a un adosamiento de materia ósea (al. Knochenanbau) cuya causa es degenerativa y que parte del processus uncinati, se llegará a una uncartrosis con una demanda de espacio que producirá un estrechamiento más bien lateral. La artrosis de las articulaciones vertebrales en el sentido de una espondilartrosis genera igualmente un estrechamiento lateral del conducto vertebral y también de las neuroforaminas. Además, todas las formas de prolapsos o protrusiones de discos intervertebrales pueden conducirá una estenosis. Una manifestación que se da con más frecuencia en la población asiática es una calcificación o, en su caso, osificación del ligamento longitudinal posterior, a la que se da el nombre de osificación del ligamento longidtudinal posterior (OPLL = ossification ofte posterior longitudinal ligament). Mientras que las recién mencionadas alteraciones estrechan el conducto espinal ventral o lateral y de ese modo comprimen el mielón por delante o de costado, es también más raro que haya causas para una exigencia de espacio dorsal. La causa de esto es entonces una hipertrofia del ligamentum flavum, o sea un engrosamiento del ligamento del arco intervertebral, o una calcificación o, en su caso, osificación de ese ligamento.

Estudios epidemiológicos llevan a estimar la incidencia en 2 a 8%, siendo característico que los síntomas se desarrollen en el quinto o sexto decenio de vida, sin que haya predominancia de uno de los sexos sobre el otro. En los pacientes mayores de 60 años, una estenosis del conducto vertebral es incluso la causa más frecuente para que se proceda a una operación de la columna vertebral. En grupos de riesgo especiales, entre los cuales figuran las personas con trauma de bamboleo (al. Schleudertrauma; ingl. whiplash injury), que tiene su origen en una torcedura en la zona de la nuca, los deportistas que practican deportes de contacto o los pilotos, la frecuencia ya es mayor en los años mozos.

La columna lumbar es la más afectada de estenosis del conducto vertebral. En la estenosis lumbar las principales molestias son la sensación de pesadez (Schweregefühl), dolores y debilidad en las piernas, particularmente al caminar y en la pedestación, así como entumecimiento en las nalgas y/o en las piernas, que se dan en aproximadamente 90 % de los pacientes. Más del 85% de los pacientes se quejan de dolores de espalda. La claudicatio intermittens neurógena (90%), o sea cuadros de dolor que siguen a caminatas breves, se manifiestan en 90% de todos los pacientes. Las molestias se acentúan cuando se está en posición erguida, mientras que, por el contrario, una posición encorvada hace que la sintomatología mejore. Otros síntomas que se describen son tiranteces musculares, trastornos en la coordinación de los movimientos (ataxia) asi como trastornos en la vejiga urinaria y en el recto, o sea problemas al evacuar el vientre y al orinar. Lo que con más frecuencia se ha comprobado en las investigaciones, son la limitación de la flexión de la columna vertebral (40%), dolores al reclinarse (79%), el signo de Laségue (12%), las parestesias (32%), las paresias (27%), el déficit en los reflejos (64%) y la disfunción de la vejiga urinaria (6%).

Por el contrario, una estenosis vertebral en la zona de la columna cervical, una estenosis del conducto cervical, puede manifestarse clínicamente de manera muy diversa. Pueden presentarse dolores o sensaciones desagradables difusas y no características en los brazos y/o en las piernas, al igual que en la nuca (cervicalgias) o dolores en los brazos (braquialgias). Los pacientes muestran a menudo una debilidad lentamente progresiva en los brazos y/o en las piernas, que en la mayoría de los casos está más acentuada en uno de los dos lados. Es relativamente típica una inseguridad en el modo de andar, presentándose un cuadro de marcha espástico, a lo que se pueden sumar además trastornos en la micción.

Comparada con las estenosis del conducto cervical y lumbar, la estenosis del conducto torácico es extremadamente rara.

Diagnóstico de la estenosis del conducto vertebral: En los exámenes, se pueden comprobar paresias acentuadas en lo dista! y trastornos en la sensibilidad. Con frecuencia, puede comprobarse un aumento de los reflejos por debajo de la parte afectada de la columna vertebral. Una ataxia en el modo de andar (espástico, esparrancado, a los tropezones) puede igualmente ser una señal de la enfermedad. Es más bien raro y está limitado a pacientes que padecen de estenosis del conducto cervical, que se compruebe un signo de vía piramidal positivo (signo de Babinski) o un signo de Lhermitte positivo, en cuyo caso se tiene una sensación electrizante a lo largo de de la columna vertebral o de las extremidades cuando se flexiona la columna cervical.

Para clarificar específicamente que la causa de dolores o de hechos neurológicos llamativos es una estenosis del conducto vertebral, hay que realizar empero un estudio con diagnóstico por imágenes. La estenosis del conducto vertebral misma no es identificable directamente por medio de radiografías convencionales. Para ello son necesarios procedimientos de imágenes seccionales tales como la TC (tomografía computada) y la TRM (tomografía de resonancia magnética), que, por manejarse las secciones de imágenes en dirección transversal, pueden representar del conducto vertebral en toda su latitud. El más valioso de estos procedimientos es la TRM que, a más de las estructuras óseas, puede representar netamente mejor que la TC también las estructuras blandas en la zona afectada de la columna vertebral.

Junto con el estudio clínico y el diagnóstico por imágenes, también pueden contribuir a juzgar y estimar la gravedad de una estenosis del conducto vertebral los estudios electrifisiológicos. Por medio de la electromiografía (EMG), la medición de la velocidad de conducción del impulso nervioso (NLG) y potenciales evocados somatosensibles (SSEP), se puede estimar en particular la extensión y gravedad de una disfunción espinal, así como dar el pronóstico.

El desarrollo espontáneo de la estenosis del conducto vertebral varía mucho de un paciente a otro. El comienzo de la enfermedad pasa casi inadvertido, y en su curso se puede comprobar que el progreso de los síntomas es variable. Rara vez el empeoramiento es lineal. Un estancamiento es posible en los estadios más diversos de la enfermedad. A medida que las alteraciones degenerativas vayan en aumento, el estrechamiento del conducto vertebral será progresivo, y la médula espinal terminará siendo estrujada. Podrán entonces presentarse dolores insoportables y por último manifestaciones de parálisis.

Terapia usual: Si en base a la anamnesis, la clínica, los procedimientos por imágenes y/o los posibles estudios electrofisiológicos se cuenta con un diagnóstico seguro, y si en particular hay signos de espasticidad con deficiencias (incluso paresias parciales) y trastornos de sensibilidad pronunciados, lo indicado clínicamente es operar. El objetivo de cada operación es aquí eliminar la estenosis y así dar alivio a la médula espinal. Según cuáles sean los resultados del diagnóstico por imágenes (radiografía, TC, TRM, mielografía) corresponderá aplicar técnicas quirúrgicas diversas. Los procedimientos más usados son la descompresión ventral con fusión, la corporectomía como ampliación de la descompresión ventral mediante la colocación de prótesis de cuerpo vertebral y fusión, la descompresión dorsal con o sin abertura y ensanchamiento de la dura(madre) y la laminoplastia. Procedimientos quirúrgicos tales como las intervenciones quirúrgicas ortopédicas hechas con el fin de eliminar una estenosis del conducto lumbar, pero en particular también las intervenciones neuroquirúrgicas en la zona de la columna cervical para eliminar una estenosis del conducto cervical son, en general, operaciones en las que el riesgo es comparativamente alto y por esa razón se las aplica las más de las veces sólo cuando la enfermedad se halla en estado avanzado, en particular cuando es inminente una parálisis, y tras haber ponderado el médico en todo su alcance cuáles serían los beneficios y los riesgos. En esos procedimientos quirúrgicos hay que tener en cuenta también el riesgo de que por un accidente menor se cause a la médula espinal un daño irreparable.

Si las deficiencias sensoriales y/o motoras son sólo de poca importancia, la operación estará contraindicada, y la terapia de la estenosis del conducto vertebral seguirá en la mayoría de los casos lineamientos conservadores. Incluirá, por un lado, mantener la columna vertebral cervical en reposo con medicamentos de fijación externa (collar ortopédico) o usando justillos o corsés en los casos de estenosis lumbar. Por otra parte, se mandarán realizar ejercicios de gimnasia terapéutica para estabilizar la musculatura y para corregir la lordosis o curvatura {Entlordosierung = deslordosización).

El síntoma indicador que es el dolor y que está presente en la mayoría de los casos, es tratado comúnmente atacando los síntomas, lo que se hace administrando medicamentos que atenúan el dolor, tales como analgésicos (p. ej. paracetamol, ácido N-acetilsalicílico), opioides, parches antidolor, bombas implantadas para combatir el dolor, o aplicando la terapia de infiltraciones con bloqueos de nervios, la terapia perirradicular, las infiltraciones en punto de inyección gatillo (trigger point infiltration) o la estimulación eléctrica transcutánea de los nervios (TENS). En los casos de espasticidad muscular, se aplican medicamentos como baclofen o tetrazepam. Se aplican igualmente agentes antiinflamatorios no esteroidales o corticosteroides administrados por vía epidural.

Aunque los medicamentos citados alivian los dolores, sus efectos perduran en general por tiempo limitado, y apenas influyen en otras consecuencias de la enfermedad como la rigidez muscular, la limitación de la libertad de movimiento no acompañada de dolores y la merma de la capacidad de trabajo.

Patobiología y objetivoslfargefel moleculares: Fuera de las terapias para combatir los síntomas de dolor o los tratamientos con medicamentos antiinflamatorios, son hasta ahora pocos los medicamentos descritos cuya administración conduzca a una nítida mejoría global del cuadro clínico de la estenosis del conducto vertebral por intervención causal en los procesos patofísiológícos.

Resultados logrados con experimentos sugieren que hay una combinación de los diversos mecanismos patológicos, con participación de procesos inflamatorios en la síntomatología, tan rica en facetas, de la estenosis del conducto vertebral.

Alteraciones fisiológicas, causadas por el porte físico del paciente que padece de estenosis del conducto vertebral, en la presión epidural y en el diámetro de los vasos circulatorios que alimentan la médula espinal y los ganglios nerviosos, han sido comprobadas clínicamente y se correlacionan con la evolución de la claudicatio intermittens neurógena. En conexión con esto, son también tema de discusión una disfunción de células endotélicas de vasos circulatorios locales y una diversidad de respuestas, como también la sustancias mensajeras propias del organismo. Otro mecanismo que se discute es la alta regulación de receptores-neurotransmisores en la médula espinal y en los ganglios nerviosos dorsales y ventrales, que conducen a un procesamiento alterado de los impulsos nerviosos y desembocan en una hipersensibilidad e irritación de la médula espinal.

Esos mecanismos patológicos constituyen la base racional de un efecto terapéuticoe de la calcitonina (Calcif Tissue Int 1992 May; 50(5):400-3) en el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral, así como de una posible aplicación de antagonistas de la serotonina, como el sarpogrelat, para el tratamiento de síntomas que acompañan un prolapso de disco intervertebral en la zona de la columna lumbar. En particular, el tratamiento que se describe para pacientes con claudicatio Intermittens neurógena que reconoce como causa la estenosis del conducto lumbar, consiste en la administración de sarpogrelat, como antagonista del receptor 5-HT2A. Se supone que el mecanismo actuante es la mejoría de la circulación sanguínea en las terminaciones nerviosas crónicamente estrechadas por acción de la estenosis. (J Perifer Nerv Syst. 2004 Dec; 9 (4): 263-9). La EP 1609480 A1 da a conocer un medicamento para el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral, que comprende la combinación de un agonista EP2 y de un agonista EP3. En el Japón, está admitido el Limaprost alfadex, un derivado de la prostaglandina E1 , bajo el nombre comercial de Opalmon, para el tratamiento de síntomas que se asocian con la estenosis lumbar (Spine 2008 June; 33(13): 1465-9). Además, la 20060058310 A1 describe el uso de inhibidores de aldosa-reductasa para el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral y la DE 69919191 T2 da a conocer el uso de un compuesto de piridazinona para el tratamiento de una estenosis del conducto vertebral medular.

El hongo claviceps purpurea o tizón del centeno produce alcaloides que pueden llevar a la enfermedad llamada ergotismo (fuego de San Antonio), con síntomas tales como espasmos intestinales, entumecimiento de los dedos de las manos y de los pies a causa de trastornos circulatorios, y alucinaciones. El esqueleto básico de los alcaloides del hongo claviceps purpurea o tizón del centeno lo constituye la ergolina.

El esqueleto de la ergolina contiene elementos estructurales que son la base de las interacciones entre diversos neurotransmisores y los receptores de éstos. El cuerpo básico emula estructuras de los neurotransmisores dopamina, serotonina, noradrenalina e histamina. Según cual sea la modificación del cuerpo básico de la ergolina causado por una modificación química, se pueden generar compuestos que, ya sea como agonista o como antagonista, tengan efectos en uno o en varios de los receptores de neurotransmisores antedichos. Por sus efectos farmacológicos, algunos de los alcaloides del hongo claviceps purpurea o tizón del centeno son relevantes en medicina, entre otras razones, para el tratamiento de la migraña, de trastornos circulatorios periféricos, de la enfermedad de Parkinson y del síndrome de restless-legs (acroparestesia nocturna); o, en su caso, fueron aplicados como medicamento para la retrogradación posparto del útero y para apoyar el tratamiento en la hemorragia secundaria puerperal y como antihipertensivos.

Así, por ejemplo, el uso de un derivado de la ergolina que es la nicergolina en el tratamiento de estenosis del conducto lumbar, se describe en combinación con un tratamiento de terapia del comportamiento o, en su caso, fisioterapéutico (Reumatologia 2004, T. 42 (1), 59-63). Se supone que los medicamentos usados tienen por efecto una mejoría en la mícrocirculación en las terminaciones nerviosas. Por cierto que los resultados que aquí se exponen no son más que observaciones que no han sido mayormente verificadas, y que no dan prueba ni del supuesto efecto de los compuestos aplicados, ni dan a conocer tampoco cualidades concretas de las sustancias usadas, que pertenecen a clases de sustancias muy diversas.

La nicergolina es, como se sabe, un antagonista adrenérgico y se aplica como medicamento vasoactivo para mejorar la circulación sanguínea, como también en enfermedades vasculares y demenciales. En el campo de la dosificación terapéuticamente relevante, la nicergolina no actúa sobre el sistema serotonégico como lo hacen, por ejemplo, los agonistas de la dopamina tales como el sarpogrelat o el derivado de la ergolina llamado tergurid.

Los efectos de los alcaloides del hongo claviceps purpurea o tizón del centeno son múltiples. Pueden estimular los receptores de dopamina e inhibir el vertimiento de prolactina y somatotropina. El 8-(R)-diastereómero del lisurid pudo ser identificado hace poco como el agonista actualmente más potente en receptores H1 humanos (BAKKER ET AL. , Mol Farmacol 65:538-549, 2004). Investigaciones más recientes (tesis GORNEMANN, Universidad Libre de Berlín, 2008) demuestran que algunos derivados de la ergolina presentan un alto grado de afinidad con adrenoreceptores a2 y que 5-HT2A-, 5-HT2B- y 5-HT7-son antagonistas de receptores.

Por la WO 07/110047 A2 se conoce el uso de los derivados de ergolina llamados tergurid y protergurid para el tratamiento de dolores crónicos y cuadros de dolor también crónicos, entre otros en el caso de fibromialgia. Con el antecedente del efecto dopaminérgico de tergurid sobre el procesamiento del dolor, se supuso que se había tenido éxito en el tratamiento en el que se daba tergurid en caso de fibromialgias. Los síntomas patognomónicos de una fibromialgia no son dolores crónicos no específicos regionalizados, ni tampoco un alto grado de carga en el punto en que la presión se vuelve dolorosa, los cuales se deben probablemente a una mala función del sistema nervioso central (ZNS). Del numeroso grupo de los pacientes de fibromialgias, alrededor de 80 % da cuenta de dolores en la zona de la columna cervical; bien que por cierto sólo aproximadamente un 20 % de esos pacientes presenta una estenosis del conducto cervical.

Holman y Myers (Arthritis & rheumatism, vol. 52, No. 8, agosto de 2005, pp 2495-2505) realizaron un doble estudio a la ciega ( Doppel-Blind-Studie) con pramipexol, un agonista de la dopamina, en pacientes que sufrían de fibromialgia. Se excluyó ex profeso a pacientes que padecían de mielopatía cervical. En un trabajo más reciente de Holman, se explica al respecto que los pacientes con fibromialgia que padecen de estenosis cervical no responden bien a los agonistas de dopamina y que por lo tanto habría que recurrir a otras opciones terapéuticas como la pregabalina (J Pain 2008 Jul; 9(7):613-22).

En la arriba mencionada WO 07/1 10047 se describe en el ejemplo 8, más allá de lo ya dicho, el tratamiento de un paciente que padecía de dolores crónicos a causa de un prolapso de disco intervertebral en la región lumbar inferior, al que se le administraban simultáneamente tergurid y oxicodon, un medicamento contra el dolor. No se describe allí un tratamiento con tergurid de la estenosis del conducto vertebral, en particular de estenosis del conducto cervical. Un prolapso de disco intervertebral es normalmente un accidente limitado en el tiempo. Los prolapsos de disco intervertebral se dan en la mayoría de los casos en la región de la columna lumbar y con mucha menor frecuencia en la región de la columna cervical. Se dio tergurid en casos de prolapso de disco intervertebral lumbar para tratar los dolores crónicos que lo acompañaban. Se espera que produzca un efecto en el procesamiento del dolor por cuanto tergurid presenta, como se sabe, un efecto dopaminérgico.

Los prolapsos de disco intervertebral se diferencian de la estenosis del conducto vertebral tanto en cuanto a la sintomatología como también en cuanto a la causa de los síntomas. Es verdad que también un prolapso de disco intervertebral puede estar acompañado de un estrechamiento intermitente del conducto de la médula espinal y de las sensaciones dolorosas de ahí resultantes, o que los prolapsos de disco intervertebral pueden presentarse en combinación con una estenosis del conducto vertebral, pero en tal caso se trata de un entorpecimiento mecánico del cuerpo vertebral y de un desarrollo doloroso de una presión de ahí resultante sobre la médula espinal. En diversos trabajos se mostró que las estenosis del conducto vertebral comprenden síntomas que son atípicos en los prolapsos de disco intervertebral, como lo son las limitaciones específicas de la movilidad funcional y de sensibilidad en los brazos, las piernas y la nuca, que van unidas a trastornos típico en el modo de andar, como ocurre en particular con la claudicatio intermittens neurógena (Clin. Biomech. 1992 (7), 3-17). Además pudo mostrarse que un estrechamiento del conducto vertebral por sí solo no va necesariamente acompañado de una estenosis del conducto vertebral, de lo cual hay que concluir, a la inversa, que un estrechamiento del conducto vertebral no alcanza por sí solo a ser causa de una estenosis del conducto vertebral, sino que, por el contrario, aquí están en juego otras causas específicas que han de tenerse en cuenta en un tratamiento (Clin. Biomech. 1992 (7), 3-17). Una estenosis del conducto vertebral, en cambio, está caracterizada siempre por un acrecentamiento o una osificación del cuerpo vertebral y constituye pues una dolencia degenerativa que afecta las vértebras. Una alteración degenerativa de ese tipo que afecta el cuerpo vertebral no tiene pues por causa un prolapso de disco intervertebral, que, a diferencia de ella y tal como se expuso, está caracterizado por un entorpecimiento o deterioro mecánico , y por un llamado„efecto de deslizamiento". Que una alteración dolorosa de la columna vertebral puede provenir perfectamente de una sintomatología muy diversa, resulta también de„Cervical spondylosis and neck pain" (BMJ 2007 (334), 527-531).

Por consiguiente, no se puede partir de la base de que un tratamiento de prolapsos de disco intervertebral deba en principio ser exitoso también en el tratamiento de estenosis del conducto vertebral, porque por principio habrá que accionar palancas diversas.

La finalidad del estudio clínico que se había proyectado en conexión con la presente solicitud de patente, fue primeramente someter a examen el efecto de tergurid, en su calidad de agonista prototípico de la dopamina, en pacientes que padecían de fibromialgia. Teniendo conocimiento de los antedichos trabajos de Holman, se sometió a los pacientes a un examen adicional para determinar si sufrían efectivamente de estenosis cervical, así como si tenían una historia clínica que mostrara la existencia de dolores crónicos en la nuca. La hipótesis de trabajo era que - a diferencia de pacientes que padecían de fibromialgia primaria, o sea sin estenosis cervical - justamente los pacientes que sufrían de estenosis cervical o de dolores crónicos en la nuca, no respondían a una terapia con tergurid. ínterin se comprobó, en un estudio clínico sobre otro agonista de la dopamina, el ropinirol, que no se podían comprobar efectos terapéuticos en la terapia con ese agonista de la dopamina en pacientes que padecían de fibromialgia (http:/ TCr.gsk.co.uk/summary/ropinirole/ll_rof 02 00.pdf). En consonancia con esto, no se pudo comprobar que tergurid tuviera un efecto terapéutico significativo en pacientes que sufrían de fibromialgia primaria, hecha la comparación con un placebo.

Los inventores de la presente invención pudieron empero mostrar, sorprendentemente, que tergurid podía selectivamente en pacientes que padecían de estenosis del conducto vertebral, aliviar los síntomas que la enfermedad producía en esos pacientes, mientras que en pacientes que sufrían de dolores en la nuca sin padecer de estenosis del conducto vertebral, no se pudo lograr un efecto significativo. Es a esa combinación de antagonismos a los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, presente en tergurid, que al mismo tiempo inhibe de manera significativa, valiéndose de una dosificación terapéuticamente eficaz, las dos isoformas de receptores, a la que se atribuye ese sorprendente efecto terapéutico. Con ella se describe así al mismo tiempo un principio de acción característico para aplicaciones terapéuticas.

La presente invención proporciona de esa manera un nuevo uso de compuestos que son los antagonistas de receptores 5-HT2A y 5-HT2B, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral, preferentemente con estenosis del conducto cervical, y de los síntomas que esa dolencia causa a esos pacientes. En particular, la invención proporciona un uso de esa naturaleza en un estadio temprano de la enfermedad, para el tratamiento preventivo e interventivo de la estenosis del conducto vertebral. Sin embargo, en un estadio posterior ya avanzado, en el que ya se presentan manifestaciones de parálisis y podría ser inminente una parálisis de la cintura para abajo, tal vez no se pueda evitar la intervención quirúrgica. El uso conforme a la invención puede, habiéndose llegado a ese estadio, constituir eventualmente un tratamiento concomitante.

Un uso de compuestos que son antagonistas de receptores tanto 5-HT2A como también 5-??2?, para el tratamiento de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral, en particular de estenosis del conducto cervical, no ha sido hasta ahora descrito en el estado de la técnica. De preferencia, los compuestos son adicionalmente antagonistas de receptores 5-HT7 y/o antagonistas de adrenoceptores 0C2, siendo particularmente preferidos adicionalmente los antagonistas de adrenoceptores 02, en particular los antagonistas de adrenoceptores a2c- En general, son antagonistas en el sentido de la presente invención, compuestos que enlazan con los citados receptores (receptor es 5-HT2A, 5-HT2B- y 5-HT7 y el adrenoceptor a2, en particular el adrenoceptor oc2c) y que atenúan o anulan el efecto de la serotonina y la noradrenalina, sustancias mensajeras propias del organismo, o de sustancias de acción agonística.

Para caracterizar la eficacia antagonística de un compuesto sirve con frecuencia el valor pA2.

El valor pA2 representa el logaritmo denario negativo de la concentración de cantidades de sustancia de un antagonista que hace necesario duplicar la concentración del agonista, como la serotonina, para lograr el efecto originario logrado cuando el antagonista está ausente. El valor pA2 es, por lo tanto, una medida de la afinidad de un antagonista respecto al receptor, con independencia de la función que ejerce el antagonista. De preferencia, el valor PA2 se determina según el método de Arunlakshana y Schild (ARUNLAKSHANA O, SCHILD HO, Some quantitative uses of drug antagonists,„Br J Pharmacot' 14: 48-58 (1959)).

Se pueden determinar los antagonistas de receptores 5-HT2A, 5- HT2B-> 5-HT7 y/o los antagonistas de adrenoceptores oc2l en especial los antagonistas de adrenoceptores a2c, particularmente según los métodos descritos en la tesis de GORNEMANN, Universidad Libre de Berlín, 2008.

Así por ejemplo, se pueden identificar antagonistas de receptores 5-HT2A, en particular en determinadas condiciones para practicar los ensayos, mediante la caracterización de efectos contráctiles en arterias coronarias de cerdos (véase también CUSHING DJ, COHÉN ML ( 1993), J Pharmacol Exp Ter264: 1 93-200).

Antagonistas apropiados de receptores 5-HT2B pueden ser idenificados, en particular en determinadas condiciones para practicar los ensayos, mediante la caracterización de efectos relajantes en arterias pulmonares de cerdos (véase también GLUSA E, PERTZ HH (2000) BrJ Pharmacol 130: 692-698) .

Antagonistas apropiados de receptores 5-HT7 pueden ser idenificados, en particular en determinadas condiciones para practicar los ensayos, mediante la caracterización de efectos relajantes en arterias pulmonares del cochinillo destetado (véase también JÁHNICHEN ET AL. (2005) Nauyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 371 : 89-98).

Antagonistas apropiados de adrenoceptores 0C2, en particular antagonistas de adrenoceptores 0:2c, pueden ser identificados, en particular en condiciones selectas para practicar los ensayos, mediante la caracterización de efectos contráctiles en las venas pulmonares de cerdos destinados a la matanza (véase también GORNE ANN ET AL. Br J Pharmacol 2007 May; 151 (2): 186-94). Puesto que normalmente existe un efecto recíproco traslapante de las sustancias activas con receptores 012A- y a2c, en lo que sigue se definirán las constantes de inhibición para el receptor a?c como patrón para medir el efecto adrenolítico ot2- de una sustancia.

Los compuestos conforme a la invención preferidos presentan los siguientes valores pA2 en receptores 5-HT2A-, 5-HT2B-, 5-HT7 y en adrenoceptores a2, preferentemente en adrenoceptores 0.2c'.

Se prefieren los compuestos conforme a la invención antagonistas de receptores 5-HT2A con un pA2 de > 7,5.

Se prefieren los compuestos conforme a la invención antagonistas de receptores 5-HT2B con un pA? de > 7,5.

Con particular preferencia, los compuestos conforme a la invención presentan tanto en receptores 5-HT2A- como también en receptores 5-HT2B un PA2 de > 7,5, y con mayor preferencia aún un pA2 de > 8.

En una realización particularmente preferida, los compuestos conforme a la invención presentan tanto en receptores 5-HT2A- como también en receptores 5-HT2B un pA2 de > 7,5, y con mayor preferencia aún un pA2 de > 8.

Más allá de esto, los compuestos preferidos conforme a la invención son los antagonistas de receptores 5-HT7, preferentemente con un pA2 de > 7,5.

Además y con particular preferencia, los compuestos conforme a la invención, amén de su cualidad de antagonistas de receptores 5-HT2A- y 5-HT2B, son asimismo antagonistas de adrenoreceptores a2, preferentemente de adrenoreceptores a2c, de preferencia con un pA2 de > 7,5.

Asimismo se prefieren particularmente compuestos confome a la invención en los cuales el valor pA2 correspondiente a los receptores 5-HT2A se diferencia como máximo en ±1 unidad del valor p \2 de los compuestos en los receptores 5-HT2B. Quiere decir que, de acuerdo con la invención, se prefieren particularmente aquellos compuestos en los cuales pA2 (5-HT2A) - pA2 (5-HT2B) I < 1 De esa manera se asegura que con un tratamiento con representantes de principios activos resultan inhibidos significativamente con una misma dosificación procesos patofisiológicos que corren a través de uno u otro receptor, pudiendo lograrse así un fortalecimiento del efecto terapéutico, así corno una más amplia reacción favorable de los pacientes con estenosis vertebral con historias clínicas diferentes.

El cuadro que sigue muestra, a guisa de ejemplo, compuestos que son antagonistas de receptores 5-HT2A- y 5-HT2B- y sus valores pA2- CUADRO Cualidades como antagonistas de receptores 5-HT?A- V 5-HT2B- de compuestos seleccionados * Ergolina El cuadro muestra que, de acuerdo con la invención, se prefieren en particular cyproheptadin, mianserin, ritanserin, metiotepin, metysergid, metergolin, lisurid, tergurid, trazodon, pizotifen y nicergolina, porque sus PA2 en receptores 5-HT2A- y 5-HT2B son > 7,5, y se diferencian en menos de una unidad (absoluta) el uno del otro. De acuerdo con la invención, se prefieren muy particularmente cyproheptadin, ritanserin, metiotepin, metysergid, lisurid, tergurid y pizotifen, porque sus pA? en receptores 5-HT2A- y 5-HT2B son siempre > 8, y se diferencian en menos de una unidad (absoluta) el uno del otro. Entre esos compuestos son muy particularmente preferidos el tergurid y el lisurid.

Los compuestos que se usan de acuerdo con la invención sirven para el tratamiento de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes. Con particular preferencia sirven a ese fin los compuestos que se usan de acuerdo con la invención en el tratamiento de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que acompañan esa enfermedad. Tal como se expuso in extenso en la introducción, el término estenosis del conducto vertebral significa un estrechamiento del conducto vertebral, en particular una alteración degenerativa o, en su caso, un estrechamiento del conducto vertebral. En el caso de la estenosis del conducto vertebral cervical, que de acuerdo con la invención tiene tratamiento preferencial, la estenosis se da en la región de la columna vertebral cervical (columna cervical). Se produce así una discrepancia entre el tamaño de la médula espinal (mielón) y del conducto vertebral, que, en relación, se vuelve demasiado pequeño. Las consecuencias son una compresión sobre la médula espinal y/o las raíces nerviosas. Aplicando criterios radiológicos, se habla en particular de una estenosis relativa cuando el diámetro sagital de la columna cervical se estrecha a 10-12 (13/14) mm, y de una estenosis absoluta cuando se estrecha a menos de 10 mm. Una mielopatía cervical puede manifestarse clínicamente de manera muy diversa. Pueden darse dolores difusos y no característicos o sensaciones falsas en los brazos y/o las piernas al igual que en la nuca (cervicalgias) o dolores en los brazos (braquialgias). Los pacientes denotan a menudo una debilidad en los brazos y/o en las piernas que se va acentuando lentamente, y que en la mayoría de los casos se manifiesta más en un costado que en el otro. Es relativamente típica una inseguridad en el modo de andar, donde se presenta un cuadro espástico, a lo que se pueden añadir trastornos en la micción.

A diferencia de esto, un prolapso de disco intervertebral se caracteriza, tal como ya se expuso, por un desplazamiento mecánico del cuerpo vertebral o un llamado deslizamiento de los discos intervertebrales, lo cual ejerce una presión dolorosa sobre la médula espinal. Una sintomatología de esa índole se distingue netamente de una alteración degenerativa del cuerpo vertebral, como es característica en una estenosis del conducto vertebral. A diferencia también de la estenosis del conducto vertebral, en un prolapso de disco intervertebral sólo rara vez resulta afectada la llamada causa equina. En una estenosis del conducto vertebral, los síntomas clínicos no tienen su causa : inmediata en el estrechamiento mismo, sino antes bien en deformaciones degenerativas adicionales del cuerpo vertebral, las cuales, de no haber habido estrechamiento del conducto vertebral, no habrían tenido sintomatología (Clin.

Biomech. 1992 (7), 3-17).

Grado 0 Sintomatología radicular, sin signos de que participe el mielón Grado I Signos deque participa el mielón, pero sin trastornos en el modo de andar Grado II Ligeros trastornos en el modo de andar, capacidad de trabajo incólume Grado III Trastornos moderados en el modo de andar, sin necesidad de utensilios que ayuden en la marcha, capacidad limitada de trabajo/para desempeñar actividades Grado IV El andar sólo es posible con apoyos Grado V Postrado en cama, dependiente de la silla de ruedas Estenosis espinal torácica: Por su relación anatómica con las costillas, la columna vertebral está encerrada en un aparato de apoyo más compacto, lo que hace que haya menos grados de libertad de movimiento en sentido longitudinal y transversal que en la columna cervical o lumbar y por ende es menor el peligro/la posibilidad de un desgaste y de que la osamenta sufra transformaciones. La estenosis espinal de la columna torácica es mucho más rara, las opciones de diagnóstico y de terapia son conformes a las de las otras estenosis espinales.

Estenosis espinal lumbar: Molestias típicas: Con frecuencia "sólo" dolores a lo largo de dermatomas de determinadas raíces lumbares (por lo común L3 a L5). A menudo los acompañan una parálisis de los flexores de cadera, de la musculatura del muslo delantero, con menos frecuencia también un ascenso del arco longitudinal del pie y, muy rara vez, un descenso de ese arco. En su fisonomía clásica, se da la llamada "claudicatio intermittens" (claudicatio neurógena), en la que el paciente tiene que sentarse al cabo de un corto tiempo, con lo cual se le alivia al rato el dolor y puede volver a caminar unos metros, para tener después nuevamente que sentarse, etc.

El diagnóstico de todas las estenosis espinales mencionadas requiere un detenido examen clínico neurológico (dado el caso, también con potenciales evocados) hecho por un especialista (neurólogo), una anamnesis pormenorizada, asi como estudios especiales que lleven adelante el examen (EMG, medición de la velocidad de conducción del impulso nervioso, los antedichos potenciales evocados, etc), así como en particular los procedimientos por imágenes (TRM, TC, eventualmente mielografía), entre los cuales la TRM es el procedimiento de diagnóstico más preferido, mediante los cuales se determina el estrechamiento de los diámetros sagitales del conducto de la médula espinal y se puede poner en claro inequívocamente que existe una estenosis del conducto vertebral.

De preferencia, los mencionados compuestos son usados para el tratamiento der la estenosis cervicalen y/o lumbar, preferentemente de la estenosis del conducto cervical.

El uso conforme a la invención incluye el tratamiento de todos los síntomas que eventualmente acompañan la estenosis del conducto vertebral.

Entre ellos se cuentan, fuera de los ya mencionados, los síntomas de paresia, hipestesia, parestesia, dolor y/o trastornos en los sentidos, como p. ej. sordera, que por la administración los compuestos conforme a la invención pueden ser aliviados o, en su caso, experimentar mejoría.

Asimismo, el uso conforme a la invención sirve también para dar mejora a los deterioros físicos, en particular a la merma de la movilidad en las secciones afectadas de la columna vertebral. En consecuencia, por el uso conforme a la invención se logra también una mejoría en la pérdida de fuerza muscular, una mejoría en los trastornos en el modo de andar, una mejoría de las parestesias de hormigueo y/o una mejoría de la ataxia. En particular, por el uso de los compuestos conforme a la invención se puede lograr en el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral una mejoría funcional de la movilidad indolora y aminorar la postura defectuosa de la cabeza. Una postura defectuosa de la cabeza que tiene por causa el dolor conduce normalmente a un empeoramiento de la movilidad y a un aumento de la sensibilidad al dolor por acentuarse las rigideces en los músculos e imponerse a los músculos cargas forzadas mal colocadas. Asimismo, el uso conforme a la invención lleva a mejorías en la incontinencia urinaria y/o en-la incontinencia fecal cuando la causa de éstas es una estenosis del conducto vertebral.

En un uso conforme a la invención particularmente preferido, ese uso sirve para el tratamiento de una estenosis del conducto vertebral que constituye un efecto crónico de un trauma de bamboleo, de otras alteraciones traumáticas o de un prolapso de disco intervertebral.

En otra realización particularmente preferida del uso conforme a la invención, ese uso sirve para el tratamiento profiláctico de pacientes que padecen de un trauma de bamboleo, para prevenir efectos crónicos de una estenosis del conducto vertebral a consecuencia de ese trauma.

En otra realización particularmente preferida del uso conforme a la invención, ese uso sirve para el tratamiento profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa estenosis le causa al paciente, a fin de evitar que esos complejos sintomáticos devengan crónicos.

La presente invención se refiere además al uso de derivados de ergolina, entre ellos preferentemente los compuestos nombrados que son antagonistas de receptores 5-HT2A y 5-HT2B, como ya se ha descrito anteriormente en detalle, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral, como en particular preferentemente para el tratamiento de pacientes con estenosis cervical del conducto vertebral y de los síntomas causados de esta manera en estos pacientes, igualmente, como ya se ha descrito anteriormente en detalle. Los derivados de ergolina conforme a la invención son aquellos compuestos, que formalmente por derivatización de ergolina: o sea, de su esqueleto de 4,6,6a,7,8,9,10, 0a-octahidro-indolo[4,3-fg]quinolina eventualmente también lo presentan formalmente en forma deshidrogenada. A las formas deshidrogenadas en particular también pertenece el esqueleto en el que se basa el Lisurid: que es un esqueleto de 4,6,6a,7,8,9-hexahidro-indolo[4,3-fg]quinolina. De esta manera, derivados de ergolina, en el sentido de la invención son todos los derivados que resultan formalmente por sustitución de por lo menos un átomo de hidrógeno en la ergolina o, en su caso, en la dehidro-ergolina.

Derivados preferidos de la ergolina son compuestos de la fórmula en la que R1 y R4, independientemente el uno del otro, significan: hidrógeno, alcanoilo (preferentemente -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3), carboxilo (-COOH), alcoxicarbonilo (preferentemente -COOCH3) -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3), alcoxitiocarbonilo, alquiltiotiocarbonilo, carbamoílo (-CONH2l), mono- o dialquilaminocarbonilo (preferentemente -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CO H-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, ^CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3)2), Amino (-NH2), mono- o dialquilamino (preferentemente -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2l -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2), alquilsulfoxilo (preferentemente -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3), alquilsulfonilo (preferentemente -S02CH3, -S02C2H5, -S02C3H7, -S02-ciclo-C3H5, -S02CH(CH3)2, -S02C(CH3)3), sulfo (-S03H,), alqui!sulfonato (preferentemente -SO3CH3, -S03C2H5) -SO3C3H7l -S03-ciclo-C3H5, -S03CH(CH3)2, -S03C(CH3)3), halógenoalquilo (preferentemente -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I), alquilo (preferentemente -CH3, -C2H5, -C3H7) -CH(CH3)2> -C(CH3)3, -C4H9) -CH2-CH(CH3)2) -CH(CH3)-C2H5, -C5H11 , -C6H13, -C7H15, -C8H17, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H , -CÍCI0-C5H9, -ciclo-CeH-n), arilo (preferentemente fenilo), arilalquilo (preferentemente -CH2-Ph, -CPh3), alquenilo (preferentemente -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2l -CH=C(CH3)2), alquinilo (preferentemente -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH); R2 y R3 independientemente significan: hidrógeno, un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado, eventualmente sustituido; como por ejemplo - alquilo eventualmente sustituido, - alquenilo eventualmente sustituido, - arilo eventualmente sustituido, - alquilarilo eventualmente sustituido, como se define preferentemente en lo sucesivo.

Alquilo eventualmente sustituido, dentro del marco de la invención completa, es decir, también en conexión con los grupos de sustituyentes restantes, preferentemente incluye: Alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8, preferentemente 5 ó 6 átomos de carbono, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido por cicloalquilo, que eventualmente cada uno preferentemente pueden portar de 1 a 3 sustituyentes que preferentemente se seleccionan de entre el grupo compuesto de: hidroxilo, halógeno y ciano. Aquí y en el marco de la presente invención halógeno incluye flúor, cloro, bromo e iodo, preferentemente flúor o cloro. Además, uno o varios, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por grupos heteroanálogos que contengan nitrógeno, oxígeno o azufre. Esto en particular significa que por ejemplo uno o varios grupos metileno en los radicales alquilo pueden estar sustituidos por NH, O o S.

Los ejemplos de radicales alquilo con 1 a 8 átomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1 ,1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1 ,1-dimetilpentilo, un grupo 2,2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4,4-dimetilpentilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo n-oct¡lo, un grupo 1-metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3-metilheptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo 1-etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhex¡lo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5-etilhexilo, un grupo 1 ,1-dimetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3,3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5,5-dimetilhexilo, un grupo 1-propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo, etc. Se prefieren aquéllos con 1 a 6 átomos de carbono, en particular, metilo, etilo y n-propilo. El más preferido es el metilo.

Ejemplos de grupos alquilo que se forman por intercambio con uno o varios grupos heteroanálogos como -O-, -S- o -NH- preferentemente son aquéllos en los que uno o varios grupos metileno están reemplazados por -O-con formación de un grupo éter, como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietileno, etc. Conforme a la invención también están abarcados grupos poliéter de la definición de alquilo.

Los radicales cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono preferentemente incluyen: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc. Se prefieren un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Radicales alquilo heterocíclicos que se forman por intercambio de metileno por grupos heteroanálogos de cicloalquilo son por ejemplo radicales heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, comotetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, que eventualmente pueden estar condensados con anillos aromáticos, etc.

En particular, los ejemplos de un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por halógeno, con 1 a 8 átomos de carbono incluyen: un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1 ,2-difluoroetilo, un grupo 1 ,2-dicloroetilo, un grupo 1 ,2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 1-bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1 ,2-difluoropropilo, un grupo 1 ,2-dicloropropilo, un grupo 1 ,2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo, un grupo 2,3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6-fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2-fluorohept¡lo, un grupo 2-cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7-fluoroheptilo, un grupo 7-cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc.

Los ejemplos de un radical alquilo sustituido por hidroxilo incluyen los radicales alquilo nombrados anteriormente que presentan de 1 a 3 grupos hidroxilo, como por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, etc.

Alquenilo eventualmente sustituido, en el marco total de la invención, incluye preferentemente: Alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, que eventualmente pueden estar sustituidos preferentemente por 1 a 3 sustituyentes como hidroxilo, halógeno o alcoxi. Los ejemplos incluyen: vinilo, 1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo, isopropenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. Se prefieren vinilo o alilo.

Arilo eventualmente sustituido, en el marco total de la invención, preferentemente incluye: Radicales de hidrocarburo aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono (en los que no están contados los átomos de carbono de los sustituyentes) y radicales heterociclicos aromáticos de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, O, N, que pueden ser monociclicos o bicíclicos y que pueden estar sustituidos preferentemente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo, acilo y alcoxi. En cuanto a la definición de alquilo y halógeno puede hacerse referencia para esto a las definiciones o, en su caso, ejemplos precedentes.

Alcoxi como sustituyente de arilo, aquí y en lo sucesivo incluye por ejemplo: un radical alquilo nombrado precedentemente, que está enlazado a un arilo a través de un átomo de oxígeno, como un resto alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1-etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1 ,1-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3,3-dimetilbutiloxi, un grupo 1 -etil-1 -metilpropiloxi, etc. Se prefieren un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, etc.

Acilo como sustituyente de arilo aquí y en lo sucesivo incluye, acilo alifático, acilo aromático, como alcanoílo C1 a C6, como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc., así como aroílo C6 a C10, como benzoílo, toluoílo, xiloílo, etc.

Radicales de hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, incluyen: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, que pueden estar eventualmente sustituidos. Se prefiere fenilo.

Radicales heteroaromáticos, por ejemplo, incluyen: piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. Se prefieren heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros como por ejemplo piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.

Alquilarilo eventualmente sustituido, en el marco total de la invención, incluye preferentemente: Alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono tal como está descrito supra, que está sustituido por arilo tal como está descrito supra. El arilalquilo preferido es bencilo.

-CO-R8, en el que R8 representa un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado eventualmente sustituido, que puede mencionarse como se ha hecho precedentemente; -NH-CO-R9, en el que R9 representa un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado eventualmente sustituido; que puede mencionarse tal como se ha hecho precedentemente; -NH-CO-NR11R12, en el que R11 y R12, cada uno independientemente el uno del otro, representan hidrógeno y/o un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado, eventualmente sustituido, que pueden mencionarse como se ha hecho precedentemente, o R11 y R12 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido, que eventualmente puede contener 1 ó 2 heteroátomos más, como por ejemplo piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2-carboxil-pirrolidin-1-ilo (prolilo), 3- ó 4-hidox¡-carboxil-p¡rrolid¡n-1-ilo (3- ó 4-hidroxi-prolilo), etc.

R13-0-CO-R14, en el que R13 representa un radical de hidrocarburo bivalente, lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado eventualmente sustituido, como por ejemplo alcanodiilo eventualmente sustituido o alquenodiilo eventualmente sustituido, incluyendo el alcanodiilo eventualmente sustituido preferentemente: un radical alcanodiilo bivalente de cadena lineal o ramificado con 1 a 7, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, que eventualmente puede portar de 1 a 3 sustituyentes que están seleccionados de entre el grupo constituido por hidroxilo, halógeno y ciano; a manera de ejemplo y preferentemente son de mencionar: metileno, 1 ,2-etanodiilo, etano-1 , 1-diilo, 1,3-propileno, propano-1 ,1-diilo, propano-1 ,2-diilo, propano-2,2-diilo, 1 ,4-butileno, butano-1 ,2-diilo, butano-1 ,3-diilo, butano-2,3-diilo, pentano-1 ,5-diilo, pentano-2,4-diilo, 3-metil-pentano-2,4-diilo y hexano-1 ,6-diilo; un radical alcanodiilo sustituido preferido está representado por un radical alcanodiilo sustituido por hidroxilo. Alquenodiilo eventualmente sustituido preferentemente es un radical alquenodiilo bivalente de cadena lineal o ramificado con 2 a 7, más preferentemente 2 a 6, aún más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, que eventualmente puede portar 1 a 3 substituyentes que son seleccionados de entre el grupo constituido por hidroxilo, halógeno y ciano. A manera de ejemplo y preferentemente son de mencionar: eteno-1 , 1-diilo, eteno-1 ,2-diilo, propeno-1 , 1-diilo, propeno-1 ,2-diilo, propeno-1 ,3-diilo, but-1-eno-1 ,4-diilo, but-1-eno-1 ,3-diilo, but-2-eno-1 ,4-diilo, buta-1 ,3-dieno-1 ,4-diilo, pent-2-eno-1 ,5-diilo, hex-3-eno- ,6-diilo y hexa-2,4-dieno-1 ,6-diilo. R13 en el marco de la presente invención de especial preferencia representa alcanodiilo, más preferentemente alcanodiilo con 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente aún representa 1 ,2-etanodiilo (-CH2CH2-) ó 1 ,3-propanodiilo (-CH2CH2CH2-), y R 4 representa un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado, eventualmente sustituido, que eventualmente puede presentar uno o varios heteroatomos tal como se ha definido precedentemente; y -CO-NR15R16, en el que R15 y R16, cada uno independientemente el uno del otro, representan hidrógeno y/o un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o no saturado, eventualmente sustituido tal como se ha definido precedentemente, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, que eventualmente puede contener 1 ó 2 heteroátomos más, igualmente tal como se ha definido anteriormente; R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano o nitro; R6 y R7, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno o alcoxi, pudiéndose remitir en cuanto a la fracción alquílica a la definición precedente de alquilo, o juntos representan un enlace con formación de un doble enlace entre los átomos de carbono (o sea, presentan la siguiente estructura: así como sales de éstos, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral, en particular estenosis cervical del conducto vertebral, y de los síntomas causados por éstas en estos pacientes.

Los compuestos que se usan de acuerdo con la invención comprenden, habiendo átomos de carbono asimétricos, como ocurre con los derivados de ergolina, formas de estereoisómeros (racematos, enantiomeros, diastereómeros). La invención comprende por ello el uso de todas las formas de estereoisómeros, como enantiomeros, diastereómeros y las mezclas que de ellos pudieren hacerse, como los racematos. Las formas de enantiomeros puros pueden obtenerse eventualmente mediante procedimientos usuales de disolución óptica, como por cristalización fraccionada de diastereómeros, por reacción con compuestos ópticamente activos. En cuanto los compuestos conforme a la invención pueden darse en formas tautómeras, la presente invención comprende el uso de todas las formas tautómeras.

Los compuestos que se usan de acuerdo con la invención pueden estar presentes en forma de sales, y la invención incluye todas esas sales. Los compuestos pueden usarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos que contienen grupos básicos pueden, en particular, aplicarse como sales de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como p. ej. sales con ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhidridrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido acetúrico (acetilglicina), ácido maleico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido 1 ,5-naftaleno- disulfónico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido málico, ácido, 3-hidroxi-2-naftoe-2, ácido cítrico o ácido acético etc. Los compuestos que se usan de acuerdo con la invención y contienen grupos ácidos, pueden aplicarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables, como p. ej. hidróxidos de metales alcalinos (sales sódicas etc.), hidróxidos de metales alcalinotérreos (sales de calcio, sales de magnesio, etc.) aminas etc.

Los derivados de la ergolina están descritos, por ejemplo, en la WO_9220339_A1 , la WO_08061805_A1 , la WO_08043601_A2, la WO_071 10047_A2, la WO_07065713_A2, la WO_05025546_A1 , la WO_03076439_A2, la WO_0215890_A1 , la WO_0215889_A1 y los documentos allí citados. Los documentos antedichos tienen, en esa medida, que considerarse incluidos por entero en lo que se da a conocer en la presente solicitud.

Se prefieren en particular compuestos de la fórmula: en la que R1 y R4 significan, independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo, alquenilo, R2 y R3 significan: hidrógeno, -NH-CO-NR11R12, en donde R1 y R12, siempre independientemente el uno del otro, representan hidrógeno y/o alquilo, o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente puede contener otro heteroátomo; y/o -CO-NR15R16, en donde R 5 y R 6, siempre independientemente el uno del otro, representan hidrógeno y/o un radical hidrocarburo eventualmente sustituido lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, o bien R 5 y R16 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido y que eventualmente puede contener otro o otros dos heteroátomos; R5 representa hidrógeno; R6 y R7 representan, independientemente el uno del otro, hidrógeno, o representan conjuntamente un enlace en el que se forma un enlace doble entre los átomos de carbono, en donde los sustituyentes preferidos están descritos supra.

Es particularmente preferido el uso de compuestos conforme a la siguiente fórmula: que se seleccionan preferentemente de entre: Aquí, los derivados de 8íi representan en cada caso los epímeris de los derivados de 8a-Derivate, como 8a-Lisurid o 8a-tergurid.

De entre esos compuestos se prefiere particularmente el uso de 8a-lisurid o 8a-tergurid, siendo el más preferido el uso de tergurid o, en su caso, 8a-tergurid.

La presente invención proporciona asimismo el uso de los compuestos anteriormente descritos en combinación con otros principios activos, que pueden ser uno o más. Esos otros principios activos incluyen en particular otros principios activos que son conocidos para tratar la estenosis del conducto vertebral, como lo son en particular los inhibidores de aldosa reductasa, conocidos de la US_20060058310_A1 , los compuestos de piridazina, conocidos de la DE 69919191 T2, así como en particular y preferidamente los agonistas EP2 y agonistas EP3, conocidos de la EP 1609480 A1 , o las combinaciones de éstos, como el derivado de la prostaglandina E1 , autorizado con el nombre comercial de Opalmon.

Otros principios activos que se usan en combinación con los compuestos usados de acuerdo con la invención, pueden incluir por ejemplo una prostaglandina, derivados de la prostaglandina llamados„nonsteroidal anti-inflammatory drugs" (fármacos no esteroidales antiinflamatorios) NDA, vitaminas, relajantes musculares, antidepresivos, inhibidores de poli-ADP-ribosapolimerasa (PARP), antagonistas excitativos de receptores de aminoácidos (como antagonistas de receptores NMDA y antagonistas de receptores AMPA), secuestradores de radicales, moduladores de astrocita, antagonistas de receptores IL-8, medicamentos inmunosupresivos (como ciclosporina y FK506), e inhibidores de AldosereduTCase. Ejemplos de prostaglandinas (abreviado: PG) incluyen antagonistas de receptores PG, antagonistas de receptores PG etc.. Ejemplos de receptores PG incluyen PGE (EP1 , EP2, EP3 y EP4), receptores PGD (DP, CRT2), receptores PGF (FP), receptores PGI (IP), receptores TX (TP) etc. Ejemplos de derivados de prostaglandina incluyen adicionalmente limaprost, iloprost y beraprost.

Ejemplos de NSAID incluyen: sasapirina, salicilato sódico, aspirina, aspirina-dialuminat, diflunisal, indometacina, suprofen, ufenamat, dimetilisopropilazulen, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetin-sodio, clinoril, fenbufen, nabumetone, proglumetacin, indometacin-farnesil, acemetacina, proglumetacinmaleat, amfenac-sodio, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, ibuprofeno-piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbiprofenaxetil, ketoprofen, fenoprofen-calcio, ácido de tiaprofeno, oxaprozin, pranoprofeno, ioxoprofeno-sodio, alminoprofeno, zaltoprofeno, mefen-aminoácido, mefen-aminoácido-aluminio, ácidode tolfenamina, floctafenin, ketofenilbutazon, oxifenbutazon, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, felbinac, epirizol, tiaramid-hidrocloruro, tinoridin-hidrocloruro, emorfazon, sulpvrine, migrenin, saridon, sedes G, amipilo-N, solvon, acetaminofen, fenacetin, dimetotiazinmesilato, etc.. Ejemplos de relajantes musculares incluyen: Tolperison-hidrocloruro, chlorzoxazon, chlormezanon, metocarbamol, fenprobamat, pridinolmesilat, chlorfenesin-carbamato, baclofen, eperison-hidrocloruros, afloqualon, tizaindin-hidrocloruro, alcuronio-cloruro, suxametonio-cloruro, tubocurarin-cloruro, dantrolen-sodio, pancuronio-bromuro, vecuronio-bromuro etc.. Ejemplos de antidepresivos incluyen antidepresivos tricíclicos, como imipramin- hidrocloruro, desipramin-hwdrocloruro, clomipramin-hidrocloruro, trimipramin-maleato, amitriptilin-hidrocloruro, nortriptilin-hidrocloruro, lofepramin-hidrocloruro, amoxapin, dosulepin-hidrocloruro etc. Ejemplos de antidepresivos tetracíclico incluyen maprotilin, mianserin etc.

La combinación mencionada incluye diversos modos de administración, como la administración simultánea o sucesiva de principios activos separados, o la administración simultánea de un preparado que combina principios activos. La combinación mencionada incluye también una presentación asociada en una combinación dispuesta a discreción, como un llamado„kit-of-parts".

La presente invención se refiere asimismo a compuestos que son antagonistas de receptores 5-HT2A y 5-HT2B y en los que el valor pA2 de los compuestos en receptores 5-HT2A y 5-HT2B es > 7,5, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

La presente invención se refiere asimismo a derivados de ergolina para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral, en particular de estenosis del conducto cervical, y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes, siendo los derivados de ergolina los anteriormente descritos.

La presente invención se refiere asimismo a compuestos de la fórmula tal como fueron descritos anteriormente, a las sales de éstos, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

La presente invención se refiere asimismo y preferentemente a 8a-lisurid o 8a-tergurid, siendo aún más preferido 8 -tergurid, para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

La presente invención se refiere con particular preferencia a 8a-tergurid para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes. .

La presente invención se refiere asimismo a un preparado de combinación que contiene uno o varios compuestos tal como se los define en una de las reivindicaciones antedichas, en asociación con uno o varios otros de los principios activos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

Los compuestos definidos en lo que antecede se administran según la presente invención en forma de composiciones farmacéuticas junto con una o varias sustancias farmacéuticas auxiliares usuales. La presente invención se refiere por lo tanto también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriormente definidos, así como a una o varias délas sustancias farmacéuticas auxiliares usuales para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

Las composiciones farmacéuticas mencionadas son, por ejemplo, aptas para ser inhaladas o aplicadas por vía endovenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutánea, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica o intracutánea y se proporcionan, por ejemplo, en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos resistentes a los jugos gástricos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos en capas, formulaciones de acción retardada para administración oral, subcutánea o cutánea (en particular como parches), formulación depot, grageas, supositorios, geles, pomadas, jarabes, polvos inhalables, granulados, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcápsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomales, cápsulas, cápsulas resistentes a los jugos gástricos, polvos, polvos inhalables, formulaciones microcristalinas, sprays inhalables, polvo de tocador, gotas, gotas nasales, sprays nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, jugos, suspensiones, emulsiones, soluciones para infusión o soluciones inyectables etc. Se prefieren las formas de administración oral, cutánea y transdérmica.

Los compuestos conforme a la invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas que pueden contener diversos portadores y/o materiales auxiliares orgánicos o inorgánicos, tal como se usan habitualmente para fines farmacéuticos, en particular para formulaciones de medicamentos sólidos, como por ejemplo excipientes (tales como sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio), aglutinantes (como la celulosa, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la polipropilpirrolidona, la gelatina, la goma arábiga, el polietilenglicol, la sacarosa, el almidón), agentes desintegrantes (tales como almidón, almidón hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal de calcio de la carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, glicolalmidón sódico, bicarbonat de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio), agente deslizante o, en su caso, lubricante (como el estearato de magnesio, el talco, el laurilsulfato de sodio), un saborizante (como el ácido cítrico, el mentol, la glicina, polvo de naranja), conservantes (como el benzoato de sodio, el bisulfito de sodio, el metilparabeno, el propilparabeno), estabilizadores (como el ácido cítrico, el citrato de sodio, el ácido acético, y ácidos multicarboxílicos de la serie Titriplex como p. ej. El ácido dietilentriaminpentaacético (DTPA), agentes de suspensión (como la metilcelulosa, la polivinilpirrolidona, el estearato de aluminio), agentes dispersantes, agentes diluyentes (como el agua, agentes disolventes orgánicos), cera de abeja, manteca de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.

Las formulaciones de medicamentos líquidas, como las soluciones, las suspensiones y los geles contienen usualmente un portador líquido, como agua y/o un disolvente orgánico farmacéuticamente compatible. Asimismo, esas formulaciones líquidas pueden contener también agentes que ajustan el pH, emulgentes o agentes dispersantes, agentes tampones, conservantes, agentes, agentes gelificantes (por ejemplo, metilcelulosa), colorantes y/o aromatizantes. Las composiciones pueden ser isotónicas, o sea que pueden tener la misma presión osmótica que la sangre. La isotonia de la composición puede ajustarse por el uso de cloruro sódico u otros agentes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo la dextrosa, la maltosa, el ácido bórico, el tartrato sódico, el propilenglicol u otras sustancias solubles inorgánicas u orgánicas. La viscosidad de las composiciones puede ajustarse usando un espesante farmacéuticamente aceptable, como la metilcelulosa. Otros espesantes apropiados comprenden por ejemplo xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero y otros semejantes. La concentración preferida del espesante dependerá del agente que se elija. Se pueden usar conservantes farmacéuticamente aceptables para aumentar la inalterabilidad de la composición líquida. Puede ser apropiado el alcohol bencílico, aunque se puede usar una pluralidad de conservantes, inclusive, por ejemplo, el parabeno, el timerosal, el clorobutanol o cloruro de benzalconio.

El principio activo puede administrarse, por ejemplo, en una dosis unitaria de 0,25 mg a 50 mg, preferentemente 0,25 mg a 5,0 mg 1 a 4 veces por día. La dosis puede empero aumentarse o reducirse según la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad o el modo de administración.

La presente invención se refiere asimismo con particular preferencia a compuestos y composiciones como los anteriormente mencionados para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto cervical y de los síntomas que esa enfermedad causa en esos pacientes.

La invención será ilustrada con más detalle por el siguiente ejemplo. El ejemplo constituye solamente una iluistración de la invención, y el entendido en la materia está en condiciones de hacer extensivo este ejemplo específico a otros compuestos que se reivindican.

EJEMPLO En el estudio clínico se incluyeron pacientes con cuadros de dolor crónicos generalizados. Un subgrupo de los pacientes estaba comprendido en la definición de la fibromialgia primaria. Otro grupo de pacientes estaba caracterizado por el diagnóstico de dolores crónicos en la nuca. A la mayoría de los pacientes que participaron del estudio, se les efectuó en el curso de la investigación un estudio de la columna cervical con imágenes por resonancia magnética (IRM) como procedimiento de diagnóstico por imágenes.

A tal fin se eligieron condiciones que posibilitaran en general una representación de un corte transversal del conducto de la médula espinal en la región de la columna cervical, sin emplear medios contrastivos y siendo normal la postura de la cabeza, estando el paciente acostado. Las mediciones se efectuaron con escáneres de resonancia magnética de 1.5 teslar. Por medio de un evaluador que trabajaba a la ciega y actuaba como experto, se midieron todas las tomas aprovechables del diámetro del conducto de la médula espinal y el grosor del cordón nervioso (el llamado mielón). Además se evaluaron las comprobaciones hechas en cuanto a la existencia de una estenosis cervical, usando como guía un catálogo de valoración internacionalmente reconocido (NJNR Am J Neuroradiol 1998 Oct; 19(9): 1763-71). Ese catálogo comprende una escala de 5 grados. El grado 0 describe un conducto de médula espinal de ancho normal sin signos de un estrechamiento del espacio subaracnoideo anterior o posterior dentro del conducto de la médula espinal. En e I grado 1 se constata un estrechamiento parcial del espacio subaracnoideo anterior o posterior o de ambos espacios. En el grado 2, la médula espinal llena finalmente por completo el espacio subaracnoideo del conducto vertebral. El grado 3 describe entonces una compresión cervical o torsión de la médula espinal, asi como el grado 4 describe una hiperintensidad del mielón como indicio de una mielopatía. Sobre la base de esa evaluación, se pudo observar en aproximadamente 20 % de todos los pacientes examinados en el estudio, alteraciones de los grados 2-4, lo que hace que a los pacientes de ese grupo se los describa como enfermos de estenosis cervical. vLos pacientes fueron tratados con tergurid (1 comprimido = 0.5 mg), un compuesto de ergolina, tal como se expuso supra, tanto por ser tergurid un agonista parcial de la dopamina y además un antagonista del receptor 5-HT2A y también del Receptor 5-HT2B, O con un placebo. La medicación para el examen fue aumentada por 21 días paulatinamente de medio comprimido a un máximo de 6 comprimidos por día, luego de lo cual se continuó el tratamiento a lo largo de 9 semanas con dosificación constante. El medicamento era tomado por la mañana y por la noche. El desarrollo de la terapia fue analizado al cabo de 3, 7 y 12 semanas por medio de escalas que se ajustaban al paciente, con el fin de determinar la intensidad del dolor, el cansancio, la suficiencia de sueño, la rigidez muscular, los estados de angustia, la nerviosidad y las depresiones, el estado de salud y la capacidad de trabajo, así como un cuestionario sobre las actividades de la vida cotidiana. Una reducción de los valores de la escala o, en su caso, un puntaje bajo obtenido en la valoración del cuestionario, muestran una mejora de los parámetros y por ende un éxito de la terapia.

Sorprendentemente, se comprobó que entre los pacientes con cuadros de dolor crónico generalizado solamente con el grupo de los pacientes que padecían de estenosis del conducto cervical (grado 2-4) se había logrado al cabo de 3 meses un éxito significativo en el tratamiento (figura 1 ). En la suma de las preguntas formuladas (resultado total), la mayoría del grupo reconoció que su estado general de salud había mejorado en mayor o menor medida. Cabe destacar particularmente que había disminuido la intensidad del dolor, que había habido mejoría en los cuadros de angustia y en la nerviosidad, así como en particular una mejora en la percepción subjetiva de los deterioros físicos y en la capacidad de asumir carga de trabajo. En contraste con esto, no varió el estado del grupo de pacientes que padecían de cuadros de dolor crónico y generalizado, pero cuyo conducto de médula espinal en la región de la columna cervical era normal y no estaba deteriorado, pese a la terapia con tergurid (figura 2). Sólo la rigidez muscular y el comportamiento depresivo mostraron tendencia a la mejoría, mientras que se valoró que no había habido cambios en los dolores. En suma, no se pudieron probar mejoras significativas en pacientes tratados con tergurid, en comparación con un grupo de pacientes que habían sido tratados con un placebo, tratándose de pacientes que no padecían de estenosis del conducto cervical.

De manera similar, un análisis hecho del grupo de pacientes que sufrían en particular de dolores crónicos en la nuca, pero no presentaban signos de estenosis cervical, no, reveló éxitos en la terapia efectuada con tergurid (figura 3). Por el contrario, con relación a varios de los parámetros para medir el éxito de un tratamiento, se comprobó que los pacientes habían empeorado, en particular en cuanto a deterioro físico, estado general de salud, percepción de dolor, rigidez muscular, como también en cuanto a estados de angustia /nerviosidad.

En síntesis, cabe constatar que con tergurid sólo se registró un éxito terapéutico en pacientes que padecían de estenosis del conducto cervical.

La figura 1 muestra el efecto de tergurid en escalas selectas ajustadas al paciente y cuestionarios en cuanto al estado general de salud en pacientes que sufrían dolores crónicos generalizados y de estenosis cervical (grado 2-4).

La figura 2 muestra el efecto de tergurid en escalas selectas ajustadas al paciente y cuestionarios en cuanto al estado general de salud en pacientes que sufrían dolores crónicos generalizados, pero no padecían de estenosis cervical (grado 0-1).

La figura 3 muestra el efecto de tergurid en escalas selectas ajustadas al paciente y cuestionarios en cuanto al estado general de salud en pacientes que sufrían dolores crónicos generalizados y crónicos dolores en la nuca, pero no presentaban signos de una estenosis vertebral (grado 0-1 ).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de compuestos, que son antagonistas de los receptores 5-HT2A y 5-HT2B y en los que el valor de pA2 de los compuestos en receptores 5-HT2A y 5-HT2B es > 7,5, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes.

2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación anterior, en donde el valor de pA2 para los receptores 5-HT2A se diferencia como máximo en ±1 unidad del valor de p/ de los compuestos en los receptores 5-HT2B.

3. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se selecciona del grupo que comprende cyproheptadin, mianserin, ritanserin, methiothepin, methysergid, metergolin, lisurid, tergurid, trazodon, pizotifen y nicergolin.

4. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es tergurid y / o lisurid.

5. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones anteriores, en donde los compuestos se seleccionan de 8a-lisurid o 8a-tergurid. 6. - El uso como el que se reclama en una de las reivindicaciones anteriores, en donde la estenosis del conducto vertebral es una estenosis del conducto vertebral cervical. 7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento es para aliviar los síntomas paresia, hipestesia, parestesia, dolor y/o trastornos de la sensibilidad, como entumecimiento. 8.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento es para la mejora de los deterioros físicos, en particular de la movilidad indolora limitada y la corrección de la postura defectuosa de la cabeza, así como para la mejora de la reducción de la fuerza muscular, la mejora de los trastornos del modo de andar, para mejorar las parestesias de hormigueo y/o para la mejora de la ataxia, así como para la mejora de la incontinencia de orina y/o incontinencia de materia fecal. 9. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones anteriores, en donde la estenosis del conducto vertebral ocasiona un efecto crónico de trauma de bamboleos, otras alteraciones traumáticas o de un prolapso de disco intervertebral. 10. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento es para el tratamiento profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes para evitar la cronificación de los complejos sintomáticos, así como el tratamiento profiláctico de pacientes con un trauma de bamboleos para prevenir los efectos crónicos de una estenosis del conducto vertebral como consecuencia. 1 1 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los compuestos mencionados están adaptados para ser administrables en combinación con uno o varios otros principios activos. 12. - El uso de 8a-tergurid, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes. 13. - El uso de d -tergurid, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral cervical y de los síntomas que ella causa en esos pacientes. 14. - Un preparado de una combinación que contiene uno o varios compuestos como los que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en asociación con uno o varios otros principios activos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes. 15. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde los compuestos definidos en las reivindicaciones 1-5, están adaptados para ser administrables en forma de composiciones farmacéuticas junto con una o varias sustancias auxiliares farmacéuticas usuales. 16. - Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen los compuestos como los que se definen en las reivindicaciones 1-5, así como una o varias sustancias auxiliares farmacéuticas útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes con estenosis del conducto vertebral y de los síntomas que ella causa en esos pacientes. 17. - Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 16, caracterizadas además porque la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable oralmente, sublingualmente, parenteralmente, cutáneamente, bucalmente, percutáneamente, subcutáneamente, inhalativa o nasalmente. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 y 17, caracterizada además porque se proporciona en forma de comprimidos, comprimidos en capas, cápsulas, formas farmacéuticas orales de acción retardada, sistemas transdérmicos, supositorios, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomales, gotas, gotas nasales, sprays nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, emulsiones, dispersiones, polvos, polvos inhalativos, formulaciones microcristalinas, sprays inhalativos, sistemas transdérmicos o formulaciones subcutáneas. 19.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1

6-18, para usarse en el tratamiento terapéutico o profiláctico de pacientes que padecen de estenosis del conducto vertebral cervical y de los síntomas que ella causa en esos pacientes.