KR20110098965A - 척추관 협착증 치료용 ５－ｈｔ２ａ 및 ５－ｈｔ２ｂ 수용체 길항제 - Google Patents

척추관 협착증 치료용 ５－ｈｔ２ａ 및 ５－ｈｔ２ｂ 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제의 신규한 용도에 관한 것이다.

Description

척추관 협착증 치료용 ５－ＨＴ２Ａ 및 ５－ＨＴ２Ｂ 수용체 길항제{5-HT2A AND 5-HT2B RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATING STENOSIS OF THE SPINAL CANAL}
설명
본 발명은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
척추관 협착증은 대개는 척추 관절, 인대 및 추간판에서 나타나는 퇴행성 마모와 관련된 변화에 기인한 척추의 척추관 협착을 기술한다. 이는 그 안에 포함된 척수 및 신경근 상에 압력을 유발하는 척추관 협착을 특징으로 한다. 현재 이와 같은 척추 협착은 척추에 있어 가장 빈번하게 진단되어 지며 수술이 진행되는 질병에 속한다.
협착이 경추 수준에 존재할 경우, 이를 경추 척추관 협착증이라 부른다. 흉추의 협착을 흉추 척추관 협착증이라고 지칭한다. 요추가 병에 걸린 경우, 요추 척추관 협착증이라 부른다.
다수의 해부학적 원인으로 인해 척추관에서 협착이 일어날 수 있다. 선천적인 이유에서 매우 이례적으로, 선천적인 또는 체질성 협착증이 발생한다 (예컨대, 이형성증, 기형, 아탈구, 이분 척추증, 수막탈출증). 그러나, 후천적인 흉추 변형이 더 빈번하다. 이는 외상으로, 불안정을 통해, 염증성 또는 신생물성 과정을 통해, 또는 수술 후 변화 (예컨대, 흉터)를 통해 발생할 수 있다. 임상적으로, 척추의 척추관 협착증을 유발하는 원인으로서 가장 관련성이 큰 원인은 퇴행성 질병으로서, 상기 협착증은 퇴행성 질병 다음으로 일어나는 생리학적으로 발생하는 마모 현상이다.
함께 척추관 벽을 형성하는 각종의 해부학적 구조가 척추관 협착증 발생에 관여하다. 이런 구조로는 추간판, 추간 관절, 및 종방향으로 뻗어있는 강한 인대인 황색 인대를 포함한다. 손상된 추간판이 등쪽으로 돌출되거나, 탈출할 경우, 직접적인 협착이 일어난다. 반대로, 추간 관절의 관절증은 골 돌기 (척추 골극)를 형성하여 결국에는 척추관 뿐만 아니라, 신경공(nerve opening), 둘 모두를 협착시킴으로써 척추관 폭에 간접적으로 영향을 미친다. 추가 원인으로는 척추관의 후방 폐쇄를 형성하는 황색 인대의 비후가 있다.
퇴행성 변화는 척추관의 다양한 위치에서 일어날 수 있고, 따라서, 척수 및/또는 신경근에서 협착이 일어날 수 있고, 그는 자극을 받게 된다. 척추증성 골증식이 척추체의 후방 가장자리로부터 형성된다면, 이를 통해서는 주로 중간에서부터 발생하는 역행성 척추증이 일어나게 된다. 구상 돌기로부터 출발하는, 퇴행이 원인이 되는 골 돌기는 다소 측면이 협착성인 공간 수요를 포함하는, 척추의 구상 돌기를 포함하는 골 질환을 일으킨다. 척추증성 관절증이라는 의미에서 척추 관절의 관절증은 또한 척추관 뿐만 아니라, 신경구명의 측면 협착을 일으킨다. 추가로, 모든 형태의 탈출형 또는 돌출형 추간판은 협착증을 일으킬 수 있다. 아시아 군집에서 더욱 빈번하게 발생하는 현상은 후종 인대 (OPLL)의 골화이다. 바로 앞에서 언급한 장애가 배쪽 또는 측면쪽으로부터 척추관을 협착시키고, 따라서, 앞쪽으로부터 또는 측면에서부터 척수를 압박시키지만, 등쪽 공간이 점령되는 것에 대한 원인은 또한 다소 드물게 존재한다. 이어서, 이는 황색 인대의 비대, 즉, 황색 인대의 비후에 의해, 또는 상기의 골화에 의해 유발된다.
역학 연구에 따르면, 발병률은 2 내지 8%인 것으로 추정되며, 증상은 특징적으로 50대 또는 60대층에서 어떤 성별에서든, 어느 쪽에서 우세하게 일어남 없이 발생한다. 60세 넘는 환자에서는, 척추관 협착증이 실제로 척추 수술의 가장 빈번한 이유가 된다. 편타성 외상을 앓는 환자, 접촉 스포츠를 업으로 하는 운동 선수, 또는 조종사를 포함하는 특별 위험군에서는 그보다 어린 세대에서는 또한 발병률이 더 높은 것으로 설명되었다.
요추가 척추관 협착증에 의해 가장 빈번하게 영향을 받는다. 요추 협착증의 경우, 주요 호소 증상은 특히 걷거나 서있을 때 다리에서 느껴지는 나른함, 통증, 및 무력감 뿐만 아니라, 환자 중 약 90%에서는 둔부 및/또는 다리 저림이다. 환자 중 85% 초과의 환자들은 요통을 호소한다. 신경성 간헐적 파행 (90%), 즉, 단거리 보행 후에 느껴지는 통증은 모든 환자의 90%에서 일어난다. 바로 선 자세를 취하면 불쾌감이 증가하지만, 반대로, 구부린 자세를 취할 경우, 그 증상은 개선된다. 추가 증상으로는 근육 긴장, 운동 협동의 장애 (운동 실조증) 뿐만 아니라, 담낭 및 결장 장애, 즉, 배변 및 배뇨상의 문제가 있는 것으로 설명될 수 있다. 검사시 가장 빈번하게 나타나는 소견은 척추의 굴곡 작용 손상 (40%), 뒤로 누울 때의 통증 (79%), 라세그(Lasegue) 징후 (12%), 감각이상 (32%), 부전마비 (27%), 반사 결손 (64%) 및 담낭 기능장애 (6%)이다.
그와는 대조적으로, 경추 부위에서 일어나는 척추 협착증인 경추 척추관 협착증은 좀더 다른 임상적 소견을 가질 수 있다. 팔 및/또는 다리에서 광범위하게 특징 없는 통증 또는 불쾌감이 일어날 수 있고, 그뿐만 아니라, 목 통증 (경추통) 또는 팔 통증 (상완통)도 있을 수 있다. 환자들은 보통은 측면에서 뚜렷이 일어나는 무력감이 팔 및/또는 다리에서 서서히 증가한다고 빈번하게 보고하고 있다. 연축성 보행으로 걸을 때의 불안감은 상대적으로 전형적인 것이다; 추가로, 배뇨 장애도 일어날 수 있다.
요추 및 경추 척추관 협착증과 비교하여, 흉추 척추관 협착증은 극히 드물다.
척추관 협착증 진단:
검사시, 원위부에서 뚜렷하게 나타나는 부전마비 및 민감도 장애가 발견될 수 있다. 빈번하게는, 척추 환부 아래에서 반사가 증가된 것이 검출될 수 있다. 보행 운동 실조증 (연축성, 다리를 벌린 상태, 비틀거림) 또한 상기 질환의 징후일 수 있다. 극히 드물게 오직 경추 척추관 협착증을 앓는 환자에서만, 양성 피라미드로 증상 (바빈스키(Babinski) 징후) 또는 양성 레미떼(Lhermitte) 징후가 발견되지만, 척추 또는 사지를 따라 진행되는 전기 감각은 경추 굴곡 작용에 의해 유발된다.
그러나, 통증 및 신경계 증상의 원인으로서 척추관 협착증을 구체적으로 확인하기 위해서는 영상화 방법을 사용하는 검사를 수행하여야 한다. 척추관 협착증 그 자체는 종래의 X선 영상으로 직접 검출될 수는 없다. 이는, 척추관의 횡단면화에 의해 그의 폭을 묘사할 수 있는 것인 단면 영상화 방법, 예컨대, CT (컴퓨터 단층 촬영술) 및 MRT (자기 공명 단층 촬영술)를 필요로 한다. MRT는 골 구조를 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, CT보다 훨씬 우수하고, 척추의 환부 중 연조직 구조를 나타낼 수 있기 때문에 가장 가치가 높다.
암상 검사 및 영상화 진단과는 별개로, 척추관 협착증의 중증도를 평가하는 데에는 전기생리학상 검사가 도움이 될 수 있다. 근전도 검사 (EMG), 신경 전도 속도 (NLG) 및 체성 감각 유발 전위 (SSEP)에 의해 척수 기능장애의 예후 뿐만 아니라, 특히 그 정도 및 중증도도 평가할 수 있다.
척추관 협착증의 자연사는 환자마다 매우 다르다. 상기 질환의 발병은 거의 인식할 수 없고, 추후에 증상이 변화하는 진행 과정이 발생한다. 퇴보 진행 과정은 좀처럼 1차적으로 일어나는 것은 아니다. 질환의 다양한 단계에서 정체가 일어날 수도 있다. 퇴행성 변화가 증가함에 따라 진행형의 척추관 협착이 일어나고, 최후로 척수는 분쇄된다. 최후로, 참기 어려운 통증과 마비 증상이 발생할 수 있다.
종래 요법:
병력, 임상 증상, 영상화 방법 및/또는 전기생리학상 검사 결과에 기초하여 진단을 확인하였고, 특히, 기능장애 (부분적인 부전마비)가 있는 연축성 증상 및 중증의 감각 장애가 있는 경우, 임상적으로 수술을 지시하게 된다. 이와 관련된 모든 수술의 목적은 협착증을 제거하고, 척수를 완화시키는 것이다. 영상화 방법 (X선, CT, MRT, 척수조영술)의 결과에 따라 각종 외과적 기법이 사용된다. 가장 빈번하게 사용되는 방법은 유합술을 사용하는 배쪽 감압술, 척추체 치환 및 유합술에 의한 배쪽 감압술의 확장적 의미를 가지고 있는 척추체제거술, 경막 개방 및 확장을 포함하거나, 포함하지 않는 등쪽 감압술 및 척추 후궁 성형술을 포함한다. 요추 척추관 협착증을 제거하기 위한 외과적인 정형외과상의 침습 수술, 및 특히 경추 척추관 협착증을 제거하기 위한 경추 부위의 신경외과적 침습 수술과 같은 외과적 방법은 일반적으로 상대적으로 고도로 위험하고, 따라서, 질환이 진행 단계인 경우에만, 특히, 마비가 임박하고, 주치의가 종합적인 위험 편익 분석을 수행한 후에만 사용된다. 추가로, 상기와 같은 외과적 방법과 관련하여 경미한 사고로 인한 척수에 대한 회복불가능한 손상 위험 역시 고려하여야 한다.
감각 및/또는 운동 기능장애가 덜 심각하거나, 또는 수술이 금기를 나타내는 경우라면, 척추관 협착증은 보통 종래 방법으로 치료된다. 한편, 이는 외부 고정 (목걸이)에 의한, 또는 요추 협착증의 경우에서 코르사지 또는 코르셋 착용에 의한 경추의 부동화를 포함한다. 또 한편으로는, 근육 조직을 안정화시키고, 척추전만증을 치료하기 위해서는 운동이 사용된다.
대개의 경우에 나타나는 주된 통증 증상은 보통 통증 완화 약물, 예컨대, 진통제 (예컨대, 파라세타몰, N-아세틸 살리실산), 오피오이드, 통증 완화 반창고, 이식형 통증 펌프를 투여함으로써, 또는 신경 차단을 사용하는 침윤 요법, 치근단 요법, 유발 점 침윤 또는 경피 전기 신경 자극 (TENS)에 의해 대증적으로 치료된다. 근연축의 경우, 약물, 예컨대, 바클로펜 또는 테트라제팜이 사용된다. 유사하게, 비스테로이드성 항염증제 또는 경막외로 투여되는 코르티코스테로이드가 사용된다.
비록 상기 언급된 약물이 통증을 완화시키기는 하지만, 통증 완화 효과는 보통 단지 제한된 시간 동안에만 효과가 있을 뿐이고, 질환, 예컨대, 근경직, 무통 이동 손상 및 업무 능력 장애의 다른 효과에는 거의 영향을 미치지 못한다.
병리생물학적 성질 및 분자 표적:
대증 통증 요법 및 항염증약을 사용하는 치료법과는 별도로, 지금까지는 그의 투여를 통해서 병리생리학상 과정에 원인적 작용을 함으로써 척추관 협착증의 임상 증상을 전체적으로 뚜렷하게 개선시킨 약물은 오직 극소수만이 있었던 것으로 기술되어 있다.
실험상의 증거가, 척추관 협착증의 다면적인 증상에서 염증 과정을 포함하는 다양한 병리학상 기전이 조합되어 있음을 제안한다.
척추관 협착증을 앓는 환자의 자세에 의해 유발이 되는 경막상압 및 척수 및 신경절에 공급하는 혈관의 직경에서의 생리학상 변화가 임상적으로 입증되었고, 이는 신경성 간헐적 파행의 발생과 상관 관계에 있다. 국소 혈관 내피 세포의 기능장애 및 신체의 메신저 물질에 대한 반응 변화도 상기와 관련이 있는 것으로 논의된 바 있다. 추가 기전으로서, 척수에서 및 등쪽 및 배쪽 신경절에서의 신경 전달 물질 수용체의 상향 조절은 신경 충격 과정을 변화시키고, 척수 과민증 및 자극을 일으키는 것으로 논의된 바 있다.
이러한 병리학상 기전이 척추관 협착증 치료에서 칼시토닌의 치료적 효과 (문헌 [Calcif Tissue Int 1992 May; 50(5): 400-3]), 및 요추 부위의 추간판 탈출증과 관련된 증상을 치료하기 위한 것으로서의 세로토닌 길항제, 예컨대, 사르포그릴레이트의 사용 가능성에 대한 이론적 해석 근거를 형성한다. 특히, 5-HT2A 수용체 길항제로서 사르포그릴레이트를 투여함으로써 요추 척추관 협착증에 기인하는 신경성 간헐적 파행을 앓는 환자를 치료한 것이 기술된 바 있다. 이와 관련하여, 효과적인 기전은 협착증에 기인하여 만성적으로 협착되어 있는 신경 종말에서의 혈류를 개선시키는 것이 될 것으로 추정된다 (문헌 [J Peripher Nerv Syst . 2004 Dec; 9 (4):263-9]). EP　1　609　480　A1에는 EP2 효현제 및 EP3 효현제의 조합물을 포함하는, 척추관 협착증 치료용 제제가 개시되어 있다. 일본에서는 프로스타글란딘 E1 유도체인 림파프로스트 알파덱스가 요추 협착증과 관련된 증상 치료용으로서, 오팔몬이라는 이름으로 승인을 받았다 (문헌 [Spine 2008 June; 33(13): 1465-9]). 또한, US　20060058310　A1에는 척추관 협착증 치료를 위한 알돌라제 리덕타제 억제제의 용도가 기술되어 있고, DE　69919191　T2에는 척추관 협착증 치료를 위한 피리다지논 화합물의 용도가 개시되어 있다.
클라비셉스 푸르푸레아(Claviceps purpurea)는, 순환기 장애 및 환각에 기인하는 증상들, 예컨대, 장 경련, 손가락 및 발가락 괴사를 포함하는 맥각 중독증 (성 안토니열(Saint Anthony's Fire))으로도 알려져 있는 질환을 유발할 수 있는 알칼로이드를 생산한다. 에르골린이 에르골린 알칼로이드의 구조적 골격을 형성한다.
Figure pct00001
에르골린 골격은 각종 신경 전달 물질 및 그의 수용체와의 상호작용에 대해 기초가 되는 구조적 요소를 함유한다. 기본 골격은 신경 전달 물질 도파민, 세로토닌, 노르아드레날린 및 히스타민 구조를 모방한다. 화학적 변형에 의해 에르골린의 기본 골격을 어떻게 변형시키느냐에 따라 상기 언급된 신경 전달 물질 수용체 중 하나 이상에 대한 효현제 또는 길항제로서 작용하는 화합물이 생성될 수 있다. 그의 약리학상 효과에 기인하여 일부 에르골린 알칼로이드가 특히 편두통, 말초 순환 질병, 파키슨병 및 하지 불안 증후군 치료용 의약으로 사용되거나, 분만 후 자궁 퇴축용 제제 및 태반 만출 후 출혈 보조 치료용 제제 및 항고혈압제로서 사용되었다.
예를 들어, 행동 요법 및 물리 요법과 함께 병용된 요추 척추관 협착증 치료에서 에르골린 유도체인 니세르골린의 용도는 문헌 [Reumatologia 2004, T. 42(1), 59-63]에 기재되어 있다. 가정컨대, 사용된 약물이 신경 종말부의 미세순환을 개선시키는 것으로 추정된다. 그러나, 상기 언급한 결과는 사용된 화합물의 추정 효과를 확인한 것도 아니고, 매우 상이한 부류에 속하는 사용된 물질의 구체적인 특성을 개시하는 것도 아닌, 단지 검증되지 않은 관찰 결과에 불과하다.
니세르골린은 아드레날린성 길항제로 알려져 있으며, 이는 혈액 순환 개선 및 혈관 질병 및 치매 치료를 위한 혈관작용 약물로서 사용된다. 치료학상 관련된 투여량 범위에서 니세르골린은 예를 들어, 도파민 효현제, 예컨대, 사르포그릴레이트 또는 에르골린 유도체인 테르구리드와 같이, 세로토닌계 시스템에 작용하지는 않는다.
에르골린 알칼로이드의 효과는 다양하다. 이는 도파민 수용체를 자극시킬 수 있고, 프로락틴 및 소마토트로핀 방출을 억제시킬 수 있다. 현재 리수리드의 8-(R)-디아스테레오머가 인간 H1 수용체에 대하여 가장 큰 효능을 가진 효현제인 것으로 최근 확인되었다 (문헌 [Bakker et al., Mol Pharmacol 65:538-549, 2004]). 보다 더 최근의 조사에서는 (문헌 [Dissertation Goernemann, FU Berlin, 2008]) 일부 에르골린 유도체가 α2-아드레노수용체에 대하여 고친화도를 가지며, 5-HT2A, 5-HT2B 및 5HT7 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
WO　07/110047　A2에는 만성 통증, 특히, 섬유근육통에 기인하는 만성 통증을 치료하기 위한 에르골린 유도체인 테르구리드 및 프로테르구리드의 용도가 기술되어 있다. 통증 과정에 대한 테르구리드의 도파민성 효과에 비추어 볼 때, 섬유근육통에 대해 테르구리드를 투여하면 치료학상 성공적일 것으로 추정되었다. 섬유근육통의 주요 증상은 가정컨대, 아마도 중추 신경계 (CNS)의 기능부전에 기인하는 것인 고압 통점 스트레스와 구역화되지 않은 불특정 만성 통증이 있다. 섬유근육통 환자들로 이루어진 거대 군 중에서 약 80%가 경추 부위에 통증이 있다고 보고하였고, 환자들 중 단지 약 20%만이 실제로 경추 척추관 협착증을 앓았다.
홀만(Holman) 및 마이어스(Myers) (문헌 [ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol. 52, No. 8, August 2005, pp. 2495-2505])는 섬유근육통을 앓는 환자에게 도파민 효현제인 프라미펙솔을 사용함으로써 이중 맹검 연구를 수행하였다. 상기 연구에서 경추 척수병증을 앓는 환자는 특별히 제외시켰다. 홀만에 의해 수행된 보다 최근의 연구에서는 이와 관련하여 경추 협착증을 동반한 섬유근육통 환자는 도파민 효현제에는 불충분하게 반응을 하며, 따라서, 상기 환자를 위해서는 다른 치료제 옵션, 예컨대, 프레가발린을 사용하여야 한다고 제안하였다 (문헌 [J　Pain 2008 Jul; 9(7):613-22).
추가로, WO　07/110047의 실시예 8에는 요추 하위부 추간판 탈출증에 기인하는 만성 통증을 앓는 환자를 테르구리드 및 진통제 옥시코돈의 동시 투여에 의해 치료하는 것이 기술되어 있다. 테르구리드를 사용하여 척추관 협착증, 특히, 경추 척추관 협착증을 치료하는 것에 관해서는 기술된 바 없다. 추간판 탈출증은 보통 지속 기간이 제한된 이벤트이다. 추간판 탈출증은 보통 요추 척추관 부위에서 일어나고, 경추 척수 부위에서는 보다 더 드물게 일어난다. 요추 추간판 탈출증 치료를 위해 테르구리드를 투여하는 것은 그와 관련된 만성 통증 치료를 위해 사용되어왔다. 테르구리드가 도파민성 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있기 때문에 통증 과정에 대해 효과를 미치는 것으로 예측된다.
추간판 탈출증은 증상 및 그 증상의 원인, 이 둘 모두와 관련하여 척추관 협착증과는 상이하다. 비록 추간판 탈출증이 척추관의 간헐적인 협착 및 그로부터 유발되는 통증과 관련이 있을 수 있거나, 또는 추간판 탈출증이 척추관 협착증과 함께 일어날 수 있지만, 이는 척추체의 기계적인 차단이며, 그로부터 유발되는 척수에 가해지는 동통성 압력 발생이다. 척추관 협착증이 추간판 탈출증에는 비전형적인 증상들, 전형적인 보행 장애, 예컨대, 신경성 간헐적 파행과 관련이 있는 팔, 다리, 및 뒷목의 감각 및 이동성 기능에서의 특이적인 손상을 포함한다는 것이 다양한 연구를 통해 밝혀졌다 (문헌 [Clin. Biomech. 1992 (7), 3-17]). 추가로, 반드시 척추관 협착만으로는 척추관 협착증이 일어나는 것은 아니라는 것을 제시할 수 있고, 이로부터 역으로 척추관 협착이 척추관 협착증의 유일한 원인을 구성하는 것은 아니며, 치료시 고려되어야 할 추가의 구체적인 원인들이 중요한 역할을 하여야 한다고 결론지을 수 있다 (문헌 [Clin. Biomech. 1992 (7), 3-17]). 대조적으로, 척추관 협착증은 항상 척추체의 성장 또는 골화를 특징으로 하며, 따라서, 이는 척추골의 퇴행성 질병이다. 그러한 척추체의 퇴행은 추간판 탈출증에 의해 유발되는 것이 아니라, 대조적으로, 상기 언급한 바와 같이, 기계적인 차단 또는 손상, 및 소위 "전위 효과"라는 것을 특징으로 한다. 척추의 동통성 변화가 매우 다양한 증상의 원인이 될 수 있다는 사실은 또한 "경추증 및 목 통증" 에서 기인한 것이다 (문헌 (BMJ 2007 (334), 527-531)]).
따라서, 원칙적으로 다른 효과를 미칠 것이 확실한 바, 일반적으로는 추간판 탈출증 치료법이 척추관 협착증 치료에서도 성공을 거둘 수 있을 것이라고 추정하기는 어렵다.
본 특허 출원과 관련하여 수행된 임상 연구는 섬유근육통을 앓는 환자에서 테르구리드가 원형의 도파민 효현제로서 미치는 효과를 시험하기 위한 것으로 디자인되었다. 홀만에 의해 수행된 상기 언급한 연구를 참작하여, 경추 협착증의 존재 여부와, 만성 목 톡증을 포함한 병력에 대하여 환자를 추가로 조사하였다. 원발성 섬유근육통을 앓는 환자와는 대조적으로, 즉, 경추 협착증을 앓지 않는 환자와는 대조적으로, 경추 협착증 또는 만성 목 통증을 앓는 환자는 테르구리드를 사용하는 요법에 대해 반응하지 않을 것이라는 작업 가설을 세웠다. 한편, 또 다른 도파민 효현제인 로피니롤의 경우, 섬유근육통 환자에서 상기 도파민 효현제를 사용하는 요법하에서는 어떤 치료학적 효과도 입증될 수 없었다는 것이 임상 연구에서 밝혀졌다 (http://ctr.gsk.co.uk/summary/ropinirole/II_rof102100.pdf). 상기와 일치하게, 원발성 섬유근육통을 앓는 환자에서 테르구리드가 플라시보보다 뛰어난 유의적인 치료학적 효과가 있다고는 입증되지 못했다.
그러나, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 척추관 협착증 없이 목 통증을 앓는 환자에서는 어떤 유의적인 효과도 달성하지 못하였지만, 선택적으로는 척추관 협착증을 앓는 환자에서 테르구리드가 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상을 완화시킬 수 있다는 것을 밝혀낼 수 있었다. 테르구리드에 존재하는 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항작용과, 그에 의해 상기 두 수용체의 이소폼이 치료학상 유효 투여량 범위에서 동시에 억제된다는 사실로 이루어진 조합이 상기와 같이 놀라운 치료학적 효과의 원인이 될 것으로 판단된다. 동시에, 치료학적 적용을 위해 치료학상 유효한 원리를 기술한다.
따라서, 본 발명은 척추관 협착증, 바람직하게는, 경추 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 화합물, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제의 신규한 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 척추관 협착증의 예방 및 개입 치료를 위한, 질환의 조기 단계에서의 용도를 제공한다. 그럼에도 불구하고, 마비 증상이 이미 발생하였고, 하반신 마비가 임박한 상태일 수 있는 진행형의 후기 단계에서는 외과적인 개입이 불가필할 수 있다. 상기 단계에서 본 발명에 따른 용도는 또한 2차 치료법을 구성할 수 있다.
척추관 협착증, 특히, 경추 척추관 협착증을 앓는 환자를 치료하기 위해, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제, 둘 모두의 화합물을 사용하는 것은 선행 기술에서 설명된 바 없다. 바람직하게는, 화합물은 추가로 5-HT7 수용체 길항제 및/또는 α2-아드레날린 수용체 길항제, 특히 바람직하게는, 추가로 α2-아드레날린 수용체 길항제, 특히 α2C-아드레날린 수용체 길항제이다.
본 발명의 의미 내에 포함되는 길항제는 일반적으로 상기 언급된 수용체 (5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 및 α2-아드레날린 수용체, 특히, α2C-아드레날린 수용체)에 결합하여 신체의 메신저 물질인 세로토닌 및 노르아드레날린의 효과 또는 효현적으로 작용하는 물질의 효과를 감소시키거나 폐지시키는 화합물이다.
화합물의 길항률을 특징화하는 데 pA2 값이 빈번하게 사용된다.
pA2 값은 길항제의 부재하에서 얻을 수 있는 원래의 효과를 회복시키기 위해서 효현제, 예컨대, 세로토닌의 농도를 2배로 배가시키게 하는 길항제 몰 농도에 대한 음의 상용 로그값이다. 따라서, pA2 값은 길항제의 수용체에 대한 친화도를 나타내는 척도가 되며, 이는 길항제가 작용하는 방식과는 상관이 없다. 바람직하게는, pA2 값은 문헌 [Arunlakshana 및 Schild (Arunlakshana O, Schild HO, Some quantitative uses of drug antagonists, Br J Pharmacol 14: 48-58 (1959))]에 따른 방법에 의해 측정된다.
적합한 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항제 및/또는 α2-아드레날린 수용체 길항제, 특히, α2C-아드레날린 수용체 길항제는 특히, [Goernemann, FU Berlin, 2008]의 학술 논문에 기술된 방법에 의해 결정될 수 있다.
따라서, 5-HT2A 수용체 길항제는 특히, 돼지 관상 동맥에 대한 수축 효과를 특징으로 하는 특정의 실험 조건하에서 확인할 수 있다 (문헌 [s.a. Cushing DJ, Cohen ML (1993), J Pharmacol Exp Ther 264: 193-200]).
적합한 5-HT2B 수용체 길항제는 특히, 돼지 폐 동맥에 대한 이완 효과를 특징으로 하는 특정의 실험 조건하에서 확인할 수 있다 (문헌 [Glusa E, Pertz HH (2000) Br J Pharmacol 130: 692-698]).
적합한 5-HT7 수용체 길항제는 특히, 젖을 갓 뗀 어린 새끼의 폐 동맥에 대한 이완 효과를 특징으로 하는 특정의 실험 조건하에서 확인될 수 있다 (문헌 [s.a. Jaehnichen et al. (2005) Nauyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 371: 89-98]).
적합한 α2-아드레날린 수용체 길항제, 특히, α2C-아드레날린 수용체 길항제는도축용 돼지의 폐 정맥에 대한 수축 효과를 특징으로 하는 선택된 실험 조건하에서 확인할 수 있다 (문헌 [Goernemann et al. Br J Pharmacol 2007 May; 151(2): 186-94] 또한 참조). 보통, 활성제와 α2A- 및 α2C-수용체 간에는 중복되는 상호작용이 있기 때문에, α2-수용체에 대한 저해 상수는 이하 물질의 α2-아드레날린억제성 효과에 대한 척도로서 정의된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 및 α2-아드레날린 수용체, 바람직하게는, α2C-아드레날린 수용체에 대해 하기와 같은 pA2 값을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 pA2 값이 ≥7.5인 5-HT2A 수용체 길항제이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 pA2 값이 ≥7.5인 5-HT2B 수용체 길항제이다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 둘 모두에 대하여 pA2가 ≥7.5, 보다 바람직하게는, pA2가 ≥8이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 둘 모두에 대하여 pA2가 ≥7.5, 보다 바람직하게는, pA2가 ≥8이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 그 이외에도, 바람직하게 pA2가 ≥7.5인 5-HT7 수용체 길항제이다.
추가로, 및 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제와 같은 그의 특성 이외에도, 추가로 pA2가 ≥7.5인, α2-아드레날린 수용체 길항제, 바람직하게는, α2C-아드레날린 수용체 길항제이다.
추가로, 본 발명에 따라, 5-HT2A 수용체에 대한 pA2 값이 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 pA2 값과 최대 ±1 유닛 만큼 차이가 나는 것인 화합물이 특히 바람직하다. 즉, 본 발명에 따라,
│pA2 (5-HT2A) - pA2 (5-HT2B)│ ≤ 1
인 것이 화합물이 특히 바람직하다.
이는 치료학적 효과 증진 및 다양한 병력을 가진 척추 협착증 환자의 광범위한 반응을 달성할 수 있도록 하기 위해 대표적인 활성제를 동일한 투여량 범위로 사용하여 치료함으로써 하나 또는 나머지 다른 하나의 수용체에 의해 매개되는 병리생리학상 과정을 유의적으로 억제시킬 수 있다는 것을 보장한다.
하기 표는 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제인 예시적인 화합물 뿐만 아니라, 그의 pA2 값을 제시한다.
<표>
Figure pct00002
본 발명에 따라, 하기 열거하는 화합물의 pA2가 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대하여 각각 ≥7.5이며, 서로 간의 차이가 (절대값으로) 1 유닛 미만이기 때문에 본 발명에 따라, 특히, 시프로헵타딘, 미안세린, 리탄세린, 메티오테핀, 메티세르지드, 메테르골린, 리수리드, 테르구리드, 트라조돈, 피조티펜 및 니세르골린이 바람직하다는 것을 표를 통해 알 수 있다. 본 발명에 따라, 하기 열거하는 화합물의 pA2가 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대하여 각각 ≥8이며, 서로 간의 차이가 (절대값으로) 1 유닛 미만이기 때문에 본 발명에 따라, 특히, 시프로헵타딘, 리탄세린, 메티오테핀, 메티세르지드, 리수리드, 테르구리드 및 피조티펜이 바람직하다. 이들 화합물 중 테르구리드 및 리수리드가 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상을 치료하는 역할을 한다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 경추 척추관 협착증 및 그와 관련된 증상을 치료하는 역할을 한다. 이미 도입부에서 상세하게 기술된 바와 같이, 척추관 협착증이라는 용어는 척추관의 협착(constriction 또는 restriction), 특히, 척추관의 퇴행성 변화 또는 협착을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되는 경추 척추관 협착증의 경우, 이는 경추 부위에 위치한다. 따라서, 그 결과 척수(spinal cord 또는 myelon)와 척추관 크기 사이는 불일치하게 되고, 상대적으로는 너무 작아지게 된다. 그 결과 척수 및/또는 신경근 상에는 압박이 있게 된다. 방사선학상 기준을 기초로 하면, 경추 시상면 직경이 10-12 (13/14) mm인 경우 상대적 협착증이라고 말할 수 있고, 10　mm 미만인 경우 절대적 협착증이라고 말할 수 있다. 경추 척수병증의 임상 소견은 매우 다양할 수 있다. 팔 및/또는 다리에서 광범위하게 특징없는 통증 또는 불쾌감이 일어날 수 있고, 그뿐만 아니라, 목 통증 (경추통) 또는 팔 통증 (상완통)도 있을 수 있다. 환자들은 보통은 측면에서 뚜렷이 일어나는 무력감이 팔 및/또는 다리에서 서서히 증가한다고 빈번하게 보고하고 있다. 연축성 보행으로 걸을 때의 불안감은 상대적으로 전형적인 것이다. 추가로, 배뇨 장애도 일어날 수 있다.
그와는 대조적으로, 이미 설명된 바와 같이, 추간판 탈출증은 척추체의 기계적 이동 또는 소위 추간판 전위를 특징으로 하는데, 이러한 특징을 통해 척수에 통압을 가하게 된다. 그러한 증상은 척추관 협착증의 특징인 척추체의 퇴행성 변화와 뚜렷한 대조를 이룬다. 척추관 협착증과는 대조적으로, 추간판 탈출증의 경우, 소위 마미는 거의 영향을 받지 않는다. 척추관 협착증에서, 임상 증상은 협착 그 자체를 통해 직접적으로 유발되는 것이 아니라, 척추관의 협착 없이, 무증상인 상태로 남아있을 수도 있었던 척추제의 추가적인 퇴행성 변형에 의해 유발되는 것이다 (문헌 [Clin. Biomech. 1992 (7), 3-17]).
Figure pct00003
흉추 척추관 협착증:
흉추와 늑골간의 해부학상 관계에 기인하여, 흉추는 치밀 지지 구조로 통합되어 있는 바, 세로 방향 및 가로 방향으로 자유롭게 움직일 수 있는 자유도가 경추 및 요추보다는 더 낮은 단계이며, 따라서, 마모 및 골 변형의 위험/가능성은 더 낮다. 흉추의 척추 협착증은 현저하게 더 드물게 일어나며, 진단학상 및 치료학상 옵션은 다른 척추 협착증의 것과 일치한다.
요추 척추관 협착증:
전형적인 호소 증상: 특정 요추근 (대개는 L3 내지 L5)의 피부 분절에 따른 "유일한" 통증. 빈번하게는, 전방의 대퇴부 근육 조직인 고관절 굴곡근의 마비를 동반하는 것으로 페달을 들어 올릴 때에 더욱 드물게 일어나고, 페달을 내릴 때에는 매우 드물게 일어난다. 고전적인 형태로, 소위 "간헐적 파행" (신경성 파행)인 경우, 즉, 상기와 같은 환자는 단시간 동안 앉아야 하고, 이후, 통증이 완화됨을 경험하게 될 것이며, 다시 몇 미터 보행할 수 있고, 이후 다시 앉는 등의 행동을 취해야 한다.
상기 언급한 모든 척추 협착증의 진단을 위해서는 전문가 (신경과 의사)에 의한 상세한 임상적인 신경학상 검사 (가능하게는 유발 전위를 사용하는 것), 상세한 병력 뿐만 아니라, 추가의 특별 검사 (EMG, 신경 전도 속도 측정, 상기 언급한 유발 전위 등)와 특히, 영상화 방법 (MRT, CT, 가능하게는 척수조영술)이 필요하고, 특히, 이중 MRT가 가장 바람직한 진단학상 방법이며, 상기 MRT에 의해 척추관 시상면 직경의 협착과 척추관 협착증의 존재 여부를 분명하게 측정할 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급된 화합물은 경추 및/또는 요추, 바람직하게는, 경추 척추관 협착증을 치료하는 데 사용된다.
본 발명에 따른 용도는 척추관 협착증과 관련이 있을 수 있는 모든 증상을 치료하는 것을 포함한다.
이미 상기에서 언급된 증상들 이외에도, 이는 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 완화될 수 있는, 부전마비, 감각 저하, 감각 이상, 통증 및/또는 감각 장애, 예컨대, 저림의 증상을 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 용도는 또한 신체적 손상, 특히, 척추 환부의 이동성 손상을 개선시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따른 용도는 또한 근력 저하의 개선, 보행 장애의 개선, 의주감의 개선 및/또는 운동 실조증의 개선이 이루어질 수 있도록 한다. 특히, 척추관 협착증 치료에서 본 발명에 따른 화합물의 용도는 무통 이동의 기능적 개선 및 머리 위치 이상의 감소가 이루어질 수 있도록 할 수 있다. 통증에 기인하는 상기와 같은 머리 위치 이상은 보통 이동성을 악화시키고, 추가의 근경직 및 경련을 일으킨 비정상적인 근육 부하에 기인하는 통증 감각을 증가시킨다. 추가로, 본 발명에 따른 용도는, 그 원인이 척추관 협착증일 경우, 요실금 및 대변실금을 개선시킨다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 용도에서, 이는 편타성 외상, 다른 외상 변화 또는 추간판 탈출증의 만성 결과인 척추관 협착증을 치료하는 역할을 한다.
본 발명에 따른 용도의 추가로 특히 바람직한 실시양태에서, 이는 편타성 외상의 결과로서 나타나는 척추관 협착증의 만성 결과를 예방하기 위해 편타성 외상을 앓는 환자를 예방적으로 치료하는 역할을 한다.
본 발명에 따른 용도의 추가로 특히 바람직한 실시양태에서, 이는 증상 합병증의 만성화를 예방하기 위해 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상을 예방적으로 치료하는 역할을 한다.
본 발명은 추가로 또한 상기에 상세히 기술된 바와 같이 척추관 협착증을 앓는 환자의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 특히, 바람직하게는, 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치료를 위한 상기에 상세히 기술된 바와 같은, 에르골린 유도체, 바람직하게는, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제인 상기 언급된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 에르골린 유도체는 에르골린:
Figure pct00004
으로부터 공식적으로 유도된 화합물로서, 즉, 그의 4,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로-인돌로[4,3-fg]퀴놀린 골격을 가지며, 임의로는 공식적으로 탈수소화된 형태의 것인 화합물이다. 탈수소화된 형태는 특히, 리수리드가
Figure pct00005
에 기초하는 골격을 포함하되, 이는 4,6,6a,7,8,9-헥사히드로-인돌로[4,3-fg]퀴놀린 골격인 것인 골격을 포함한다. 따라서, 본 발명의 의미에 포함되는 에르골린 유도체는 공식적으로 에르골린 또는 데히드로 에르골린 중의 적어도 하나의 수소 원자를 치환함으로써 생성되는 모든 유도체이다.
바람직한 에르골린 유도체는 척추관 협착증, 특히, 경추 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 하기 화학식의 화합물, 및 그의 염이다.
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 알카노일, (바람직하게는, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-시클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3), 카르복실 (-COOH), 알콕시카르보닐 (바람직하게는, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-시클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3), 알콕시티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 카르바모일 (-CONH2,), 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐 (바람직하게는, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-시클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(시클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2), 아미노 (-NH2), 모노- 또는 디알킬아미노 (바람직하게는, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-시클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(시클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2), 알킬술폭실 (바람직하게는, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-시클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3), 알킬술포닐 (바람직하게는, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-시클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3), 술포 (-SO3H,), 알킬술포네이트 (바람직하게는, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-시클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3), 할로겐알킬 (바람직하게는, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I), 알킬 (바람직하게는, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11), 아릴 (바람직하게는, 페닐), 아릴알킬 (바람직하게는, -CH2-Ph, -CPh3), 알케닐 (바람직하게는, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2), 알키닐 (바람직하게는, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH)을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로
수소,
임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기, 예컨대,
- 임의로 치환된 알킬,
- 임의로 치환된 알케닐,
- 임의로 치환된 아릴,
- 임의로 치환된 알킬아릴,
(바람직한 것은 하기 정의되는 것과 같다.
본 발명의 전체와 관련하여, 즉, 또한 다른 치환기 군들과 관련하여, 임의로 치환된 알킬로는 바람직하게:
1 내지 8개, 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알킬, 3 내지 8개, 바람직하게는, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬, 또는 시클로알킬로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬을 포함하되, 이들 각각은 바람직하게는 히드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 보유할 수 있는 것인 것을 포함한다. 본원 및 본원과 관련하여, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, 바람직하게는, 불소 또는 염소를 포함한다. 추가로, 하나 이상의, 바람직하게는, 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로유사성 기에 의해 대체될 수 있다. 이는 특히, 예를 들어, 알킬 잔기 중 하나 이상의 메틸렌기가 NH, O 또는 S에 의해 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬 잔기의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 3-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 4-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기 등을 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 기, 특히, 메틸, 에틸 및 n-프로필이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
하나 이상의 헤테로유사성 기, 예컨대, -O-, -S- 또는 -NH-로의 치환으로부터 생성된 알킬기의 예로는 바람직하게는, 하나 이상의 메틸렌이 -O-로 치환됨으로써 에테르기, 예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸렌 등을 형성하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라, 알킬의 정의에는 또한 폴리에테르기도 포함된다.
3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬 잔기로는 바람직하게 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함한다. 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 바람직하다. 메틸렌이 헤테로유사성 기에 의해 치환됨으로써 시클로알킬로부터 형성된 헤테로시클릭 알킬 잔기로는 예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 잔기, 예컨대, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐이 있으며, 이는 임의로 방향족 환 등과 함께 융합될 수 있다.
특히, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진, 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬 잔기의 예로는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모-메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-디브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5-브로모펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 퍼플루오로헥실기, 2-플루오로헵틸기, 2-클로로헵틸기, 2-브로모헵틸기, 7-플루오로헵틸기, 7-클로로헵틸기, 7-브로모헵틸기, 퍼플루오로헵틸기 등을 포함한다.
히드록시로 치환된 알킬 잔기의 예로는 1 내지 3개의 히드록실 잔기를 가진 상기 언급된 알킬 잔기, 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등을 포함한다.
본 발명의 전체와 관련하여, 임의로 치환된 알케닐로는 바람직하게 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알케닐 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 시클로알케닐을 포함하며, 이는 임의로 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 예컨대, 히드록시, 할로겐 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 예로는 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐, 이소프로페닐, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐을 포함한다. 비닐 또는 알릴이 바람직하다.
본 발명의 전체와 관련하여, 임의로 치환된 아릴로는 바람직하게
6 내지 14개의 탄소 원자 (치환기의 탄소 원자는 계수되지 않는다)를 가진 방향족 탄화수소 잔기, 및 시리즈 S, O, N으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자를 갖고, 모노- 또는 비시클릭일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 시아노, 알킬, 아실 및 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 잔기를 포함한다. 알킬 및 할로겐 정의와 관련하여, 상기 언급한 정의 또는 예들을 참조할 수 있다.
본원 및 하기에서 아릴의 치환기로서의 알콕시로는 예를 들어: 산소 원자를 통해 아릴에 결합된 상기 언급한 알킬 잔기, 예컨대, 6개 이하의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시 잔기, 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-1-메틸프로필옥시기 등을 포함한다. 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기 등이 바람직하다.
본원 및 하기에서 아릴의 치환기로서의 아실로는 예를 들어: 지방족 아실, 방향족 아실, 예컨대, C1 내지 C6 알카노일, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등 뿐만 아니라, C6 내지 C10 알로일, 예컨대, 벤조일, 톨루오일, 크실로일 등을 포함한다.
6 내지 14개의 탄소 원자를 가진 방향족 탄화수소 잔기로는 예를 들어: 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
헤테로방향족 잔기로는 예를 들어, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]푸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐을 포함한다. 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클, 예컨대, 예를 들어 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 티에닐이 바람직하다.
본 발명 전체와 관련하여, 임의로 치환된 알킬아릴로는 바람직하게는, 상기 기술된 바와 같이 아릴로 치환된, 상기 기술된 바와 같이, 1 내지 8개, 바람직하게는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알킬을 포함한다. 바람직한 아릴알킬은 벤질이다),
-CO-R8 (여기서, R8은 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고, 이는 상기 언급된 것과 같을 수 있다);
-NH-CO-R9 (여기서, R9는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고, 이는 상기 언급된 것과 같을 수 있다);
-NH-CO-NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 서로 독립적으로, 수소 및/또는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고, 이는 상기 언급된 것과 같을 수 있거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5 또는 6-원의 임의로 치환된 환을 형성할 수 있으며, 이는 임의로 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 그 예로는 예를 들어, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 2-카르복실-피롤리딘-1-일 (프롤릴), 3- 또는 4-히드록시-카르복실-피롤리딘-1-일 (3- 또는 4-히드록시-프롤릴)등이 있다);
-R13-O-CO-R14 (여기서, R13은 2가의, 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기, 예를 들어, 임의로 치환된 알칸디일 또는 임의로 치환된 알켄디일이고, 여기서 임의로 치환된 알칸디일로는 바람직하게는, 1 내지 7개, 바람직하게는, 1 내지 6개, 보다 바람직하게는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖되, 이는 임의로 히드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 것인, 2가의 직쇄 또는 분지형 알칸디일 잔기를 포함하고; 예를 들어, 및 바람직하게는, 하기: 메틸렌, 1,2-에탄디일, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,4-디일, 3-메틸-펜탄-2,4-디일 및 헥산-1,6-디일이 언급되어야 하며; 바람직한 치환된 알칸디일 잔기는 히드록시 치환된 알칸디일 잔기이다. 임의로 치환된 알켄디일은 바람직하게는, 2 내지 7개, 바람직하게는, 2 내지 6개, 보다 바람직하게는, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖되, 이는 임의로 히드록시, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 것인, 2가의 직쇄 또는 분지형 알켄디일 잔기이다. 예를 들어, 및 바람직하게는, 하기: 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,1-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-2-엔-1,4-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 펜트-2-엔-1,5-디일, 헥스-3-엔-1,6-디일 및 헥사-2,4-디엔-1,6-디일이 언급되어야 한다. 본 발명과 관련하여, R13은 특히 바람직하게는, 알칸 디일, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알칸 디일, 보다 바람직하게는, 1,2-에탄 디일 (-CH2CH2-) 또는 1,3-프로판 디일 (-CH2CH2CH2-)이고, 및 R14는 상기 정의된 바와 같이, 임의로 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이고; -CO-NR15R16, 여기서 R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같이, 서로 독립적으로 수소 및/또는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이거나, 또는 R15 및 R16은 또한 상기 정의된 바와 같이, 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5 또는 6-원의 임의로 치환된 환을 형성할 수 있으며, 이는 임의로 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함할 수 있다)를 나타내고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로, 수소 또는 알콕시이거나 (여기서, 알킬부와 관련하여, 상기의 알킬 정의를 참조할 수 있다), 또는 함께 탄소 원자 사이의 이중 결합을 형성하는 결합을 나타낸다 (즉, 하기 구조식:
Figure pct00007
을 가진다).
본 발명에 따른 화합물은, 에르골린 유도체의 경우와 같이 비대칭 탄소 원자가 존재할 경우, 입체이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체)를 포함한다. 따라서, 본 발명은 모든 입체이성질체 형태, 예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물, 예컨대, 라세미체의 용도를 포함한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태는 임의로 통상의 광학 분할 방법, 예컨대, 광학 활성인 화합물과의 반응에 의해 그로부터 부분입체이성질체를 분별 결정화함으로써 그로부터 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태의 용도를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 염으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기와 같은 모든 염을 포함한다. 화합물은 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 염기성 기를 함유하는 화합물은 특히, 제약상 허용되는 산의 염으로서, 예컨대, 무기산, 카르복실산 및 술폰산과의 염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 브롬화요오드산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄 술폰산, 히드록시 에탄 술폰산, 아세투르산(aceturic acid) (아세틸 글리신), 말레산, 프로피온산, 푸마르산, 톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산, 트리플루오로아세트산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 살리실산, 벤조산, 락트산, 말산, 3-히드록시-2-나프토산, 시트르산 또는 아세트산 등과의 염으로서 사용될 수 있다. 산성 기를 함유하는, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 제약상 허용되는 염기, 예컨대, 알칼리 금속 수산화물 (나트륨 염 등), 알칼리토 금속 수산화물 (칼슘 염, 마그네슘 염 등), 아민 등과의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
에르골린 유도체는 예를 들어, WO_9220339_A1, WO_08061805_A1, WO_08043601_A2, WO_07110047_A2, WO_07065713_A2, WO_05025546_A1, WO_03076439_A2, WO_0215890_A1, WO_0215889_A1 및 상기에 포함되어 있는 문헌에 기재되어 있다. 따라서, 상기 언급된 문헌의 그 전문을 본 출원의 개시내용의 일부로서 참작하고자 한다.
특히, 하기 화학식의 화합물이 바람직하다.
Figure pct00008
상기 식에서,
R1 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐이고,
R2 및 R3은:
수소,
-NH-CO-NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 서로 독립적으로, 수소 및/또는 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하되, 이는 임의로 1개의 추가 헤테로 원자를 포함할 수 있다); 및 또는 -CO-NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로 수소 및/또는 임의로 치환된 선형, 분지형 또는 환형의, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이거나, 또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원의 임의로 치환된 환을 형성하되, 이는 임의로 1 또는 2개의 추가 헤테로 원자를 포함할 수 있다)을 의미하고;
R5는 수소이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 함께 탄소 원자 사이의 이중 결합을 형성하는 결합을 나타내고,
여기서, 바람직한 치환기는 상기 기술된 바와 같다.
바람직하게 하기로부터 선택되는 것인, 하기 화학식에 따른 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
8β-유도체는 각각 8α-유도체, 예컨대, 8α-리수리드 또는 8α-테르구리드의 에피머이다.
이들 화합물 중, 8α-리수리드 또는 8α-테르구리드의 용도가 특히 바람직하며, 테르구리드 또는 8α-테르구리드의 용도가 가장 바람직하다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 조합된, 상기 기술된 화합물의 용도를 제공한다. 상기의 바람직한 추가의 활성제로는 특히, 척추관 협착증 치료용으로 알려져 있는 추가의 활성제, 예컨대, 특히, 알돌라제 리덕타제 억제제 (US_20060058310_A1로부터 공지), 피리다지논 화합물 (DE 69919191 T2로부터 공지) 뿐만 아니라, 특히, 및 바람직하게는, EP2 효현제 및 EP3 효현제 또는 그의 조합물 (EP 1609480 A1로부터 공지), 예컨대, 오팔몬이라는 상표명하에 승인받은 프로스타글란딘 E1 유도체를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물과 함께 조합되어 사용될 수 있는 추가의 활성제로는 예를 들어, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유도체, 소위 "비스테로이드성 항염증약" (NSAID), 비타민, 근육 이완제, 항우울제, 폴리-ADP-리보스폴리머라제 (PARP)-억제제, 흥분성 아미노산 수용체 길항제 (예컨대, NMDA 수용체 길항제 및 AMPA 수용체 길항제), 라디칼 제거제, 성상세포-조절제, IL-8-수용체 길항제, 면역억제제 (예컨대, 시클로스포린 및 FK506), 및 알돌라제 리덕타제 억제제를 포함한다. 프로스타글란딘 (약칭: PG)의 예로는 PG-수용체 효현제, PG-수용체 길항제 등을 포함한다. PG-수용체의 예로는 PGE-수용체 (EP1, EP2, EP3 및 EP4), PGD-수용체 (DP, CRTH2), PGF-수용체 (FP), PGI-수용체 (IP), TX-수용체 (TP)등을 포함한다. 프로스타글란딘 유도체의 예로는 추가로 림파프로스트, 일로프로스트 및 베라프로스트를 포함한다.
NSAID의 예로는 사사피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린 디알루미네이트, 디플루니살, 인도메타신, 수푸로펜, 우페나메이트, 디메틸 이소프로필라줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴 나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나부메톤, 프로글루메타신, 인도메타신-파르네실, 아세메타신, 프로글루메타신 말레이트, 암페낙 나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜-피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로페낙세틸, 케토프로펜, 페노프로펜 칼슘, 티아프로펜산, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜 나트륨, 알미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 펠비낙, 에피리졸, 티아라미드 히드로클로라이드, 티노리딘 히드로클로라이드, 에몰파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스 G, 아미필로-N, 솔본, 아세트아미노펜, 페나세틴, 디메토티아진 메실레이트 등을 포함한다. 근육 이완제의 예로는 톨페리손 히드로클로라이드, 클로로족사존, 클로로메자논, 메토카르바몰, 펜프로바메이트, 프리디놀 메실레이트, 클로로페네신카르바메이트, 바클로펜, 에페리손 히드로클로라이드, 아플로쿠알론, 티자니딘 히드로클로라이드, 염화알쿠로늄, 염화숙사메토니움, 염화투보쿠라린, 단트로렌 나트륨, 브롬화판쿠로니움, 브롬화베쿠로니움 등을 포함한다. 항우울제의 예로는 트리시클릭 항우울제, 예컨대, 이미프라민 히드로클로라이드, 데시프라민 히드로클로라이드, 클로미프라민 히드로클로라이드, 트리미프라민 말레이트, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 노르트립틸린 히드로클로라이드, 로페프라민 히드로클로라이드, 아목사핀, 도술레핀 히드로클로라이드 등을 포함한다. 테트라시클릭 항우울제의 예로는 마프로틸린, 미안세린 등을 포함한다.
상기 언급된 조합은 다양한 종류의 투여, 예컨대, 상이한 활성제들의 동시 또는 순차적 투여, 또는 활성제들로 이루어진 조합 제제의 동시 투여를 포함한다. 상기 언급된 조합은 또한 임의 정렬로 조합된 관련 프레젠테이션, 예컨대, 소위 부품들의 키트를 포함한다.
본 발명은 추가로 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제이며, 여기서 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 pA2 값이 ≥7.5인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 척추관 협착증, 특히, 경추 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 상기 기술된 것과 같은 에르골린 유도체에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 상기 기술된 바와 같은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00013
본 발명은 추가로 및 바람직하게는, 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 8α-리수리드 또는 8α-테르구리드, 보다 더 바람직하게는, 8α-테르구리드에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 8α-테르구리드에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 상기 항들 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 화합물은 바람직하게는, 하나 이상의 통상의 제약 부형제를 함께 포함하는 제약 조성물 형태로 본 발명에 따라 투여된다. 그러므로, 본 발명은 추가로 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 상기 정의된 것과 같은 화합물 및 하나 이상의 통상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급된 제약 조성물은 예를 들어, 흡입용 또는 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 협내, 경피, 피하, 점막피부, 경구, 직장, 경피, 국소, 진피내, 위내, 또는 피부내 적용에 적합하고, 이는 예를 들어, 환제, 정제, 장용 코팅된 정제, 필름 정제, 층상 구조의 정제, 경구, 피하, 피부내 투여용의 지연형 제제 (특히, 패치로서), 데포 제제, 당의정, 좌제, 겔제, 크림제, 시럽제, 흡입용 분제, 과립제, 좌제, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐제, 마이크로제제, 나노제제, 리포좀 제제, 캡슐제, 장용 코팅된 캡슐제, 분제, 흡입용 분제, 미세결정질 제제, 흡입용 시럽제, 분제, 드롭제, 비내 드롭제, 비내 분무제, 에어로졸, 앰플, 액제, 쥬스, 현탁제, 에멀젼, 주입액제 또는 주사액제 등의 형태로 존재한다. 경구 및 피부내, 경피 형태의 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 각종 유기 또는 무기 담체, 및/또는 통상 제약상의 목적으로, 특히 고체 의료 제제용으로 사용되는 보조 물질, 예컨대, 부형제 (예컨대, 사카로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘), 결합제 (예컨대, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 사카로스, 전분), 붕해제 (예컨대, 전분, 가수분해된 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스의 칼슘 염, 히드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜 전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘), 활택제 및 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 활석, 라우릴황산나트륨), 향미제 (예컨대, 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말), 방부제 (예컨대, 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 안정화제 (예컨대, 시트르산, 시트르산나트륨, 아세트산, 및 티트리플렉스 시리즈의 다중카르복실산, 예컨대, 디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (DTPA)), 현탁제 (예컨대, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산 알루미늄), 분산제, 희석제 (예컨대, 물, 유기 용매), 밀랍, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 백색 바셀린 등을 함유할 수 있는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
액상 의료 제제, 예컨대, 액제, 현탁제, 및 겔제는 일반적으로 액상 담체, 예컨대, 물 및/또는 제약상 허용되는 유기 용매를 함유한다. 추가로, 그러한 액상 제제는 또한 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 완충화제, 방부제, 습윤제, 겔화제 (예를 들어 메틸 셀룰로스), 착색제 및/또는 향미제를 함유할 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있고, 즉, 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 조성물의 등장성은 염화나트륨 또는 다른 제약상 허용되는 제제, 예컨대, 덱스트로스, 말토스, 붕산, 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 및 다른 무기 또는 유기 가용성 물질을 사용함으로써 조절될 수 있다. 액상 조성물의 점성은 제약상 허용되는 증점제, 예컨대, 메틸 셀룰로스를 사용함으로써 조절될 수 있다. 다른 적합한 증점제로는 예를 들어, 크산탄, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택된 제제에 따라 달라질 것이다. 액상 조성물의 저장 기간을 연장시키기 위하여 제약상 허용되는 방부제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올, 또는 벤즈알코늄클로라이드를 비롯한, 다수의 방부제가 동일하게 사용될 수 있지만, 벤질 알콜이 적합할 수 있다.
활성제는 1일 1 내지 4회에 걸쳐 예를 들어, 0.25 mg 내지 50 mg, 바람직하게는, 0.25 내지 5.0 mg의 단위 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 환자의 연령, 상태, 질환이 중증도 또는 투여 모드에 따라 투여량은 증감될 수 있다.
추가로, 특히 바람직하게는, 본 발명은 경추 척추관 협착증을 앓는 환자, 및 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 상기 언급된 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 수 있다. 본 실시예는 본 발명의 예시를 구성할 뿐이며, 당업자는 본 구체적인 실시예를 다른 청구되는 화합물로 확장시킬 수 있다.
실시예:
만성 전신 통증을 앓는 환자가 본 임상 연구에 포함되었다. 환자들 중 하나의 소집단은 원발성 섬유근육통의 정의에 상응하는 집단이었다. 추가의 환자 군은 뒷목 만성 통증에 대해 진단받은 것을 특징으로 하였다. 연구 과정에서 영상화 방법으로서 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 본 연구에 참여한 대부분의 환자들의 경추 검사를 수행하였다. 일반적으로 경추 부위의 척추관 단면을 영상화할 수 있는 조건하에서 조영제를 사용하지 않고, 머리를 정상 위치에 놓고 상기 검사를 수행하였다. 1.5 테슬라의 자기 공명 스캐너 상에서 측정하였다. 분석가능한 모든 영상들에서, 척추관의 직경 및 신경 가닥 (소위 척수)의 두께는 독립 전문가로서 활동하는 맹검 평가자가 측정하였다. 추가로, 국제 인증 카테고리 기준 (문헌 [NJNR Am J Neuroradiol 1998 Oct; 19(9): 1763-71])에 따라 경추 척추 협착증의 존재 여부에 따라 상기 결과를 평가하였다. 5 단계 등급을 포함한다. 0 단계는 척추관 폭이 정상이고, 척추관내 앞 또는 뒤 거미막하 공간의 협착 징후가 없는 것을 기술한다. 1 단계에는, 앞 또는 뒤 거미막하 공간, 또는 두 공간 모두에 부분적인 협착이 있다. 2 단계에서는 척수가 척추관의 거미막하 공간을 완전하게 채운다. 3 단계는 경추 압박 또는 척수 염전을 기술하고, 단계 4는 척수병증의 징후로서 척수의 고신호강도를 기술한다. 이러한 평가에 기초하여 기준에 따라 본 연구에서 평가를 받은 모든 환자들 중 약 20%가 이 환자군이 경추 협착증을 앓는 환자임을 기술하는 단계 2 내지 4에 있는 것으로 관찰되었다.
상기에서 설명된 바와 같이, 부분 도파민 효현제임과 동시에, 추가로, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제인 것인 에르골린 화합물 테르구리드 (정제 1개당 = 0.5 mg)로, 또는 플라시보로 환자를 처리하였다. 21일까지의 기간에 걸쳐 1일당 정제 ½개에서부터 최대 정제 6개까지로 시험 약물을 단계별로 적정하였다; 이어서, 일정 투여량으로 9주 동안에 걸쳐 계속하여 처리하였다. 아침 및 저녁에 약물을 복용하도록 하였다. 통증 강도, 피로, 수면 인식, 근경직, 불안감, 신경질 및 우울증, 안녕 및 업무 능력을 측정하기 위해 환자에 맞춘 환자 위주의 등급을 수단으로 하여, 그리고 일상 활동과 관련된 질문서에 의한 조사를 수단으로 하여 3, 7 및 12주 경과 후 요법 과정을 체크하였다. 등급 값이 감소하였고, 질문서에 의한 조사 평가에서 총점이 하락한 것으로 나타났고, 관련 기준이 개선되었으며, 따라서, 요법이 성공을 거두었다. 놀랍게도, 만성 전신 통증을 앓는 환자들 중에서 경추 척추관 협착증 (2 내지 4 단계)을 앓는 환자군만이 3개월 후에 상당한 치료학상 성공을 나타내었다 (도 1). 모든 질의에 대한 총합 (총점)과 관련하여 대다수의 환자군이 일반 병태에 대해서 다소 뚜렷한 개선을 나타내며 반응을 보였다. 통증 강도의 감소, 불안감 및 신경질 개선, 및 특히, 대상체의 신체적 손상 및 업무와 관련된 스트레스 대처 능력의 개선이 특히 주목할 만하였다. 그와 대조적으로, 만성 전신 통증은 앓지만, 경추 부위의 척추관이 정상이며 환부가 아닌 것인 환자군의 상태는 테르구리드를 사용한 요법에도 불구하고, 대체로 변화가 없었다 (도 2). 오직 근경직 및 우울 행동은 개선이 되는 추세를 보였지만, 반면, 통증은 변화가 없는 것으로 판단되었다. 요약하면, 경추 척추관 협착증을 앓지 않는 환자의 경우, 테르구리드로 처리된 환자와 플라시보로 처리된 환자를 비교하였을 때 어떤 유의적인 개선도 나타나지 않았다. 유사하게, 특히, 뒷목의 만성 통증을 앓지만, 경추 척추 협착증의 어떤 징후도 보이지 않는 환자군을 분석하였을 때, 테르구리드를 사용한 요법에도 어떤 치료학적 성공도 거두지 못했다 (도 3). 대조적으로, 치료 성공에 대한 수개의 파라미터의 경우, 특히, 신체적 손상, 안녕, 통증 인식, 근경직 및 불안감/신경질과 관련하여 상기 환자에서는 악화된 것이 기술되었다.
요약하면, 테르구리드는 오직 경추 척추관 협착증을 앓는 환자에서만 치료학적 성공을 거둔 것에 주목하여야 한다.
도면 설명:
도 1은 만성 전신 통증 및 경추 척추 협착증을 앓는 환자 (2 내지 4 단계)에서 선택된 환자에서 환자에 맞춘 환자 위주의 등급 및 일반 병태와 관련된 질의에 대해 테르구리드가 미치는 효과를 나타낸다.
도 2는 만성 전신 통증은 앓지만, 경추 척추 협착증은 앓지 않는 환자 (0 내지 1 단계)에서 선택된 환자에서 환자에 맞춘 환자 위주의 등급 및 일반 병태와 관련된 질의에 대해 테르구리드가 미치는 효과를 나타낸다.
도 3은 만성 전신 통증 및 뒷목 만성 통증은 앓지만, 척추 협착증의 어떤 징후도 보이지 않는 환자 (0 내지 1 단계)에서 선택된 환자에서 환자에 맞춘 환자 위주의 등급 및 일반 병태와 관련된 질의에 대해 테르구리드가 미치는 효과를 나타낸다.

Claims (21)

  1. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제이며, 여기서 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 pA2 값이 ≥7.5인 화합물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 5-HT2A 수용체에 대한 pA2 값이 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 pA2 값과 최대 ±1 유닛 만큼 차이가 나는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 시프로헵타딘, 미안세린, 리탄세린, 메티오테핀, 메티세르지드, 메테르골린, 리수리드, 테르구리드, 트라조돈, 피조티펜 및 니세르골린을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 테르구리드 및/또는 리수리드인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 8α-리수리드 또는 8α-테르구리드로부터 선택되는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 척추관 협착증이 경추 척추관 협착증인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 부전마비, 감각 저하, 감각 이상, 통증 및/또는 감각 장애, 예컨대, 저림의 증상을 완화시키는 역할을 하는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 신체적 손상, 특히, 무통 이동 손상 및 머리 위치 이상의 감소를 개선시키는 것 뿐만 아니라, 근력 저하의 개선, 보행 장애 개선, 의주감의 개선 및/또는 운동 실조증의 개선 뿐만 아니라, 요실금 및/또는 대변실금 개선을 위한 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 척추관 협착증이 편타성 외상, 다른 외상 변화 또는 추간판 탈출증의 만성 결과인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 증상 합병증의 만성화를 예방하기 위해 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상을 예방적으로 치료하는 것 뿐만 아니라, 편타성 외상의 결과로서 나타나는 척추관 협착증의 만성 결과를 예방하기 위해 편타성 외상을 앓는 환자를 예방적으로 치료하는 것을 포함하는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 조합되어 환자에게 투여되는 것인 용도.
  12. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 길항제이며, 여기서 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 pA2 값이 ≥7.5인 화합물.
  13. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 8α-리수리드 및 8α-테르구리드.
  14. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 8α-테르구리드.
  15. 경추 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 8α-테르구리드.
  16. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 포함하는 조합 제제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물이 하나 이상의 통상의 제약 부형제와 함께 제약 조성물의 형태로 투여되는 것인 용도.
  18. 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 하나 이상의 통상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 조성물이 경구, 설하, 비경구, 피부, 협측, 경피, 피하, 흡입용 또는 비내 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 정제, 층상 구조의 정제, 캡슐제, 경구 투여용의 지연형 제제, 경피 시스템, 좌제, 마이크로제제, 나노제제, 리포좀 제제, 드롭제, 비내 드롭제, 비내 분무제, 에어로졸, 앰플, 액제, 에멀젼, 분산제, 분제, 흡입용 분제, 미세결정질 제제, 흡입용 분무제, 경피 시스템 또는 피하용 제제의 형태로 존재하는 제약 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 경추 척추관 협착증을 앓는 환자 및 상기 환자에서 상기 질환에 의해 유발되는 증상의 치유적 또는 예방적 치료를 위한 제약 조성물.
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