TW202409027A - 用於女性性功能障礙的治療之化合物 - Google Patents
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Abstract
本揭示係有關苯并哌喃-2-酮化合物於女性性功能障礙之治療。
Description
本揭示係關於使用小分子藥物對女性性功能障礙之治療。
女性性功能障礙(FSD)是一個普遍存在的問題，困擾著大約40%之女性，且治療選擇性很少(Allahdadi等人，2009)。隨著女性年齡之增長，FSD會更為常見，且會成為一種進行性及普遍存在之病症。與FSD相關之常見症狀包括陰道潤滑減少、性交時疼痛與不適、性喚起(arousal)降低及難以達到性高潮。只有少部分之女性會尋求醫療救助。相較於男性勃起功能障礙之大量研究及治療，尤其是隨著第5型磷酸二酯酶抑制劑之開發，針對FSD之探索明顯較少。該治療主要限於心理治療，儘管已經開發了不同的藥理學方式，但療效低且具副作用(Miller等人，2018)。
如上所述，非常需要一種能夠治療FSD之化合物。本揭示提供了可用於治療女性性功能障礙之化合物及組合物。
本案發明人驚人地發現，本文所述之式(I)化合物能夠於雌性動物模型中改善與FSD相關之性功能及性行為之有關參數。本文之實施例驚人地證明，式(I)化合物類似於陰蒂神經刺激之效果，會誘導流向陰蒂之血流量增加，並可藉由陰蒂溫度之升高來誘導生殖器升溫。此外，本案發明人已顯示式(I)化合物會誘導增加雌性大鼠之準交配(para-copulatory)或「求愛(courting)」。
因此，本發明證明式(I)化合物能夠同時解決FSD之身體及行為成分，其可詮釋為與FSD有關之性興趣、性喚起、性慾望及性疼痛之效果。
因此，本發明一方面主要係提供一種式(I)化合物：
式(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其可用於治療、預防或減緩個體中之女性性功能障礙。
本發明一方面係提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物：
式(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其可用於治療、預防或減緩個體中之女性性功能障礙。
本發明一方面係提供一種式(I)化合物之用途，
式(I)，
其係用於製備用以治療女性性功能障礙之藥物。
於另一方面，本發明係提供一種用於治療、預防或減緩女性性功能障礙之方法，該方法包含投予有需要個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
又一方面，本發明係提供一種升高有需要個體中生殖器溫度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
於另一方面，本發明係提供一種增加有需要個體中生殖器血流量之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
於另一方面，本揭示係提供一種提高個體之性慾、性興趣、性喚起、潤滑、性滿足或其組合之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
於另一方面，本揭示係提供一種減少個體在性刺激或性交時難達到性高潮之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
於最終方面，本揭示係提供一種減少個體性疼痛之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
如本文所用，術語「女性性功能障礙」或「FSD」通常係指女性之性功能損傷。女性性功能障礙包括性高潮受抑制。女性性功能障礙包括，但不限於許多類別的疾病、病症及異常，其包括女性性慾望不足異常/功能障礙(FHSDD或HSDD，於本文中可互換使用)、女性性高潮異常/功能障礙(FOD)、性失樂症、女性性興趣/性喚起異常/功能障礙(FSIAD)、女性性喚起異常/功能障礙(FSAD)、性疼痛異常/功能障礙及性交困難。
如本文所用，術語「女性性功能指數」或「FSFI」通常係指已在臨床試驗中用於測量總體性功能之19項患者報告結果(PRO)儀器/問卷(Rosen R、Brown C等人，2000)以及FSD嚴重程度之分級，其中來自FSFI之個別領域問題(individual domain questions)已用於測量性功能之特定組成分，其包括：
A) 性慾望領域(FSFI-D)：(FSFI-；問題1-2 (頻率、程度)
B) 性喚起領域：問題3-6 (程度、信心、滿意度)
C) 潤滑領域：問題7-10 (頻率、難度、維持頻率、維持難度)
D) 性高潮領域：問題11-13 (頻率、難度、滿意度)
E) 滿意領域：問題14-16 (與伴侶之親密程度、性關係、整體性生活)
F) 疼痛領域：問題17-19 (插入陰道其間之頻率、插入陰道後之頻率、插入陰道期間或之後的程度)。
反應以5分制(1至5)進行評估，其中較高之數字表示該性功能之特定成分的程度較高，而較低之數字表示該性功能之特定成分的程度較低。因此，數字越低表示性功能障礙程度越嚴重。全面FSFI及/或領域-程度評分與解讀(interpretation)可用於測量整體性功能並對FSD之嚴重性進行分級。
如本文所用，術語「女性性困擾尺度-性慾/性喚起/性高潮」或「FSDS-DAO」通常係指已在臨床試驗中使用15項患者報告結果(PRO)儀器/問卷測量總體性功能並評量女性性慾望不足功能障礙(FHSDD)之嚴重程度(Derogatis等人，2008；Derogatis等人，2021)。總分可計算為回答之總和，範圍從0到60，分數越高表示痛苦程度越高。該FSDS-DAO係改編自經驗證、修訂之女性性困擾尺度(FSDS-R)調查問卷。FSDS-DAO之問題13 (FSDS-DAO Q13)詢問患者，「您多久一次：會因性慾望低下而感到煩惱?」。回答可以按照0 (從不)到4 (總是)之等級進行評分。隨著時間的推移，FSDS-DAO Q13得分下降表示與性慾低下相關之痛苦程度有所改善。FSDS-DAO調查問卷之問題13 (Q13)與FSDS-R調查問卷之問題13相同。
化合物及組合物
本揭示之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物，
式(I)
或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示之化合物是單胺再攝取抑制劑。可以藉由其抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素及血清素之再攝取能力來測試化合物，例如WO 97/30997或WO 97/16451中所揭示者。已報導式(I)化合物鹽酸鹽之IC
50值為：0.0029 μM (血清素)、0.07 μM(多巴胺)、0.0038μM(去甲腎上腺素) (US 9,133,184 B1)。
於一個具體態樣中，式(I)化合物具有式(Ia)之結構；
式(Ia)
或其醫藥學上可接受之鹽。
於一個具體態樣中，該化合物為7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。於一個具體態樣中，該化合物是外-7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。於一個具體態樣中，名稱「IP2015」係指式I化合物。於一個具體態樣中，名稱「IP2015」係指式Ia化合物。於本揭示之特定具體態樣中，「IP2015」係指式I化合物之鹽酸鹽。
於一個具體態樣中，該醫藥學上可接受之鹽係為有機或無機相對離子。於一個具體態樣中，該醫藥學上可接受之鹽係選自由以下者所組成之表列：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽(aconate)、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、庚酸鹽(enantate)、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽。其他醫藥學上可接受之鹽係為本領域技術人員已知者。該等鹽類可藉由本領域所習知並已揭示之程序來形成。
於本揭示中之一個具體態樣中，該化合物為外-7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮鹽酸鹽。
本揭示之化合物係為單胺再攝取抑制劑。化合物可以藉由其抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素及血清素之再攝取能力來測試，例如WO 97/30997或WO 97/16451中所揭示者。已報導式(I)化合物鹽酸鹽之IC
50值為：0.0029 μM (血清素)、0.07 μM(多巴胺)、0.0038μM(去甲腎上腺素) (US 9,133,184 B1)。
本揭示中之一個具體態樣為提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物，
式(I)
及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。本揭示之上下文中，任何提及本揭示化合物之施用或用途應被解釋為同時可延伸至本揭示組合物之施用或用途。
於一個具體態樣中，該組合物即為一種醫藥組合物。於本揭示之一個具體態樣中，該組合物係被調配為用於經口、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道或非經口(包括皮膚、黏膜、皮下、肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)投予，或該等適合吸入或通氣之投予形式，包括粉末及液體噴霧劑投予，或藉由持續釋放系統投予。
女性性功能障礙
本揭示之化合物已顯現具有治療女性性功能障礙(FSD)之潛力。
因此，本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療女性性功能障礙之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
女性性功能障礙可例如是由生理或心理原因造成的。
於一個具體態樣中，該女性性功能障礙係為選自以下者所組成之群：
(i) 女性性興趣/性喚起異常(FSIAD)，
(ii) 性慾望不足功能障礙，
(iii) 女性性喚起功能障礙，
(iv) 性高潮功能障礙，
(v) 性疼痛異常，及
(vi) 性交困難。
如實施例所示，類似於陰蒂神經刺激，投予式(I)化合物能增加陰蒂血流量。此外，式(I)化合物能夠升高陰蒂溫度或陰道溫度。這些功效也是正常性喚起之標誌，即流向陰蒂海綿體及陰唇動脈之血流量增加導致陰蒂海綿體內壓增加、腫脹、陰蒂頭突起以及小陰唇外翻與充血(Bergman.，2005)。因此，生殖器血流量及溫度之升高(如實施例所示)與生殖器之潤滑增加、性喚起、性慾滿足及性高潮之增加係相連的。
患有女性性喚起異常(女性性興趣異常；性喚起異常)之個體會表現出對性少有或沒有興趣，且對性刺激會沒有主觀或身體反應。基於對象之年齡及關係持續時間，興趣及性喚起能力之下降幅度比所預期的要大。如果缺乏性興趣及無法性喚起會使個體感到困擾，且在整個性經歷中缺乏興趣，則被視為一種異常。於一個具體態樣中，FSD係如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)第四版中之定義，該定義內容通過引用方式併入本文。於本揭示之一個具體態樣中，FSD係為女性性興趣/性喚起異常(FSIAD)，其涵蓋FSAD及FHSDD。FOD及FSIAD係如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)第五版中之定義，該定義內容通過引用方式併入本文。
FSIAD之診斷標準包括性興趣/性喚起之缺乏或顯著降低，其表現出以下者之至少三項：(1)缺乏/降低性行為之興趣；(2)缺乏/降低性/情色之想法或幻想；(3)沒有/降低性行為之發起，並且通常不接受伴侶發起性行為之嘗試；(4)缺乏/降低幾乎所有或所有性接觸中性行為之性興奮/快感；(5)缺乏/降低對任何內部或外部性/色情暗示(internal or external sexual/erotic cues)所反應出之性興趣/性喚起；(6)缺乏/降低性行為期間幾乎所有或所有性接觸之生殖器或非生殖器感覺。在FSIAD中，這些症狀持續了至少大約六個月，並導致該個體嚴重困擾。
如實施例所示，藉由觀察到雌性大鼠跳躍及飛奔之增加，式(I)化合物可增加雌性大鼠之準交配或求愛行為。因此，強調了該化合物增加性興趣或進行性行為之慾望的能力。
女性性慾望不足功能障礙(FHSDD)之特徵在於從事性行為之慾望或動機缺失或明顯減少，其表現出以下中之任意者：1)自發性慾望(性想法或幻想)之降低或缺乏；2)對色情暗示及刺激之反應性慾之降低或缺乏；3)一開始就無法在性行為中維持性慾或興趣。自發性或反應性慾望減少或缺乏，或無法維持對性行為之慾望或興趣之模式在至少幾個月之期間內偶發或持續發生，且與臨床上明顯地困擾相關。於本揭示之一種具體態樣中，該FSD係為一種性慾望不足功能障礙。
性慾望不足異常/功能障礙包括性幻想及性行為慾望之持續或反復減少或缺乏的異常，其導致明顯地困擾或人際交往困難。性快感缺乏包括性行為中快感之減少或缺乏。性喚起異常/功能障礙可能係由雌激素減少、疾病或以利尿劑、抗組織胺、抗抑鬱藥或抗高血壓藥治療所引起。
於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙是終身性慾望不足功能障礙或後天(acquired)性慾望不足功能障礙。於本揭示之一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙係為廣義性慾望不足功能障礙或情境性慾望不足功能障礙。終生、廣義性慾望不足功能障礙之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷性慾望不足功能障礙，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。終生、情境性慾望不足功能障礙之特徵在於，該個體從相關性行為開始起即總是經歷性慾望不足功能障礙，且在某些情況下，與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。廣義、後天性慾望不足功能障礙之特徵在於，性慾望不足功能障礙係在該人沒有經歷性慾望不足一段時間之後發作，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。情境、後天性慾望不足功能障礙之特徵在於，性慾望不足功能障礙係在該人沒有經歷性慾望不足一段時間之後發作，且在某些情況下，與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙係為非特定(unspecified)性慾望不足功能障礙。於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙是終生、廣義性慾望不足功能障礙。於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙是終生、情境性慾望不足功能障礙。於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙是後天、廣義性慾望不足功能障礙。於一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙是後天、情境性慾望不足功能障礙。
於本揭示之一個具體態樣中，該性慾望不足功能障礙之特徵在於：
(i) 自發性慾望之降低或缺乏，
(ii) 對色情暗示及刺激之反應性慾之降低或缺乏，及/或
(iii) 一開始就無法在性行為中維持性慾或興趣。
於本揭示之一個具體態樣中，無法在性行為中維持性慾或興趣已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
性喚起功能障礙包括性喚起之生理或主觀方面的困難。於本揭示之一個具體態樣中，FSD係為性喚起功能障礙(女性性喚起功能障礙或FSAD)。於本揭示之一個具體態樣中，FSD係為女性性興趣/性喚起異常/功能障礙(FSIAD)。
女性性喚起功能障礙(FSAD)之特徵在於，女性對性刺激之反應缺失或顯著降低，其表現出以下任意情況：1)生殖器反應(包括外陰陰道潤滑、生殖器充血及生殖器敏感度)之缺失或顯著降低；2)非生殖器反應(例如，乳頭變硬、皮膚潮紅、心率加快、血壓升高及呼吸頻率加快)之缺失或顯著降低；3)任何類型性刺激引發性喚起感覺(性興奮及性快感)之缺失或顯著降低。儘管渴望性行為且有足夠之性刺激，但對性刺激反應之缺失或顯著降低已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間，且與臨床上顯著的困擾有關。
於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙(FSAD)係為終生女性性喚起功能障礙或後天女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙係為廣義女性性喚起功能障礙或情境女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是非特定女性性喚起功能障礙。終身、廣義女性性喚起功能障礙之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷女性性喚起功能障礙，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。終生、後天女性性喚起功能障礙之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷女性性喚起功能障礙，且在某些情況下、與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。後天、廣義女性性喚起功能障礙之特徵在於，女性性喚起功能障礙係在該人沒有經歷性喚起功能障礙一段時間之後發作，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。後天、情境女性性喚起功能障礙之特徵在於，女性性喚起功能障礙係在該人沒有經歷性喚起功能障礙一段時間之後發作，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是非特定女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是終生、廣義女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是終生、情境女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是後天、廣義女性性喚起功能障礙。於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙是後天、情境女性性喚起功能障礙。
於一個具體態樣中，該女性性喚起功能障礙(FSAD)之特徵在於：
(i) 生殖器反應(包括外陰陰道潤滑、生殖器充血及生殖器敏感度)之缺失或顯著降低，
(ii) 非生殖器反應(例如，乳頭變硬、皮膚潮紅、心率加快、血壓升高及呼吸頻率加快)之缺失或顯著降低，及/或
(iii) 任何類型性刺激引發性喚起感覺(例如性興奮及性快感)之缺失或顯著降低。
於一個具體態樣中，儘管有性行為之慾望且有足夠之性刺激，但對性刺激反應之缺失或顯著降低仍發生，且已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
性高潮功能障礙或女性性高潮異常/功能障礙(FOD)係有關主觀體驗性高潮之困難。於本揭示之一種具體態樣中，該FSD係為性高潮功能障礙。於一個具體態樣中，該性高潮功能障礙不是過早女性性高潮。
於一個具體態樣中，該性高潮功能障礙是性快感缺失症(anorgasmia)。性快感缺失症之特徵在於，缺乏性高潮體驗或性高潮體驗明顯罕見，或性高潮感覺強度明顯減弱。對於女性來說，這包括性高潮明顯延遲，其在男性則會被診斷為男性延遲射精(Male Delayed Ejaculation)。縱使有足夠的性刺激(包括對性行為及性高潮之渴望)，但性高潮缺失、延遲或頻率或強度降低之模式已在至少幾個月之期間內偶發或持續發生，且與臨床上明顯地困擾相關。
於一個具體態樣中，該性快感缺失症是終生性快感缺失症或後天性快感缺失症。於一個具體態樣中，該性快感缺失症是廣義性快感缺失症或情境性快感缺失症。於一個具體態樣中，該性快感缺失症是非特定性快感缺失症。終生、廣義性快感缺失症之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷性快感缺失，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。終生、情境性快感缺失之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷性快感缺失，且在某些情況下、與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。後天、廣義性快感缺失症之特徵在於，性快感缺失係在該人沒有經歷性快感缺失一段時間之後發作，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。後天、情境性快感缺失之特徵在於，性快感缺失係在該人沒有經歷性快感缺失一段時間之後發作，且在某些情況下，與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。於一個具體態樣中，該性快感缺失症是終生、廣義性快感缺失症。於一個具體態樣中，該性快感缺失正是後天、廣義性快感缺失。於一個具體態樣中，該性快感缺失症是後天、情境性快感缺失症。
於一個具體態樣中，該性快感缺失症之特徵在於，缺乏性高潮體驗或性高潮體驗明顯罕見及/或性高潮感覺強度明顯減弱。
於一個具體態樣中，儘管有足夠之性刺激，包括對性行為及性高潮之慾望，但該性高潮體驗之缺乏或明顯罕見及/或性高潮感覺強度明顯減弱仍發生，且已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
於一個具體態樣中，該FSD係為性疼痛異常。性疼痛異常係指在成年人性行為過程中明顯及持續或反復出現有關疼痛體驗之困難，其並不完全歸因於潛在的醫療狀況、女性潤滑不足、年齡相關之變化或與女性更年期相關之變化，且其與臨床上顯著的困擾有關。
於一個具體態樣中，該性疼痛異常係為性插入疼痛異常（sexual pain-penetration disorder）。性插入疼痛異常之特徵在於以下之至少一者：1)明顯及持續或反復出現之插入困難，包括由於嘗試插入時骨盆底肌肉不自覺地收緊或緊繃；2)插入時明顯及持續或反復出現的外陰陰道或骨盆疼痛；3)明顯及持續或反復出現恐懼或焦慮在準備插入、插入期間或由於插入會造成外陰陰道或骨盆疼痛。縱使有足夠的性慾望及刺激，但在涉及或可能涉及插入之性行為過程中，該等症狀仍反復出現，其並不完全歸因於對骨盆區域產生不利影響並導致生殖器及/或插入疼痛或精神異常之醫療狀況，其並不完全歸因於陰道潤滑不足或停經後/年齡相關之變化，且其與臨床上顯著的困擾有關。
於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是終身性插入疼痛異常或後天性插入疼痛異常。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是廣義性插入疼痛異常或情境性插入疼痛異常。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是非特定性插入疼痛異常。終生、廣義性插入疼痛異常之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷生殖器骨盆疼痛或插入異常，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。終生、情境性插入疼痛異常之特徵在於，該個體從相關性行為開始時起即總是經歷生殖器骨盆疼痛或插入異常，且在某些情況下、與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。後天、廣義性交插入疼痛異常之特徵在於，生殖器骨盆疼痛或插入異常係在該人沒有經歷生殖器骨盆疼痛或插入異常一段時間之後發作，且在所有情況下(包括自慰)，該所欲反應即不存在或減弱。後天、情境性交插入疼痛異常之特徵在於，生殖器骨盆疼痛或插入異常係在該人沒有經歷生殖器骨盆疼痛或插入異常一段時間之後發作，且在某些情況下，與某些伴侶或對某些刺激之反應下，該所欲反應即不存在或減弱，但在其他情況下則不然。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是終生、廣義性插入疼痛異常。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是終生、情境性插入疼痛異常。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是後天、廣義性插入疼痛異常。於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常是後天、情境性插入疼痛異常。
於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常之特徵在於：
(i) 明顯或持續或反復出現之插入困難，包括由於嘗試插入時骨盆底肌肉不自覺地收緊或緊繃，
(ii) 插入時即明顯及持續或反復出現之外陰陰道或骨盆疼痛，及/或
(iii) 明顯及持續或反復出現恐懼或焦慮在準備插入、插入期間或由於插入會造成外陰陰道或骨盆疼痛。
於一個具體態樣中，該性插入疼痛異常具有之症狀為：
(i) 縱使有足夠的性慾望及刺激，但在涉及或可能涉及插入之性行為過程中，該等症狀之反復出現，
(ii) 並不完全歸因於對骨盆區域產生不利影響並導致生殖器及/或插入疼痛或精神異常之醫療狀況，
(iii) 並不完全歸因於陰道潤滑不足或停經後/年齡相關之變化，及
(iv) 與臨床上顯著的困擾有關。
性交困難係為影響女性生殖系統之症狀，其係由生理決定因素所引起。該症狀之特徵係為，在性交之前、期間或之後，或淺表或深層陰道插入後發生之反復性生殖器疼痛或不適，其係與可識別之生理原因相關，但不包括缺乏潤滑。藉由對生理原因之醫學評估來確認。於一個具體態樣中，該FSD是性交困難。於一個具體態樣中，該FSD呈現出性交困難。
於一個具體態樣中，該性疼痛異常係為陰唇痛症或進行性陰唇痛症(progressive vulvodynia)。陰唇痛症係為陰唇上持續性、不明原因的疼痛，陰唇係為包括陰道口周圍皮膚之女性生殖器區域。
於一個具體態樣中，該女性性功能障礙係為：
(i) 與醫療狀況、受傷、或手術或放射治療之影響有關，
(ii) 與心理或行為因素有關，包括精神異常，
(iii) 與使用精神作用物質或藥物有關，
(iv) 與缺乏知識或經驗有關，
(v) 與關係因素有關，
(vi) 與文化因素有關，及/或
(vii) 其他特定之病因學考量。
於一個具體態樣中，該女性性功能障礙係為女性性不足功能障礙(hypoactive female sexual dysfunction)。
於一個具體態樣中，該女性性功能障礙不是由另一種諸如精神異常之疾病所引起。於一個具體態樣中，該女性性功能障礙不是由生殖器損傷所引起。於本揭示中之一個具體態樣中，該個體沒有接受已知會導致女性性功能障礙之藥物治療。
於本揭示中之一個具體態樣中，該女性性功能障礙並非女性性亢奮異常(hyperactive female sexual disorder)，例如過早女性性高潮。
病患族群
於本揭示中之一個具體態樣中，該化合物能夠增加個體中滿意性事件(SSE)之次數。SSE被用作女性性功能障礙臨床試驗之衡量結果，參見Kingsberg等人，2011。SSE可依照Derogatis等人(2021)或Clayton等人(2016)所揭示者進行評估。
於本揭示中之一個具體態樣中，該個體係為雌性。於一個具體態樣中，該個體係為哺乳動物。於本揭示中之一個具體態樣中，該個體係為人類。
於本揭示中之一個具體態樣中，該個體係為停經後。
於本揭示中之一個具體態樣中，該個體之年齡超過18歲，例如超過20歲、例如超過25歲、例如超過30歲、例如超過35歲、例如超過40歲、例如超過45歲、例如超過50歲、例如超過55歲、例如超過60歲、例如超過65歲、例如超過70歲、例如超過75歲。
於一個具體態樣中，該個體之年齡低於40歲，例如低於35歲、例如低於30歲、例如低於25歲、例如低於20歲。
於一個具體態樣中，該個體之年齡係為20至25歲，或25至30歲、或30至35歲、或35至40歲、或40至45歲、或45至50歲、或50至55歲、或55至60歲、或60至65歲、或65至70歲、或70至75歲、或更年長。
醫藥用途
本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療女性性功能障礙之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療女性性功能障礙之組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療、預防或減緩女性性功能障礙之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療、預防或減緩女性性功能障礙之組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於治療女性性功能障礙之藥物。本揭示中之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於治療、預防或減緩女性性功能障礙之藥物。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種用於治療、預防或減緩有需要個體中女性性功能障礙之方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
FSD之一般及具體方面可使用女性性功能指數(Female Sexual Function Index (FSFI))進行評估。該FSFI係為一種19項設計為用於評估女性性功能之自我報告清單。它包括六個領域：性慾(兩項)、性喚起(四項)、潤滑(四項)、性高潮(三項)、滿足(三項)、疼痛(三項)。於一個具體態樣中，該個體於治療前之女性性功能指數(FSFI)為小於26.55，例如25.00至26.55、例如20.00至25.00、例如15.00至20.00、例如10.00至15.00、例如5.00至10.00、例如2.00至5.00。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加該個體之FSFI。於一個具體態樣中，該化合物能夠使FSFI增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分或至少26分。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使FSFI增加至26.55以上。
本揭示之化合物還可以具有一種功效，例如對FSFI之六個領域(性慾、性喚起、潤滑、性高潮、滿足及疼痛))中之任意一或多者產生積極作用，即能夠在六個領域(性慾、性喚起、潤滑、性高潮、滿足及疼痛)中之任意一或多者或在每個領域中之任一個問題上增加FSFI。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠將FSFI問卷中之任一個問題的分數提高1、2、3或4分。
本揭示之化合物可特別有效地改善疼痛領域之FSFI分數。這是因為本揭示之化合物係為單胺神經傳遞質(monoamine neurotransmitter)再攝取抑制劑。該問卷包含3個與疼痛有關之問題，最低分0分且最高分6.0分。於一些具體態樣中，問題係以最小分數1分及最大分數5分來分級。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加個體在疼痛領域之FSFI分數。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使疼痛領域之FSFI分數增加至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分、至少5.3分，至少5.7分或6.0分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加FSFI問題17(第一疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加FSFI問題18(第二疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加FSFI問題19(第三疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。本揭示之化合物還可以具有一種功效，例如對其他五個領域(性慾、性喚起、潤滑、性高潮及滿足)中之任意一或多者產生積極作用，即能夠在其他五個領域(性慾、性喚起、潤滑、性高潮及滿足)中之任意一或多者中增加FSFI之分數。
本揭示之化合物可特別有效地改善性慾領域中FSFI之分數(FSFI-D)。該問卷包含2個與性慾望有關之問題，每個問題之最低分數為1分且最高分數為5分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加個體在性慾領域中FSFI之分數。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使性慾領域中FSFI之分數增加至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加FSFI問題1 (第一性慾問題)之分數，例如將分數增加1、2、3或4分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加FSFI問題2 (第二性欲問題)之分數，例如將分數增加1、2、3或4分。該FSFI-D領域之分數可為，將性慾領域中每個問題之分數乘以0.6並將它們加在一起來形成從1.2到6.0之FSFI-D領域分數範圍。因此，於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使個體之FSFI-D領域分數增加0.6分，例如1.2、1.8、2.4、3.0、3.6、4.2或4.8分。於一個具體態樣中，該化合物能夠使個體之FSFI-D領域分數增加1.2、2.4、3.6或4.8分。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加性喚起領域中FSFI之分數，或增加FSFI性喚醒中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題3至6中任一者之分數。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加潤滑領域中FSFI之分數，或增加FSFI潤滑領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題7至10中任一者之分數。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加性高潮領域中FSFI之分數，或增加FSFI性高潮領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題11至13中任一者之分數。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加滿足領域中FSFI之分數，或增加FSFI滿足領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題14至16中任一者之分數。
FSD之一般及具體方面可使用FSFI-6進行評估。該FSFI-6係為一種包含6項之女性性功能指數調查問卷，其可用於量測女人之性功能(Isidori等人，2010)。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加該個體之FSFI-6。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使FSFI-6增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分或至少5分。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物，其係用於增加罹患女性性功能障礙個體之FSFI。本揭示中之一個具體態樣係提供了一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物，其係用於增加罹患女性性功能障礙個體之FSFI-6。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物之用途，其係用以製備用於增加罹患女性性功能障礙個體中FSFI之藥物。本揭示中之一個具體態樣係提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物之用途，其係用以製備用於增加罹患女性性功能障礙個體中FSFI-6之藥物。
本揭示中之一個具體態樣係提供一種在罹患女性性功能障礙個體中增加FSFI之方法，該方法包含投予該個體式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物。本揭示中之一個具體態樣係提供一種在罹患女性性功能障礙個體中增加FSFI-6之方法，該方法包含投予該個體式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示之組合物。
FSD之一般及具體方面可使用FSDS-DAO進行評估。該FSDS-DAO是一種包含15項患者報告結果(PRO)之工具/問卷，其已在臨床試驗中用於測量整體性功能，並對女性性慾望不足功能障礙(female hypoactive sexual desire dysfunction (FHSDD))之嚴重程度進行評分(Derogatis等人，2008；Derogatis等人，2021)。於一個具體態樣中，該個體於治療前之女性性功能指數(FSDS-DAO)小於60，例如55至60、例如50至55、例如45至50、例如40至45、例如35至40、例如30至35、例如25至30、例如20至25、例如15至20、例如10至15、例如5至10、例如0至10。於一個具體態樣中，該個體在治療前之女性性功能指數FSDS-DAO超過10，例如超過15、例如超過20、例如超過25、例如超過30、例如超過35、例如超過40、例如超過45、例如超過50、例如超過55。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠降低該個體之FSDS-DAO。於一個具體態樣中，該化合物能夠將FSDS-DAO降低至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分，至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分、至少26分、至少27分、至少28分、至少29分、至少30分、至少31分、至少32分、至少33分、至少34分、至少35分、至少36分、至少37分、至少38分、至少39分、至少40分、至少41分、至少42分、至少43分、至少44分、至少45分、至少46分、至少47分、至少48分、至少49分、至少50分、至少51分、至少52分、至少53分、至少54分、至少55分、至少56分、至少57分、至少58分、至少59分或至少60分。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠降低該個體FSDS-DAO問題13 (FSDS-DAO Q13)之分數。本揭示之化合物可特別有效地改善FSDS-DAO之問題13 (FSDS-DAO Q13)，其詢問患者「您多久一次：會因性慾望低下而感到煩惱?」，其之最低分數為0分，由0(從不)到4分(總是)。隨著時間的推移，FSDS-DAO Q13分數之下降表示與性慾低下相關之困擾程度有所改善。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠使FSDS-DAO Q13之分數降低至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分或至少4.0分。於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠將FSDS-DAO Q13之分數降低1、2、3或4分。
FSD之一般及具體方面可使用性慾要素問卷(Elemets of Desire Questionnaire (EDQ))進行評估。該EDQ係為一種為評估性慾而開發之患者報告結果(patient-reported outcome (PRO))。該EDQ涉及性慾之屬性，例如性慾望、性想法/幻想及對性請求之接受程度，其目的係在病理學之更多面向上測量藥物對這種情況之有效性。EDQ是一種包含9項之PRO問卷，旨在評估潛在新療法對患有FSD、HSDD或FSIAD之女性的療效。EDQ中之項目(問題)1、2、3、4、6及8係採用5分制進行評估，數字越低表明功能障礙之嚴重程度越高。第5項及第7項之答案則為是與否。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加該個體EDQ之分數。
於一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠增加EDQ中任一個問題之分數，例如問題1、2、3、4、5、6、7、8或9。於一個具體態樣中，一個具體態樣中，本揭示之化合物能夠對EDQ問題1、2、3、4、6和8中之任何一者得分1、2、3或4分。
本揭示之一個方面係提供一種升高個體生殖器溫度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
於一個具體態樣中，該生殖器溫度升高係指陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合中任一者之溫度升高。於一個具體態樣中，該生殖器溫度升高係指陰蒂溫度升高。於一個具體態樣中，該生殖器溫度升高係指陰道溫度的升高。於一個具體態樣中，該生殖器溫度升高係指陰道及/或陰蒂溫度升高。
本揭示之一方面係提供一種增加個體生殖器血流量之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
於一個具體態樣中，該生殖器血流量增加係指陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合中任一者之血流量增加。於一個具體態樣中，該生殖器血流量增加係指陰蒂血流量增加。
另一方面，本揭示係提供一種增加個體性慾望、性興趣、性喚起、潤滑、性滿足或其組合之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
另一方面，本揭示係提供一種減少個體在性刺激或性交時達到性高潮困難度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示之一個方面係提供一種減輕個體性疼痛之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
項目
1. 一種供使用之式(I)化合物，
式(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其係供於治療、預防或減緩個體中女性性功能障礙之使用。
2. 如請求項1之供使用之化合物，其中該化合物具有式(Ia)之結構；
式(Ia)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係選自以下者所組成之群：
(i) 女性性喚起異常，
(ii) 性慾望不足功能障礙，
(iii) 女性性喚起功能障礙，
(iv) 性高潮功能障礙，
(v) 性疼痛異常，及
(vi) 性交困難。
4. 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為性喚起異常。
5. 如請求項3、前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性慾望不足功能障礙之特徵在於：
(i) 自發性慾望之降低或缺乏，
(ii) 對色情暗示及刺激之反應性慾之降低或缺乏，及/或
(iii) 一開始就無法在性行為中維持性慾或興趣。
6. 如請求項3之供使用之化合物，其中該性高潮功能障礙是性快感缺失症(anorgasmia)。
7. 如請求項3之供使用之化合物，其中該性疼痛異常係為性插入疼痛異常。
8. 如請求項7之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常是廣義性插入疼痛異常或情境性插入疼痛異常。
9. 如請求項7及8中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常具有之症狀為：
(i) 縱使有足夠的性慾望及刺激，但在涉及或可能涉及插入之性行為過程中，該等症狀之反復出現，
(ii) 並不完全歸因於對骨盆區域產生不利影響並導致生殖器及/或插入疼痛或精神異常之醫療狀況，
(iii) 並不完全歸因於陰道潤滑不足或停經後/年齡相關之變化，及
(iv) 與臨床上顯著的困擾有關。
10. 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為：
(i) 與醫療狀況、受傷、或手術或放射治療之影響有關，
(ii) 與心理或行為因素有關，包括精神異常，
(iii) 與使用精神作用物質或藥物有關，
(iv) 與缺乏知識或經驗有關，
(v) 與關係因素有關，
(vi) 與文化因素有關，及/或
(vii) 其他特定之病因學考量。
11. 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為女性性不足功能障礙(hypoactive female sexual dysfunction)。
12. 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體治療前之女性性功能指數(FSFI)大於26.55，例如25.00至26.55、例如20.00至25.00、例如15.00至20.00、例如10.00至15.00、例如5.00至10.00、例如2.00至5.00。
13. 一種升高個體陰道溫度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，
式(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 一種增加個體陰蒂血流量之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，
式(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
15. 一種升高個體陰蒂溫度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物，
式(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例
實例1：試管內效力
材料與方法
依據WO 97/16451 (NeuroSearch A/S)所揭示者測試化合物在突觸體中抑制單胺神經傳遞質多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)及血清素(5-HT)再攝取之能力。
結果
該測驗值係以IC
50(測試物質抑制50%之
3H-DA、
3H-NA或
3H-5-HT特異性結合之濃度(μM))來呈現。參見表1。
表1：經由測試外-7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮所得到之測試結果。
實例2：式(I)化合物對大鼠雌性生殖器官之功效的評估
材料與方法
| 5-HT-攝取 IC 50(μΜ) | DA-攝取 IC 50(μΜ) | NA-攝取IC 50(μΜ) |
| 0.0029 | 0.07 | 0.0038 |
動物：實驗設置係在兩組不同測量程序中運行，以避免彼此給出之變異。第一組實驗係在對照雌性大鼠中進行，第二組實驗係在稱為弗林特敏感線(Flint Sensitive Line (FSL)之抑鬱模型中進行，該模型與重度抑鬱症患者具有分子相似性(molecular similarities)。
麻醉及一般手術過程：於大鼠腹腔注射50 mg/Kg之戊巴比妥。於黑暗條件下10分鐘後，對趾間區域進行夾合來確認沒有反射反應，將動物放在桌子上，用膠帶將腿半伸來固定動物。將所欲之區域(腹部-鼠蹊部及頸部)剃毛並用水及乙醇進行清潔消毒。每項研究完成後，使用過量之戊巴比妥處死動物，並將寰枕關節切斷以確保該動物程序之無痛。
陰蒂血流量及生殖器溫度之測量：使用帶有尼龍4-0縫合線之針來延長尿道開口並露出黏膜。為獲得觀察陰蒂之最佳效果，吾等將尿道壁之兩側用線拉開，然後在尿道開口之近側中部(medial proximal)用另一根線拉向顱側延伸皮膚，並以更好之方式露出陰蒂黏膜區域(圖1A)。使用連接到雷射都卜勒血流監測儀(MOORVMS-LDF2 (Moor instruments-UK))之經校準雷射都卜勒血流探針(VP1T，Moor Instruments-UK)測量陰蒂前側。將雷射都卜勒探針定位並固定至底座及鱷魚夾上以避免任何移動。將經校準探針之尖端浸入尿道-陰蒂暴露區域之水基凝膠中(圖1B)。此外，進行右側解剖來清潔頸靜脈，其被插入另一個插管並使用機械泵灌注不同劑量(0.3、1、3、10 mg/Kg)之IP2015或載體。
使用連接到雷射都卜勒血流監測儀(MOORVMS-LDF2 (Moor instruments-UK))之經校準雷射都卜勒血流探針(VP1T，Moor instruments-UK)測量陰蒂前側。經過10-20分鐘之穩定期後，在透過頸靜脈輸注載體或增加劑量(0.3、1、3、10 mg/Kg)之IP2015前，於5分鐘內獲得基線對照測量值，接著記錄血流變化。輸注方案係以系統記錄各組中1分鐘輸注+4分鐘進一步記錄血流變化來進行。使用如下所述對陰蒂進行海綿體神經電場刺激作為陽性對照組。
將熱圖像FLIR相機(E96，InfraTec，德國，圖1)定位於距離所欲區域50 cm處(圖1C)。藉由使用Research Studio-FLIR定位之數字標記點(digital markers)來記錄三個所欲區域(胸部、陰道及尿道-陰蒂)，且將數據提取後再輸入Excel。經過10-20分鐘之穩定期後，在透過頸靜脈輸注載體或增加劑量(0.3、1、3、10 mg/Kg)之IP2015前，於5分鐘內獲得基線對照測量值，接著記錄生殖器溫度變化。
動脈壓及心率之量測方法：經麻醉之大鼠自主呼吸，連續監測體溫，並將其置於加熱毯上維持體溫在37.5
oC。將連接至壓力傳感器(Disposable BP Transducer，AD Instruments，英國)之肝素化(100 IE mL
-1)聚乙烯(PE)導管(PE-50)引入頸動脈來測量MAP。經過10-20分鐘之穩定期後，在電腦化數據採集系統(PowerLab，ADInstruments)上獲得、記錄及分析平均動脈壓(MAP)及心率(HR)之連續直接測量值。
電刺激陰蒂海綿體神經後陰蒂血流量之測量：透過下腹部切口分離出陰蒂海綿體神經，用細長之雙極鉑電極進行電刺激，該電極連接到S48刺激器(Grass Instrument Co.，美國馬薩諸塞州波士頓)。為了研究神經刺激是否會導致陰蒂組織之血流動力學產生變化，使用先前描述用於雄性大鼠之方法[12]來刺激該神經，其中使用會引起最大響應幅度之參數(6伏特、10 Hz、1毫秒之方波脈衝持續30秒)，並使用雷射都卜勒測量流量。藉由如前所述之雷射都卜勒測量陰蒂血流量。
生殖器血流量之結果
雌性Sprague Daley大鼠陰蒂區域之雷射都卜勒測量顯示，輸注IP2015 (0.3至10 mg/kg)會增加陰蒂區域血流之頻率、持續時間及強度(圖2)。此外，與載體相比，在輸注IP2015 (0.3至10 mg/kg)後，陰蒂血流量之平均值(圖6A)及峰值(圖6B)均顯著增加。
輸注IP2015後之陰蒂血流量峰值(圖2A，4.49V)與海綿體神經電刺激後之陰蒂血流量峰值(圖5，4.31V)相當。
生殖器溫度
已證明性喚起及性慾會使生殖器溫度升高(Kukkonen等人，2007)。輸注IP2015 (0.3至10mg/kg)及對照後之4倍放大熱成像圖像顯示於圖3A-C且核心溫度顯示於圖3D。根據所欲不同區域(胸部、陰道及尿道-陰蒂)之提取量化數據之直方圖顯示於圖4A-C。
使用熱成像相機所量測之溫度顯示，基礎表面溫度會根據動物檢查之區域而不同，且在增加IP2015之輸注劑量期間會發生變化(圖3A-C、圖4A-C)。藉由放大所欲區域來優化記錄條件。在4倍放大條件下之定量顯示，抑鬱FSL大鼠中陰道及陰蒂區域溫度之升高與輸注IP2015劑量之增加呈劑量依賴性(圖3A-C、圖4A-C)。在輸注IP2015期間，用傳統肛門溫度計測量之核心溫度沒有變化(圖3D)。經IP2015處理後觀察到之生殖器溫度升高，進一步證明IP2015可誘導性喚起及性慾之增加。此外，觀察到經IP2015處理後陰蒂溫度升高，進一步證明IP2015可特別在FSD中誘導性喚起及性慾之增加。
動脈壓(MAP)及心率(HR)之平均值
輸注IP2015 (0.3至10 mg/kg)後，雌性Sprague Daley大鼠之MAP與載體相當(圖7A)。然而，在輸注IP2015 (0.3至10 mg/kg)後，雌性Sprague Daley大鼠之HR相對於載體會顯著增加(圖7B)。
結論
整體而言，IP2015係依劑量依賴性使對照Sprague Daley大鼠及具有自發性抑鬱之大鼠品系(FSL)之生殖器血流量及表面溫度升高。此外，觀察到IP2015處理後生殖器血流量及陰蒂溫度之增加，進一步證明IP2015可誘導性喚起及性慾之增加。再者，觀察到IP2015處理後陰蒂溫度之升高，進一步證明IP2015可特別在FSD中誘導性喚起及性慾之增加。此等發現支持IP2015可以改善女性之性健康。
實例3：式(I)化合物對雌性大鼠性行為之功效的評估
材料與方法
動物：雌性Sprague Dawley大鼠(12-15週齡)係飼養在Universal Euro III型長寬籠之動物設施中，該籠配有標準木床及可容納2隻大鼠之空間，環境清潔，溫度舒適(22-23
oC)，從上午11點開始實行12:12小時之光暗週期，它們可以自由攝取食物及自來水。
雌性大鼠之發情期中性週期之同步化：藉由在第0天及第3天將平均體重250 g之雌性Sprague Dawley大鼠皮下注射前列腺素F
2α(PGF
2α) 250 μg，使其性週期之發情期同步化。
評估阿樸嗎啡與IP2015對性行為之影響：於第4天，在進行任何測試之前4小時，給大鼠注射黃體酮(1 mg/kg)，並在進行任何測試之前，隨機地注射2次載體(n=10)、阿樸嗎啡(0.25 mg/kg) (n=10)及IP2015 (1及10mg/kg，每組n=12)。阿樸嗎啡先前已被證明可增加雌性大鼠之例如脊柱腹凸(Hamburger-Bar R等人，2011)並可減少例如跳躍及飛奔(Snoeren等人，2011)，且被作為陽性對照處理。為了研究性行為，經同步化之雌性大鼠與經訓練之雄性大鼠配對，並由兩個相機記錄其行為。這些影片由經訓練之操作員(對處理不知情)進行量化。
數據分析及統計：使用單因子變異數分析(one-way analysis of variance (ANOVA))接著以杜奇事後檢定來分析載體、阿樸嗎啡及兩種不同劑量IP2015之間的統計差異。藉由檢查Q-Q圖來研究模型之假設，並在必要時將數據進行對數轉換來生成遵循高斯分佈之數據集(Gaussian-distributed data set)。如果數據有偏斜之情況，則使用Brown-Forsythe檢驗。該ROUT方法(Q=1%)係用於從分析中排除數據。P＜0.05被認為統計上顯著。僅當F顯著且沒有變異數不均勻性(variance inhomogeneity)時才進事後檢定。所有統計分析均使用GraphPad Prism 9.5軟體(GraphPad Software，加州，美國)來進行。
結果
為了研究載體、IP2015及阿樸嗎啡對發情期同步化性週期大鼠性行為之影響，吾等檢驗以250 µg PGF
2α預處理雌性大鼠之準交配行為(para-copulatory)，例如跳躍、耳朵擺動及飛奔。
術語「發情期」意表發情週期之階段，於該階段，將性成熟、未懷孕之雌性來接受雄性之性挑逗。前列腺素F
2α(PGF
2α)係為一種天然存在的黃體分解激素，其也可藉由縮短黃體期長度來同步發情。
準交配行為也稱為誘惑或勾引發情行為，通常被描述為發情雌性在性互動過程中表現出之物種特異性行為，其中她表現出性慾望、性喚起及性興趣，進而經由鼓勵雄性進行交配來啟動性互動之建立及維持，並調節交配模式(Erskine，1989)。
注射載體並沒有改變準交配參數(圖8)。注射兩種不同劑量之IP2015並沒有改變耳朵擺動(圖8A)，但相較於阿樸嗎啡，10 mg/kg IP2015會增加跳躍數(圖8B)。相較於載體及阿樸嗎啡，IP2015以劑量依賴性增加飛奔(圖8C)。在接受IP2015處理之雌性大鼠中觀察到跳躍與飛奔之增加，此證明IP2015會誘導性慾、性喚起及性興趣之增加。注射阿樸嗎啡不會改變準交配參數(圖8)。
結論
總之，IP2015劑量依賴性地增加雌性大鼠之性行為，而不依賴於發情週期。在接受IP2015處理之雌性大鼠中觀察到跳躍與飛奔之增加，此證明IP2015會誘導性慾、性喚起及性興趣之增加。這些發現支持IP2015可以經由增加女性之性行為及性慾來改善性健康。
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無
[圖1]：雌性大鼠之準備。A. 所欲雌性生殖器區域。B. 雷射都卜勒(laser doppler)之定位。C. 熱像儀相機(thermographic camera)之定位。
[圖2]：雌性生殖器官之雷射都卜勒實驗數據及IP2015輸注劑量之平均值。A. 投藥後IP2015效果之實驗識圖(experimental visualization)。B. 因IP2015之不同投予劑量所造成之IP2015平均振幅響應(average magnitude response)變化。C. 因IP2015之不同投予劑量所造成之IP2015平均時間響應變化。D. 因IP2015之不同投予劑量所造成之IP2015平均頻率響應變化。
[圖3]：IP2015輸注於大鼠雌性生殖器官中所造成變化之4倍放大熱成像圖像。A. 對照組/基底之熱成像視圖(thermographic view)。B. 輸注0.3 mg/Kg IP2015之熱成像視圖。C. 輸注10 mg/Kg IP2015之熱成像視圖。D. 在IP2015輸注多種劑量下所採集之肛門/核心溫度。
[圖4]：IP2015輸注在大鼠雌性生殖器官及相關結構中之熱成像平均值。A. 在輸注IP2015多種劑量期間所獲得經量化之胸(Chest)/胸部(Thoracic)熱成像值。B. 在輸注IP2015多種劑量期間所獲得經量化之陰道熱成像值。C. 在輸注IP2015多種劑量期間獲得經量化之陰蒂/尿道熱成像值。藉由杜奇事後檢定(Tukey Post hoc test)所進行之單因子變異數分析(One Way ANOVA)比較。P＜0.05*。
[圖5]：A. 代表性原始雷射都卜勒跡線顯示，IP2015輸注增加經麻醉雌性大鼠之陰蒂血流量。將IP2015 (1 mg/kg)推注輸注入頸靜脈1分鐘(顯示為灰色條)。以雷射都卜勒測量，IP2015增加了陰蒂海綿體組織中之血流量。紀錄期間為5分鐘。B. 代表性原始雷射都卜勒跡線顯示，對陰蒂海綿體神經之刺激使經麻醉雌性大鼠血流量之增加相當於IP2015輸注劑量之程度。用電場刺激(EFS，10 Hz，1毫秒脈衝，6V，顯示為灰色條)來刺激海綿體神經。EFS增加了海綿體組織中用雷射都卜勒測量之流量。紀錄期間為5分鐘。
[圖6]：增加IP2015劑量對雌性大鼠陰蒂血流之平均影響。A. 陰蒂血流量平均值，及B. 陰蒂血流量峰值。IP2015劑量依賴性地同時增加陰蒂區域血流量之平均值及峰值。數據以平均值±SEM呈現，n=6及n=5 (分別輸注IP2015及載體之大鼠數)。統計學上之顯著性定義為*p＜0.05，與載體相比，藉由雙因子變異數分析(2-way ANOVA)進行比較。
[圖7]：增加IP2015劑量對雌性大鼠心率及血壓之平均影響。A. 心率及B. 平均動脈血壓(MAP)，其皆係在基線(b/l)及載體與IP2015輸注劑量遞增後所量測。數據以平均值±SEM呈現，n=6及n=5 (分別輸注IP2015及載體之大鼠數)。統計學上之顯著性定義為*p＜0.05，與載體相比，藉由雙因子變異數分析進行比較。
[圖8]：在發情期性行為同步下，IP2015增加雌性大鼠之性行為。載體、IP2015 (1及10 mg/kg)及阿樸嗎啡(apomorphine)之單一劑量對雌性大鼠性行為參數之影響。(A) IP2105對耳朵擺動之影響，(B) IP2015對跳躍次數之影響，(C) IP2015對同步雌性大鼠飛奔(darts)之影響。數據以n=10-12隻大鼠之平均值±s.e.表示。單因子變異數分析對跳躍具有顯著性，且事後檢定顯示，相較於阿樸嗎啡之投予，IP2015 (10 mg/kg)之投予對跳躍次數具有顯著性。經IP2015 (10 mg/kg)處理大鼠之飛奔次數與載體及阿樸嗎啡相比之**P＜0.01。
Claims (83)
- 一種供使用之式(I)化合物， 式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其係供於治療、預防或減緩個體中女性性功能障礙之使用。
- 如請求項1之供使用之化合物，其中該化合物具有式(Ia)之結構； 式(Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1及2中任一項之供使用之化合物，其中該化合物為外-7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物為外-7-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-甲氧基-苯并哌喃-2-酮鹽酸鹽。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為選自以下者所組成之群： (i) 女性性興趣/性喚起異常， (ii) 性慾望不足功能障礙， (iii) 女性性喚起功能障礙， (iv) 性高潮功能障礙， (v) 性疼痛異常，及 (vi) 性交困難。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為女性性興趣/性喚起異常(FSIAD)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性慾望不足功能障礙是終身性慾望不足功能障礙或後天性慾望不足功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性慾望不足功能障礙係為廣義性慾望不足功能障礙或情境性慾望不足功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性慾望不足功能障礙係為非特定性慾望不足功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性慾望不足功能障礙之特徵在於： (i) 自發性慾望之降低或缺乏， (ii) 對色情暗示及刺激之反應性慾之降低或缺乏，及/或 (iii) 一開始就無法在性行為中維持性慾或興趣。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該無法在性行為中維持性慾或興趣已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性喚起功能障礙(FSAD)係為終生女性性喚起功能障礙或後天女性性喚起功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性喚起功能障礙係為廣義女性性喚起功能障礙或情境女性性喚起功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性喚起功能障礙是非特定女性性喚起功能障礙。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性喚起功能障礙之特徵在於： (i) 生殖器反應(包括外陰陰道潤滑、生殖器充血及生殖器敏感度)之缺失或顯著降低， (ii) 非生殖器反應(例如，乳頭變硬、皮膚潮紅、心率加快、血壓升高及呼吸頻率加快)之缺失或顯著降低，及/或 (iii) 任何類型性刺激引發性喚起感覺(例如性興奮及性快感)之缺失或顯著降低。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中儘管有性行為之慾望且有足夠之性刺激，但對性刺激反應之缺失或顯著降低仍發生，且已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性高潮功能障礙是性快感缺失症(anorgasmia)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性快感缺失症是終生快感缺失症或後天性快感缺失症。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性快感缺失症是廣義性快感缺失症或情境性快感缺失症。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性快感缺失症是非特定性快感缺失症。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性快感缺失症之特徵在於缺乏性高潮體驗或性高潮體驗明顯罕見及/或性高潮感覺強度明顯減弱。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中儘管有足夠之性刺激，包括對性行為及性高潮之慾望，但該性高潮體驗之缺乏或明顯罕見及/或性高潮感覺強度明顯減弱仍發生，且已間歇地或持續地發生超過至少幾個月的時間(例如3、4、5、6、7或8個月)，及/或與臨床上顯著的困擾有關。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性疼痛異常係為性插入疼痛異常（sexual pain-penetration disorder）。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常是終身性插入疼痛異常或後天性插入疼痛異常。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常是廣義性插入疼痛異常或情境性插入疼痛異常。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常是非特定性插入疼痛異常。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常之特徵在於： (i) 明顯或持續或反復出現之插入困難，包括由於嘗試插入時骨盆底肌肉不自覺地收緊或緊繃， (ii) 插入時明顯及持續或反復出現之外陰陰道或骨盆疼痛，及/或 (iii) 明顯及持續或反復出現恐懼或焦慮在準備插入、插入期間或由於插入會造成外陰陰道或骨盆疼痛。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性插入疼痛異常具有之症狀為： (i) 縱使有足夠的性慾望及刺激，但在涉及或可能涉及插入之性行為過程中，該等症狀之反復出現， (ii) 並不完全歸因於對骨盆區域產生不利影響並導致生殖器及/或插入疼痛或精神異常之醫療狀況， (iii) 並不完全歸因於陰道潤滑不足或停經後/年齡相關之變化，及 (iv) 與臨床上顯著的困擾有關。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該性疼痛異常係為陰唇痛症或進行性陰唇痛症(progressive vulvodynia)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為： (i) 與醫療狀況、受傷、或手術或放射治療之影響有關， (ii) 與心理或行為因素有關，包括精神異常， (iii) 與使用精神作用物質或藥物有關， (iv) 與缺乏知識或經驗有關， (v) 與關係因素有關， (vi) 與文化因素有關，及/或 (vii) 其他特定之病因學考量。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙係為女性性不足功能障礙(hypoactive female sexual dysfunction)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙不是由另一種諸如精神異常之疾病所引起。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙不是由生殖器損傷所引起。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體沒有接受已知會導致女性性功能障礙之藥物治療。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該女性性功能障礙並非亢奮女性性功能異常(hyperactive female sexual disorder)，例如過早女性性高潮。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加個體中滿意性事件(SSE)之次數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體於治療前之女性性功能指數(FSFI)小於26.55，例如25.00至26.55、例如20.00至25.00、例如15.00至20.00、例如10.00至15.00、例如5.00至10.00、例如2.00至5.00。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠提升該個體之FSFI。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使FSFI增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分、至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分或至少26分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使FSFI增加至26.55以上。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使疼痛領域之FSFI分數增加至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分、至少5.3分，至少5.7分或6.0分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加FSFI問題17 (第一疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加FSFI問題18 (第二疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加FSFI問題19 (第三疼痛問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠在其他五個領域(性慾、性喚起、潤滑、性高潮及滿足)中之任意一或多者中增加FSFI之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加個體在所欲領域中FSFI之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使個體性慾領域中FSFI之分數增加至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分、至少4.0分、至少4.3分、至少4.7分、至少5.0分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加個體FSFI問題1 (第一性慾問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加個體FSFI問題2 (第二性欲問題)之分數，例如將分數增加1、2、3、4或5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加性喚起領域中FSFI之分數，或增加FSFI性喚醒中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題3至6中任一者之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加潤滑領域中FSFI之分數，或增加FSFI潤滑領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題7至10中任一者之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加性高潮領域中FSFI之分數，或增加FSFI性高潮領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題11至13中任一者之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加滿足領域中FSFI之分數，或增加FSFI滿足領域中任一個問題之分數，例如增加FSFI問題14至16中之任一者之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加該個體之FSFI-6。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使FSFI-6增加至少1分、至少2分、至少3分、至少4分或至少5分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠將FSDS-DAO降低至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分、至少7分，至少8分、至少9分、至少10分、至少11分、至少12分、至少13分、至少14分、至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、至少20分、至少21分、至少22分、至少23分、至少24分、至少25分、至少26分、至少27分、至少28分、至少29分、至少30分、至少31分、至少32分、至少33分、至少34分、至少35分、至少36分、至少37分、至少38分、至少39分、至少40分、至少41分、至少42分、至少43分、至少44分、至少45分、至少46分、至少47分、至少48分、至少49分、至少50分、至少51分、至少52分、至少53分、至少54分、至少55分、至少56分、至少57分、至少58分、至少59分或至少60分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠使FSDS-DAO問題13 (FSDS DAO Q13)之分數降低至少0.3分、至少0.7分、至少1.0分、至少1.3分、至少1.7分、至少2.0分、至少2.3分、至少2.7分、至少3.0分、至少3.3分、至少3.7分或至少4.0分。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體於治療前之女性性功能指數(FSDS-DAO)小於60，例如55至60、例如50至55、例如45至50、例如40至45、例如35至40、例如30至35、例如25至30、例如20至25、例如15至20、例如10至15、例如5至10、例如0至10。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠提升個體EDQ之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該化合物能夠增加EDQ中任一個問題之分數。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為雌性。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為哺乳動物。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為人類。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為可孕的。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為更年期前的(pre-menopausal)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為更年期的。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體係為更年期後的(post-menopausal)。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體之年齡超過18歲，例如超過20歲、例如超過25歲、例如超過30歲、例如超過35歲、例如超過40歲、例如超過45歲、例如超過50歲、例如超過55歲、例如超過60歲、例如超過65歲、例如超過70歲、例如超過75歲。
- 如請求項15之供使用之化合物，其中該個體之年齡低於40歲，例如低於35歲、例如低於30歲、例如低於25歲、例如低於20歲。
- 如前述請求項中任一項之供使用之化合物，其中該個體之年齡係為18至20歲、或20至25歲，或25至30歲、或30至35歲、或35至40歲、或40至45歲、或45至50歲、或50至55歲、或55至60歲、或60至65歲、或65至70歲、或70至75歲、或更年長。
- 一種式(I)化合物之用途， 式(I)， 其係用於製備用以治療女性性功能障礙之藥物。
- 一種用於治療、預防或減緩有需要個體女性性功能障礙之方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種升高個體陰道溫度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種增加個體生殖器血流量之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項74之方法，其中該生殖器血流量增加係為增加以下任一者之血流量：陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合。
- 如請求項74至75中任一項之方法，其中該生殖器血流量增加係為陰蒂血流量增加。
- 一種使個體生殖器溫度升高之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項77之方法，其中該生殖器溫度升高係為升高以下任一者之溫度：陰蒂、陰道、陰唇或其任意組合。
- 如請求項77至78中任一項之方法，其中該生殖器溫度升高係為陰蒂溫度升高。
- 如請求項77至79中任一項之方法，其中該溫度升高係為表面溫度升高。
- 一種增加性慾望之方法，增加個體性慾望、性興趣、性喚起、潤滑、性滿足或其組合之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種減輕個體性疼痛之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種減少個體在性刺激或性交時達到性高潮困難度之方法，該方法包含投予治療有效量之式(I)化合物， 式(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
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