CZ280446B6 - Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí - Google Patents

Abstract

Prostředek na bázi neuropeptidu ze souboru zahrnujícího vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, .alfa.-adrenergního blokátoru a farmakologicky vhodného ředidla pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, přičemž nedochází k destrukci tkání jako v případě penisového implanátu, dosud jediného známého účinného prostředku pro léčení impotence aterosklerotického původu. ŕ

Description

Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí

Oblast techniky

Vynález se týká fyziologicky vhodného prostředku pro podání intrakavernosní injekcí k vyvolání erekce penisu u mužů trpících impotencí.

Dosavadní stav techniky

Nedostatečná erektivita v rozsahu, kdy není možná vaginální penetrace, běžné označovaná jako impotence postihuje podle odhadu přibližně 12 % dospělých mužů ve věku do 45 let, přibližně 20 % mužů ve věku do 60 let a přibližně 55 % ve věku do 75 let.

Bylo identifikováno mnoho příčin nedostatečné erektivity jiného původu, než jsou anatomické vady penisu nebo scrota, které zabraňují dostatečné erekci pro vaginální penetraci. U některých mužů jsou poruchy erektivity psychologické (způsobené například úzkostnými stavy nebo depresí) bez zjevných somatických nebo organických příčin: tyto poruchy jsou označovány jako psychogenní. Přibližně 15 až 20 % případů impotence je tohoto původu.

V jiných případech jsou poruchy erektivity spojeny s aterosklerozou tepen krevního řečiště zásobujícího penis: tyto poruchy jsou označovány jako arteriogenní nebo aterosklerotické. Přibližně 40 až 60 % případů impotence je tohoto původu.

V ještě dalších případech, kdy jsou tyto poruchy označovány jako žilní odtok nebo abnormální odtok, je žilní odtok z penisu takový, že není možné získat dostatečný tlak pro erekci a ani pro její udržení, zvláště v případě určité, často se vyskytující případné arteriogenní dysfunkce, zhoršující zásobování penisu krví.

Ještě další jsou případy, kdy tyto poruchy mají neuropatologické příčiny nebo jsou způsobeny poškozením nervů, způsobeným například operací nebo poraněním pánve, nervového systému, ovlivňujícího penis. Takováto dysfunkce je označována jako neurogenní. Asi 10 % až 15 % případů impotence je neurogenního původu.

Vzhledem k vysokému výskytu nedostatečné erektivity, zvláště u pacientů diagnosy diabetes mellitus závislých na insulinu, je často dysfunkce erektivity klasifikována jako diabetogenní, ačkoliv základ této dysfunkce je obvykle neurogenní s neuropatologickou příčinou, ale může být i arteriogenní nebo současně neurogenní a arteriogenní. Asi polovina mužů diabetiků trpí nedostatečnou erektivitou a asi polovina případů neurogenní impotence jsou diabetici.

Dále nedostatečná erektivita se vyskytuje někdy jako vedlejší účinek některých léčiv, jako jsou beta-blokátory podávané ke snížení krevního tlaku u pacientů s hypertenzí nebo léčiv k léčbě depresí nebo úzkostných stavů. Nadměrná spotřeba alkoholu také přispívá k nedostatečné erektivitě. Tyto formy nedostatečné erektivity lze pokládat za podskupiny neurogenní nebo psychogenní nedostatečnosti.

-1CZ 280446 B6

U kteréhokoliv pacienta, trpícího impotencí, může být více než jedna příčina dysfunkce erektivity.

Je známo mnoho způsobů léčení impotence. V případech psychogenní dysfunkce je někdy k léčení této dysfunkce vhodná psychoterapie. Případy psychogenni impotence lze často léčit psychoterapií spojenou s tím, že se pacientovi prokáže, že je schopen plné erekce tak, že se tato erekce u něj jednou nebo několikrát vyvolá.

Nedostatečnost způsobenou nadměrným požíváním alkoholu lze léčit snížením nebo úplným vynecháním jeho požívání.

V řídkých případech, kde nedostatečnost je neléčitelná v důsledku žilního odtoku, lze provést odstranění žilních lézí operativně, a tím nedostatečnost současně vyléčit, nebo přetrvává-li nedostatečná erektivita i po odstranění žilních lézí, je tato nedostatečnost léčitelná farmakologickými postupy, jako je postup podle předloženého vynálezu.

V některých případech, zvláště jedná-li se o dysfunkci psychogenního nebo neurogenního původu bez těžké aterosklerozy, bylo zjištěno, že injekční podání papaverinu, relaxantu hladkého svalstva, nebo fenoxybenzaminu, nespecifikovaného blokátoru a hypotenziva do corpus cavernosum, působí dostatečnou erekci k vaginální penetraci. Papaverin je v současnosti široce používán k léčení impotence způsobené alespoň částečně, těžkou aterosklerozou.

V případech, kde těžká ateroskleroza také není příčinnou uvedené dysfunkce, působí intrakavěrnozní injekční podání fentolaminu, alfa-adrenergního blokátoru, také dostatečnou erekci k vaginální penetraci, ale použití této látky má podstatně kratší trvání než při použití intrakavernozní injekce papaverinu nebo fenoxybenzaminu a tento účinek je tak krátký, že uspokojivý sexuální styk je obtížný nebo nemožný.

V širokém rozsahu jsou k léčení impotence také používány penisové implantáty, kdy se dostatečná erekce pro vaginální penetraci dosahuje mechanickým způsobem. V posledních letech se užívají implantáty zejména v těch případech, kde injekční léčba papaverinem je neúčinná, což bývají obvykle případy těžké atherogenní impotence.

Předpokládá se, že neuropeptid, lidský vasoaktivní intestinální peptid (dále označovaný jako VIP) má souvislost s erektivitou u normálních mužů (tj. mužů, netrpících nedostatečnou erektivitou). Injekce až 20 μg VIP (v koncentraci 20 μg/ml ředidla) do corpus cavernosum normálních mužů, bez podrobení sexuální stimulaci, působí pouze slabé zvětšení (slabé zduření) penisu, ale nikoliv erekci. Nicméně při kombinaci s vizuální sexuální stimulací vibrátorem, nebo kombinaci s oběma stimulacemi, umožňuje již tak málo, jako 1 μg/ml neuropeptidu (v dávce 1 μg/ml ředidla) podaného injekčně do corpus cavernosum normálních mužů, plnou erekci. Viz Wagner a Gerstenberg, World J.Urol. 5, 171 až 172 (1987). Před podáním předloženého vynálezu nebyly zjištěny údaje o dávkách VIP, které na jedné straně jsou dostatečné k vyvolání erekce u mužů, trpících nedostatečnou erektivitou (při kombinaci se sexuální stimulací) a na druhé straně jsou u těchto dávek

-2CZ 280446 B6 minimalizovány nebo eliminovány systemické vedlejší účinky působené podáváním VIP (jako je zrudnutí pokožky a hypotenze). Je známo, že samotný VIP při kombinaci se sexuální stimulací nevyvolává erekce u mužů, trpících impotencí z důvodů těžké aterosklerozy.

Lidský neuropeptid, peptid N-terminál histidin C-terminální methioninamid (dále označovaný jako PHM) také nebyl před tímto vynálezem uváděn jako látka, která v kombinaci se sexuální stimulací, je schopná vyvolat erekci.

Léčení impotence papaverinem nebo fenoxybenzaminem má často za následek priapismus s přetrváváním erekce dlouhou dobu, obvykle několik hodin a někdy déle než 24 hodin. Priapismus je vážným a škodlivým vedlejším účinkem při léčbě nedostatečné erektivity těmito léčivy. Vedle nesnází, které vyvolává u některých mužů, je priapismus obvykle bolestivý, irreverzibilně poškozuje tkáně a k jeho potlačení je zapotřebí puštění žilou nebo farmakologický zásah (například injekční podání sympatomimetika jako je adrenalin). Dokonce i tehdy, jestliže k priapismu při aplikaci papaverinu nedojde, tak jeho použití je spojeno s bolestivým pálivým pocitem v prvních dvou nebo několika minutách po aplikaci a jsou případy, kdy opakované použití papaverinu působí nežádoucí rozsáhlé intrakavernosální fibrozy. Dále, jak je uvedeno shora, léčba impotence z důsledku těžké aterosklerozy pomocí papaverinu, fenoxybenzaminu, fentolaminu nebo papaverinu společně s fentolaminem není úspěšná.

V každém případě pro léčení impotence není vhodný fenoxybenzamin vzhledem ke karcinogenité tohoto léčiva.

Léčení impotence penisovými implantáty má také vážné nevýhody. Tato léčba vyžaduje operaci a znamená celkovou destrukci erektilních tkání penisu, která navždy vylučuje normální erekci.

Bylo nyní s překvapením zjištěno, že PHM při intrakavernozním injekčním podávání spojeným se sexuální stimulací vyvolává erekci u mužů trpících impotencí, která není způsobována těžkou aterosklerozou. Bylo také s překvapením zjištěno, že impotenci způsobovanou těžkou aterosklerozou lze účinně léčit intrakavernozními injekcemi VIP nebo PHM v kombinaci s α-adrenergním blokátorem, jako je fentolamin nebo prazosin, v kombinaci se sexuální stimulací.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je prostředek pro podávání mužům trpícím impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou. Jeho podstata je v tom, že uvedený prostředek podle vynálezu obsahuje (i) neuropeptid vybraný ze skupiny zahrnující vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, v koncentraci 5 až 500 μg/ml, (ii) α-adrenergní blokátor vybraný ze skupiny zahrnující fentolamin v koncentraci 20 μg/ml až 20 mg/ml a prazosin v koncentraci 2 μg/ml až 10 mg/ml a

-3CZ 280446 B6 (iii) farmakologicky vhodné ředidlo.

Jako neuropeptid obsahuje prostředek podle vynálezu s výhodou intestinální peptid nebo peptid histidinmethionin.

Jako α-adrenergni blokátor obsahuje prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou fentolamin nebo prazosin.

Vyvolávání erekce pomocí VIP nebo PHM prostředkem podle vynálezu je výhodné, protože nevyvolává priapismus a pálivou bolest, spojenou s vyvoláváním erekce pomocí papaverinu.

Intraka věrno zní injekce bud’ jednoho hormonu, nebo současně obou (VIP a PHM) v kombinaci s α-adrenergním blokátorem je účinným nechirurgickým způsobem vyvolávání erekce u mužů, trpících impotencí způsobovanou těžkou aterosklerozou. Nedochází při tom k destrukci tkání, jako je tomu u penisových implantátů, které dosud představují jediný známý účinný prostředek pro léčení impotence aterosklerotického původu.

Prostředek podle vynálezu se proto používá k vyvolávání erekce u mužů trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu. Prostředek podle vynálezu obsahuje fyziologicky vhodnou směs obsahující účinné množství PHM k vyvolávání erekce spolu se sexuální stimulací.

Výrazem impotence pouze neurogenního nebo psychogenního původu se zde míní impotence, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního nebo obojího původu. To znamená, že není způsobována anatomickými vadami vylučujícími dostatečnou erekci pro vaginální penetraci (například chybějící penis nebo jeho podstatná část) a není neléčitelná v důsledku žilního odtoku nebo je způsobována těžkou nebo neléčitelnou aterosklerozou. Stanovení, zda dotyčný muž trpí impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu, provede snadno pracovník, běžně v oboru zkušený, za použití mnoha snadno dostupných diagnostických postupů. Muž trpící impotencí se nejprve podrobí tělesné prohlídce se zvláštním zřetelem na patologické změny penisu a scrota, čímž se zjistí případné anatomické vady, vylučující možnost erekce dostatečné pro vaginální penetraci, potom při nepřítomnosti takovéto anatomické vady se pacient podrobí testům, zjišťujícím žilní odtok nebo těžkou nebo neléčitelnou aterosklerozu.

Tyto testy zahrnují index penobrachiálního krevního tlaku (PBIP), vyšetření arterií penisu podle Dopplera a papaverinový test.

PBPI je systolický krevní tlak penisu dělený systolickým krevním tlakem, stanoveným v každé větvi. Tyto krevní tlaky lze stanovit mnoha různými standardními postupy. Systolický krevní tlak penisu lze stanovit upevněním nafukovací manžety okolo báze volné části penisu v ochablém stavu, která umožňuje aplikovat na předmět, který manžeta obklopuje, různý tlak odečitatelný z kalibrovaného měřidla, lokalizací penisových arterií Dopplerovým ultrazvukovým snímačem (například 8 MHz snímačem jako je MiniDoplex 500™ dodávaný firmou Huntleigh Technology, Luton, Velká

-4CZ 280446 B6

Británie) a potom se nafukováním a vyfukováním manžety stanoví tlak, při kterém se znovu objeví Dopplerova odezva. Tlak, při kterém se Dopplerova odezva znovu objevuje, je systolický krevní tlak penisu. Krevní tlak penisu u mužů se pokládá za normální, je-li hodnota PBPI > 0,80.

Pokud se týká Dopplerova vyšetření, každá ze dvou kavernozních arterií penisu se hodnotí distálně vzhledem k dříve zmíněné manžetě za použití Dopplerova snímače. Funkce každé z těchto dvou arterií se hodnotí pomocí Dopplerova snímače za použití vlastní škály 0, 1, 2 nebo 3, kde 0 znamená, že funkce je tak nedostatečná, že arterie nemůže být lokalizována a 3 znamená, že arterie je natolik dobrá, že lze zaznamenat maximální Dopplerovu odezvu.

Při papaverinovém testu se na bázi volné části penisu umístí a upevní turniket a sedícímu pacientovi se podá injekčné do kavernozního tělesa penisu 30 mg papaverinu v 1 ml fyziologicky vhodné tekutiny jako je fyziologický solný roztok nebo pufrovaný fosfátový solný roztok (u osob, u kterých je podezření, že impotence je z důvodů suprasakrální nervové léze nebo psychogenní dysfunkce, se podává pouze 15 mg papaverinu vzhledem k vysokému výskytu priapismu vyvolaného papaverinem u těchto případů). Pět minut po injekci se turniket odstraní a provede se ultrazvukové Dopplerovo vyšetření kavernozních arterií penisu postupem uvedeným shora. Funkce arterií se pokládá za normální, jestliže obě jsou hodnoceny stupněm 3 uvedené škály. Po Dopplerově vyšetření se penis podrobí vibraci při asi 40 Hz s amplitudou asi 1,2 mm (provádí se například přístrojem Vibrector firmy Multicept, Gentofte, Dánsko) po dobu pěti až deseti minut a potom se hodnotí erektivní odezva. Erektivní odezva je klasifikována jako plná ztopořenost, je-li úhel mezi penisem a nohama při poloze ve stoje > 90°, poloviční ztopořenost, je-li tento úhel > 45°, ale menší nebo roven 90° a slabě zvětšený nebo bez odezvy, je-li uvedený úhel menší nebo roven 45°.

Papaverin použitý v papaverinovém testu popsaném shora, může být nahrazen VIP (přibližně 50 μg) nebo na základě objevu podle předloženého vynálezu, PHM (přibližně 50 μg).

Impotentní muže, kteří nemají anatomické vady, vylučující erekci dostatečnou pro vaginální penetraci, kteří mají PBPI > 0,80, mající hodnoty 2 nebo 3 při Dopplerově ultrazvukovém vyšetření obou kavernozních arterií penisu po shora popsané injekci papaverinu a kteří mají odezvu erekce hodnocenou jako plně ztopořen po papaverinové injekci a vibraci shora popsané, trpí impotencí v podstatě pouze neurogenní nebo psychogenní jak je označována v předloženém popisu. Je také možné, že ateroskleroza nebo žilní odtok přispívají k této impotenci a ateroskleroza pravděpodobně přispívá, jestliže hodnocení při Dopplerově vyšetření jedné nebo obou kavernozních arterií po papaverinové injekci je menší než 3; ale jakékoliv poruchy žilního odtoku nebo ateroskleroza u této impotence nejsou neléčitelné, a tím se nejedná o podstatný faktor této impotence a ateroskleroza, pokud je, není klasifikována jako těžká (ve smyslu zde užívaného výrazu těžká ateroskleroza).

-5CZ 280446 B6

Impotence, projevující se jako vedlejší účinek léčiv, jako jsou beta-blokátory, je v uvedeném vynálezu pokládána za impotenci neurogenní. Podobně, impotence následkem alkoholismu nebo nadměrného požívání alkoholu, je pro účely tohoto vynálezu pokládána za neurogenní nebo psychogenni impotence. Tak muž s diagnózou impotence v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu v souladu s popisem podle vynálezu a v něm užitá tato fráze, se pokládá za pacienta trpícího impotencí, která je v podstatě pouze neurogenní nebo psychogenni nebo současně neurogenní a psychogenni, a to i v tom případě, když impotence byla identifikována jako vedlejší účinek léčiva, alkoholismu nebo nadměrného požívání alkoholu.

Výrazem označujícím impotenci působenou těžkou aterosklerozou se míní impotence, která je způsobena přinejmenším částečně těžkou aterosklerozou, ale není spojena s anatomickou vadou, která by vylučovala erekci, postačující pro vaginální penetraci, není neléčitelná v důsledku žilního odtoku a ačkoliv může přispívat k neurogenním a psychogenním faktorům, není v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu v rozsahu tohoto významu v předloženém vynálezu.

V tomto popisu těžká ateroskleroza je odlišována od neléčitelné aterosklerozy. U neléčitelné aterosklerozy jsou arterie penisu tak těžce blokovány, že farmakologické léčení impotence nebude účinné k vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci. Obecně, muži s hodnotami PBPI menším než asi 0,60, s hodnotami 0 při Dopplerově vyšetření u obou kavernozních arterii penisu (po shora popsaném injekčním podání papaverinu) a s méně než plným ztopořením po papaverinové injekci a vibraci, trpí impotencí způsobenou neléčitelnou aterosklerozou.

Výraz v tomto popise označovaný jako impotence způsobená neléčitelným žilním odtokem znamená, že toto poškození žilního odtoku nelze účinně farmakologicky léčit i když může být tato vada žilního odtoku korigována chirurgicky. Metody ke zjištění, zda impotence je neléčitelná v důsledku žilního odtoku jsou známé. Jednou z metod zjišťujících, zda neléčitelný žilní odtok je příčinou impotence, je kavernosometrie popřípadě doplněná kavernosografií. Viz například Delcour a spol., Radiology 161, 799 (1986), Porst a spol., J.Urol. 137, 1163 (1987), Lue a spol., J.Urol. 137, 829 (1987). Kavernosometrii lze provádět jak před, tak po intrakavernosní injekci 60 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického solného roztoku) infuzí fyziologického solného roztoku jehlou 19G zavedenou do jednoho corpus cavernosum a jehlou 21 G zavedenou do druhého corpus cavernosum za měření interkorporálního tlaku (zaznamenávaného zapisovačem). Měří se rychlost infuze potřebná k vyvolání a udržení erekce. Jestliže rychlost infuze potřebná k udržení erekce je větší než 50 ml/min před podáním papaverinu a větší než 15 ml/min po podání papaverinu, jedná se o neléčitelný žilní odtok. Pokud lze dosáhnout erekce při průtocích, které jsou menší než asi 100 ml/min před injekčním podáním papaverinu a menší než asi 50 ml/min po injekčním podání papaverinu je popřípadě možné, za použití kavernosografie, lokalizovat žilní lézi, související s žilním odtokem, potvrdit tím diagnózu založenou na výsledku kavernosometrie a poskytnout informace pro možný chirurgický zákrok, korigující žilní odtok. U kavernosografie se provádí rentgen penisu před a po intrakavernosní injekci

-6CZ 280446 B6 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického solného roztoku) za zavádění infuzního kontrastního roztoku do corpus cavernosum (například jehlou 19G) při průtoku, který udrží během rentgenování erekci. Je známo mnoho kontrastních látek vhodných pro uvedený postup a v obou dostupných; obvykle se jedná o vodné roztoky jodovaných sloučenin, poskytujících mezi asi 180 mg/ml a asi 360 mg/ml jodu. Příkladem je přípravek Omnipague 240™, což je roztok iohexolu poskytující 240 mg/ml jodu, firmy Winthrop Pharmaceuticals, New York, New York, USA a přípravek Iopamiro^R, což je roztok iopamidolu, poskytující 300 mg/ml jodu, firmy Astra Meditec, Soteborg, Švédsko. Pro každé rentgenové vyšetření se obvykle použije 50 až 100 ml kontrastní látky (tj. před nebo po injekci papaverinu). Při kavernosometrii a kavernosografii může být použito místo 60 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického roztoku) 30 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického roztoku) za současné stimulace vibrací.

Užívaný výraz intrakavernosní injekce, označuje injekční podání do jednoho corpus cavernosum penisu. Tato injekce se provádí kterýmkoliv běžným způsobem například použitím hydodermní injekční stříkačky a jehly nebo podobného zařízení jako je NovolinPen firmy Squibb-Novo, lne. Prmceton, New Jersey, USA) bud pacientem, který si injekci podá sám, nebo další osobou (jako je sexuální partner nebo lékař), která provede dotyčnému muži injektáž k vyvolání erekce.

Jednotlivá dávka obsahující účinné látky v množství dostatečném k vyvolání erekce, se podává jako bolus do kavernosního tělesa. Výhodně se použije tenká (například 26G - 28G) a krátká (10 mm až 13 mm) hypodermní jehla. Obvykle se užívá jehla 27G délky 12 mm.

VIP znamená lidský vasoaktivní intestinální peptid známých 28 aminokyselin, karboxy-terminal amidovaný neuropeptid. PHM znamená N-terminál histidin C-terminal methioninamid peptid, známý 27 aminokyselinový, karboxyterminal amidovaný, lidský neuropeptid. Viz Itoh a spol., Nátuře 304, 547 až 549 (1983). Údaje o hmotnosti VIP nebo PHM v přípravcích se týkají vlastního polypeptidu spíše než hmotnosti kyselé adiční soli polypeptidu v případech, kdy přípravky byly připraveny za použití této soli polypeptidu .

Ve farmakologii je známo mnoho sloučenin působících jako alfa-adrenergní blokátory a všechny tyto látky jsou zahrnuty ve výrazu alfa-adrenergní blokátory tak, jak je užit v tomto popisu. Viz například Weiner, Drugs that Inhibit Adrenergic Nerveš and Block Adrenergic Receptors, v Goodman a Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, McMillan Publishing Co., New York, New York, USA, 6. vyd. str. 179 (1980). Alfa-adrenergní blokátory zahrnují mezi dalšími fentolamin a prazosin. Preferovanými formami fentolaminu pro použití podle vynálezu jsou fentolamin hydrochlorid a fentolamin mesylát. Preferovanou formou prazosinu pro použití v postupu podle vynálezu je prazosin chlorid. Pokud není uvedeno jinak, údaje v popise, týkající se hmotnosti alfa-blokátorů v přípravcích jsou údaje o hmotnosti těchto blokátorů vztažené na jejich formu chloridové sole.

-7CZ 280446 B6

Fyziologicky vhodnou směsi se v popise tohoto vynálezu míní vodný roztok, fyziologicky přijatelný pro intrakavernosní injekční podání do penisu. Kromě vody, VIP nebo PHM (nebo obou) a popřípadě také alfa-adrenergního blokátoru (blokátorů) mohou tyto směsi obsahovat fyziologicky vhodné pufry, soli, konzervační činidla a podobně, ve fyziologicky vhodných koncentracích. Tyto fyziologicky vhodné přípravky se výhodně podávají v době sterilní v době podání intrakavernosní injekce. Mezi fyziologicky vhodné přípravky pro použití podle tohoto vynálezu náleží fyziologický solný roztok nebo solný roztok pufrovaný fosfátem, ve kterém se VIP nebo PHM nebo oba (popřípadě ve formě netoxické solí-solí), popřípadě také alfa-adrenergní blokátor (také popřípadě ve formě netoxické soli) rozpustí. Tento fyziologicky vhodný přípravek podle vynálezu může také obsahovat nedráždivé konzervační látky jako je například benzalkoniumchlorid v koncentraci 0,05 % hmot./obj. až 0,2 % hmot./obj. Jak bude odborníkovi zřejmé, je mnoho netoxických solí VIP, PHM a alfa-adrenergních blokátorů, které lze užít ve fyziologicky vhodném přípravku při využití postupu podle předloženého vynálezu, které mezi jinými zahrnují chlorid, bromid, octan, sulfát a mesylát.

V předloženém popise použitý výraz obsahující nezbytně v souvislosti se substancí, která je součástí přípravku znamená, že tato substance je pouze jedinou v tomto přípravku, která je farmakologicky účinná pro vyvolání erekce, ale že tento přípravek může obsahovat další látky jako je voda, pufry, soli, konzervační látky a podobně, které však nejsou farmakologicky účinné pro vyvolání erekce.

Odborníkům budou postupy přípravy přípravků pro použití při postupech podle vynálezu zřejmé. Sterilní farmakologicky účinné substance (VIP nebo PHM, alfa-adrenergní blokátor) se jednoduše rozpustí na požadovanou koncentraci ve sterilním vodném roztoku, který obsahuje další látky tohoto přípravku. Peptid nebo peptidy a popřípadě alfa-adrenergní blokátor lze kombinovat s vodným roztokem k vytvoření přípravku bezprostředně před jeho podáním nebo v kterékoliv žádoucí době před jeho podáním. Nicméně vzhledem k nestálosti fentolaminu v roztoku, by měly být přípravky, které fentolamin obsahují, připraveny přídavkem fentolaminu (nebo jeho soli) bezprostředně před podáním tohoto přípravku. Jestliže se přípravek vyrábí více než několik hodin před dobou aplikace je žádoucí, aby obsahoval konzervační přísadu, jako je benzalkoniová sůl, kresol nebo podobná látka známá z oboru a je výhodné udržovat přípravek při teplotě mezi asi 0 °C a 5 ‘C až do doby použití.

Je žádoucí, aby jedna dávka přípravku použitého v metodě podle předloženého vynálezu měla objem mezi asi 0,1 ml a asi 5 ml a výhodně asi 1 ml. Z toho vyplývá, že koncentrace peptidu (peptidů) a blokátoru (pokud je v tomto přípravku přítomen) je žádoucí taková, aby jednotlivá dávka obsahovala toto zamýšlené množství peptidu (peptidů) a blokátoru (pokud je přítomen) v této jednotlivé dávce 0,1 ml až asi 5 ml. Jak je uvedeno shora, erekce se vyvolává jednotlivou dávkou přípravku podle vynálezu.

Sexuální stimulace jako část postupu podle vynálezu, je jakoukoliv formou sexuální stimulace, která by mohla vyvolat erekci u normálního muže, který netrpí nedostatečnou erektivitou. Sexuální stimulace může být takového druhu, který se projevuje

-8CZ 280446 B6 během sexuálního styku mezi mužem, jehož erekce má být indukována postupem podle vynálezu a další osobou, nebo může být mimo sexuální stimulaci další osobou. Příklady metod sexuální stimulace zahrnují buď samotné, nebo v kombinaci dotýkání nebo erotickou manipulaci s erotogenními zónami genitálních orgánů nebo dalšími erotogenními částmi těla, vizuální stimulaci jako pornografickým filmem nebo jinou formou sexuálně stimulujícího předvedení nebo znázornění, nebo poskytnutí vibrační stimulace penisu v rozmezí asi 30 Hz a asi 100 Hz s amplitudou od asi 1 mm do asi 5 mm, což lze provést například umístěním penisu do vibračního aparátu jakým je systém Vibrector (Multicept, Gentofte, Dánsko). Při vyvolání erekce u impotentních mužů, jako například vyvolání erekce u pacientů trpících psychogenní impotencí lékařem, je preferována metoda sexuální stimulace, zahrnující vizuální stimulaci jako je pornografický film, současně s vibrační stimulací penisu s použitím systému Vibrector s hodnotami frekvence nastavenými mezi asi 30 Hz a asi 60 Hz (obvykle asi 50 Hz) a amplitudou mezi asi 1 mm a asi 2,5 mm (obvykle asi 2,2 mm).

Sexuální stimulace může začít před nebo po intrakavernosní injekci podle způsobu podle vynálezu. Jestliže stimulace začíná po shora uvedené injekci, je výhodné začít ji až 5 až 10 minut potom, aby se zjistilo, že dochází k významnému překrytí farmakologických účinků neuropeptidu (peptidů) a alfa-adrenergního blokátoru (blokátorů) (pokud jsou přítomny) v přípravku podle vynálezu podaném injekcí a stimulačních účinků sexuální stimulace. I když stimulace začíná před nebo po injekčním podání je výhodné v ní pokračovat přinejmenším do té doby, dokud nedojde k erekci dostatečné pro vaginální penetraci.

Při provedení metod podle předloženého vynálezu je výhodné, aby po dobu mezi asi 1 min a asi 15 min (výhodně 5 až 10 minut) byl penis stažen blízko své báze a mezi uvedenou bází a místem injektáže do corpus cavernosum tak, aby se omezily ztráty injektované kapaliny z corpus cavernosum předtím, než tyto látky v tekutině schopné vyvolat erekci budou schopny tuto erekci vyvolat. Toto stažení může být provedeno jakýmikoliv způsoby známými v oboru jako je turniket, manžeta, gumová bandáž nebo podobně nebo dokonce ručně tak, aby se zpomalilo uvolnění injektované kapaliny a farmakologicky účinné substance (í) do hlavního oběhu. Předpokládá se, že přípravky podle vynálezu budou použity a také postup provedení bude pod dozorem lékaře.

Dávky VIP, PHM a alfa-adrenergních blokátorů, pokud jsou přítomny, nejvhodnější pro vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci u mužů, trpících impotencí, budou poněkud kolísat v závislosti na dysfunkci (dysfunkcích), které jsou základem impotence, věku, obecných kondičních podmínkách, stavu kardiovaskulárního systému muže a i na tom, zda muž je ošetřován léčivy, jako jsou beta-blokátory, které mohou zhoršovat dostačující erektivitu. V každém případě zkušený lékař bude schopen snadno stanovit vhodnou dávku VIP nebo PHM a vhodnou dávku alfa-adrenergního blokátorů, pokud je zapotřebí jej podávat společné s VIP nebo PHM k vyvolání erekce u mužů postupem podle vynálezu.

Dávka PHM v rozmezí mezi asi 10 až 15 μg a asi 45 až 50 μg a nejvýhodnéji asi 30 μg, je nejlepší pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo

-9CZ 280446 B6 psychogenního původu. Na jedné straně při spojení se sexuální stimulací skutečně všichni muži, trpící tímto druhem impotence dosáhnou erekce dostatečné pro penetraci vagíny při použití intrakavěrnozní injekce v dávce 30 μg ve fyziologicky přijatelném ředidle a mnoho z nich dosáhne této erekce při dávce tak nízké jako je 10 μg. Na druhé straně se nejeví být žádnou výhodou podávání více než 60 μg.

Neočekávaně bylo zjištěno, že PHM má poněkud protrahovanější farmakologický účinek než VIP při stejných dávkách. Z toho lze předpokládat, že PHM lze použít při nižších dávkách než VIP s dosažením stejných účinků jako VIP, a následkem toho velikost vedlejších účinků (hypotenze, zvýšený puls, červenání tváře a trupu) často pozorovaných při vyšších dávkách (větší než asi 40 μg) VIP, které se užívají k vyvolání erekce, se dají snížit, jestliže se místo VIP použije PHM za použití PHM při nižších dávkách.

Jako výhodný se ukázal objem dávky asi 1 ml.

Výhodný přípravek pro provedení postupu podle vynálezu za účelem vzniku erekce u mužů, trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu, je roztok PHM v koncentraci 30 μg/ml ve fyziologickém solném roztoku s tím, že PHM je jedinou substancí v tomto roztoku, která je farmakologický účinná při vyvolání erekce. Výhodně se podává 1 ml tohoto výhodného přípravku jako bolus injekčním podáním do corpus cavernosum, přičemž je penis ve své bázi stažen turniketem. Asi 5 až 10 minut po injekci se turniket uvolní a započne se se sexuální stimulací, pokud se s ní již nezačalo před stažením turniketu. Erekce dostačující pro penetraci vagíny se potom dosáhne obvykle během 5 minut. Priapismus se neobjevuje.

VIP, PHM nebo směsi VIP a PHM samotné nejsou účinné k vyvolání erekcí u mužů, trpících impotencí, jejíž příčinou je těžká ateroskleroza. Nicméně ve spojení se sexuální stimulací, podání intrakavernozní injekce jednoho z neuropeptidů (nebo směsi obou) společně s alfa-adrenergním blokátorem je účinné k vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu.

Pro vyvolání erekce postupem podle vynálezu u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu, se používá v podstatě stejných kroků v souladu s vynálezem, které se používají pro vyvolání erekce za použití PHM u mužů trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu. Podává se mezi asi 0,1 ml a asi 5 ml, výhodně asi 1 ml, fyziologicky vhodného přípravku, obsahujícího bud’ VIP, nebo PHM nebo jejich směs a alfa-adrenergní blokátor, jako bolus intrakavernozní injekcí během nebo před započetím sexuální stimulace a výhodně tak, že penis je stažen při své bázi po dobu mezi asi 1 minutou a asi 15 minutami, výhodně asi 5 min až asi 10 minut, po injekci.

V přípravcích podle vynálezu pro použití v metodách podle vynálezu pro vyvolání erekce u mužů trpících impotencí, jejíž příčinou je těžká ateroskleroza, budou VIP a PHM obsaženy společně v takové koncentraci, aby při intrakavernozní injekci předem stanoveného objemu přípravku bylo k vyvolání erekce podáno mezi

-10CZ 280446 B6 asi 10 μg a asi 100 μg a ještě výhodněji mezi asi 20 μg a 70 μg neuropeptidu k omezení vedlejších účinků. Při použití VIP v tomto přípravku je výhodné, aby bylo podáno méně než asi 60 μg VIP. Ve většině případů bylo zjištěno, že 30 μg VIP nebo PHM (spolu s alfa-adrenergním blokátorem) je dostatečné k vyvolání erekce dostačující pro penetraci vagíny u mužů trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu. Obvykle přípravky podle vynálezu, u kterých se obvykle aplikuje 1 ml pomocí intrakavernozní injekce u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu, obsahují mezi asi 10 μg/ml a asi 100 μg/ml a výhodně asi 30 μg/ml VIP nebo PHM (nebo společné VIP i PHM) společně s alfa-adrenergním blokátorem ve fyziologickém solném roztoku.

Koncentrace alfa-adrenergního blokátoru v tomto přípravku bude záviset na stupni aterosklerozy, účinnosti blokátoru a objemu přípravku, který má být podán k vyvolání erekce. Při použití fentolaminu má být jeho koncentrace upravena tak, aby byla mezi asi 50 μg a 5 000 μg (výhodně asi 2 000 μg) k vyvolání erekce při podání. Při použití prazosinu by měla být koncentrace upravena tak, aby byla mezi asi 5 μg a asi 1 500 μg (obvykle asi 100 μg) při podání. Odborníci snadno stanoví z relativních účinků alfa-adrenergních blokátoru při redukci hypertenze, požadované dávky fentolaminu a prazosinu, pokud se tyto dvě látky použijí v kombinaci v přípravku podle vynálezu a dávky jakýchkoliv dalších alfa-adrenergních blokátorů (samotných nebo v kombinaci s dalšími) nutných k vyvolání erekce postupem podle vynálezu u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu. Samozřejmě z těchto známých skutečností lze koncentrace v přípravku podle vynálezu snadno stanovit.

U tří kombinací VIP s fentolaminem byla zjištěna účinnost při vyvolání erekcí u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu: 30 μg VIP s 500 μg fentolaminu, 30 μg VIP s 1 000 μg fentolaminu a 30 μg VIP se 2 000 μg fentolaminu.

Podobně bylo zjištěno, že tři kombinace VIP s prazosinem, jakož i tři kombinace PHM s fentolaminem a tři kombinace PHM s prazosinem jsou účinné a vyvolávají erekci u savců trpících impotencí zapříčiněnou aterosklerozou. Tyto kombinace jsou:

μg VIP s 50 μg prazosinu, 30 μg VIP se 100 μg prazosinu, a 30 μg VIP se 150 μg prazosinu, μg PHM s 500 μg fentolaminu, 50 μ9 PHM s 1 000 μg fentolaminu, a 50 μg PHM se 2 000 μg fentolaminu, μg PHM s 50 μg prazosinu, 50 μg PHM se 100 μg prazosinu, a 50 μg PHM se 150 μg prazosinu.

Všechny objemy a objemově závislé koncentrace, které jsou zde uváděné, jsou při 25 °C.

I když vynález je dostatečně konkrétně popsán, budou odborníkům zřejmé další variace a modifikace v duchu tohoto vynálezu, jak je popsán a nárokován. Tyto variace a modifikace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

-11CZ 280446 B6

Příklady provedení vynálezu

Ošetřuje se 52 impotentních mužů ve věku 55 let směsí VIP a fentolaminu. Střední délka doby ošetřování je šest měsíců. Pro hodnocení se používá neinvazní Dopplerovy zkoušky a diagnostického intrakavernosního vstřikování 30 až 60 mg papaverinu. Provádějí se hodnocení neurofyziologická, kavernosometrie, kavernosografie nebo elektromyografie kavernosa.

Intrakavernosní injekční terapie doporučena pro všechny muže s organickými potížemi s erekcí. Z klinických zkoušek byli vyloučeni jedinci se samotným žilním odtokem nebo se silnou arteriogenickou nedostatečností. Muži s psychogenickými potížemi s erekcí byli do zkoušky zahrnuti pokud byli považováni za dostatečně trvale ochotné prodělávat zkoušku. Z celkového počtu 52 mužů 29 již dříve užívalo papaverin nebo papaverin a fentolamin.

Se zřetelem na příčinu impotence byli muži rozděleni do těchto skupin: 3 muži: příčina psychogenní, 3 muži: příčina psychogenicko-arteriogenická, 25 mužů: příčina arteriogenická, 4 muži: příčina arteriogenickoneurogenní, 5 mužů: příčina neurogenní a 2 muži: příčina žilní odtok a neurogenní a 9 mužů: po operaci žilního odtoku.

Každý muž, který se podrobil klinické zkoušce, byl poučen lékařem ve třech případech, kdy si sám provedl injekci pod dohledem. Muži k injekci používají 12,7 mm jehly číslo 27 vbodnuté do postranní části tělesa 2 cm od koruny žaludu.

Celkově provedeno 1 380 injekcí a počet na muže je 5 až 245. Všichni muži se ošetřují 30 μg VIP a 0,5 až 2,0 mg fentolaminu, rozpuštěného v 1 ml solanky. Počáteční dávka závisí na typu diagnostikované impotence. Muži s psychogenní nebo neurogenní etiologií a s normálním penobrachiálním krevním tlakem (PBIP) se ošetřují nejnižší dávkou 30 μg VIP a 0,5 mg fentolaminu. Mužům s vasculogenickou impotencí s penobrachiálním krevním tlakem (PBIP) pod 0,75 a s výrazně sníženým tokem kavernozními arteriemi podle Dopplerova ultrazvukového vyšetření se ošetřují 30 μg VIP a nejvyšší dávkou 2 mg fentolaminu. Ostatní muži se ošetřují 30 μg VIP a 1 mg fentolaminu.

Dávky se upravují podle hodnocení dosaženého výsledku, zaznamenávají se vedlejší účinky a penilní palpitace ke stanovení výskytu destiček a modulů. Muži zaznamenávají velikost dávky použité drogy, trvání erekce a vedlejší účinky, jako jsou hematoma, bolest, nedostatečná erekce a priapismus.

Výsledky zkoušek v případě uvedených 52 mužů, ošetřovaných systémem VlP/fentolamin, jsou uvedeny v tabulce I. U všech ošetřovaných mužů se dosáhlo úspěchu a 43 v ošetřování systémem VlP/fentolamin pokračovalo. Z ošetřovaných mužů 14 používalo dávku 30-0,5, 22 dávku 30-1 a 16 dávku 30-2. Ošetřování přerušilo 9 mužů (v případě jednoho pro silnou ateriosklerosu klesala účinnost drogy a měl implantovanou penilní protézu, 5 nebylo schopno si injekci vstřiknout, jeden muž byl psychogenní a vykazoval papilaci a pocení a jeden zemřel nikoliv však v důsledku zkoušené terapie).

-12CZ 280446 B6

Nikdy nebyla zjištěna bolest jak při vstřiknutí tak po něm. V případě všech mužů došlo k ztopoření po vstřiknutí a k dostatečné tuhosti k penetraci po sexuální stimulaci. Střední doba ztuhnutí byla 60 minut (30 až 240 minut). Po ejakulaci proběhla normální reakce. Muži si neměli vstřikovat injekci více než jednou týdně avšak 5 mužů užívalo injekce až třikrát týdně bez vedlejších účinků.

U žádného z mužů se nevyvinul priapismus nebo fibrosa (vytvoření fibrotického ztvrdnutí penilní tkáně) nebo k jiným závažným komplikacím, které byly pozorovány při ošetřování papaverinem. V případě 20 mužů se pozorovalo mírné zčervenání tváře po vstřiknutí v laboratoři a později doma. V laboratoři nebyly pozorovány změny tlaku krve nebo pulsu po vstřiknutí.

Muži popisují erekci za použití VIP a fentolaminu jako mnohem přirozenější než při použití papaverinu nebo papaverinu a fentolaminu a všechny uváděné přednosti použití VIP a fentolaminu nebo papaverinu nebo papaverinu a fentolaminu.

Tabulka I

Příčina	Počet celkem	Ošetření
30/0,5	30/1	30/2
psychogenní	3	3
psychogenicko/neurogenní arteriogenická	3		3
(diabetes u 2) arteriogenicko/neurogenní	25	4	16	5
(diabetes u 3 a radikální
cystektomie u 1)	4			4
neurogenní
(rozptýlená skleróza u 1,
diabetes u 3 a extirpace rekta z důvodu rakoviny u 1)	5	4	1
žilní odtok/psychogenní	2			2
žilní odtok/neurogenní po chirurgii žilního odtoku	1			1
(psychogenní u 2 a
arteriogenní u 2)	9	3	2	4

Průmyslová využitelnost

Prostředek na bázi neuropeptidu ze souboru zahrnujícího vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, α-adrenergního blokátoru a farmakologicky vhodného ředidla pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, přičemž nedochází k destrukci tkání jako v případě penisového implantátu, dosud jediného známého účinného prostředku pro léčení impotence aterosklerotického původu.

Claims (7)

1. Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, vyznačující se tím, že obsahuje (i) neuropeptid vybraný ze skupiny zahrnující vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, v koncentraci 5 až 500 μ9/ιη1, (ii) α-adrenergní blokátor vybraný ze skupiny zahrnující fentolamin v koncentraci 20 μg/ml až 20 mg/ml a prazosin v koncentraci 2 μg/ml až 10 mg/ml a (iii) farmakologicky vhodné ředidlo.

2. Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako neuropeptid obsahuje vasoaktivní intestinální peptid.

3. Prostředek pro podaní muzum trpícím impotenci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako neuropeptid obsahuje peptid histidinmethionin.

4. Prostředek pro podaní mužum vyznačující se blokátor obsahuje fentolamin

5. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje fentolamin

6. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje prazosin.

7. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje prazosin.

trpícím impotenci podle nároku 2, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 3, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 2, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 3, tím, že jako a-adrenergní