CZ280446B6 - Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí - Google Patents
Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280446B6 CZ280446B6 CS904524A CS452490A CZ280446B6 CZ 280446 B6 CZ280446 B6 CZ 280446B6 CS 904524 A CS904524 A CS 904524A CS 452490 A CS452490 A CS 452490A CZ 280446 B6 CZ280446 B6 CZ 280446B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- impotence
- men
- erection
- vip
- suffering
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims abstract description 52
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 claims abstract description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 claims abstract 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims description 37
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 19
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 49
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 30
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 30
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 29
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 29
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 28
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 25
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 20
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 20
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 16
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 14
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 11
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 9
- 230000001623 arteriogenic effect Effects 0.000 description 9
- 229940100746 papaverine injection Drugs 0.000 description 9
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 101500027956 Homo sapiens Vasoactive intestinal peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical group CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004219 arterial function Effects 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005501 benzalkonium group Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical group 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009801 radical cystectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000000331 vasculogenic impotence Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Load-Engaging Elements For Cranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Revetment (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
Abstract
Prostředek na bázi neuropeptidu ze souboru zahrnujícího vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, .alfa.-adrenergního blokátoru a farmakologicky vhodného ředidla pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, přičemž nedochází k destrukci tkání jako v případě penisového implanátu, dosud jediného známého účinného prostředku pro léčení impotence aterosklerotického původu.
ŕ
Description
Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí
Oblast techniky
Vynález se týká fyziologicky vhodného prostředku pro podání intrakavernosní injekcí k vyvolání erekce penisu u mužů trpících impotencí.
Dosavadní stav techniky
Nedostatečná erektivita v rozsahu, kdy není možná vaginální penetrace, běžné označovaná jako impotence postihuje podle odhadu přibližně 12 % dospělých mužů ve věku do 45 let, přibližně 20 % mužů ve věku do 60 let a přibližně 55 % ve věku do 75 let.
Bylo identifikováno mnoho příčin nedostatečné erektivity jiného původu, než jsou anatomické vady penisu nebo scrota, které zabraňují dostatečné erekci pro vaginální penetraci. U některých mužů jsou poruchy erektivity psychologické (způsobené například úzkostnými stavy nebo depresí) bez zjevných somatických nebo organických příčin: tyto poruchy jsou označovány jako psychogenní. Přibližně 15 až 20 % případů impotence je tohoto původu.
V jiných případech jsou poruchy erektivity spojeny s aterosklerozou tepen krevního řečiště zásobujícího penis: tyto poruchy jsou označovány jako arteriogenní nebo aterosklerotické. Přibližně 40 až 60 % případů impotence je tohoto původu.
V ještě dalších případech, kdy jsou tyto poruchy označovány jako žilní odtok nebo abnormální odtok, je žilní odtok z penisu takový, že není možné získat dostatečný tlak pro erekci a ani pro její udržení, zvláště v případě určité, často se vyskytující případné arteriogenní dysfunkce, zhoršující zásobování penisu krví.
Ještě další jsou případy, kdy tyto poruchy mají neuropatologické příčiny nebo jsou způsobeny poškozením nervů, způsobeným například operací nebo poraněním pánve, nervového systému, ovlivňujícího penis. Takováto dysfunkce je označována jako neurogenní. Asi 10 % až 15 % případů impotence je neurogenního původu.
Vzhledem k vysokému výskytu nedostatečné erektivity, zvláště u pacientů diagnosy diabetes mellitus závislých na insulinu, je často dysfunkce erektivity klasifikována jako diabetogenní, ačkoliv základ této dysfunkce je obvykle neurogenní s neuropatologickou příčinou, ale může být i arteriogenní nebo současně neurogenní a arteriogenní. Asi polovina mužů diabetiků trpí nedostatečnou erektivitou a asi polovina případů neurogenní impotence jsou diabetici.
Dále nedostatečná erektivita se vyskytuje někdy jako vedlejší účinek některých léčiv, jako jsou beta-blokátory podávané ke snížení krevního tlaku u pacientů s hypertenzí nebo léčiv k léčbě depresí nebo úzkostných stavů. Nadměrná spotřeba alkoholu také přispívá k nedostatečné erektivitě. Tyto formy nedostatečné erektivity lze pokládat za podskupiny neurogenní nebo psychogenní nedostatečnosti.
-1CZ 280446 B6
U kteréhokoliv pacienta, trpícího impotencí, může být více než jedna příčina dysfunkce erektivity.
Je známo mnoho způsobů léčení impotence. V případech psychogenní dysfunkce je někdy k léčení této dysfunkce vhodná psychoterapie. Případy psychogenni impotence lze často léčit psychoterapií spojenou s tím, že se pacientovi prokáže, že je schopen plné erekce tak, že se tato erekce u něj jednou nebo několikrát vyvolá.
Nedostatečnost způsobenou nadměrným požíváním alkoholu lze léčit snížením nebo úplným vynecháním jeho požívání.
V řídkých případech, kde nedostatečnost je neléčitelná v důsledku žilního odtoku, lze provést odstranění žilních lézí operativně, a tím nedostatečnost současně vyléčit, nebo přetrvává-li nedostatečná erektivita i po odstranění žilních lézí, je tato nedostatečnost léčitelná farmakologickými postupy, jako je postup podle předloženého vynálezu.
V některých případech, zvláště jedná-li se o dysfunkci psychogenního nebo neurogenního původu bez těžké aterosklerozy, bylo zjištěno, že injekční podání papaverinu, relaxantu hladkého svalstva, nebo fenoxybenzaminu, nespecifikovaného blokátoru a hypotenziva do corpus cavernosum, působí dostatečnou erekci k vaginální penetraci. Papaverin je v současnosti široce používán k léčení impotence způsobené alespoň částečně, těžkou aterosklerozou.
V případech, kde těžká ateroskleroza také není příčinnou uvedené dysfunkce, působí intrakavěrnozní injekční podání fentolaminu, alfa-adrenergního blokátoru, také dostatečnou erekci k vaginální penetraci, ale použití této látky má podstatně kratší trvání než při použití intrakavernozní injekce papaverinu nebo fenoxybenzaminu a tento účinek je tak krátký, že uspokojivý sexuální styk je obtížný nebo nemožný.
V širokém rozsahu jsou k léčení impotence také používány penisové implantáty, kdy se dostatečná erekce pro vaginální penetraci dosahuje mechanickým způsobem. V posledních letech se užívají implantáty zejména v těch případech, kde injekční léčba papaverinem je neúčinná, což bývají obvykle případy těžké atherogenní impotence.
Předpokládá se, že neuropeptid, lidský vasoaktivní intestinální peptid (dále označovaný jako VIP) má souvislost s erektivitou u normálních mužů (tj. mužů, netrpících nedostatečnou erektivitou). Injekce až 20 μg VIP (v koncentraci 20 μg/ml ředidla) do corpus cavernosum normálních mužů, bez podrobení sexuální stimulaci, působí pouze slabé zvětšení (slabé zduření) penisu, ale nikoliv erekci. Nicméně při kombinaci s vizuální sexuální stimulací vibrátorem, nebo kombinaci s oběma stimulacemi, umožňuje již tak málo, jako 1 μg/ml neuropeptidu (v dávce 1 μg/ml ředidla) podaného injekčně do corpus cavernosum normálních mužů, plnou erekci. Viz Wagner a Gerstenberg, World J.Urol. 5, 171 až 172 (1987). Před podáním předloženého vynálezu nebyly zjištěny údaje o dávkách VIP, které na jedné straně jsou dostatečné k vyvolání erekce u mužů, trpících nedostatečnou erektivitou (při kombinaci se sexuální stimulací) a na druhé straně jsou u těchto dávek
-2CZ 280446 B6 minimalizovány nebo eliminovány systemické vedlejší účinky působené podáváním VIP (jako je zrudnutí pokožky a hypotenze). Je známo, že samotný VIP při kombinaci se sexuální stimulací nevyvolává erekce u mužů, trpících impotencí z důvodů těžké aterosklerozy.
Lidský neuropeptid, peptid N-terminál histidin C-terminální methioninamid (dále označovaný jako PHM) také nebyl před tímto vynálezem uváděn jako látka, která v kombinaci se sexuální stimulací, je schopná vyvolat erekci.
Léčení impotence papaverinem nebo fenoxybenzaminem má často za následek priapismus s přetrváváním erekce dlouhou dobu, obvykle několik hodin a někdy déle než 24 hodin. Priapismus je vážným a škodlivým vedlejším účinkem při léčbě nedostatečné erektivity těmito léčivy. Vedle nesnází, které vyvolává u některých mužů, je priapismus obvykle bolestivý, irreverzibilně poškozuje tkáně a k jeho potlačení je zapotřebí puštění žilou nebo farmakologický zásah (například injekční podání sympatomimetika jako je adrenalin). Dokonce i tehdy, jestliže k priapismu při aplikaci papaverinu nedojde, tak jeho použití je spojeno s bolestivým pálivým pocitem v prvních dvou nebo několika minutách po aplikaci a jsou případy, kdy opakované použití papaverinu působí nežádoucí rozsáhlé intrakavernosální fibrozy. Dále, jak je uvedeno shora, léčba impotence z důsledku těžké aterosklerozy pomocí papaverinu, fenoxybenzaminu, fentolaminu nebo papaverinu společně s fentolaminem není úspěšná.
V každém případě pro léčení impotence není vhodný fenoxybenzamin vzhledem ke karcinogenité tohoto léčiva.
Léčení impotence penisovými implantáty má také vážné nevýhody. Tato léčba vyžaduje operaci a znamená celkovou destrukci erektilních tkání penisu, která navždy vylučuje normální erekci.
Bylo nyní s překvapením zjištěno, že PHM při intrakavernozním injekčním podávání spojeným se sexuální stimulací vyvolává erekci u mužů trpících impotencí, která není způsobována těžkou aterosklerozou. Bylo také s překvapením zjištěno, že impotenci způsobovanou těžkou aterosklerozou lze účinně léčit intrakavernozními injekcemi VIP nebo PHM v kombinaci s α-adrenergním blokátorem, jako je fentolamin nebo prazosin, v kombinaci se sexuální stimulací.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je prostředek pro podávání mužům trpícím impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou. Jeho podstata je v tom, že uvedený prostředek podle vynálezu obsahuje (i) neuropeptid vybraný ze skupiny zahrnující vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, v koncentraci 5 až 500 μg/ml, (ii) α-adrenergní blokátor vybraný ze skupiny zahrnující fentolamin v koncentraci 20 μg/ml až 20 mg/ml a prazosin v koncentraci 2 μg/ml až 10 mg/ml a
-3CZ 280446 B6 (iii) farmakologicky vhodné ředidlo.
Jako neuropeptid obsahuje prostředek podle vynálezu s výhodou intestinální peptid nebo peptid histidinmethionin.
Jako α-adrenergni blokátor obsahuje prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou fentolamin nebo prazosin.
Vyvolávání erekce pomocí VIP nebo PHM prostředkem podle vynálezu je výhodné, protože nevyvolává priapismus a pálivou bolest, spojenou s vyvoláváním erekce pomocí papaverinu.
Intraka věrno zní injekce bud’ jednoho hormonu, nebo současně obou (VIP a PHM) v kombinaci s α-adrenergním blokátorem je účinným nechirurgickým způsobem vyvolávání erekce u mužů, trpících impotencí způsobovanou těžkou aterosklerozou. Nedochází při tom k destrukci tkání, jako je tomu u penisových implantátů, které dosud představují jediný známý účinný prostředek pro léčení impotence aterosklerotického původu.
Prostředek podle vynálezu se proto používá k vyvolávání erekce u mužů trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu. Prostředek podle vynálezu obsahuje fyziologicky vhodnou směs obsahující účinné množství PHM k vyvolávání erekce spolu se sexuální stimulací.
Výrazem impotence pouze neurogenního nebo psychogenního původu se zde míní impotence, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního nebo obojího původu. To znamená, že není způsobována anatomickými vadami vylučujícími dostatečnou erekci pro vaginální penetraci (například chybějící penis nebo jeho podstatná část) a není neléčitelná v důsledku žilního odtoku nebo je způsobována těžkou nebo neléčitelnou aterosklerozou. Stanovení, zda dotyčný muž trpí impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu, provede snadno pracovník, běžně v oboru zkušený, za použití mnoha snadno dostupných diagnostických postupů. Muž trpící impotencí se nejprve podrobí tělesné prohlídce se zvláštním zřetelem na patologické změny penisu a scrota, čímž se zjistí případné anatomické vady, vylučující možnost erekce dostatečné pro vaginální penetraci, potom při nepřítomnosti takovéto anatomické vady se pacient podrobí testům, zjišťujícím žilní odtok nebo těžkou nebo neléčitelnou aterosklerozu.
Tyto testy zahrnují index penobrachiálního krevního tlaku (PBIP), vyšetření arterií penisu podle Dopplera a papaverinový test.
PBPI je systolický krevní tlak penisu dělený systolickým krevním tlakem, stanoveným v každé větvi. Tyto krevní tlaky lze stanovit mnoha různými standardními postupy. Systolický krevní tlak penisu lze stanovit upevněním nafukovací manžety okolo báze volné části penisu v ochablém stavu, která umožňuje aplikovat na předmět, který manžeta obklopuje, různý tlak odečitatelný z kalibrovaného měřidla, lokalizací penisových arterií Dopplerovým ultrazvukovým snímačem (například 8 MHz snímačem jako je MiniDoplex 500™ dodávaný firmou Huntleigh Technology, Luton, Velká
-4CZ 280446 B6
Británie) a potom se nafukováním a vyfukováním manžety stanoví tlak, při kterém se znovu objeví Dopplerova odezva. Tlak, při kterém se Dopplerova odezva znovu objevuje, je systolický krevní tlak penisu. Krevní tlak penisu u mužů se pokládá za normální, je-li hodnota PBPI > 0,80.
Pokud se týká Dopplerova vyšetření, každá ze dvou kavernozních arterií penisu se hodnotí distálně vzhledem k dříve zmíněné manžetě za použití Dopplerova snímače. Funkce každé z těchto dvou arterií se hodnotí pomocí Dopplerova snímače za použití vlastní škály 0, 1, 2 nebo 3, kde 0 znamená, že funkce je tak nedostatečná, že arterie nemůže být lokalizována a 3 znamená, že arterie je natolik dobrá, že lze zaznamenat maximální Dopplerovu odezvu.
Při papaverinovém testu se na bázi volné části penisu umístí a upevní turniket a sedícímu pacientovi se podá injekčné do kavernozního tělesa penisu 30 mg papaverinu v 1 ml fyziologicky vhodné tekutiny jako je fyziologický solný roztok nebo pufrovaný fosfátový solný roztok (u osob, u kterých je podezření, že impotence je z důvodů suprasakrální nervové léze nebo psychogenní dysfunkce, se podává pouze 15 mg papaverinu vzhledem k vysokému výskytu priapismu vyvolaného papaverinem u těchto případů). Pět minut po injekci se turniket odstraní a provede se ultrazvukové Dopplerovo vyšetření kavernozních arterií penisu postupem uvedeným shora. Funkce arterií se pokládá za normální, jestliže obě jsou hodnoceny stupněm 3 uvedené škály. Po Dopplerově vyšetření se penis podrobí vibraci při asi 40 Hz s amplitudou asi 1,2 mm (provádí se například přístrojem Vibrector firmy Multicept, Gentofte, Dánsko) po dobu pěti až deseti minut a potom se hodnotí erektivní odezva. Erektivní odezva je klasifikována jako plná ztopořenost, je-li úhel mezi penisem a nohama při poloze ve stoje > 90°, poloviční ztopořenost, je-li tento úhel > 45°, ale menší nebo roven 90° a slabě zvětšený nebo bez odezvy, je-li uvedený úhel menší nebo roven 45°.
Papaverin použitý v papaverinovém testu popsaném shora, může být nahrazen VIP (přibližně 50 μg) nebo na základě objevu podle předloženého vynálezu, PHM (přibližně 50 μg).
Impotentní muže, kteří nemají anatomické vady, vylučující erekci dostatečnou pro vaginální penetraci, kteří mají PBPI > 0,80, mající hodnoty 2 nebo 3 při Dopplerově ultrazvukovém vyšetření obou kavernozních arterií penisu po shora popsané injekci papaverinu a kteří mají odezvu erekce hodnocenou jako plně ztopořen po papaverinové injekci a vibraci shora popsané, trpí impotencí v podstatě pouze neurogenní nebo psychogenní jak je označována v předloženém popisu. Je také možné, že ateroskleroza nebo žilní odtok přispívají k této impotenci a ateroskleroza pravděpodobně přispívá, jestliže hodnocení při Dopplerově vyšetření jedné nebo obou kavernozních arterií po papaverinové injekci je menší než 3; ale jakékoliv poruchy žilního odtoku nebo ateroskleroza u této impotence nejsou neléčitelné, a tím se nejedná o podstatný faktor této impotence a ateroskleroza, pokud je, není klasifikována jako těžká (ve smyslu zde užívaného výrazu těžká ateroskleroza).
-5CZ 280446 B6
Impotence, projevující se jako vedlejší účinek léčiv, jako jsou beta-blokátory, je v uvedeném vynálezu pokládána za impotenci neurogenní. Podobně, impotence následkem alkoholismu nebo nadměrného požívání alkoholu, je pro účely tohoto vynálezu pokládána za neurogenní nebo psychogenni impotence. Tak muž s diagnózou impotence v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu v souladu s popisem podle vynálezu a v něm užitá tato fráze, se pokládá za pacienta trpícího impotencí, která je v podstatě pouze neurogenní nebo psychogenni nebo současně neurogenní a psychogenni, a to i v tom případě, když impotence byla identifikována jako vedlejší účinek léčiva, alkoholismu nebo nadměrného požívání alkoholu.
Výrazem označujícím impotenci působenou těžkou aterosklerozou se míní impotence, která je způsobena přinejmenším částečně těžkou aterosklerozou, ale není spojena s anatomickou vadou, která by vylučovala erekci, postačující pro vaginální penetraci, není neléčitelná v důsledku žilního odtoku a ačkoliv může přispívat k neurogenním a psychogenním faktorům, není v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu v rozsahu tohoto významu v předloženém vynálezu.
V tomto popisu těžká ateroskleroza je odlišována od neléčitelné aterosklerozy. U neléčitelné aterosklerozy jsou arterie penisu tak těžce blokovány, že farmakologické léčení impotence nebude účinné k vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci. Obecně, muži s hodnotami PBPI menším než asi 0,60, s hodnotami 0 při Dopplerově vyšetření u obou kavernozních arterii penisu (po shora popsaném injekčním podání papaverinu) a s méně než plným ztopořením po papaverinové injekci a vibraci, trpí impotencí způsobenou neléčitelnou aterosklerozou.
Výraz v tomto popise označovaný jako impotence způsobená neléčitelným žilním odtokem znamená, že toto poškození žilního odtoku nelze účinně farmakologicky léčit i když může být tato vada žilního odtoku korigována chirurgicky. Metody ke zjištění, zda impotence je neléčitelná v důsledku žilního odtoku jsou známé. Jednou z metod zjišťujících, zda neléčitelný žilní odtok je příčinou impotence, je kavernosometrie popřípadě doplněná kavernosografií. Viz například Delcour a spol., Radiology 161, 799 (1986), Porst a spol., J.Urol. 137, 1163 (1987), Lue a spol., J.Urol. 137, 829 (1987). Kavernosometrii lze provádět jak před, tak po intrakavernosní injekci 60 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického solného roztoku) infuzí fyziologického solného roztoku jehlou 19G zavedenou do jednoho corpus cavernosum a jehlou 21 G zavedenou do druhého corpus cavernosum za měření interkorporálního tlaku (zaznamenávaného zapisovačem). Měří se rychlost infuze potřebná k vyvolání a udržení erekce. Jestliže rychlost infuze potřebná k udržení erekce je větší než 50 ml/min před podáním papaverinu a větší než 15 ml/min po podání papaverinu, jedná se o neléčitelný žilní odtok. Pokud lze dosáhnout erekce při průtocích, které jsou menší než asi 100 ml/min před injekčním podáním papaverinu a menší než asi 50 ml/min po injekčním podání papaverinu je popřípadě možné, za použití kavernosografie, lokalizovat žilní lézi, související s žilním odtokem, potvrdit tím diagnózu založenou na výsledku kavernosometrie a poskytnout informace pro možný chirurgický zákrok, korigující žilní odtok. U kavernosografie se provádí rentgen penisu před a po intrakavernosní injekci
-6CZ 280446 B6 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického solného roztoku) za zavádění infuzního kontrastního roztoku do corpus cavernosum (například jehlou 19G) při průtoku, který udrží během rentgenování erekci. Je známo mnoho kontrastních látek vhodných pro uvedený postup a v obou dostupných; obvykle se jedná o vodné roztoky jodovaných sloučenin, poskytujících mezi asi 180 mg/ml a asi 360 mg/ml jodu. Příkladem je přípravek Omnipague 240™, což je roztok iohexolu poskytující 240 mg/ml jodu, firmy Winthrop Pharmaceuticals, New York, New York, USA a přípravek IopamiroR, což je roztok iopamidolu, poskytující 300 mg/ml jodu, firmy Astra Meditec, Soteborg, Švédsko. Pro každé rentgenové vyšetření se obvykle použije 50 až 100 ml kontrastní látky (tj. před nebo po injekci papaverinu). Při kavernosometrii a kavernosografii může být použito místo 60 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického roztoku) 30 mg papaverinu (v 1 ml fyziologického roztoku) za současné stimulace vibrací.
Užívaný výraz intrakavernosní injekce, označuje injekční podání do jednoho corpus cavernosum penisu. Tato injekce se provádí kterýmkoliv běžným způsobem například použitím hydodermní injekční stříkačky a jehly nebo podobného zařízení jako je NovolinPen firmy Squibb-Novo, lne. Prmceton, New Jersey, USA) bud pacientem, který si injekci podá sám, nebo další osobou (jako je sexuální partner nebo lékař), která provede dotyčnému muži injektáž k vyvolání erekce.
Jednotlivá dávka obsahující účinné látky v množství dostatečném k vyvolání erekce, se podává jako bolus do kavernosního tělesa. Výhodně se použije tenká (například 26G - 28G) a krátká (10 mm až 13 mm) hypodermní jehla. Obvykle se užívá jehla 27G délky 12 mm.
VIP znamená lidský vasoaktivní intestinální peptid známých 28 aminokyselin, karboxy-terminal amidovaný neuropeptid. PHM znamená N-terminál histidin C-terminal methioninamid peptid, známý 27 aminokyselinový, karboxyterminal amidovaný, lidský neuropeptid. Viz Itoh a spol., Nátuře 304, 547 až 549 (1983). Údaje o hmotnosti VIP nebo PHM v přípravcích se týkají vlastního polypeptidu spíše než hmotnosti kyselé adiční soli polypeptidu v případech, kdy přípravky byly připraveny za použití této soli polypeptidu .
Ve farmakologii je známo mnoho sloučenin působících jako alfa-adrenergní blokátory a všechny tyto látky jsou zahrnuty ve výrazu alfa-adrenergní blokátory tak, jak je užit v tomto popisu. Viz například Weiner, Drugs that Inhibit Adrenergic Nerveš and Block Adrenergic Receptors, v Goodman a Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, McMillan Publishing Co., New York, New York, USA, 6. vyd. str. 179 (1980). Alfa-adrenergní blokátory zahrnují mezi dalšími fentolamin a prazosin. Preferovanými formami fentolaminu pro použití podle vynálezu jsou fentolamin hydrochlorid a fentolamin mesylát. Preferovanou formou prazosinu pro použití v postupu podle vynálezu je prazosin chlorid. Pokud není uvedeno jinak, údaje v popise, týkající se hmotnosti alfa-blokátorů v přípravcích jsou údaje o hmotnosti těchto blokátorů vztažené na jejich formu chloridové sole.
-7CZ 280446 B6
Fyziologicky vhodnou směsi se v popise tohoto vynálezu míní vodný roztok, fyziologicky přijatelný pro intrakavernosní injekční podání do penisu. Kromě vody, VIP nebo PHM (nebo obou) a popřípadě také alfa-adrenergního blokátoru (blokátorů) mohou tyto směsi obsahovat fyziologicky vhodné pufry, soli, konzervační činidla a podobně, ve fyziologicky vhodných koncentracích. Tyto fyziologicky vhodné přípravky se výhodně podávají v době sterilní v době podání intrakavernosní injekce. Mezi fyziologicky vhodné přípravky pro použití podle tohoto vynálezu náleží fyziologický solný roztok nebo solný roztok pufrovaný fosfátem, ve kterém se VIP nebo PHM nebo oba (popřípadě ve formě netoxické solí-solí), popřípadě také alfa-adrenergní blokátor (také popřípadě ve formě netoxické soli) rozpustí. Tento fyziologicky vhodný přípravek podle vynálezu může také obsahovat nedráždivé konzervační látky jako je například benzalkoniumchlorid v koncentraci 0,05 % hmot./obj. až 0,2 % hmot./obj. Jak bude odborníkovi zřejmé, je mnoho netoxických solí VIP, PHM a alfa-adrenergních blokátorů, které lze užít ve fyziologicky vhodném přípravku při využití postupu podle předloženého vynálezu, které mezi jinými zahrnují chlorid, bromid, octan, sulfát a mesylát.
V předloženém popise použitý výraz obsahující nezbytně v souvislosti se substancí, která je součástí přípravku znamená, že tato substance je pouze jedinou v tomto přípravku, která je farmakologicky účinná pro vyvolání erekce, ale že tento přípravek může obsahovat další látky jako je voda, pufry, soli, konzervační látky a podobně, které však nejsou farmakologicky účinné pro vyvolání erekce.
Odborníkům budou postupy přípravy přípravků pro použití při postupech podle vynálezu zřejmé. Sterilní farmakologicky účinné substance (VIP nebo PHM, alfa-adrenergní blokátor) se jednoduše rozpustí na požadovanou koncentraci ve sterilním vodném roztoku, který obsahuje další látky tohoto přípravku. Peptid nebo peptidy a popřípadě alfa-adrenergní blokátor lze kombinovat s vodným roztokem k vytvoření přípravku bezprostředně před jeho podáním nebo v kterékoliv žádoucí době před jeho podáním. Nicméně vzhledem k nestálosti fentolaminu v roztoku, by měly být přípravky, které fentolamin obsahují, připraveny přídavkem fentolaminu (nebo jeho soli) bezprostředně před podáním tohoto přípravku. Jestliže se přípravek vyrábí více než několik hodin před dobou aplikace je žádoucí, aby obsahoval konzervační přísadu, jako je benzalkoniová sůl, kresol nebo podobná látka známá z oboru a je výhodné udržovat přípravek při teplotě mezi asi 0 °C a 5 ‘C až do doby použití.
Je žádoucí, aby jedna dávka přípravku použitého v metodě podle předloženého vynálezu měla objem mezi asi 0,1 ml a asi 5 ml a výhodně asi 1 ml. Z toho vyplývá, že koncentrace peptidu (peptidů) a blokátoru (pokud je v tomto přípravku přítomen) je žádoucí taková, aby jednotlivá dávka obsahovala toto zamýšlené množství peptidu (peptidů) a blokátoru (pokud je přítomen) v této jednotlivé dávce 0,1 ml až asi 5 ml. Jak je uvedeno shora, erekce se vyvolává jednotlivou dávkou přípravku podle vynálezu.
Sexuální stimulace jako část postupu podle vynálezu, je jakoukoliv formou sexuální stimulace, která by mohla vyvolat erekci u normálního muže, který netrpí nedostatečnou erektivitou. Sexuální stimulace může být takového druhu, který se projevuje
-8CZ 280446 B6 během sexuálního styku mezi mužem, jehož erekce má být indukována postupem podle vynálezu a další osobou, nebo může být mimo sexuální stimulaci další osobou. Příklady metod sexuální stimulace zahrnují buď samotné, nebo v kombinaci dotýkání nebo erotickou manipulaci s erotogenními zónami genitálních orgánů nebo dalšími erotogenními částmi těla, vizuální stimulaci jako pornografickým filmem nebo jinou formou sexuálně stimulujícího předvedení nebo znázornění, nebo poskytnutí vibrační stimulace penisu v rozmezí asi 30 Hz a asi 100 Hz s amplitudou od asi 1 mm do asi 5 mm, což lze provést například umístěním penisu do vibračního aparátu jakým je systém Vibrector (Multicept, Gentofte, Dánsko). Při vyvolání erekce u impotentních mužů, jako například vyvolání erekce u pacientů trpících psychogenní impotencí lékařem, je preferována metoda sexuální stimulace, zahrnující vizuální stimulaci jako je pornografický film, současně s vibrační stimulací penisu s použitím systému Vibrector s hodnotami frekvence nastavenými mezi asi 30 Hz a asi 60 Hz (obvykle asi 50 Hz) a amplitudou mezi asi 1 mm a asi 2,5 mm (obvykle asi 2,2 mm).
Sexuální stimulace může začít před nebo po intrakavernosní injekci podle způsobu podle vynálezu. Jestliže stimulace začíná po shora uvedené injekci, je výhodné začít ji až 5 až 10 minut potom, aby se zjistilo, že dochází k významnému překrytí farmakologických účinků neuropeptidu (peptidů) a alfa-adrenergního blokátoru (blokátorů) (pokud jsou přítomny) v přípravku podle vynálezu podaném injekcí a stimulačních účinků sexuální stimulace. I když stimulace začíná před nebo po injekčním podání je výhodné v ní pokračovat přinejmenším do té doby, dokud nedojde k erekci dostatečné pro vaginální penetraci.
Při provedení metod podle předloženého vynálezu je výhodné, aby po dobu mezi asi 1 min a asi 15 min (výhodně 5 až 10 minut) byl penis stažen blízko své báze a mezi uvedenou bází a místem injektáže do corpus cavernosum tak, aby se omezily ztráty injektované kapaliny z corpus cavernosum předtím, než tyto látky v tekutině schopné vyvolat erekci budou schopny tuto erekci vyvolat. Toto stažení může být provedeno jakýmikoliv způsoby známými v oboru jako je turniket, manžeta, gumová bandáž nebo podobně nebo dokonce ručně tak, aby se zpomalilo uvolnění injektované kapaliny a farmakologicky účinné substance (í) do hlavního oběhu. Předpokládá se, že přípravky podle vynálezu budou použity a také postup provedení bude pod dozorem lékaře.
Dávky VIP, PHM a alfa-adrenergních blokátorů, pokud jsou přítomny, nejvhodnější pro vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci u mužů, trpících impotencí, budou poněkud kolísat v závislosti na dysfunkci (dysfunkcích), které jsou základem impotence, věku, obecných kondičních podmínkách, stavu kardiovaskulárního systému muže a i na tom, zda muž je ošetřován léčivy, jako jsou beta-blokátory, které mohou zhoršovat dostačující erektivitu. V každém případě zkušený lékař bude schopen snadno stanovit vhodnou dávku VIP nebo PHM a vhodnou dávku alfa-adrenergního blokátorů, pokud je zapotřebí jej podávat společné s VIP nebo PHM k vyvolání erekce u mužů postupem podle vynálezu.
Dávka PHM v rozmezí mezi asi 10 až 15 μg a asi 45 až 50 μg a nejvýhodnéji asi 30 μg, je nejlepší pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo
-9CZ 280446 B6 psychogenního původu. Na jedné straně při spojení se sexuální stimulací skutečně všichni muži, trpící tímto druhem impotence dosáhnou erekce dostatečné pro penetraci vagíny při použití intrakavěrnozní injekce v dávce 30 μg ve fyziologicky přijatelném ředidle a mnoho z nich dosáhne této erekce při dávce tak nízké jako je 10 μg. Na druhé straně se nejeví být žádnou výhodou podávání více než 60 μg.
Neočekávaně bylo zjištěno, že PHM má poněkud protrahovanější farmakologický účinek než VIP při stejných dávkách. Z toho lze předpokládat, že PHM lze použít při nižších dávkách než VIP s dosažením stejných účinků jako VIP, a následkem toho velikost vedlejších účinků (hypotenze, zvýšený puls, červenání tváře a trupu) často pozorovaných při vyšších dávkách (větší než asi 40 μg) VIP, které se užívají k vyvolání erekce, se dají snížit, jestliže se místo VIP použije PHM za použití PHM při nižších dávkách.
Jako výhodný se ukázal objem dávky asi 1 ml.
Výhodný přípravek pro provedení postupu podle vynálezu za účelem vzniku erekce u mužů, trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu, je roztok PHM v koncentraci 30 μg/ml ve fyziologickém solném roztoku s tím, že PHM je jedinou substancí v tomto roztoku, která je farmakologický účinná při vyvolání erekce. Výhodně se podává 1 ml tohoto výhodného přípravku jako bolus injekčním podáním do corpus cavernosum, přičemž je penis ve své bázi stažen turniketem. Asi 5 až 10 minut po injekci se turniket uvolní a započne se se sexuální stimulací, pokud se s ní již nezačalo před stažením turniketu. Erekce dostačující pro penetraci vagíny se potom dosáhne obvykle během 5 minut. Priapismus se neobjevuje.
VIP, PHM nebo směsi VIP a PHM samotné nejsou účinné k vyvolání erekcí u mužů, trpících impotencí, jejíž příčinou je těžká ateroskleroza. Nicméně ve spojení se sexuální stimulací, podání intrakavernozní injekce jednoho z neuropeptidů (nebo směsi obou) společně s alfa-adrenergním blokátorem je účinné k vyvolání erekce dostatečné pro vaginální penetraci u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu.
Pro vyvolání erekce postupem podle vynálezu u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu, se používá v podstatě stejných kroků v souladu s vynálezem, které se používají pro vyvolání erekce za použití PHM u mužů trpících impotencí, která je v podstatě pouze neurogenního nebo psychogenního původu. Podává se mezi asi 0,1 ml a asi 5 ml, výhodně asi 1 ml, fyziologicky vhodného přípravku, obsahujícího bud’ VIP, nebo PHM nebo jejich směs a alfa-adrenergní blokátor, jako bolus intrakavernozní injekcí během nebo před započetím sexuální stimulace a výhodně tak, že penis je stažen při své bázi po dobu mezi asi 1 minutou a asi 15 minutami, výhodně asi 5 min až asi 10 minut, po injekci.
V přípravcích podle vynálezu pro použití v metodách podle vynálezu pro vyvolání erekce u mužů trpících impotencí, jejíž příčinou je těžká ateroskleroza, budou VIP a PHM obsaženy společně v takové koncentraci, aby při intrakavernozní injekci předem stanoveného objemu přípravku bylo k vyvolání erekce podáno mezi
-10CZ 280446 B6 asi 10 μg a asi 100 μg a ještě výhodněji mezi asi 20 μg a 70 μg neuropeptidu k omezení vedlejších účinků. Při použití VIP v tomto přípravku je výhodné, aby bylo podáno méně než asi 60 μg VIP. Ve většině případů bylo zjištěno, že 30 μg VIP nebo PHM (spolu s alfa-adrenergním blokátorem) je dostatečné k vyvolání erekce dostačující pro penetraci vagíny u mužů trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu. Obvykle přípravky podle vynálezu, u kterých se obvykle aplikuje 1 ml pomocí intrakavernozní injekce u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu, obsahují mezi asi 10 μg/ml a asi 100 μg/ml a výhodně asi 30 μg/ml VIP nebo PHM (nebo společné VIP i PHM) společně s alfa-adrenergním blokátorem ve fyziologickém solném roztoku.
Koncentrace alfa-adrenergního blokátoru v tomto přípravku bude záviset na stupni aterosklerozy, účinnosti blokátoru a objemu přípravku, který má být podán k vyvolání erekce. Při použití fentolaminu má být jeho koncentrace upravena tak, aby byla mezi asi 50 μg a 5 000 μg (výhodně asi 2 000 μg) k vyvolání erekce při podání. Při použití prazosinu by měla být koncentrace upravena tak, aby byla mezi asi 5 μg a asi 1 500 μg (obvykle asi 100 μg) při podání. Odborníci snadno stanoví z relativních účinků alfa-adrenergních blokátoru při redukci hypertenze, požadované dávky fentolaminu a prazosinu, pokud se tyto dvě látky použijí v kombinaci v přípravku podle vynálezu a dávky jakýchkoliv dalších alfa-adrenergních blokátorů (samotných nebo v kombinaci s dalšími) nutných k vyvolání erekce postupem podle vynálezu u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu. Samozřejmě z těchto známých skutečností lze koncentrace v přípravku podle vynálezu snadno stanovit.
U tří kombinací VIP s fentolaminem byla zjištěna účinnost při vyvolání erekcí u mužů, trpících impotencí, která je těžkého aterosklerotického původu: 30 μg VIP s 500 μg fentolaminu, 30 μg VIP s 1 000 μg fentolaminu a 30 μg VIP se 2 000 μg fentolaminu.
Podobně bylo zjištěno, že tři kombinace VIP s prazosinem, jakož i tři kombinace PHM s fentolaminem a tři kombinace PHM s prazosinem jsou účinné a vyvolávají erekci u savců trpících impotencí zapříčiněnou aterosklerozou. Tyto kombinace jsou:
μg VIP s 50 μg prazosinu, 30 μg VIP se 100 μg prazosinu, a 30 μg VIP se 150 μg prazosinu, μg PHM s 500 μg fentolaminu, 50 μ9 PHM s 1 000 μg fentolaminu, a 50 μg PHM se 2 000 μg fentolaminu, μg PHM s 50 μg prazosinu, 50 μg PHM se 100 μg prazosinu, a 50 μg PHM se 150 μg prazosinu.
Všechny objemy a objemově závislé koncentrace, které jsou zde uváděné, jsou při 25 °C.
I když vynález je dostatečně konkrétně popsán, budou odborníkům zřejmé další variace a modifikace v duchu tohoto vynálezu, jak je popsán a nárokován. Tyto variace a modifikace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
-11CZ 280446 B6
Příklady provedení vynálezu
Ošetřuje se 52 impotentních mužů ve věku 55 let směsí VIP a fentolaminu. Střední délka doby ošetřování je šest měsíců. Pro hodnocení se používá neinvazní Dopplerovy zkoušky a diagnostického intrakavernosního vstřikování 30 až 60 mg papaverinu. Provádějí se hodnocení neurofyziologická, kavernosometrie, kavernosografie nebo elektromyografie kavernosa.
Intrakavernosní injekční terapie doporučena pro všechny muže s organickými potížemi s erekcí. Z klinických zkoušek byli vyloučeni jedinci se samotným žilním odtokem nebo se silnou arteriogenickou nedostatečností. Muži s psychogenickými potížemi s erekcí byli do zkoušky zahrnuti pokud byli považováni za dostatečně trvale ochotné prodělávat zkoušku. Z celkového počtu 52 mužů 29 již dříve užívalo papaverin nebo papaverin a fentolamin.
Se zřetelem na příčinu impotence byli muži rozděleni do těchto skupin: 3 muži: příčina psychogenní, 3 muži: příčina psychogenicko-arteriogenická, 25 mužů: příčina arteriogenická, 4 muži: příčina arteriogenickoneurogenní, 5 mužů: příčina neurogenní a 2 muži: příčina žilní odtok a neurogenní a 9 mužů: po operaci žilního odtoku.
Každý muž, který se podrobil klinické zkoušce, byl poučen lékařem ve třech případech, kdy si sám provedl injekci pod dohledem. Muži k injekci používají 12,7 mm jehly číslo 27 vbodnuté do postranní části tělesa 2 cm od koruny žaludu.
Celkově provedeno 1 380 injekcí a počet na muže je 5 až 245. Všichni muži se ošetřují 30 μg VIP a 0,5 až 2,0 mg fentolaminu, rozpuštěného v 1 ml solanky. Počáteční dávka závisí na typu diagnostikované impotence. Muži s psychogenní nebo neurogenní etiologií a s normálním penobrachiálním krevním tlakem (PBIP) se ošetřují nejnižší dávkou 30 μg VIP a 0,5 mg fentolaminu. Mužům s vasculogenickou impotencí s penobrachiálním krevním tlakem (PBIP) pod 0,75 a s výrazně sníženým tokem kavernozními arteriemi podle Dopplerova ultrazvukového vyšetření se ošetřují 30 μg VIP a nejvyšší dávkou 2 mg fentolaminu. Ostatní muži se ošetřují 30 μg VIP a 1 mg fentolaminu.
Dávky se upravují podle hodnocení dosaženého výsledku, zaznamenávají se vedlejší účinky a penilní palpitace ke stanovení výskytu destiček a modulů. Muži zaznamenávají velikost dávky použité drogy, trvání erekce a vedlejší účinky, jako jsou hematoma, bolest, nedostatečná erekce a priapismus.
Výsledky zkoušek v případě uvedených 52 mužů, ošetřovaných systémem VlP/fentolamin, jsou uvedeny v tabulce I. U všech ošetřovaných mužů se dosáhlo úspěchu a 43 v ošetřování systémem VlP/fentolamin pokračovalo. Z ošetřovaných mužů 14 používalo dávku 30-0,5, 22 dávku 30-1 a 16 dávku 30-2. Ošetřování přerušilo 9 mužů (v případě jednoho pro silnou ateriosklerosu klesala účinnost drogy a měl implantovanou penilní protézu, 5 nebylo schopno si injekci vstřiknout, jeden muž byl psychogenní a vykazoval papilaci a pocení a jeden zemřel nikoliv však v důsledku zkoušené terapie).
-12CZ 280446 B6
Nikdy nebyla zjištěna bolest jak při vstřiknutí tak po něm. V případě všech mužů došlo k ztopoření po vstřiknutí a k dostatečné tuhosti k penetraci po sexuální stimulaci. Střední doba ztuhnutí byla 60 minut (30 až 240 minut). Po ejakulaci proběhla normální reakce. Muži si neměli vstřikovat injekci více než jednou týdně avšak 5 mužů užívalo injekce až třikrát týdně bez vedlejších účinků.
U žádného z mužů se nevyvinul priapismus nebo fibrosa (vytvoření fibrotického ztvrdnutí penilní tkáně) nebo k jiným závažným komplikacím, které byly pozorovány při ošetřování papaverinem. V případě 20 mužů se pozorovalo mírné zčervenání tváře po vstřiknutí v laboratoři a později doma. V laboratoři nebyly pozorovány změny tlaku krve nebo pulsu po vstřiknutí.
Muži popisují erekci za použití VIP a fentolaminu jako mnohem přirozenější než při použití papaverinu nebo papaverinu a fentolaminu a všechny uváděné přednosti použití VIP a fentolaminu nebo papaverinu nebo papaverinu a fentolaminu.
Tabulka I
| Příčina | Počet celkem | Ošetření | ||
| 30/0,5 | 30/1 | 30/2 | ||
| psychogenní | 3 | 3 | ||
| psychogenicko/neurogenní arteriogenická | 3 | 3 | ||
| (diabetes u 2) arteriogenicko/neurogenní | 25 | 4 | 16 | 5 |
| (diabetes u 3 a radikální | ||||
| cystektomie u 1) | 4 | 4 | ||
| neurogenní | ||||
| (rozptýlená skleróza u 1, | ||||
| diabetes u 3 a extirpace rekta z důvodu rakoviny u 1) | 5 | 4 | 1 | |
| žilní odtok/psychogenní | 2 | 2 | ||
| žilní odtok/neurogenní po chirurgii žilního odtoku | 1 | 1 | ||
| (psychogenní u 2 a | ||||
| arteriogenní u 2) | 9 | 3 | 2 | 4 |
Průmyslová využitelnost
Prostředek na bázi neuropeptidu ze souboru zahrnujícího vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, α-adrenergního blokátoru a farmakologicky vhodného ředidla pro vyvolání erekce u mužů, trpících impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, přičemž nedochází k destrukci tkání jako v případě penisového implantátu, dosud jediného známého účinného prostředku pro léčení impotence aterosklerotického původu.
Claims (7)
1. Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí způsobenou těžkou aterosklerozou, vyznačující se tím, že obsahuje (i) neuropeptid vybraný ze skupiny zahrnující vasoaktivní intestinální peptid a peptid histidinmethionin, v koncentraci 5 až 500 μ9/ιη1, (ii) α-adrenergní blokátor vybraný ze skupiny zahrnující fentolamin v koncentraci 20 μg/ml až 20 mg/ml a prazosin v koncentraci 2 μg/ml až 10 mg/ml a (iii) farmakologicky vhodné ředidlo.
2. Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako neuropeptid obsahuje vasoaktivní intestinální peptid.
3. Prostředek pro podaní muzum trpícím impotenci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako neuropeptid obsahuje peptid histidinmethionin.
4. Prostředek pro podaní mužum vyznačující se blokátor obsahuje fentolamin
5. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje fentolamin
6. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje prazosin.
7. Prostředek pro podání mužům vyznačující se blokátor obsahuje prazosin.
trpícím impotenci podle nároku 2, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 3, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 2, tím, že jako a-adrenergní trpícím impotencí podle nároku 3, tím, že jako a-adrenergní
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/408,754 US5236904A (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | Erection-inducing methods and compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ452490A3 CZ452490A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ280446B6 true CZ280446B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=23617626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904524A CZ280446B6 (cs) | 1989-09-18 | 1990-09-17 | Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5236904A (cs) |
| EP (1) | EP0493485B1 (cs) |
| JP (1) | JP3149946B2 (cs) |
| KR (1) | KR100230720B1 (cs) |
| AT (1) | ATE210994T1 (cs) |
| AU (1) | AU641184B2 (cs) |
| BR (1) | BR9007662A (cs) |
| CA (1) | CA2065270C (cs) |
| CZ (1) | CZ280446B6 (cs) |
| DE (1) | DE69033881T2 (cs) |
| DK (1) | DK0493485T3 (cs) |
| ES (1) | ES2170050T3 (cs) |
| FI (1) | FI104231B (cs) |
| GE (1) | GEP19981264B (cs) |
| HK (1) | HK1011292A1 (cs) |
| HU (1) | HU208088B (cs) |
| IL (1) | IL95505A (cs) |
| LT (1) | LT3544B (cs) |
| LV (1) | LV10198B (cs) |
| NO (1) | NO307498B1 (cs) |
| RO (1) | RO116346B1 (cs) |
| RU (1) | RU2098120C1 (cs) |
| SK (1) | SK452490A3 (cs) |
| WO (1) | WO1991004039A1 (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5447912A (en) * | 1989-09-18 | 1995-09-05 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| US5482039A (en) * | 1994-03-25 | 1996-01-09 | Vivus, Inc. | Process for diagnosing erectile dysfunction, and related methods of treatment |
| US5583144A (en) * | 1995-02-24 | 1996-12-10 | Kral; John G. | Methods for treating erectile impotence |
| US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| US20020143007A1 (en) * | 1996-02-02 | 2002-10-03 | Garvey David S. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use |
| US6294517B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-09-25 | Nitromed, Inc. | Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use |
| US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US6323211B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-27 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods for treating sexual dysfunctions |
| US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
| US5994294A (en) * | 1996-02-02 | 1999-11-30 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US20030004170A1 (en) * | 1997-05-19 | 2003-01-02 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
| US5947901A (en) * | 1997-09-09 | 1999-09-07 | Redano; Richard T. | Method for hemodynamic stimulation and monitoring |
| US5942545A (en) * | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| US6011043A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-04 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and apomorphine for the treatment of human sexual function and dysfunction |
| US6482426B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-11-19 | Zonagen, Inc. | Compositions for the treatment of male erectile dysfunction |
| US6706682B2 (en) | 1999-01-21 | 2004-03-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Uses of vascular endothelial growth factor in the treatment of erectile dysfunction |
| US6730065B1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-04 | Ocularis Pharma, Inc. | Night vision composition |
| US6211156B1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-04-03 | Asta Medica A.G. | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
| US6650943B1 (en) | 2000-04-07 | 2003-11-18 | Advanced Bionics Corporation | Fully implantable neurostimulator for cavernous nerve stimulation as a therapy for erectile dysfunction and other sexual dysfunction |
| DE60126265T2 (de) * | 2000-05-12 | 2007-10-31 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Zusammensetzung bestehend aus Phentolaminmesylat und deren Verwendung |
| US20060211753A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-09-21 | Ocularis Pharma, Inc. | Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye |
| US6885895B1 (en) * | 2001-04-26 | 2005-04-26 | Advanced Bionics Corporation | Methods and systems for electrical and/or drug stimulation as a therapy for erectile dysfunction |
| US8178489B2 (en) * | 2005-03-07 | 2012-05-15 | Mondobiotech Ag | Formulation for aviptadil |
| ES2779992T3 (es) | 2005-12-20 | 2020-08-21 | Univ Duke | Métodos y composiciones para suministrar agentes activos con propiedades farmacológicas potenciadas |
| US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| JP2011526303A (ja) | 2008-06-27 | 2011-10-06 | デューク ユニバーシティ | エラスチン様ペプチドを含む治療剤 |
| AU2010282250B2 (en) | 2009-08-14 | 2015-11-12 | Immunoforge Co., Ltd. | Modified Vasoactive Intestinal Peptides |
| WO2011051928A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Medispec Ltd | Method and apparatus for treatment of erectile dysfunction with extracorporeal shockwaves |
| EP2717902B1 (en) | 2011-06-06 | 2018-01-24 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| GB201221046D0 (en) * | 2012-11-22 | 2013-01-09 | Mens Health Ltd | Method of diagnosis |
| GB201221032D0 (en) * | 2012-11-22 | 2013-01-09 | Mens Health Ltd | Method of treatment |
| ES2818824T3 (es) | 2014-05-08 | 2021-04-14 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden una proteína de fusión de VIP-ELP para su uso en el tratamiento de fibrosis quística |
| EP3256151B1 (en) | 2015-02-09 | 2020-08-05 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating muscle disease and disorders |
| WO2019102310A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Alaval (Pty) Ltd | Vip formulation for management of inflammatory conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3898329A (en) * | 1971-09-17 | 1975-08-05 | Sami I Said | Vasoactive intestinal peptide, composition and method |
| DE3637157A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-21 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel zur behandlung erektiler dysfunktionen |
| JPS62246595A (ja) * | 1986-04-17 | 1987-10-27 | Eisai Co Ltd | 気菅支拡張作用・降圧作用ペプタイド |
| US4939224A (en) * | 1987-02-26 | 1990-07-03 | The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. | Vasoactive intestinal peptide analogs |
| IL87055A (en) * | 1988-07-08 | 1994-06-24 | Illana Gozes | Conjugates of vasoactive intestinal peptide (vip) and of fragments thereof and pharmaceutical compositions comprising them |
| SE463851B (sv) * | 1988-09-02 | 1991-02-04 | Amsu Ltd | Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra |
-
1989
- 1989-09-18 US US07/408,754 patent/US5236904A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-28 IL IL95505A patent/IL95505A/xx active IP Right Grant
- 1990-09-14 DE DE69033881T patent/DE69033881T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 EP EP90914620A patent/EP0493485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 RO RO92-200339A patent/RO116346B1/ro unknown
- 1990-09-14 AU AU64404/90A patent/AU641184B2/en not_active Expired
- 1990-09-14 JP JP51377290A patent/JP3149946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 HU HU92874A patent/HU208088B/hu unknown
- 1990-09-14 WO PCT/US1990/005237 patent/WO1991004039A1/en active IP Right Grant
- 1990-09-14 AT AT90914620T patent/ATE210994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 BR BR909007662A patent/BR9007662A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-14 RU SU925011648A patent/RU2098120C1/ru active
- 1990-09-14 DK DK90914620T patent/DK0493485T3/da active
- 1990-09-14 ES ES90914620T patent/ES2170050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 CA CA002065270A patent/CA2065270C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-17 CZ CS904524A patent/CZ280446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 SK SK4524-90A patent/SK452490A3/sk not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-09 NO NO920915A patent/NO307498B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-10 KR KR1019920700543A patent/KR100230720B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 FI FI921136A patent/FI104231B/fi active
-
1993
- 1993-06-29 LV LVP-93-740A patent/LV10198B/lv unknown
- 1993-08-25 GE GEAP19931497A patent/GEP19981264B/en unknown
- 1993-12-10 LT LTIP1579A patent/LT3544B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-30 HK HK98112509A patent/HK1011292A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280446B6 (cs) | Prostředek pro podání mužům trpícím impotencí | |
| US5447912A (en) | Erection-inducing methods and compositions | |
| EP0714300B1 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
| JP3204510B2 (ja) | 勃起不全の診断および治療 | |
| Gerstenberg et al. | Intracavernous self-injection with vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine in the management of erectile failure | |
| PL185528B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do modulowania przepływu krwi do genitaliów i zastosowanie fentolaminy do wytwarzania leku do leczenia impotencji | |
| KR19980703052A (ko) | 발기 기능장애의 예방 방법 및 키트 | |
| JPH04504856A (ja) | 勃起障害治療のための医薬組成物および勃起障害の治療方法 | |
| JP2003521462A (ja) | 男性における器質性勃起機能不全治療のための医薬品製造におけるアポモルヒネの使用 | |
| Sidi | Vasoactive intracavernous pharmacotherapy | |
| US6187790B1 (en) | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction | |
| US6132757A (en) | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups | |
| JP2820737B2 (ja) | 男性不能症の治療用物質 | |
| Earle et al. | The role of intracavernosal vasoactive agents to overcome impotence due to spinal cord injury | |
| US6110489A (en) | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction | |
| JPH07506333A (ja) | 勃起機能不全症治療用ピリジルグアニジン化合物 | |
| US6132753A (en) | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups | |
| US6303135B1 (en) | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction | |
| Virag et al. | Late results on the treatment of neurogenic impotence by self-intracavernous-injection (SICI) of vasoactive drugs | |
| WO2002019997A1 (en) | Pde iii inhibitors for treating sexual dysfunction | |
| Kim et al. | Advances in the treatment of organic erectile dysfunction | |
| US20030105128A1 (en) | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups | |
| WO2024146892A1 (en) | Compound for treatment of erectile dysfunction | |
| Armstrong et al. | Practical management of erectile dysfunction | |
| Chew | Intracavernosal injection therapy: does it still have a role in erectile dysfunction? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100917 |