JPH04504856A - 勃起障害治療のための医薬組成物および勃起障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 勃起障害の治療のための薬剤（カルシトニン遺伝子関連ペプチド） この発明は、勃起機能不全の治療への「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」およ びそれらの類似体の使用に関する。

記憶、痛みに対する感受性および血圧降下に対する作用並びに消化液分泌作用を 有するものとしてではあるが、これらのペプチドは公知であり、例えば、公開欧 州特許明細書０、２１２．４３２号並びに米国特許明細書４．５３０．８３８号 および４、６８７．８３９号に開示されている。

４０歳の男性の約５％および６０歳の男性の２０％は勃起機能不全を患っている 。能力の喪失により、男性、特に若い男性の身体的、心理的および社会的な自信 は揺さぶられる。慢性の勃起機能不全患者は、彼等の性および人格が不確かなも のとなり、病気であると見なされるようになる。

１９７０年代まで心因性とみなされた能力障害の治療のために、心理療法処置の 他に、テストステロンおよび論争の価値がある催淫剤が用いられた。勃起の生理 機能の調査の後初めて、患者の６０％をこえる事例において、器官に起因する原 因が勃起障害を引き起こすことが確かめられた。そこでは、仙椎中心の副交感神 経部からの自律性導出、神経伝達物質、陰茎動脈の拡張、海綿洞空間（ｃａｖｅ ｒＩＩｏｓａｌ　５ｐａｃｅ）の弛緩および血管の収縮が役割を果たしている。

これらの７０％をこえる事例においで、病的な動脈血供給もしくは海綿洞空間か らの異常に増加した静脈血排出のような血管因子が初めから関与していた。神経 障害は事例の約２０％内に含まれる。

これらの本来的に引き起こされた障害の、ヨヒンビン、フエノキシベンザミン、 テルブタリン、ベタネコール、レボドーパ、ベラパミルまたはテオフィリンのよ うな血管作動性物質を用いた経口治療は、役に立たないことが立証された。補綴 インブラントまたは血管再生手術の利用の他に、ハハベリン（Ｖｉｒａｇ　、　 Ｌａｎｃｅｔ、　２　、９３８　、１９８２）　、ａ−受容体プロッカーＱフエ ノキシベンザミン（Ｂｒｉｎｄｌｅ７．　Ｂｒ、Ｊ、Ｐｓｙｃｈｉａｊｒ、　。

１４３　、　３３２／１９８３）並びにパパベリンおよびα−受容体ブロッカ− ”７エントラミン（Ｓｆｉｅ（、Ｉｌｒｏｌｏｇｅ　Ａ　、　２５．６３／１９ ８６）の海綿洞内注入が好結果を得ることが立証された。後者の治療法は、患者 自身が行なうことが可能であり、勃起組織自己注入療法と呼ばれている。

しかしながら、パパベリンを用いた場合には時には持続勃起症の危険を有する望 ましくない長時間の勃起が、フエノキシベンザミンを用いた場合には、この化合 物の発癌可能性と同様に望ましくない痛みが不利益となることが判明した。

動物実験（カニクイザル）において、１２ケ月にわたって週１−２回パパベリン を海綿洞内注入した場合、勃起組織の先の部分における広範な線維形成が確かめ られている。これは、人間の場合、非常に否定的な長期の結果を引き起こす。な ぜならば、海綿体に線維が形成された場合には、もはや勃起することはできない からである。

短時間の勃起のみの場合には、アセチルコリンの使用は強い全身副作用を伴い、 プロスタグランジンＥｌの注入は激しい痛みのために患者に拒否される。

したがって、この発明は、上述の副作用を引き起こすことなく、哺乳動物、特に 人間における神経性、動脈性、神経伝達物質起因性、筋障害性、静脈性もしくは 心理的勃起障害の治療のための医薬組成物を開発し、調製することを目的とする 。

驚くべきことに、我々は、身体に自然な式（Ｉ）のペプチドの海綿洞注入が勃起 を引き起こすことを見出した。

Ｈ−Ａｌａ−Ｃ７ｓ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｔ−Ｔｈ ｒ−旧ｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇ１７−Ｌｅｕ−Ｌｓｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ −Ｓｓｒ−ＧＩ７−ＧＩ７−ｖａｌ−４ａｌ−（１）Ｌ７ｓ−Ａｓ　ｎ−Ａｓｎ −Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉ　−Ｐ　ｒｏ−Ｔｈ　ｒ−Ａｓｎ−Ｖａ　ｌ−Ｇ　１ｙ−Ｓ 　ｅ　ｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌ　２ このペプチドの構造は、強い血管拡張特性を示すカルシトニン遺伝子、すなわち 、いわゆる「カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＯＲＰ）Ｊの他方のスプライ シングによってコードされている。加えて、ヒト「カルシトニン遺伝子関連ペプ チドＪ　（ｈ−ＣＧＲＰ）は生体内の至る所に生じるので、続いて線維形成が起 こる危険なしに治療に使用することができる。

したがって、この発明は、哺乳動物、好ましくは人間における勃起障害治療のた めの医薬組成物の調製への、［カルシトニン遺伝子関連ペプチド」　（以下、Ｃ ＧＲＰと呼ぶ）、それらの類似体、およびより大きいペプチドの部分配列もしく は全配列としてのそれら、好ましくは下記一般式（ＩＩ）で表わされるアミノ酸 配列およびこれらのペプチドの薬理学的に許容し得る塩の使用に関し、また、上 述のペプチドによる哺乳動物および人間における勃起障害の治療の他に、前記ペ プチドを含有する医薬組成物にも関する。

Ａ−Ｂ−Ｌｅｕ−９ｅｒ−Ａｒｇ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｅ−Ｌｙｓ− Ｇ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（エエ）Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌ ｙ−８ｅｒ−に−Ｌ−Ｍ−Ｒ３ここで、Ｒ１は水素原子または一般式（ｍ）で表 わされる基であって、 Ｒ２−Ｔ−（ｍ） ＴはＡｌａもしくはＳｅｒであり、Ｒ２は水素原子もしくは４個までの炭素原子 を有するアシル基、好ましくはアセチル基であり、かつＸおよびＹは互いに独立 にメチレン基もしくは硫黄原子であり、並びにＱはＡｓｐもしくはＡｓｎのいず れか、ＡはＡｓｐ、＾５ｎＳＧｌｕもしくは６１Ｙ１ＢはＰｈｅもしくはＬ？ｕ 。

ＤはＭｅｔもしくはＶａｔ。

ＥはＧ＋ｙもしくはＶａｌ、 ＧはＡｓｎ５ＳｅｒもしくはＡｓｐ。

ＫはＬｓｙもしくはＧｌｕおよび ＬおよびＭは所望のどのようなアミノ酸でもよいが、Ｌは好ましくは＾ｌａ、Ｐ ｈ！、ＰｒｏＳＧｌｕ、５ｅｒｓ　ｌ１ｂＬｅｕ、Ｖａｌ、　Ｔｙｒ、ｌ１ｙｐ ｒｏＳＧｉｎＳｕｓｅ、ＴｈｒＳＡｓｐもしくはＡｓｎであり、特に好ましくは Ａｌａ、Ｖａｔ、Ｌｅｕ、ｌｉｅ。

ＴｈｒＳＡｓｐＳＡｓｎ、ＧｌｕもしくはＧｉｎであり、Ｍは好ましくはＰｈｅ 、Ｐｒｏｓ　Ｈ７ｐｒｏ、Ｔ７ｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ｌｉｅ、Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、ＡｓｐＳＡｓｎ、、　ＧｌｕもしくはＧｉｎであり、および Ｒ３はヒドロキシルまたはアミノ基またはさらなる所望のアミノ酸、好ましくは Ｇ１７もしくはＴ７ｒ、または下記ペプチド配列の１つ、 −ＧＩ７−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ 。

−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ　もしくは−Ｇ！７−Ｌｙｓ−Ｌｙ ｓ−Ａｒｇ。

並びにその相同体および鎖のＣ末端上の１０個までのアミノ酸で短くすることが 可能なこれらのペプチドの部分配列である。

一般式（１）で表わされるペプチドは、好ましくはヒトＣＧＲＰである。

一般式（ｎ）で表わされるペプチドにおいて、ＸおよびＹが同時に硫黄原子を示 す場合には、好ましい分子内ジスルフィド架橋の他に、ペプチドは分子内ジスル フィド架橋の形成によってダイマーとして存在してもよい。この場合、ヘッド− ヘッド（すなわち平行）架橋、および好ましくはへラド−テール（すなわち反平 行）架橋が可能である。

命名の国際規則によると、上述のアミノ酸の略語は遊離酸並びにＬ−およびＤ− 配置を示すが、好ましくはＬ−配置である。ここでは、α−アミノ基が左手側で ありカルボキシル基が右手側である。α−アミノ基における水素原子の欠如は、 略語の左側のハイフンによって示され、カルボキシル基におけるヒドロキシル基 の欠如は右側のハイフンによって示される。

この発明は、本草医学的な理由により薬理学的に許容し得る塩に変換される、一 般式（ｎ）で表わされる化合物の使用にも関する。これらの塩は、無機もしくは 有機酸を用いた塩基の中和により通常の方法で得られる。無機酸は、例えば、塩 酸、硫酸、リン酸もしくは臭化水素酸であってもよく、有機酸は、例えば、酢酸 、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル 酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、 ２−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル 酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボニック酸（ｅｍｂｏｎｉｃ 　ａｃｉｄ）　、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、エタン−１， ２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸または ナフタレン−２−スルホン酸であってもよい。

少なくとも１つのカルボキシル基および少なくとも１つの塩基性基、例えばアミ ノ基を有するペプチドは、それらの内部塩の形態で用いることもできる。

加えて、遊離カルボキシル基を基にして、金属またはアンモニウム塩に変換され ている上述のペプチドも用いることができる。金属塩は、例えば、亜鉛、鉄、ナ トリウム、カリウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウムまたはカルシウム 塩であってもよく、アンモニウム塩はアンモニアまたは有機アミンを有する塩で あってもよく、その場合、脂肪族、脂環族、脂環族−脂肪族もしくはアルアリフ ァティック、第一、第二もしくは第三の、七ノー、ジーもしくはポリアミンを、 複素環塩基の他に用いることができる。例えば、トリエチルアミンのようなアル キル残基中に６個までの炭素原子を有するアルキルアミン；２−ヒドロキシエチ ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシエチルジ エチルアミンもしくはトリー　（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなアル キル残基中に６個までの炭素原子を有するヒドロキシルアミン；または４−アミ ノ安息香酸　２−ジエチルアミノエチルエステルのようなカルボン酸の塩基性脂 肪族エステル；１−エチルピペリジンのようなアルキレンアミン；ジシクロヘキ シルアミンのようなシクロアルキルアミン；またはＮ、　Ｎ’　−ジベンジル− エチレンジアミンのようなベンジルアミン、またはピリジン、コリジンもしくは キノリンのようなピリジン型の塩基がある。

この発明による医薬組成物は、通常の補助、担体および添加剤の他に、前記障害 の治療のための一般式（ＩＩ）で表わされる化合物および／またはそれらの塩の 有効投与量を自存する。この投与量は、種、体重、年齢、個別の状態および投与 方法に依存する。

投与の形態として、非経口投与だけではなく、局所用組成物、例えば、ローショ ン、クリーム、溶液、ゲル、スプレー、弾性液体プラスター、経皮システムまた はコンドームへの塗布を用いることができる。

非経口投与のための組成物は、投与単位当り一般式ＣＩＩ）で表わされる化合物 ０．５尾ないし１ｍｇ、好ましくは５ないし。

５０ｈｇ含有し１、分離投与単位形態、例えば、アンプルもしくはバイアルの形 態で存在してもよい。活性物質の溶液が好まし２く用いられ、特に水溶液、とり わけ等張溶液が好ましいが、懸濁液も用いられる。これらの注入形態は最終調製 品として利用することができ、または、例えば使用前に凍結乾燥体の形態の活性 化合物を所望の溶媒または懸濁剤と混合し、さらに任意に固形担体物質を混合す ることにより、初めて調製することができる。局所用形態と同様に、非経口用形 態は殺菌することができ、および／または任意に補助物質、例えば、保存剤、安 定化剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧調整もしくは緩衝 のための塩および／または粘度調節剤を含有することができる。

このような添加剤は、例えば、酒石酸およびクエン酸緩衝剤、エタノールおよび 前者の複合体（例えば、エチレンジアミン四酢酸およびそれらの非毒性塩）であ ってもよい。粘度調節のためには、例えば、液体ポリエチレンオキシド、カルボ キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンを 用いることができる。固形担体物質には、例えば、デンプン、乳糖、マンニトー ル、メチルセルロース、タルク、高分散硅酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステア リン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動 物性および植物性脂肪並びに固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリ コール）が含まれる。

非経口用または局所用の油性懸濁液は、植物性、合成もしくは半合酸油、例えば 脂肪酸鎖に８ないし２２個の炭素原子を有する液体脂肪酸エステルを含むことが できる。この液体脂肪酸エステルは、６個までの炭素原子を有するモノ−ないし ）・リヒドロキシアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパツール 、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの異性体、グリコールもしくはグリセ ロールでエステル化された、例えば、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデシル酸 、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタ デシル酸、リルン酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸 である。このような脂肪酸エステルは、例えば、市販されているマイグリコール （ｍ７ｇ１７ｃａｌ）　、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ ル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ　６−カプリン酸、飽和脂肪族アルコー ルのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレ エート、オレイン酸エチル、ワックス様脂肪酸エステル（例えば、合成アヒル肛 門腺脂肪、ココナツツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレ イン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポ リオール脂肪酸エステル等）である。異なる粘度のシリコーン油または脂肪アル コール、例えば、イツトリゾキシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セ チル−ステアリルアルコールもしくはオレイルアルコール、または脂肪酸、例え ばオレイン酸を用いることもできる。さらに、植物性油、例えばヒマシ油、アー モンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、南京豆油または大豆油を用いることが できる。加えて、上述の物質は展着剤の特性を有しており、すなわち、特に皮膚 上で良好な分配が行なわれる。

溶媒、ゲル形成剤および可溶化剤として、水または水混和性溶媒を用いることが できる。この目的のために、例えば、エタノール、イソプロパツール、ベンジル アルコール、２−オクチルドデカノールもしくはポリエチレングリコール類のよ うなアルコール類、フタレート類、アジペート類、プロピレングリコール、グリ セロール、ジーおよびトリプロピレングリコール、ワックス類、メチルセロソル ブ、セロソルブ、エステル類、モルホリン類、ジオキサン、ジメチルスルホキシ ド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等を用いる ことができる。

膜形成剤としては、水だけではなく有機溶媒にも溶解もしくは膨潤可能であり、 乾燥後、一種の膜を形成するセルロースエーテル類、例えば、ヒドロキシプロピ ルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよび可溶性デンプンを用 いることができる。

ゲルおよび膜形成剤の混合形態も用いることができる。この場合、特にイオン性 巨大分子、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸およびそれらの塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリコレー ト、ナトリウム塩としてのアルギン酸もしくはブａピレングリコールアルギネー ト、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラジーテンが用いられ る。

さらなる処方アジュバントとして、グリセロール、異なる粘度を有するパラフィ ン類、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバンチソリック酸 （＋＋ｏｙａｎｆｉｓｏｌｉｃａｃｉｄ　）および香油類を用いることができる 。

テンサイズ（ｔｅｎｓｉｄｅｓ）　、乳化剤または湿潤剤、例えば、ラウリウ硫 酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテルスルフェート、Ｎ−ラウリル−β−イミ ノジプロピオン酸二ナトリウム、ポリオキシエチル化したヒマシ油、ソルビタン モノオレエート、ソルビタンモノステアレート、セチルアルコール、レシチン、 グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフ ェノールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルアンモニウム塩化物もし、 くはモノジアルキルポリグリコールエーテルオルトホスホン酸モノエタノールア ミン塩の使用もまた処方に必要となることもある。

モンモリロナイトもしくはコロイド状硅酸のような、乳剤の安定化または酸化防 止剤（例えばトコフェロール類もしくはブチルヒドロキシアニソール）もしくは 保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類）のような活性物質の破壊を 防止するための安定化剤も、所望の処方を調製するために必要となることもあり 得る。

浸透を促進するために、経皮処方は、良好な皮膚適合性を有する有機溶媒、例え ば、エタノール、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイルアルコ ール、オクタツール、リルン酸、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセ ロール、ツルケタール（ｓｏｌｋｅｊａｌ）もしくはジメチルスルホキシドを含 有することが好ましい。

調製品の製造、充填および密封は、通常の抗菌および殺菌条件下で行なわれる。

局所用もしくは経皮用には、包装は、使用を容易にし、かつ非経口用形態の場合 と同様に、おそらくは安定性のために、固形担体物質および必要な溶媒等を任意 に用いて、活性物質もしくはそれらの組み合わせを凍結乾燥体とすることにより 、個別の投与単位にすることが好ましい。

この発明のさらなる側面は、一般式（１）で表わされる化合物の、相乗作用的に 作用する物質、例えば、アデノシン、ビタミン（例えばビタミンＡもしくはＨ） 、プロスタグランジン（例えばＥｌ）、ペプチド（例えばテトラペプチドＡｓｐ −Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｌｘ）　、カルシウムアンタゴニスト、例えば、ニフェジ ピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ギヤロバミル、ニルジビン、ニモジピン、ニ カルジピン、プレニルアミン、フェンシリン、テロシリン、ニカルジピン、ニト レンジピンもしくはベルヘキシリンと組み合わせての使用である。α−受容体ブ ロッカ−、例えば、フェントールアミンメタンスルホネート、フェノキシベンズ アミドもしくはミノキシジル、または平滑筋の弛緩薬、例えば、パパベリンとの さらなる組み合わせの可能性もある。上述のテトラペプチドＡｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇ ｌａ−Ａｌａは単独に用いることもでき、または上述の、この発明の目的のため の物質と組み合わせて用いることもできる。

以下の実施例は、この発明を説明するためのものである。

例　１−　注射溶液 ヒトＣ０ＲＰ５０■を塩化ナトリウム７５０■と共に蒸留水に溶解し、ＩＮ塩酸 でｐＨ３，７に調節する。さらに、蒸留水で１００ｍ１とし、０．５ｍｌアンプ ルに充填する。

例　２−　局所投与用溶液 ＣＯＲＰ　５００Ｉｉｇ、ミリスチン酸イソプロピル２ｍｌおよびエタノール１ ０ｍ１から局所投与のための溶液を調製し、２ｍｌの投与単位に包装する。

例　３−　経皮プラスター リルン酸１０ｇおよびプロピレングリコール９０ｇを混合し、この溶液にＣにＲ Ｐ　５ｇを溶解する。一方の面に合成樹脂を塗布した角ガーゼにこの溶液を浸透 させ、アルミニウムホイルの間に密封する。

例　４−　塗り広げることができるゲル純水９４ｇを７０℃に加熱し、ＣＯＲＰ ＩＯｇと混合する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル０．２ｇを添加した後、得ら れた溶液にメチルヒドロキシエチルセルロール５ｇを分散させる。次いで、この 混合物を撹拌しながら冷却する。

冷却後、９０　Ｐａ、ｓ、の粘度を有する高粘性ゲルが得られる。

例　５−　水中油滴乳剤 第１バツチにおいて、飽和脂肪酸、脂肪アルコール、羊毛ロウ、鉱油および非イ オン性乳化剤からなる混合物７ｇを、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪 酸エステル２．５ｇ、セチルアルコール３ｇおよびパルミチン酸イソプロピル３ ．０ｇと共に、水浴中で７０℃に加熱することにより均一に溶解する。第２バツ チにおいて、純水８０ｇを撹拌しながらプロピレングリコール３ｇと混合し、７ ０℃に加熱する。次いで、得られた混合物をＣ０ＲＰ　５ｇおよび保存剤２００ 　ｍｇと混合する。得られた透明溶液を、７０℃で撹拌しながら第１バツチに乳 化する。このようにして得られた乳剤を４０℃に冷却し、蒸発による水の損失を 補う。この乳剤を３０℃に冷却した後包装する。

例　６−　液体プラスター ベンジルアルコール５ｇ１ステアリン酸イソプロピル６ｇもしくは等量のミリス チン酸イソプロピル／パルミチン酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル混 合物、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体ｌｏｇおよびイソプロパツール８ ９ｇの混合物に、Ｃ０ＲＰ　５ｇを溶解する。この溶液は、液体適用のために個 別の投与単位に包装することができ、またはスプレーとして通常の噴射剤と共に 包装することができる。

例　７−　油−水孔剤 常法に従い、Ｃ０ＲＰ　５ｇ、バルミチン酸およびステアリン酸のモノ−および ジグリセリドの混合物９ｇ１約１２モルのエチレンオキシドを有するセチルステ アリルアルコール３ｇ１２−オクチルドデカノール１０ｇ、非常に粘性の高いパ ラフィン５ｇ１ベンジルアルコール５ｇおよびＰＨＢエステル５００■の混合物 を調製し、脱イオン水を用いて１００ｇとする。

例　８−　軟稠度クリーム このようなりリームは、例えば、脱イオン水で１００　ｇとした、Ｃ０ＲＰ　５ ｇ、バルミチン酸およびステアリン酸のモノ−およびジグリヤ９１４ｇ１約１２ モルのエチレンオキシドを有するセチルステアリルアルコール１ｇ１約３０モル のエチレンオキシドを有するセチルステアリルアルコール１ｇ１ミリスチン酸イ ソプロピル／パルミチン酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル混合物５ｇ 、非常に高分子量の、僅かに架橋しているポリアクリル酸０゜５ｇ１水酸化ナト リウム（４５％）０．１１ｇおよびグリセロール３ｇを含む。

例　９−　べとつかない乳剤 オレイン酸デシル２．５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル２．５ｇ、低粘性パラフ ィン４ｇ１ポリエチレンステアレート０．９ｇおよびソルビタン０．６ｇの混合 物並びにグリセロール脂肪酸エステルを７０℃で１０分間撹拌して溶解する。こ の溶融混合物を、脱イオン水５０ｇ、Ｃ０ＲＰ　５００■およびアラントイン１ ００■の７５℃の溶液に撹拌しながら添加し、４５℃に冷却する。この温度で、 エタノールｌｏｇ、カルボポール９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４　：弱く架 橋したポリアクリル酸）０．７ｇおよび脱イオン水２２．９５ｇからなる、ター ラックス（７ｕｒｒｘｘ）スターターで分散されたカルボポル粘性液を添加し、 続いて２時間膨潤させて４５％水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｇで中和する。

４０℃に達したときに、コラーゲンＩｇをさらに添加する。最後に、ことによる と香油０．６ｇを添加した後、粗乳剤を高圧ホモジナイザー中で２０ないし２５ ℃でホモジナイズする。

例　１０　−　ゼラチン溶液 ゼラチン溶液としては、ＣＯＲＰ　ｌｕｇ、ゼラチン１５０■およびフェノール ４．７ｍｇを蒸留水で１ｍｌとし、１ｍｌ量をバイアルに充填する。

例　１１　−　スプレー Ｃ０ＲＰ２００庫を、玉５ｍｌのマイグリコール８１２およびベンジルアルコー ル０．０８ｇの混合液に懸濁する。この懸濁液を測定バルブを用いて容器に充填 する。ここで、５ｍｌのフレオン１２を加圧下でバルブを通して容器に充填する 。振とうすることにより、フレオンはマイグリコール−ベンジルアルコール混合 液中に溶解する。

この発明の目的のための医薬の効果は、以下の薬理学的調査により示される。

必要なイン・ビボ試験は、ケタミン麻酔（３０■／ｋｇ筋肉内）の下で、体重４ ．３ないし８．３ｋｇの７匹のカニクイザルに対して行なった。これらのサルを 背臥位にした。無菌条件下において、２１−Ｇバタフライカニユーレを末梢勃起 組織に双方挿入した。海綿洞内圧力を記録するために、一本の針をスタータム（ Ｓｊａｔｈａｍ　）圧力コンバータ（モデルＰ２３８Ｃ）に接続し、他方を海綿 洞内注入または潅注に用いた。陰茎の腫脹を、２人の観察者によって視覚的に監 視し記録した。腫脹の分類は以下のパラメータに従って行なった。ＥＯ−腫脹な し；Ｅｌ−僅かに腫脹；Ｅ２一部分的な腫脹；Ｅ３一完全な腫脹。

４匹のサルについて、超音波によって海綿洞動脈のフロースルー測定（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　）を行なった。脈および血圧を、撓 骨動脈について、小児科用血圧力フの助けを借りてドツプラー測定（バークス・ メディカル・エレクトロニクス）により測定した。

予備研究において、２匹のサルに、ｈ−ＣＯＲＰ　（シグマ・ケミカル社、セン トルイス、ＭＯ）５０．５００および２５００ｎｇを海綿洞内注入した。５０ｎ ｇでは、僅かな短時間の腫脹が誘起されたのみであった。２５００ｎｇのｈ−Ｃ ＧＲＰは組織の血圧を日に繰り返した。

海綿洞内注入の後、まず動脈流の増加が観察され、陰茎の腫脹が起こり、および 、その１分後に海綿洞内圧の増加。注入の前には、海綿洞動脈の流速の測定は不 可能であった。平均して、ＣＧＲＰ注入の４分後に最大流量が観察され、これは ３ないし４分後に再び減少した。海綿洞内注入の３２ないし６９分（平均４９分 ）後、動脈流はもはや確認することはできなかった。

陰茎の腫脹増大は、ＣＧＲＰ注入の３０ないし６０秒後に観察され、最大腫脹お よび伸張（Ｅ３）は、注入の４分後から注入の１５分後までの最大動脈流のとき まで観察された。その後、この腫脹は、平均値で３２分後、注入の前後で腫脹の 相違が観測されなくなるまで段階的に減少した。Ｃ０ＲＰ注入前の海綿洞内圧は ２４ないし４５（平均３４）ｃｍＨ２０であり、注入の９０ないし１２０秒後は ６２ないし９４（平均７８）　ｃｍＨ２０であり、および４分後には、１分以内 に４０ないし５４（平均４７）　ｃｍＨ２０に減少した。その後、この圧力は、 ３６分以内に最初の値まで減少した。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年１０月２１日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物および人間における勃起障害治療のための医薬組成物の調製への、 下記一般式（ＩＩ）で表わされる「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」、または 一般式（ＩＩ）で表わされるペプチドが部分配列を表わすより大きいペプチド、 およびこれらのペプチドの薬理学的に許容し得る塩の使用。 【配列があります】（ＩＩ） ここで、Ｒ１は水素原子または一般式（ＩＩＩ）で表わされる基であって、 Ｒ２−Ｔ−（ＩＩＩ） ＴはＡｌａもしくはＳｅｒであり、Ｒ２は水素原子もしくは４個までの炭素原子 を有するアシル基、好ましくはアセチル基であり、かつＸおよびＹは互いに独立 にメチレン基もしくは硫黄原子であり、並びにＱはＡｓｐもしくはＡｓｎ、Ａは Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕもしくはＧｌｙ、ＢはＰｈｅもしくはＬｅｕ、 ＤはＭｅｔもしくはＶａｌ、 ＥはＧｌｙもしくはＶａｌ、 ＧはＡｓｎ、ＳｅｒもしくはＡｓｐ、 ＫはＬｓｙもしくはＧｌｕおよび しおよびＭは所望のどのようなアミノ酸でもよく、Ｒ３はヒドロキシルまたはア ミノ基もしくはさらなる所望のアミノ酸または下記配列のペプチド、 【配列があります】ましくは【配列があります】並びにその相同体および鎖のＣ 末端上の１０個までのアミノ酸で短くすることが可能なこれらのペプチドの部分 配列である。
2. ２．下記式（Ｉ）で表わされるヒトＣＧＲＰの、請求の範囲第１項に記載の哺乳 動物および人間における勃起障害治療のための医薬組成物の調製への使用。 【配列があります】（Ｉ）
3. ３．ペプチドＡｓｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａの、請求の範囲第１項に記載の哺 乳動物および人間における勃起障害治療のための医薬組成物の調製への使用。
4. ４．アデノシン、ビタミン、プロスタグランジン、カルシウムアンタゴニスト、 α−受容体プロッカーおよび平滑筋の弛緩薬からなる群より選択される１種もし くはそれ以上の活性物質と、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の ペプチドとの組み合わせの、哺乳動物および人間における勃起障害治療のための 医薬組成物の調製への使用。
5. ５．前述の請求の範囲のいずれかに記載のペプチドおよび活性物質の組み合わせ の哺乳動物および人間における勃起障害の治療への使用であって、投与単位当り 請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のペプチド０．５ｕｇないし５ ｕｇを用いる使用。
6. ６．請求の範囲第１項ないし第４項に記載のペプチドおよび活性物質の組み合わ せを含有する、哺乳動物および人間における勃起障害の治療のための医薬組成物 。
7. ７．哺乳動物および人間における勃起障害治療のための医薬組成物の調製であっ て、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載のペプチドおよび活性物質 の組み合わせを、通常の本草医学的な方法に従って、通常の添加剤およびアジュ バント剤と混合する調製。
8. ８．請求の範囲第１項ないし第５項に記載のペプチドおよび活性物質の組み合わ せを用いる、哺乳動物および人間における勃起障害の治療。