KR20050021380A

KR20050021380A - 여성의 성기능 장애를 개선하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20050021380A
Application number: KR10-2004-7021702A
Authority: KR
Inventors: 제임스 엘. 예거; 나디어 뷔윅팀킨; 써벳 뷔윅팀킨; 밍키 루; 와이. 조셉 모오
Original assignee: 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
Priority date: 2002-07-02
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2005-03-07

Abstract

본 발명은 여성의 성기능 장애, 특히 여성의 성적 각성 장애를 개선하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 한 구체예에서 본 발명은 유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘, 침투 증강제, 중합체 농후제, 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하고 있는 국소 적용에 적당한 반고체 조성물을 제공한다.

Description

여성의 성기능 장애를 개선하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR AMELIORATION OF HUMAN FEMALE SEXUAL DYSFUNCTION}

성기능 장애는 지속적인 문제이고, 특히 장년 집단에서 더 빈번하며, 단지 최근에 이르러서야 솔직한 평가가 내려지고 과학적으로 연구되어 효과적인 치료가 이루어지고 있다. 남성의 무기력, 특히 남성의 발기 기능장애가 가장 주목을 받아왔다. 여성의 성기능 장애는 부분적으로는 남성과 여성의 생식기 사이의 해부학적 및 생리적 유사성 때문에, 및 또 부분적으로는 남성의 무기력 기능장애에 대한 효과적인 치료가 여성의 성기능 장애를 어느 정도 해소해 줄 수 있을 것이라는 기대감으로 남성의 발기 기능장애의 맥락에서 고려되어 왔다.

남성과 여성의 성적 행동방식은 둘 다 욕구, 흥분, 오르가즘 및 해소의 단계들로 이루어지는 4-단계 성 반응 사이클의 견지에서 바라보아진다. 남성과 여성의 성적 반응 사이에는 많은 유사점이 있지만 상당한 차이도 존재한다는 것이 연구 결과 밝혀졌다. 특이한 기능장애는 모델의 단계들과 상관관계가 있었다. 여성의 성적 반응 및 그것의 기능장애에 대해서는 여전히 거의 이해되지 못하고 있다.

여성의 성적 각성 장애 (FSAD)는 충분한 성적 흥분을 얻거나 유지하지 못하는 지속적인 또는 재발하는 무능력이고, 개인적인 고민을 야기한다. 그것은 정신적인 흥분의 결핍, 예컨대 윤활화 (lubrication) 및 팽창과 같은 생식기 반응의 결핍, 또는 다른 신체적인 반응의 결핍으로서 나타날 수 있다. 여성의 성적 각성 장애는 여성 성기능 장애의 한 형태이고, 흥분 단계와 관련이 있다 (Basson, R., et al., Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: definitions and classifications, J. Urol. 2000; 163(3):888-93).

남성의 발기 기능 장애의 병리 생리학에 대한 이해는 지난 10여년 동안 급속하게 증가되었고 그로 인해 새로운 치료적 양상을 띄고 있는 반면, 여성에서의 유사한 사건에 대해서는 거의 주의조차 기울여지지 않았다. 심장 혈관 위험 인자가 질과 음핵의 기능 장애에 대한 불평과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Goldstein, M. K., et al., Gynecological factors in sexual dysfunction of the older woman. Clin Geriatr Med 7:41-61, (1991); Sadeghi-Nejad, H., et al.: Impotence is a couple's disease: studies in female sexual dysfunction. J Urol 155:677A, (1996); Slob, A. K., et al.: Sexuality and psychophysiological functioning in women with diabetes mellitus. J Sex Marital Ther:59-69, (1990)).

심장혈관 위험 인자와 질 및 음핵 기능 장애의 불평과의 상관관계는 상당한 정도의 여성 성기능 장애가 혈관의 기능 부전으로 인한 것이고, 따라서 혈관작용제를 사용한 치료에 따를 수 있다는 제안을 유도하게 되었다. 정상적이거나 기능 장애인 여성의 성적 반응의 근원적인 기초는 아래에서 요약된 해부학 및 생리학의 맥락에서 고려되어야 한다 (일반적으로 Goldstein, I., and Berman, J. R., Vasculogenic female sexual dysfunction:vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes, Int. J. Impotence Research 10:Suppl. 2, S84-S90 (1998) 참조).

질의 해부학

질은 자궁과 외부 생식기관을 연결하는 도관이다. 그것의 디자인은 단단하게 발기된 음경의 침투를 쉽게 받아들이도록 되어 있다. 후부 단부에서 자궁의 둥근 목과 같은 자궁 경부는 질의 천장 또는 원개로 불리는 공간까지 돌출되어 있다. 그 앞부분에는 민감한 조직의 두 개의 주름 (fleat)인 소음순이 질의 입구를 둘러싸고 있으며, 대음순으로서 알려져 있는 보다 더 큰 주름 (fold)에 의해 보호된다.

질 벽은 세개의 층-선성 (aglandular) 점막 상피인 내부 점막, 혈관이 매우 많으면서 근육이 발달한 층인 중간 층, 및 외부의 지지 섬유상 망 층으로 이루어진다. 질의 점막은 월경 주기 동안 외면상 세포의 경미한 케라틴화와 같이, 호르몬-관련된 주기적 변화를 진행하는 층을 이룬 비늘 모양의 세포 상피 유형의 점막이다. 근육이 발달한 부분은 평활근과 성교 동안 팽창할 수 있는 혈관의 넓은 범위에 걸쳐 있는 수지상부를 포함한다. 주변을 둘러싸고 있는 섬유질 층은 질을 구조적으로 지지해주며; 이 층은 성적 각성과 분만 동안에 질의 천장이 확장되는 것을 가능하게 하는 엘라스틴 및 콜라겐 섬유로 이루어진다. 점막 내에 흐르고 있는 큰 혈관 및 신경총(神經叢)은 근육 및 외막 층 내에 존재한다. 질은 성교 및 분만 동안에 기관이 팽창하는 데 필요한 많은 주름을 가지고 있다. 더 작은 융기 부분들이 성교 동안 존재하는 마찰 긴장에 기여한다.

질에 대한 동맥의 공급은 모든 측면으로부터 그것을 둘러싸고 가지처럼 뻗어있는 혈관의 광범위한 네트워크로부터 유도된다. 내부 장골 동맥의 전방 가지는 그것이 일련의 새롭게 생성된 혈관으로 골반을 통하여 내려가는 것처럼 계속해서 두 갈래로 나눠지는데, 각각은 질을 어느 정도 채워준다. 다 뻗어간 후에 밀폐장치인 배꼽의 동맥 가지, 및 중앙 직장의 동맥은 각각 위와 아래에 있는 방광 동맥을 공급하기 위하여 갈라진다. 배꼽과 중앙-직장 가지 사이에는 자궁 동맥이 생성되며, 그것은 또다시 두 갈래로 나누어져서 질 동맥을 형성한다. 내부의 외음부 및 부속 외음부 동맥은 또한 질 동맥으로까지 가지를 뻗어간다. 마지막으로 통상적인 음핵 동맥이 질의 근육이 발달한 부분으로 가지를 뻗어간다.

질의 신경학적 신경 분포는 2개의 별개의 총(叢)인 위쪽의 하복부 총과 천골부 총으로부터 기원한다. 하복부의 신경총은 아래쪽 하복부 총으로 확산되는 큰 혈관에 대해 뻗어 내려가며, 그것은 계통분류학적으로 자궁-질 신경안으로 더욱 뻗어나간다. 신체의 외음부 신경은 분비 총으로부터 골반의 내장 지점에서 끝난다. 외음부의 가지치기는 회음부 및 후음순 신경으로서 질구의 입구를 향하여 질의 신경을 분포시킨다.

사람 질 점막의 신경분포를 보다 잘 이해하기 위하여 면역 조직 화학 연구가 활용되었다. 힐리지스 등의 연구에서는 단백질 유전자 생성물 9.5를 사용하여, 보다 말초적인 영역의 질이 보다 가까운 부분과 비교하여 상당히 더 신경 섬유였고, 전방 벽이 후방 벽보다 더 조밀한 신경분포를 나타내는 것을 밝혔다 (Hilliges, M. et al., Innervation of the human vaginal mucosa as revealed by PGP 9. 5 immunohistochemistry, Acta Anatomica 153:119 (1995)). 그라프 등은 헬로스펙틴 (helospectin)의 분포 패턴 및 발생과 뇌하수체의 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드 (PACAP) 면역반응성을 연구하였다 (Graf, A. H., et al. Helospectin and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in the human vagina, Regul. Pept. 55 : 277 (1995)). 그들은 혈관작용성 장 펩티드 (VIP) 면역 반응성 신경 섬유의 조밀한 네트워크가 헬로스펙틴의 하위-집단과 LI-형 PACAP를 나타낸다고 확증하였다. 질의 신경 섬유는 이미 VIP, 펩티드 히스티딘 메티오닌 (PHM), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGPP), 및 갈라닌을 포함하는 특이한 펩티드와 관련하여 활성인 것으로 나타났다. 생식기의 혈관 확장 및 후속되는 질 혈류의 증가 및 윤활화는 혈관이 VIP에 노출될 때 관찰되었다. VIP는 질 혈관 확장을 중재하고, 성적 각성 동안 윤활 유체를 형성하기 위한 신경 전달 물질로서 관련되었다. 헬로스펙틴과, 강력한 혈관 확장제인 PACAP는 VIP 및 PHM과 동일한 펩티드 패밀리에 속하고, 최근의 관찰은 PACAP 및 VIP 뿐 아니라 헬로스펙틴과 VEP의 분포 및 공동-국재성 (localization)이 포유류 위장관에서 보고되었다는 사실에 대해 이루어졌다.

질의 도관은 일차적으로는 때로는 세포간 채널로 불리는 상피간 공간을 통하여 수동적으로 수송되는 하위상피 혈관 상으로부터 기원하는 삼출물로부터 매끄럽게 된다. 성교 중의 추가의 촉촉해짐은 한 쌍을 이룬 보다 큰 전방 또는 바르톨린선의 분비로부터 유래한다.

여성의 생식기의 유지 및 기능에 미치는 에스트로겐 효과는 연구에서 잘 증명되었다. 에스트로겐 수용체는 질의 상피 전체에, 기질 세포에, 및 근육이 발달한 부분의 평활근 섬유에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 에스트리올과 같은 보다 약한 구조의 에스트로겐이 자궁과는 반대로 질을 자극하는 데는 더 효과적인 것으로 보인다. 질의 윤활화 뿐 아니라 질 벽의 두께 및 주름은 에스트로겐 의존성인 것으로 밝혀졌다. 이런 유체 생성이 정지 상태 및 성적 흥분 동안에 모두 호르몬-의존성인 것으로 밝혀지긴 했지만, 정량적인 변화는 외관상으로는 월경 주기 동안에는 일어나지 않는다. 불충분한 양의 에스트로겐 때문에 얇은 질 벽은 보다 쉽게 외상을 입을 수 있게 되는 결과를 초래하고, 치유 능력도 감소될 뿐 아니라, 더 건조하고 산도가 더 적은 질 환경이 더 쉽게 감염될 수 있다. 질의 건조함은 난소 장애와 관련이 있으며 에스트로겐 대치 요법에 의해 효과적으로 조절된다. 성적으로 활발하지 못한 일부 여성들은 질의 기능 감퇴를 주지할 수 없지만, 성교를 다시 시작하게 될 때에는 성교로부터 유발된 통증과 불쾌감이 상당할 수 있다.

음핵의 해부학

음핵은 발생학상의 생식기의 작은 결절로부터 발생하는 음경의 상동 기관이다. 음핵은 세 부분: 가장 바깥쪽의 귀두 또는 머리 부분, 중간의 신체 (corpus) 또는 몸체, 및 가장 안쪽의 다리로 구성된 발기가능한 원주형의 기관으로 이루어진다. 음핵의 귀두는 그것이 소음순으로부터 빠져나올 때 보이는데, 그것은 두 갈래로 갈라져서 상부의 전방쪽 포피와 하부의 뒷쪽 프로눌럼 (fronulun)을 형성한다. 음핵의 몸체는 길이가 약 2.5 cm인 두 쌍의 동굴처럼 파인 신체로 구성되며, 스폰지같은 신체는 결핍되어 있다. 몸체는 관 (corona)에서 피부 아래로 다리 쪽으로 확장된다. 회음부에 있는 신체의 가장 가까운 부분의 분리로부터 형성된, 음핵의 두 개의 다리는 좌골 돌출부에 있는 결합 치골의 하면에 쌍방향으로 부착한다. 섬유질 백막은 혈관의 평활근 기둥 (trabecula)과 콜라겐 연결 조직에 의해 둘러싸인 빈틈이 있는 공간 시누소이드 (sinusoid)로 구성된 각각의 다리 몸체에 덮개 (sheath)를 씌운다. 수축근 음핵 근육은 소나 양과 같은 다른 동물에 존재하는 것처럼 사람에게서는 존재하지 않지만, 늘어지게 매달려 있는 지지 인대는 음핵을 질구 부분에 붙잡고 있다.

음핵에 대한 대동맥 공급은 장골-하복부 외음부 동맥 베드로부터 온다. 내부의 외음부 동맥은 내부 장골 동맥에서 끝나는 마지막 동맥 가지이다. 말단에는 내부 외음부 동맥이 밀폐구 근막의 위치인 알콕스 (Alcock's) 도관을 가로지르고, 좌골-치구 돌출부와 반대쪽의 내면에 놓인다. 이 후자의 위치에서 동맥은 무딘 회음부 외상을 입기 쉽다. 내부의 외음부 동맥은 그것이 전방 직장 및 회음부 동맥을 충족시키는 것처럼 끝나고, 회음부 동맥은 음순을 충족시킨다. 공통되는 음핵의 동맥은 음핵까지 이어진다. 이 동맥은 등처럼 볼록한 음핵 동맥과 동굴처럼 우묵한 음핵 동맥으로 두 갈래로 나누어진다.

음핵의 자율신경적 원심성 신경분포는 골반과 하복부 신경으로부터 비뇨 생식기의 가로막을 통하여 음핵까지 통과한다. 골반 신경 자극은 음핵 평활근의 이완과 동맥 평활근 팽창을 초래한다. 음핵의 동굴같이 우묵한 곳의 동맥에는 유입이 상승되고, 음핵의 동굴처럼 우묵한 곳 내부의 압력의 증가는 음핵 귀두의 팽창 및 돌출을 유도한다.

암컷 쥐를 사용한 해부학적 연구는 음핵에 대한 주요한 뉴론성 입력이 L5-S1으로부터 척골 절편에서 나타났고, 정도가 다소 적게는 T12-L4 뿐 아니라 S2-S4에서도 나타났음을 밝혀내었다. 신경 말단에 의해 흡수되고 역으로 신경 세포체에 수송되는 (슈도라비에스 바이러스: pseudorabies virus) 표지가 음핵에 주사되었을 때, 표지된 신경 세포체는 뇌의 여러 곳, 이를테면 핵 파라기간토셀룰라리스 (nucleus paragigantocellularis), 레이피 팔리두스 (raphe pallidus), 레이피 마그너스 (raphe magnus), 배링톤 핵 (Barrington's nucleus), 복부 측면의 센트럴 그레이 (central gray), 시상 하부, 및 중앙의 프레옵틱 (preoptic) 영역에서 발견되었다. 이것은 단순히 간단한 신체의 반사 연결보다는 오히려 음핵의 신경학적 조절에 포함될 수 있는 다중 시냅시스적 회로를 포함한다.

형태학상의 연구는 양고추냉이 과산화효소로 포합된 맥아 아글루티닌 (WGA/HRP)을 사용하여 암컷 고양이의 음핵에 주사함으로써, 외음부 구심성 신경의 전체 집단에 대한 구심성 신경 경로를 비교하기 위해 수행되었다. 음핵 구심성 혈관의 중앙 분출이 L7-S3 절편에서 확인되었고, 가장 두드러진 표지화는 S1-S2에서 나타났다. 동일한 연구에서 일정한 기계적 압력 자극 하에 수행된 음핵의 전기생리학적 분석 결과는 단계에 따른 및 강직성의 방출을 둘 다 L7-S2에서 나타냈지만, 가장 두드러지게는 S1에서 나타냈다. 대조적으로 음핵의 전기적 자극은 단지 S1에서만 방출을 유발하였다. 음핵 및 동맥 평활근 팽창을 중재하는 신경 전달 물질은 여전히 측정되지 않았지만, 예비적인 연구는 산화질소가 포함되는 것을 시사한다. 조직화학적 연구 결과는 음핵의 발기 조직에서 VIP 및 신경펩티드 Y (NPY) 면역반응성 신경을 나타냈다. 신체의 감각 경로는 음핵의 피부로부터 기원한다. 거기에는 신속하게 적응하는 수초를 가지는 구심성 신경이 분포되어 있는 파치니 소체 (Pacinian corpuscles), 및 그 외에 마이스너 소체 (Meissnere's corpuscles), 메르켈 촉각 추간 연골, 및 유리 신경 단부의 조밀한 집합이 존재한다. 이들 감각적인 구심성 신경들은 등쪽의 음핵 신경으로부터 회음부 신경까지 지나간다.

그라펜버그 지점 (The Grafenberg Spot)

그라펜버그 지점 (또는 G-지점)은 또한 여성의 성적 각성에 역할을 담당할 수 있다. 그라펜버그 지대 (또한 그라펜버그 지점, 또는 G-지점으로도 알려져 있음)에 관한 현재의 정보는 문헌에 요약되어 있다 (Goldstein, I., et al., "Female Sexual Dysfunction" pp.507-557, at 523 in Jardin, A, et al., editors, Erectile Dysfunction, (First International Consultation on Erectile Dysfunction, co-sponsored by the World Health Organization (WHO), International Consultation on Urological Diseases (ICUD) and Societe Internationale d'Urologie (SIU), held July 1-3, 1999, Paris. 2000). 그라펜버그는 요도를 따라 전방 질을, 특히 방광의 기부 영역에서 손가락으로 한 번 치는 것이 여성 피실험자를 성적으로 크게 각성시켰다고 보고하였다 (Grafenberg E. (1950): The role of the urethra in the female orgasm. Int. J. Sexology. 3: 145-148). 많은 여성에게서 이 영역은 강낭콩 크기로까지 팽창되고 질의 내강(內腔)으로 돌출된다. 소수의 사람들만이 이 발견에 주의를 기울였다. 이 영역은 재발견되었고, 그라펜버그에 경의를 표하며 G-지점으로 재명명되었다 (Ladad, A. K., et al., (1982): The G spot and other recent discoveries about Human Sexuality. Holt, Rinehart & Winston, New York). 다른 연구자들은 "지점"을 밝혀내진 못했지만 반점이 있는 장소라기보다는 전방의 질 벽을 따라 걸쳐 있는 요도의 전체 길이를 따라 일반적인 흥분 가능한 영역을 발견하였다 (Hoch Z. (1986): Vaginal erotic sensitivity by sexological examination. Acta Obstet. et Gynecol. Scand. 65: 768-773). 이것이 손으로 자극되었을 때 유도된 성적 각성은 거의 즉각적인 것이었다. 알제이트와 론도노는 성욕을 자극하는 민감한 영역이 요도보다는 방광 기부에 보다 가까이 있다고 밝혀내었다 (Alzate H. & Londono M. L. (1984): Vaginal erotic sensitivity. J. Sex & Marital Therapy. 10:49-56). 렝크 등은 시체에서의 절개에 의해 요도의 괄약근이 확증해주는 바와 같이, 살아있는 개체에서의 초음파에 의해 질의 전방 벽에 있는 근원적인 구조가 자극 시에 성욕을 자극하는 감각을 제공한다는 것에 집중하였다 (Lenck L. Ch., et al., (1992): Sphincter uretral (point G) correlations anatomo-cliniques. Revue Fran ais de Gyncologie et Obstrique. 87:65-69.). 다른 연구자들도 G 지점/영역이 여성에서 남성의 전립선에 상응하는, 선(腺)모양에 가까운 (periglandular)또는 요도 주변의 (paraurethral) 조직을 함유하는 요도의 일부를 나타낸다고 설명하였다 (Zaviacic M. & Whipple B. (1993): Update on the female prostate and the phenomenon of female ejaculation. J. Sex Research. 30:148-151). 이들 선(腺)은 약 90 %의 여성에게서 좀 더 많거나 좀 더 적은 정도로 존재한다.

여성의 성적 각성의 생리학

여성의 성적 각성 반응 단계는 다른 성적인 기관 뿐 아니라 질과 음핵에서 생리적인 변화가 일어나기 시작하기 전까지는 욕구의 단계와 쉽게 구별되지 않는다. 성적 흥분과 쾌감에는 질의 충혈과 음핵의 발기를 포함하여 골반의 혈관 충혈과 바깥쪽 외음부의 팽창이 수반된다.

질의 충혈은 혈장의 삼출 과정이 일어나는 과정을 가능하게 하며, 상피를 통해서 질 표면 위로 흐르는 것을 가능하게 한다. 혈장 삼출은 각성 상태 동안에 질의 모세관 베드에서의 압력 상승으로부터 유발된다. 또한 질의 길이와 내강 직경이 특히 질의 도관의 2/3 거리에서 증가된다.

정신적인 각성으로부터 생식기의 반사작용의 분리

동물 연구를 토대로, 성적 각성에 일차적으로 포함되는 중추 신경계 부분은 내측의 프레옵틱 전방 시상하부 부위 및 관련된 변연계-해마 구조를 포함한다. 인식 효과가 연구 조사되었는데, 한 연구 결과는 여성에서의 가장 큰 성적 각성에의 기여는 자극의 내용 및 의미를 인식하는 과정으로부터 유발되는 것이지, 말초적인 혈관 충혈 피드백으로부터 유발되는 것이 아니라는 것을 시사하였다 (Laan, E., et al., Determinants of subjective experience of sexual arousal in women. Feedback from genital arousal and erotic stimulus content, Psychophysiol. 32:44- (1995)).

질의 포토플레스모그래피 (photoplesmography)에 의해 측정된 생식기의 혈관 충혈과 같은 성적 반응의 국소적인 생리적 측면과, 자체-기록 등급 규모와 목록에 의해 측정된 정신적인 성적 각성 사이의 구별은 정상인 여성과 성적인 기능장애를 보이는 여성 둘 모두에게서 분명하게 증명되었다 (Palace, E. M. and Goralka, B. B., Differential patterns of arousal in sexually functional and dysfunctional women: Physiological and subjective components of sexual response, Arch. Sexual Behav. 21:135-159 (1992)). 여러 가지 믿을만하고 입증된 자체-기록 목록이 여성 성기능의 측정에 대해 인정되었다 (Derogatis, L. R. and Conklin-Powers, B., Psychological assessment measures of female sexual functioning in clinical trials, Int. J. Impot. Res. 10 Suppl. 2:S111-S116 (1998)).

월경 단계와 생리적 각성 능력 사이에 관련이 있는 것으로 보이지는 않는다. 뮤비센과 오버 (Meuwissen & Over, Habituation and Dishabituation of Female Sexual Arousal, Behav. Res. Ther. 28:217- (1990))는 영상물이나 공상에 의해 유도된 성적 각성 수준 중 어느 것도 전체적인 월경 주기 동안에는 유의할만하게 달라지지 않았음을 발견하였다. 여성의 성적 반응의 습관화에 대해서도 상충되는 기록이 있다. 일부는 정신적 및 생리적 성적 각성 수준이 성적 자극에 대한 반복된 노출에 따라 감소한다고 주장한다. 다른 사람들은 21회의 시도에도 불구하고 유사한 결과를 명료화할 수 없었지만, 두 가지 경우 후속적인 새로운 자극의 출현은 여성의 성적 반응을 증가시킬 것이라는 점에서는 일치한다. 기능적인 여성에서 성적 각성에 대한 증가된 성적 실행에 대한 욕구는 생식기의 반응을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, 성적 욕구를 일으키는 영상물과는 대조적으로 성적 욕구를 일으키는 공상의 자극이 있을 때 가장 두드러진다. 흥미롭게도, 자위의 빈도수는 각성의 정신적 보고에 대한 그것의 중요성에도 불구하고 생식기의 반응에는 영향을 미치지 않았다 (Laan et al, 1995; Meuwissen and Over, 1990).

임상의와 연구자들은 성적 각성이 교감 신경계에 의해 억제되는 한편, 촉진 및 유지는 부교감 신경계를 통하여 이루어진다고 가정하였다. 그러나 여성에서 이런 개념에 이의를 제기하는 연구가 진행되었다. 20분 자전거 타기 회기로 이루어진 강렬한 운동이 질의 포토플레시즈모그래피에 의해 측정되는바 생리적 성적 각성을 증가시켰다. 이것은 교감 신경계 자극이 여성에서의 성적 각성을 억제한다는 개념에 이의를 제기하였고, 나아가 성적 각성이 실제로는 교감 신경계에 의하여 촉진되었다는 증거를 제공하였다. 또 다른 연구에서는 격렬한 운동을 통한 교감 활성화의 일시적 영향이 즉각적인, 지체된, 및 잔류하는 성적 각성에 미치는 효과를 조사하였다. 성적 각성은 질의 플레시즈모그래피에 의해 객관적으로 평가되었다. 교감 신경계 활성화와 성적 각성 사이의 관계가 발견되었는데, 성적 각성 능력이 운동 후 5분 후에 억제되었고, 운동 후 15분 후에는 촉진되었으며, 운동 후 30분 후에는 단지 최저선으로 증가되는 식이었다. 두 가지 연구 결과는 성적 각성의 초기 단계에서 교감 신경 자극 활성화가 중요한 촉진제 역할을 한다는 것을 시사한다.

음핵은 그것이 여성에게 성적 작업이 즐거울 수 있도록 만들어주는 무언가의 일부일 뿐 아니라 음핵 자극시 성교에 대한 그녀의 반응을 증강시킨다는 점에서 성적 활동 동안에 중요한 역할을 할 것이다. 음핵 자극은 질의 혈관 충혈, 충혈, 및 후속적인 삼출을 유발하고, 성적 작업을 더 쉽게, 보다 편안하게, 그리고 보다 즐겁게 만들도록 질구 도관을 윤활하게 해주는 국소적인 자율 및 신체 반사를 유도할 수 있다. 자극이 더 많아지고, 각성 수준이 더 높아지며 더 쉬워질수록 추가로 자극은 증가된다.

혈관 작용성 여성 성기능 장애

여성의 성기능 장애는 관례적으로 욕구/성욕의 장애, 각성의 장애, 골반 통증 장애, 및 억제된 오르가즘을 포함하였다. 환자 표본 조사는 성인 여성의 18 내지 76 %가 그러한 불편함을 성적 활동 동안에 가지고 있다고 평가한다. 그것의 기원이 성적 자극이 있는 동안 질 또는 음핵을 향한 비정상적인 동맥 순환에 있을 수 있는 여성의 성기능 장애는, 통상 각성의 장애로 간주될 수 있는 아테롬성 동맥경화성 혈관 질병으로부터 유발된다. 이 혈관 작용성 여성 성기능 장애는 지연된 질 충혈, 감소된 질 윤활화, 성교시의 통증 또는 불편함, 감소된 질 감각, 감소된 질 오르가즘, 감소된 음핵 감각 또는 감소된 음핵 오르가즘과 같은 임상적 징후를 포함할 수 있다. 골반의 골절로부터 유발된 장골-하복부-외음부 동맥 상에 대한 외상적 손상 또는 회음부 외상은 또한 성적 자극 후에 감소된 질/음핵 혈류를 유발할 수 있고 이런 혈관작용성 카테고리에 속할 수 있다.

프로스타글란딘

프로스타글란딘은 특정한 불포화 지방산의 일련의 고리형 유도체이다. 이것들은 다양한 조직, 이를테면 전립선, 정액 소포체, 폐 및 뇌에서 발견된다. 이들 자연 발생적인 프로스타글란딘은 아라키돈산과 같은 20 개의 탄소를 함유하는 불포화 지방산의 고리화에 의해 유도된다 (Lehninger, Albert L., Biochemistry, 2d ed. (1975), p.300 (이하 "Lehninger")).

화합물 부류로서의 프로스타글란딘은 다양한 약리학적 활성, 이를테면 위장 및 재생성 평활근의 자극, 호흡기 평활근의 이완과 수축, 지방산 지방 분해의 억제, 혈액 혈소판 응집의 억제, 및 위산 분비의 억제와 같은 활성을 가지고 있다. 따라서 프로스타글란딘의 치료적 활용성은 일반적으로 넓다. 특히 프로스타글란딘 E₁ ("PGE₁")에 대해 보면, 이 화합물, 그것의 염, 및 저급 알킬 에스테르는 널리 공지되어 있으며 예컨대 미국 특허 제 3,069,322호 (Bergstrom et al.), 5,219,885호 (Froelich et al.) 및 J. Org. Chem. 1974, 37,2921에 개시되어 있다. PGE₁은 말초 폐색성 질병, 급성 심근 경색, 협심증, 급성 허혈성 발작, 천식, 위장 궤양, 피부의 궤양, 및 기관 거부반응의 치료에 활용될 수 있다. 다양한 투여 경로, 예컨대 경구, 정맥내, 구강, 직장, 동맥내, 피하, 및 혀밑과 같은 경로가 설명되어 있다. 바람직한 PGE₁의 투여 경로는 물론 의도된 특정 치료 용도에 따라 좌우될 것이다.

프로스타글란딘은 당업자들에게는 잘 알려져 있다. 이 부류의 약물로는 A-I 시리즈 프로스타글란딘으로 언급되는 프로스탄산 (5-옥틸시클로펜탄헵탄산)의 유도체가 있다. 프로스타글란딘 명명법은 잘 알려져 있으며, 예컨대 문헌에 개시되어 있다 (page 409, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa). 일반적으로 본원에서 사용되는 용어 "프로스타글란딘"은 프로스타글란딘 유리 산 및 그것의 약제학적으로 허용될 수 있는 유도체를 말하며, 예를 들면 PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF_lα, 19-히드록시-PGA₁, 19-히드록시-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-히드록시-PGA ₂, 19-히드록시-PGB₂, PGE₃, PGF_3α, 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 젬프로스트, 메테노프로스트, 술프로스톤 및 티아프로스트와 그것들의 염 및 에스테르가 포함된다. 본 발명의 제형에 사용하기에 바람직한 프로스타글란딘은 β-히드록시케톤 부분을 포함하고 있는 프로스타글란딘, 이를테면 D-시리즈와 E-시리즈의 프로스타글란딘, 바람직하게는 E-시리즈의 프로스타글란딘, 예컨대 프로스타글란딘 E₁, 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 저급 알킬 에스테르 ("저급 알킬"이란 용어는 본원에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고 있는 직쇄 또는 분지된 알킬 사슬을 의미한다)를 포함한다. 저급 알킬 에스테르 중에서 프로스타글란딘 E₁의 에틸 에스테르 (예컨대 미국 특허 5,219,885호에서 개시된 바와 같이 제조가능하고, 통상 Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.로부터 시판되는 것을 활용할 수 있다)가 바람직하다.

프로스타글란딘의 생합성은 특성이 잘 묘사되어 있다 (예컨대 Lehninger p687 참조). PGE₂의 생성으로 예시화된 전형적인 생합성 경로에서 필수 지방산인 리놀레산은 20-탄소의 아라키돈산으로 전환되고, 그것은 프로스타글란딘 합성효소인 디옥시게나제 효소에 의해 작용을 받는다. 산소 원자가 탄소 원자 9 및 15에 첨가되고, 생성물은 탄소 원자 8과 12 사이의 결합 형성에 의해 고리화된다. 환원된 글루타티온의 존재 하에 이 고리화된 생성물은 프로스타글란딘 PGE₂로 전환이 진행된다. 다른 유형의 자연 발생 프로스타글란딘은 상이한 다수불포화 지방산으로부터 유도된다.

대략 1960년대에 프로스타글란딘이 특정 종의 카리브 해의 산호로부터 분리되었고, 그것은 연구 목적으로 보다 광범위하게 활용되었다 (Catanzarite, Valerian A. and Gary Aisenbrey, Contemporary OB/GYN (October 1987), p22). 대다수의 프로스타글란딘의 천연 및 합성 유사체가 현재 알려져 있다 (Lehninger p687).

프로스타글란딘은 때로 호르몬 또는 조절 특성의 광범위한 생물학적 활성에 걸쳐서 예상하지 못했던 효과를 생성하는 것으로 알려져 있다. 프로스타글란딘은 혈압을 저하시키기도 하고 상승시키기도 하며, 위 분비를 억제하고, 기관지를 팽창시키며, 지방 분해를 억제하고, 바소프레신-유도된 항-설사를 길항하며, 동공을 수축시키고, 안압을 증가시키거나 감소시키며, 자궁 수축을 유발하는 것으로 보고되어 있다 (Ganong, William F., Review of Medical Physiology, 7th ed. (1975), p. 226 (이하 "Ganong")). 자연 발생 프로스타글란딘은 모두 혈관과 다른 평활근 수축의 조절에 영향을 미칠 수 있는 것으로 보인다. 중추 신경계에서 프로스타글란딘은 특정한 시냅스 전달 물질에 대한 반응을 변형시키는 것으로 알려져 있다. 그것들은 일부의 호르몬 작용을 모방하고 특정한 다른 호르몬의 작용을 억제하는 것으로 보고되어 있다 (Ganong p226 참조).

가장 집중적으로 연구된 프로스타글란딘 중에 2 가지는 PGE₂와 PGF_2α이다. 이들 분자는 둘 다 임신 중이거나 그렇지 않은 자궁 내에서 합성된다. PGE₂와 PGF_2α가 어떤 효과를 중재하는 데는 유사한 반면, 그것들은 특정한 다른 것과 관련해서는 상이하다. 두 가지 모두 자궁 수축을 유발하지만, 그것들은 자궁내의 상이한 부위에서는 각각이 우세하다-하부 자궁 절편에서는 PGE₂가 우세하고, 자궁의 기저부 부위에서는 PGF_2α가 우세하다. 두 가지 모두 분만시 중요한 역할을 하지만 PGE₂가 자궁경관 숙성에 주요 역할을 하는 한편, PGF_2α는 자궁 수축 생성에 더 중요하다. PGE₂는 체온을 상승시키는 반면, PGF_2α는 체온에는 외관상 영향을 주는 것 같지 않다. PGE₂는 혈관 확장제이며 기관지 팽창제인 한편, PGF_2α는 기관지 수축제이고 혈관 수축제이다. (Catanzarite p21-22 참조).

프로스타글란딘은 임신 종결을 위한 부인과 의학에 사용되어 왔다. 프로스타글란딘 좌제를 사용하여 자궁 경관을 처리하는 것은 자궁 경관의 열상과 상당한 출혈을 감소시키는 것으로 발견되었다. (Catanzarite p22 참조). 프로스타글란딘 PGE₂의 합성 유사체, 예컨대 16-16-디메틸PGE₂ 및 9-메틸렌 PGE₂는 처음 3개월 이내의 낙태의 유도에 유용한 것으로 증명되었다. 그러한 과정은 전형적으로 20 mg의 PGE₂ 또는 3 mg의 15-메틸PGF_2α를 함유하고 있는 질 좌제를 사용하거나, 또는 15-메틸PGF_2α의 반복된 미오메트리얼내 (intramyometrial) 주사에 의해, 또는 PGF_2α-우레아 혼합물 (물 중의 5 % 덱스트로스 100 ml중에 20 mg의 PGF_2α 및 40 mg의 우레아)을 양막 낭(囊)에 주입함으로써 이루어진다.

조산술에서 프로스타글란딘은 자궁 경관의 숙성, 분만 유도 및 해산-후 출혈의 조절에도 사용되어 왔다. (Catanzarite p29 참조). 자궁경관의 숙성을 위해서 PGE₂가 정맥내로, 경구로 및 질내로 주입되었는데, 바람직한 경로는 자궁 경관내로 주입하는 것이다. PGE₂ 겔은 현재 스칸디나비아에서 시판되는 것을 이용할 수 있으며, 다른 PGE₂ 겔도 영국에서 연구중이다. PGE₂ 겔은 또한 분만 유도에도 사용될 수 있다 (3 내지 5 mg의 PGE₂, 20 mg의 좌제를 60 ml의 윤활용 젤리와 혼합함으로써 제조하고, 9 내지 15 ml의 혼합물을 사용하여 질에 넣는다). (Catanzarite p32 참조). 프로스타글란딘은 또한 해산-후 출혈의 조절에도 사용되어 왔다.

국소적 및 경피용 약물 제형은 치료적으로 효과적인 양의 약물을 전달하거나 환자의 피부를 통과시키기 위하여 디자인된다. 당업계에 알려져 있는 장치로는 피부에 대한 약물 방출의 속도를 조절하는 막을 포함하고 있는 저장고 형 장치, 겔, 및 크림, 및 압력 민감성 접착제와 같은 매트릭스에 약물의 분산액을 포함하고 있는 장치가 있다. 피부가 약물에 대한 장벽으로 나타나기 때문에 때로 약물이 피부를 통과하는 속도를 증강시킬 수 있는 특정 물질을 통합시키는 것이 바람직하거나 필요하다. 그러나 어떠한 특정 약물, 장치의 유형, 적절한 경피 유속, 및 적절한 제형 성분에 대해서는 투여될 특정 약물에 따라 좌우된다.

PGE₁과 PGE₁ 유도체의 국소적 및 경피적 투여도 또한 예컨대 미국 특허 제 4,889,845호 (Ritter et al.), 4,515,810호 (Chow et al.), 및 5,219,885호 (Froelich et al.) 및 일본 공개공보 2-264725 (Moriomto et al.) 및 63-135333 (Nakano et al.)에 기재되어 있다. PGE₁또는 그것의 유도체의 경피용 제형이 효과적이고 적절하기 위해서는 제형이 높은 경피 유속을 가지는 것이 바람직하며, 그것은 제형이 상대적으로 적은 피부 부위에 적용될 때 약물의 치료적으로 효과적인 혈액 수준이 이루어지거나 유지되는 것을 가능하게 한다. 나아가 PGE₁은 특정 반응과 재배열을 쉽게 진행한다 (J. Chromatography, 1991, 555, 73 (Lee et al.)). 프로스타글란딘의 이런 불안정성은 적절한 경피 제형을 제공하는데 문제가 될 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 여성의 성기능 장애를 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서 본 발명은 여성의 성적 각성 장애를 치료하기 위한 국소 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 각성과 흥분 및 필요시에 여성의 성적 반응의 정체 단계를 유효량의 프로스타글란딘 PGE₁을 국소적으로 적용함으로써 조정하여 여성의 성기능 장애를 개선시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서 본 발명의 국소 조성물은 성교 전 약 5 분 내지 약 20 분전에 도포된다. 바람직한 구체예에서 본 발명의 국소 조성물은 여성의 성적 각성에 포함된 2개의 구조체, 음핵 및 그라펜버그 지점에 도포된다.

본 발명의 조성물은 국소 도포에 적절하며, 혈관작용성 프로스타글란딘, 보다 바람직하게는 프로스타글란딘 E₁, 침투 증강제, 중합체 농후제, 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함한다. 어떤 구체예에서 중합체 농후제는 폴리아크릴산 중합체이다. 바람직한 다른 구체예에서 중합체 농후제는 다당 검 (gum) 또는 개질된 다당 검이다. 친유성 성분은 C₁ 내지 C₈ 지방족 알코올, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 산성 완충 시스템은 피부와 점막의 염증을 최소화하기 위하여 적절한 pH를 제공하도록 선택된다. 조성물은 전형적으로 크림, 로션, 겔 또는 피부 및 점막에 국소 적용하기에 적절한 다른 형태를 취한다.

바람직한 구체예에서 본 발명은 유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘; 알킬-(N-치환된 아미노)알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이중 치환된 아미노)알카노에이트, (N-치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, (N,N-이중 치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 침투 증강제; 폴리아크릴산 중합체, 다당 검, 변형 다당 검 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중합체 농후제; 친유성 성분; 및 조성물의 pH가 3.0 내지 7.4가 되는 완충 시스템을 포함하는, 국소 적용에 적절한 조성물을 제공한다. 바람직한 혈관작용성 프로스타글란딘은 프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르, 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서 조성물은 추가로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

바람직한 구체예에서 본 발명은 국소 적용에 적절한 조성물을 제공하는데, 그 조성물은 PGE₁, 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 염, 그것의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 혈관작용성 프로스타글란딘을 0.001 중량 % 내지 1 중량 %; 0.01 중량 % 내지 5 중량 %의 변형 다당 검; 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저급 알코올 0.5 중량 % 내지 10 중량 %; 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 에스테르 0.5 중량 % 내지 10 중량 %, 및 조성물의 pH가 3.0 내지 7.4가 되는 완충 시스템을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 추가로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량 % 내지 25 중량 %의 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다.

프로스타글란딘은 본 발명의 제형에 치료적으로 유효한 양으로 존재한다. 치료적 유효성은 부분적으로는 질 분비의 증가, 질 충혈의 증가, 성적 반응도의 증가 및 각성의 증가로 평가될 수 있다.

본 발명은 여성의 성적 반응을 조절하기 위하여 국소적으로 또는 경피적으료 투여되기 위한 의약의 제조에 사용되는 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 특정 메커니즘에 구속되는 것은 아니지만, 프로스타글란딘 E₁은 질 분비의 증가, 질 충혈의 증가와 같은 효과를 생성하기 위해 국소 조직에 직접 작용하고, 성적 반응도의 증가 및 각성의 증가를 위해서는 중추 신경계에 간접적으로 작용하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 방법은 음경의 편안한 침투를 촉진하기에 충분한 질의 윤활화를 생성하는 능력의 감소에 의해 및 손상된 성적 반응도의 다른 징후들에 의해 증명되는 바와 같이, 성적 반응이 손상된 여성에서 각성 및 성적 반응을 개선하거나 증강시키기 위해 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법을 제공하는데, 그 방법은 유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘, 침투 증강제, 중합체 담체, 친유성 성분, 및 완충 시스템을 포함하고, 전형적으로 크림, 로션, 겔, 또는 다른 적절한 형태의 국소 도포에 적당한 조성물을 여성에게 투여하는 단계로 이루어진다. 어떤 구체예에서 방법은 반-고체 프로스타글란딘 조성물을 치료가 필요한 여성의 생식기에 도포하는 단계로 이루어지는데, 상기 조성물은 개질된 다당 검; PGE₁, 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 염, 그것의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 혈관작용성 프로스타글란딘의 유효량; 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 DDAIP 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 염; 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저급 알코올; 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 에스테르; 및 산성 완충 시스템을 포함한다.

바람직한 구체예에서 본 발명의 국소 조성물은 성교 전 대략 5 내지 20분 전에 도포된다. 한 구체예에서 조성물은 음핵 뿐 아니라 질의 그라펜버그 지점 (G-지점)에도 도포된다.

본 발명은 또한 여성의 성적 각성 장애를 개선시키기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 치료가 필요한 여성의 생식기에 조성물을 투여하는 단계로 이루어지며, 상기 조성물은 성적 각성의 증가를 유발하기에 효과적인 양의 혈관작용성 프로스타글란딘; 알킬-(N-치환된 아미노)알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이중 치환된 아미노)알카노에이트, (N-치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, (N,N-이중 치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 침투 증강제; 전단-연화 중합체; 지방족 C₁ 내지 C₈ 알코올, 지방족 C₈ 내지 C₃₀ 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친유성 성분; 및 산성 완충 시스템을 포함한다.

투여될 프로스타글란딘의 유효량은 생식기에 증가된 혈류를 제공하도록 선택되는데, 그것은 육안 검사, 질의 포토플레시즈모그래피, 질의 윤활화 또는 충혈에 의해 평가될 수 있다. 또는 달리 투여되는 유효량은 증가된 성적 반응을 제공하도록 선택되는데, 그것은 육안 검사, 질의 포토플레시즈모그래피, 질의 윤활화 또는 생식기의 충혈에 의해 평가될 수 있다.

각성을 증가시키기 위해 투여될 프로스타글란딘의 유효량은 적절한 질문서에 의한 자체-기록에 의해 측정될 때 각성의 증가를 제공하도록 선택된다.

여성의 성적 반응에서 임상적으로 진단된 어떠한 기능장애가 없을 때에도, 본 발명의 방법은 또한 성기능 장애로 고통 받지 않는 여성에서의 성적 반응을 증강시키기 위해서도 사용될 수 있다. 본 발명은 조직으로의 증가된 혈류에 의해 여성의 성적 반응의 흥분 및 고원 상태와 관련된 높아진 감각을 수반하는 보다 더 신속한 성적 자극에 대한 반응을 가능하게 할 뿐 아니라, 정신적인 측면도 증강시킴으로써 상대적으로 증가된 각성을 유도할 것이다. 그로써 본 발명은 여성의 성적 각성을 증강시키는 방법을 제공하는데, 그 방법은 여성에게 유효량의 프로스타글란딘, 침투 증강제, 중합체 담체, 친유성 성분, 및 완충 시스템을 포함하며 전형적으로 크림, 로션, 겔 또는 다른 적절한 형태의 국소용 적용에 적절한 조성물을 투여하는 단계로 이루어진다.

본 발명은 또한 여성의 성적 반응을 증강시키는 방법을 제공하는데, 그 방법은 여성에게 유효량의 프로스타글란딘, 침투 증강제, 중합체 담체, 친유성 성분, 및 완충 시스템을 포함하며 전형적으로 크림, 로션, 겔 또는 다른 적절한 형태의 국소용 적용에 적절한 조성물을 투여하는 단계로 이루어진다.

도 1은 모델 시스템인 벗겨진 뱀 피부에 상이한 조성물을 도포한 후에 프로스타글란딘 E₁이 침투하는 실험의 결과를 나타내는 그래프도이다;

도 2는 상이한 농도의 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 조성물을 모델 시스템인 조각낸 벗겨진 뱀 피부에 도포한 후에 프로스타글란딘 E₁이 침투하는 실험의 결과를 나타내는 그래프도이다;

도 3은 두 개의 모델 시스템, 조각낸 벗겨진 뱀 피부와 양의 질막에서 프로스타글란딘 E₁의 침투가 비교되는 실험의 결과를 나타내는 그래프도이다;

도 4는 질의 혈류의 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 5는 비디오 평가 질문서의 질문 2에 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 6은 비디오 평가 질문서의 질문 3에 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 7은 비디오 평가 질문서의 질문 4에 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 8은 비디오 평가 질문서의 질문 5에 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 9는 비디오 평가 질문서의 질문 6에 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다;

도 10은 비디오 평가 질문서의 질문 29 대한 최대 처리 반응 및 기준선 반응을 나타내는 그래프도이다.

본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에 본 발명이, 달라질 수 있는, 특정한 약물이나 약물 전달 시스템에 한정되지 않는 것으로 인지되어야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어가 단지 특정 구체예를 설명할 목적이며 제한하려는 의도는 아니라는 것이 인지되어야 한다.

본 명세서 및 첨부되는 청구범위에서 사용되는 단일 형태의 "막연한 어떤 하나" 및 "그것"은 문맥에서 분명하게 다르게 표시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 그러므로 예를 들어 "혈관작용제"에 대한 언급은 둘 또는 그 이상의 그러한 약물의 혼합물을 포함하고, "침투 증강제"에 대한 언급은 둘 또는 그 이상의 증강제의 혼합물을 포함하는 식이다.

본 발명을 설명하고 청구함에 있어서 다음의 용어가 하기에서 설명되는 정의에 따라 사용될 것이다.

용어 "약물" 또는 "약제학적으로 활성 제제"는 본원에서 유기체 (사람 또는 동물)에게 투여될 때 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 유도하는 물질의 조성물 또는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 상기에서 주지된 바와 같이 본 발명과 결합되어 사용되는 약리학적 활성 제제는 혈관작용제이다.

본 출원인은 "경피" 약물 전달이라는 용어를 그것의 종래의 의미, 즉 피부안으로 들어가고 피부를 통과하여 그 밑에 놓여 있는 조직에 전달되고 혈류 안으로 들어가는 약물의 전달을 가리키는 것으로 사용한다. "경점막" 약물 전달은 점막과 그 밑에 놓여 있는 조직을 통과하여 약물이 혈류 안으로 들어가는 것에 의한 약물의 전달을 의도한다. 본 발명의 조성물, 시스템, 및 방법은 명백히 다르게 언급되지 않는 한 약물 전달이 경피적이거나 경점막 방식중 어느 하나로 동등하게 적용될 수 있는 것으로 추정되어야 한다.

본원에서 사용되는 "침투 증강" 또는 "투과 증강"은 선택된 약리학적 활성 제제에 대한 피부 또는 점막 조직의 투과성의 증가, 즉 그로써 약물이 피부나 점막 조직을 통과하여 투과하는 것이 증가되는 속도에 관한 것이다. 본원에서 "담체" 또는 "비히클"은 경피 또는 경점막 약물 투여에 적절한 담체 물질을 말하는 것으로, 당해 기술 분야에 공지되어 있는 그러한 어떤 물질, 예컨대 어떠한 액체, 겔, 용매, 액체 희석제, 용해제 등을 포함하며, 비독성이고 조성물의 다른 성분들과 해로운 방식으로 상호작용하지 않는다.

약물 또는 약리학적으로 활성 제제의 "효과적인" 양은 비독성이지만 원하는 효과를 제공하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 의미한다.

본 발명의 방법을 수행하기 위하여, 선택된 혈관작용제를 포함하는 국소 적용에 적절한 조성물은 원하는 효과의 시점보다 약 15분 내지 약 1 시간 전에 투여된다. 바람직하게는 국소 조성물은 24 시간 주기 내에 1회, 2회 또는 3회 적용된다.

적절한 혈관작용제로는 다음과 같은 것들이 있으며, 그것들에 한정되지는 않는다: 질산염, 예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드 2질산염, 에리트리틸 4질산염, 아밀 질산염, 나트륨 니트로프루시드, 몰시도민, 린시도민 클로르히드레이트 및 S-니트로-N-아세틸-d,1-페니실아민 ("SNAP"); 장기간 및 단기간 작용하는 α-차단제, 예컨대 페녹시벤자민, 디벤아민, 독사조신, 테라조신, 펜톨아민, 톨아졸린, 프라조신, 트리마조신, 알푸조신, 탐술로신 및 인도라민; 맥각 알카로이드, 예컨대 에르고타민 및 에르고타민 아날로그, 예컨대 아세테르가민, 브라제르골린, 브로메르구리드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디술러진, 에르고노빈 말레에이트, 에르고타민 타르타레이트, 에티술러진, 레르고트릴, 리세르지드, 메술러진, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골리드, 프로피세르지드, 프로테르구리드 및 테르구리드; 항고혈압제, 예컨대 디아조옥시드, 히드랄라진 및 미녹시딜; 혈관 확장제, 예컨대 니모데핀, 피나시딜, 시클란델레이트, 디피리다몰 및 이소옥수프린; 클로로프로마진; 할로페리돌; 요힘빈; 트라조돈 및 혈관작용성 장 펩티드. 프로스타글란딘 E₁ 및 펜톨아민이 본 발명의 방법과 결합하여 사용하기에 특히 바람직한 혈관작용제이다.

충혈 또는 질 분비를 증강시키기에 충분한 양의 프로스타글란딘 E₁의 용량이 여성에게 국소적으로 투여된다. 특정한 혈관확장제의 적절한 용량은 하기의 실시예 3 및 4에 설명된 방법을 사용하여 쉽게 측정될 수 있다. 여성의 반응은 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 측정될 수 있다 (Masters, W. H. and Johnson, V. E., Human Sexual Response, Little, Brown, and Co., Boston (1966)). 외부 생식기의 충혈 및 적열 (redness)은 육안 검사에 의해서도 평가될 수 있다. 혈류를 측정하는 방법, 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 방법들 뿐 아니라 예컨대 도플러 초음파 속도계, 예를 들면 등온선 혈류 변환기를 사용하는 써모그래피, 방사성-신티그래피 방법, 질의 포토플레시즈모그래피가 사용될 수 있다. 또한 여성의 성적 반응의 고원 단계의 특징이랄 수 있는 질의 말초부의 1/3의 수축의 측정은, 그것에 한정되는 것은 아니지만, 스트레인 게이지 또는 근육 수축 또는 근육 긴장을 측정하기 위한 다른 장치를 포함한, 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 방법 및 장치를 사용하여 측정될 수 있다.

또한 증강된 성적 반응 및 높아진 각성은 본 발명의 방법에 의하여 프로스타글란딘 조성물의 투여에 의해 야기된 감각의 어떠한 변화를 설명하도록 여성 피실험자에게 요청하는 질문서를 사용하여 측정될 수 있다. 적절한 유효량으로서 측정될 때 적절한 위약 대조표준이 관찰된 효과가 직접적으로 프로스타글란딘 조성물의 투여에 기인할 수 있는 지의 여부를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 증강된 성적 반응 및 높아진 각성의 측정을 위해 적당한 질문서는 하기 실시예 4에서 제시된다.

본 발명의 바람직한 구체예는 최소한 0.1 mg 내지 약 6 mg의 프로스타글란딘 E₁을 성교 전 약 1 분 내지 약 1 시간전에, 바람직하게는 성교 전 약 5 분 내지 약 20분전에 여성에게 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 프로스타글란딘 E₁이 국소적으로 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 약 1.4 mg 내지 약 6 mg의 프로스타글란딘 E₁이 국소적으로 여성에게 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서는 약 1 mg 내지 약 3 mg의 프로스타글란딘 E₁이 국소적으로 여성에게 투여된다.

바람직한 조성물은 약 0.07 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 프로스타글란딘 E₁과 국소용 조성물을 형성하기 위한 약제학적으로 허용될 수 있는 부형제를 포함한다.

보다 구체적으로 바람직한 구체예에서, 본 발명의 국소용 조성물은 다음의 것들을 포함한다:

a) 총 조성물의 약 0.07 중량 % 내지 총 조성물의 약 0.4 중량 %의 프로스타글란딘 E₁;

b) 총 조성물의 약 0.5 내지 약 5 중량 %의 적당한 중합체;

c) 총 조성물의 약 70 내지 약 90 중량 %의 완충제;

d) 총 조성물의 약 0.5 내지 약 15 중량 %의 친유성 성분;

e) 총 조성물의 약 0.4 내지 약 5 중량 %의 유화제; 및

f) 총 조성물의 약 50 내지 약 90 중량 %의 물.

한 구체예에서 국소 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 중량 % 내지 5 중량 %의 개질된 다당 검; PGE₁, 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 염, 그것의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 혈관작용성 프로스타글란딘 0.001 중량 % 내지 1 중량 %; 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저급 알코올 0.5 중량 % 내지 10 중량 %; 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 에스테르 0.5 중량 % 내지 10 중량 %, 및 산 완충제를 포함한다. 바람직한 구체예에서 국소 조성물은 추가로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량 % 내지 25 중량 %, 보다 바람직하게는 3 중량 % 내지 20 중량 %의 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다.

또한 본 발명은 성기능 장애로 고통 받고 있는 여성을 치료하기 위한 방법과 관련된다. 그 방법은 여성의 생식기 부위에 국소 조성물을 도포함으로써 상기 개시된 국소 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서 국소 조성물은 음순, 음핵 및 질의 외음부에 적용된다. 본 발명의 한 구체예에서 국소 조성물은 질의 그라펜버그 지점 (G-지점) 및 음핵에 적용된다.

본 발명의 국소 적용에 적당한 안정하고 균질한 조성물은 바람직하게는 혈관작용제로서 프로스타글란딘을 함유한다. 혈관작용성 프로스타글란딘은 말초 혈관확장제로서 작용하는 것들, 예를 들면 자연적으로 발생하는 프로스타글란딘, 예컨대 PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF_lα, 19-히드록시-PGA₁, 19-히드록시-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-히드록시-PGA₂, 19-히드록시-PGB₂, PGE₃, PGF_2α, PGF_3α·천연 프로스타글란딘의 반합성 또는 합성 유도체, 예를 들면 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 젬프로스트, 메테노프로스트, 술프로스톤 및 티아프로스트를 포함한다. 본 발명의 방법과 결합하여 사용하기에 특히 바람직한 혈관작용성 프로스타글란딘은 프로스타글란딘 E₁ 및 프로스타글란딘 E₂ 이다.

약제학적 조성물에서 프로스타글란딘 E₁과 같은 혈관작용성 프로스타글란딘의 양은 치료적으로 유효량이고, 필요에 따라 원하는 용량, 단위용량 형태 (예컨대 좌제 또는 국소용), 및 사용된 혈관작용성 프로스타글란딘의 특정 형태에 따라 달라진다. 본원에서 일반적으로 사용되는 용어 "프로스타글란딘"은 프로스타글란딘 유리산과 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 유도체, 예를 들면 PGE₁, 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 저급 알킬 에스테르 (용어 "저급 알킬"은 본원에서 하나 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다)를 나타낸다. 조성물은 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 중량 % 내지 1 중량 %, 전형적으로 0.05 중량 % 내지 1 중량 %, 바람직하게는 0.1 중량 % 내지 0.5 중량 %의 혈관작용성 프로스타글란딘, 예컨대 프로스타글란딘 E₁을 함유한다.

치료적으로 유효량을 구성하는 양은 전달될 특정 프로스타글란딘, 치료되어야 할 징후, 제형이 놓여지게 될 피부 및 점막의 표면적, 및 조성물의 다른 성분들에 따라 달라진다. 따라서 특정의 바람직한 양을 일일이 계산하는 것은 실제적이지 않지만, 그러한 것은 당업자에 의해 이들 인자를 공정하게 고려하여 쉽게 측정될 수 있다. 그러나 일반적으로 프로스타글란딘은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 1 중량 %, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량 %의 양으로 존재한다. 바람직한 한 구체예에서 프로스타글란딘 E₁은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 존재한다. 프로스타글란딘은 국소 조성물에 용해되거나 실질적으로 균질하게 분산될 수 있다. 바람직한 것은 국소 조성물에 가용성 (및 용해되는)인 것이다.

국소 조성물은 하나 또는 그 이상의 침투 증강제를 함유할 수 있다. 본 발명에 바람직한 침투 증강제중에는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 라우레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 라우로카프람 (Azone^TM), 디옥솔란 (미국 특허 제 4,861,764호에 기재됨), 마크로고리형 케톤, HP-101, 옥사졸리돈 및 생체내에서 분해가능한 침투 증강제 (Wong 등의 미국 특허 제 4,980,378호 및 5,082,866호 및 Buyuktimkin 등의 미국 특허 제 6,118,020호에 기재되어 있는 것들, 예컨대 알킬-2-(N-치환된 아미노)알카노에이트 (예컨대 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 (DDAIP)), N-치환된 아미노 알칸올 알카노에이트), 산 부가 염 및 이들의 혼합물이 있다.

침투 증강제는 프로스타글란딘 E₁의 침투를 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 구체적인 양은 필요에 따라 원하는 방출 속도 및 사용된 프로스타글란딘 E₁의 특정 형태에 따라 달라진다. 일반적으로 침투 증강제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량 % 내지 약 20 중량 % 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는 침투 증강제는 조성물의 약 1 중량 % 내지 약 10 중량 % 범위의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는 침투 증강제는 조성물의 약 1 중량 % 내지 약 5 중량 % 범위의 양으로 존재한다.

바람직한 침투 증강제로는 알킬-2-(N-치환된 아미노)알카노에이트, (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 또는 이들의 혼합물이 있다. 편리한 참조를 위해 알킬-2-(N-치환된 아미노)알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 함께 알킬 (N-치환된 아미노)에스테르라는 용어로 묶을 수 있다.

본 발명에 적당한 알킬-2-(N-치환된 아미노)알카노에이트는 다음과 같이 표시될 수 있다:

상기 식에서 n은 약 4 내지 약 18 범위의 값을 가지는 정수이고; R은 수소, C₁ 내지 C₇ 알킬, 벤질 및 페닐로 이루어지는 군의 구성원이며; R₁ 및 R ₂는 수소 및 C₁ 내지 C₇ 알킬로 이루어지는 군의 구성원이고; R₃ 및 R₄는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군의 구성원이다.

바람직한 것은 알킬(N,N-이중치환된 아미노)-알카노에이트로, 예를 들면 C₄내지 C₁₈알킬(N,N-이중치환된 아미노)-아세테이트 및 C₄ 내지 C₁₈알킬(N,N-이중치환된 아미노)-프로피오네이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체들이다. 예시적인 구체적인 알킬-2-(N,N-이중치환된 아미노)-알카노에이트로는 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP)가 있다. 예를 들어 헥산과 같은 물과 혼합할 수 없는 용매의 존재하에 산의 선택기중 하나와 DDAIP를 냉각 혼합함으로써 DDAIP의 결정 산 부가 염을 제조하는 것은 미국 특허 제 6,118,020호에 개시되어 있다. 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP)의 산 부가 염은 유기 화합물일 뿐 아니라 무기 화합물이다. 대표적인 무기 산 부가 염으로는 DDAIP의 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 부가 염, 및 그것들의 용매 화합물이 있다. 예시적인 유기 산 부가 염으로는 아세트산, 벤조산, 살리실산, 글리콜산, 숙신산, 니코틴산, 타르타르산, 말레산, 말산, 팔모산, 메탄술폰산, 시클로헥산술팜산, 피크르산, 및 락트산 부가 염, 및 그것들의 각각의 용매 화합물이 있다. 무기 산 부가 염중에서 바람직한 것은 DDAIP 염화 수소, 및 DDAIP 황산 중수소이다.

적절한 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 다음 식에 의해 표시될 수 있다:

상기 식에서 n은 약 5 내지 약 18 범위의 값을 가지는 정수이고; y는 0 내지 약 5 범위의 값을 가지는 정수이며; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 수소, C₁ 내지 C₈ 알킬, 및 C₃ 내지 C₈ 아릴로 이루어지는 군의 구성원이고; R₈은 수소, 히드록실, C₁ 내지 C₈ 알킬, 및 C₃ 내지 C₈ 아릴로 이루어지는 군의 구성원이다. 바람직한 것은 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 예컨대 C₅ 내지 C₁₈ 카르복실산 에스테르 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직한 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트로는 (N,N-이중치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 들 수 있다.

일반적으로 적당한 침투 증강제는 상기에서 열거된 것들 뿐 아니라 술폭시드, 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 폴리올, 아미드, 계면활성제, 테르펜, 알카논, 유기 산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다 (Chattaraj, S. C. and Walker, R. B., Penetration Enhancer Classification, pp.5-20 in Maibach, H. I., and Smith, H. E., (eds.), Percutaneous Penetration Enhances, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1995) and Buyuktimkin, N., et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, in Gosh, T. K., et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997)). 적당한 술폭시드로는 디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 알코올로는 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜타놀, 헥사놀, 옥타놀, 노나놀, 데카놀, 2-부탄올, 2-펜타놀, 벤질 알코올, 카프릴산 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 2-라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올실 알코올, 리놀릴 알코올, 리놀레닐 알코올 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 지방산으로는 발레르산, 헵탄산, 펠라르곤산, 카프로산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 카프릴산, 이소발레르산, 네오펜탄산, 네오헵탄산, 네오노난산, 트리메틸 헥산산, 네오데칸산 및 이소스테아르산 및 이들의 혼합물이 있다.

적당한 지방산 에스테르로는 이소프로필 n-부티레이트, 이소프로필 n-헥사노에이트, 이소프로필 n-데카노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸발레레이트, 메틸프로피오네이트, 디에틸 세바세이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 폴리올로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 소르비톨, 덱스트란, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산트리올 및 이들의 혼합물이 있다.

적당한 아미드로는 우레아, 디메틸아세트아미드, 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸옥타미드, 디메틸데카미드, 1-알킬-4-이미다졸린-2-온, 피롤리돈 유도체, 고리형 아미드, 헥사메틸렌라우라미드 및 그것의 유도체, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 피롤리돈 유도체로는 1-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-라우릴-2-피롤리돈, 1-메틸-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-헥실-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-데실-티오에틸-2-피롤리돈 (HP-101), 1-메틸-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, N-시클로헥실피롤리돈, N-디메틸아미노프로필피롤리돈, N-코코알킬피롤리돈, N-탈로우알킬피롤리돈, N-(2-히드록시메틸)-2-피롤리돈의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 고리형 아미드로는 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 (라우로카프람, Azone^R), 1-제라닐아자시클로헵탄-2-온, 1-파르네실아자시클로헵탄-2-온, 1-제라닐제라닐아잔시클로헵탄-2-온, 1-(3,7-디메틸옥틸)아자시클로헵탄-2-온, 1-(3,7,11-트리메틸옥틸)아자시클로헵탄-2-온, 1-제라닐아자시클로헥산-2-온, 1-제라닐아자시클로펜탄-2,5-디온, 1-파르네실아자시클로펜탄-2-온 및 이들의 혼합물이 있다.

적당한 계면활성제로는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 담즙 염 및 레시틴이 있다. 적당한 음이온성 계면활성제로는 라우르산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 양이온성 계면활성제로는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 비이온성 계면활성제로는 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체로는 Poloxamers 231, 182, 및 184와 이들의 혼합물이 있다. 적당한 폴리옥시에틸렌 에테르로는 4-라우릴 에테르 (BRIJ 30^TM), (BRIJ 93^TM), (BRIJ 96^TM), 20-올레일 에테르 (BRIJ 99^TM) 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로는 모노라우레이트 (TWEEN 20^TM, SPAN 20^TM), 모노팔미테이트 (TWEEN 40^TM), 모노스테아레이트 (TWEEN 60^TM), 및 모노올레이트 (TWEEN 80^TM) 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로는 8-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르 (MYRJ 45^TM),(MYRJ 51^TM), 40-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르 (MYRJ 52^TM) 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 담즙 염으로는 콜산 나트륨, 라우로콜산의 나트륨 염, 글리콜산 및 데속시콜산 및 이들의 혼합물이 있다.

적당한 테르펜으로는 D-리모넨, α-피넨, β-엔렌, α-테르피네올, 테르피넨-4-올, 카르볼, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 멘톤, 멘톨, 제라니올, 시클로헥센 옥시드, 리모넨 옥시드, α-피넨 옥시드, 시클로펜텐 옥시드, 1,8-시네올, 일랑 일랑 오일, 아니세 오일, 체노포듐 오일, 유칼립투스 오일 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 알카논으로는 N-헵탄, N-옥탄, N-노난, N-데칸, N-운데칸, N-도데칸, N-트리데칸, N-테트라데칸, N-헥사데칸 및 이들의 혼합물이 있다. 적당한 유기산으로는 시트르산, 숙신산, 살리실산, 살리실레이트 (메틸, 에틸 및 프로필 글리콜 유도체를 포함함), 타르타르산 및 이들의 혼합물이 있다.

천연 및 개질된 다당 검이 또한 조성물의 중요한 성분이다. 적당한 대표적인 검은 천연 및 변형된 갈락토만난 검 카테고리에 속하는 것들이다. 갈락토만난 검은 D-갈락토스와 D-만노스 유니트를 함유하고 있는 탄수화물 중합체, 또는 그러한 중합체의 다른 유도체이다. 상대적으로 많은 수의 갈락토만난이 있는데, 그것은 그것의 기원에 따라 조성이 다르다. 갈락토만난 검은 β-D-만노피라노실 유니트 결합된 (1→4)의 선형 구조를 특징으로 한다. 주 사슬과 (1→6)으로 결합된 단일 구성원의 α-D-만노피라노실 유니트는 곁가지로서 존재한다. 갈락토만난 검으로는 2 개의 콩과 식물 (Cyamposis tetragonalobus 및 psoraloids)중 하나의 씨앗의 분쇄된 배유 (endosperm)인 구아르 검, 및 카롭나무 (carobtree: ceratonia siliqua)의 씨앗의 배유에서 발견되는 강낭콩 검이 있다. 적당한 변형 다당 검으로는 천연 또는 치환된 다당 검의 에테르, 예컨대 카르복시메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 에테르 및 프로필렌 글리콜 에테르가 있다. 예시적인 치환된 다당 검은 메틸셀룰로스이다.

다른 적당한 대표적인 검으로는 아가 검, 카라게난 검, 가티 검,카라야 검, 람산 검 및 크산탄 검이 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 검의 혼합물, 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.

검, 특히 갈락토만난 검은 잘 알려져 있는 물질이다 (Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. and BeMiller J. N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N. Y. (1980)). 대부분의 검은 다양한 형태, 통상 분말로서 시판중인 것을 이용할 수 있고, 음식이나 국소 조성물에 쉽게 사용된다. 예를 들어 분말 형태의 강낭콩 검은 Tic Gums Inc. (Belcam, MD)로부터 이용할 수 있다.

다당검이 존재할 때는 다당검은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 % 내지 약 5 % 범위, 바람직하게는 0.5 % 내지 3 % 범위로 존재한다. 바람직한 한 구체예에서는 2.5 중량 %의 다당 검이 존재한다. 예시적인 조성물은 하기 실시예에서 제시된다.

다당 검에 대한 임의의 대체물은 폴리아크릴산 중합체이다. 통상적인 다양한 폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카보머(carbomer)"로서 알려져 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 교차 결합된 폴리아크릴산 중합체이다. 그것은 B. F. Goodrich Company (Akron, Ohio)로부터 "CARBOPOL^TM"이라는 이름으로 시판중인 것을 이용할 수 있다. 특히 바람직한 다양한 카보머는 "CARBOPOL 940"으로 표시된 것이다.

사용하기에 적당한 다른 폴리아크릴산 중합체는 "Pemulen^TM" (B. F. Goodrich Company) 및 "POLYCARBOPHIL^TM" (A. H. Robbins, Richmond, VA)이라는 이름으로 시판중인 것을 이용할 수 있는 것들이다. Pemulen^TM 중합체는 C₁₀ 내지 C₃₀ 알킬 아크릴레이트와 아크릴산, 메타크릴산의 하나 또는 그 이상의 단량체 또는 수크로스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 그것들의 간단한 에스테르와의 공중합체이다. POLYCARBOPHIL^TM 증강제는 디비닐 글리콜과 교차결합된 폴리아크릴산이다.

폴리아크릴산 중합체가 존재할 때 그것들은 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 % 내지 약 5 %를 나타낸다.

본 발명의 다른 중요한 성분은 친유성 성분이다. 용어 친유성 성분은 본원에서 친유성이면서 친수성인 제제, 바람직하게는 제제들의 혼합물을 말한다. C₁ 내지 C₈ 지방족 알코올, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르, 및 이들의 혼합물이 친유성 성분으로서 작용할 수 있다. 예시적인 적당한 알코올은 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올이며, 적당한 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 본원에서 사용될 때 용어 "지방족 알코올"은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함한다. 알코올과 에스테르의 혼합물이 바람직한데, 특히, 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물이 가장 바람직하다. 필요한 친유성 성분의 농도는 본질적으로 원하는 반-고체 일관성 및 원하는 피부 침투 촉진 효과와 같은 다른 인자들에 따라 달라진다. 바람직한 국소 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7 중량 % 내지 40 중량 % 범위의 친유성 화합물을 함유한다. 지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물인 친유성 성분이 사용될 때 바람직한 알코올의 양은 5 내지 15 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 2 % 내지 15 % 범위이다 (조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하여). 폴리에틸렌 글리콜이 사용되는 경우, 폴리에틸렌 글리콜은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 25 중량 %의 양으로 존재한다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)이다. 존재하는 경우 폴리에틸렌 글리콜 400은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 25 중량 %, 바람직하게는 약 3 중량 % 내지 약 20 중량 % 이다.

한 구체예에서 C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르, 및 친유성 화합물을 포함하고 있는 이들의 혼합물은 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 글리세롤의 C₈ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르를 포함한다. 적당한 지방족 에스테르로는 포화 지방산, 불포화 지방산 및 이들의 혼합물의 글리세릴 에스테르가 있다. 적당한 포화 지방산으로는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및 리그노세르산이 있다. 적당한 불포화 지방산으로는 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이 있다. 적당한 글리세릴 에스테르로는 글리세릴 모노올레이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린이 있으며, 트리미리스틴이 바람직하다.

필요한 친유성 화합물의 농도는 필요에 따라 원하는 반-고체 일관성 및 원하는 피부 침투 촉진 효과와 같은 다른 인자들에 따라 달라진다. 적당한 친유성 화합물의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량 % 내지 40 중량 % 범위이다. 바람직한 국소 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7 중량 % 내지 40 중량 % 범위의 친유성 화합물을 함유한다.

지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물이 사용되는 경우에 적당한 알코올의 양은 약 0.5 % 내지 10 % 범위이다. 바람직한 한 구체예에서 알코올의 양은 약 5 내지 15 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 약 2 % 내지 15 % 범위이다 (조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하여). 바람직한 다른 구체예에서 알코올의 양은 약 0.5 내지 10 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 0 % 내지 10 % 범위이다 (조성물의 총 중량을 기준으로 하여 하여).

본 발명의 임의의, 그러나 바람직한 성분은 유화제이다. 비록 결정적인 인자는 아니지만 바람직한 유화제는 일반적으로 최소한 9의 친수성-친유성 평형 (HLB)수를 나타낸다. 수크로스 에스테르, 및 구체적으로는 수크로스 스테아레이트가 본 발명의 국소 조성물에 대한 유화제로서 작용할 수 있다. 수크로스 스테아레이트는 다양한 상업적 공급원으로부터 시판되는 것을 이용할 수 있는 잘 알려져 있는 유화제이다.

전형적인 비-이온성 계면활성제로는 소르비톨의 부분 에스테르와 그것의 단일- 및 2-수화물과의 혼합물이고, 전형적으로 대략 20 mol의 에틸렌 옥시드로 축합된 폴리소르베이트; 알킬 사슬이 포화되었거나 불포화된 선형 또는 분지된 폴리에톡실화된 알킬 에테르; 소수성 기가 정상적으로는 옥틸이거나 노닐페놀인 폴리에톡실화된 알킬 페놀; 및 폴리옥시프로필렌 사슬이 소수성 부분으로서 작용하는 폴록시머, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 있다. 일부의 상업적으로 시판되는 것을 이용할 수 있는 비-이온성 계면활성제는 BRIJ 99^TM, BRIJ78^TM, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80이다. BRIJ 99^TM와 BRIJ78^TM은 폴리에틸렌 글리콜 지방 알코올 에테르이다. 폴리옥실 40 스테아레이트는 폴리옥시에틸렌의 모노- 및 디스테아레이트 에스테르와 유리 폴리옥시에틸렌의 혼합물이다. 폴리소르베이트 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레산염이다.

유화제가 사용되는 경우 수크로스 스테아레이트는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 % 까지로 존재하는 것이 바람직하다. 수크로스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 또한 다당 검에 대한 유화제의 중량 비로서도 표현될 수 있다. 1 대 6의 유화제 대 검의 비율이 바람직하며, 원하는 반-고체 일관성 및 분리 내성을 생성한다.

본 발명은 완충제 시스템을 포함한다. 완충제 시스템은 조성물의 pH를 원하는 범위 내에서 유지하거나 완충하는 역할을 한다. 본원에서 사용된 용어 "완충제 시스템" 또는 "완충제"는 수용액중에 있을 때 거기에 산 또는 염기가 첨가되면 그 용액을 pH (또는 수소 이온 농도 또는 활성)의 주요 변화에 대하여 안정화시키는 용질 제제 또는 제제들을 말한다. 그러므로 상기 표시된 범위의 출발 완충 pH 값으로부터 pH 변화에 대한 내성의 원인이 되는 용질 제제 또는 제제들이 잘 알려져 있다. 예컨대 아세테이트 완충제와 같은 적절한 다른 완충제들도 많이 있지만, 인산 칼륨 단일수화물이 본 발명의 조성물에 대하여 효과적인 것으로 증명되었다.

본 발명의 약제학적 조성물의 최종 pH 값은 생리적으로 부합하는 범위 내에서 달라질 수 있다. 당연히 최종 pH 값이 사람 피부에 염증을 일으켜서는 안된다. 이 제한을 위배하지 않는다면 pH는 프로스타글란딘 E₁, 안정성을 개선하고 필요에 따라 일관성을 조정하기 위해 선택될 수 있다. 이들 인자를 사용하면 바람직한 pH 값이 약 3.0 내지 7.4 가 되는 이유가 설명된다. 가장 바람직한 pH 범위는 약 3.5 내지 약 6.0이다.

조성물의 나머지 성분은 물인데, 그것은 바람직하게는 정제된다. 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 임의로 완충제 중의 최소한 일부의 물도 포함하여, 약 50 내지 약 90 % 범위의 물을 함유한다. 존재하는 물의 특정한 양은 중요하지 않지만 원하는 일관성 및/또는 다른 성분들의 농도를 얻도록 조정 가능하다.

또한, 공지된 경피 침투 증강제가 필요에 따라 첨가될 수 있다. 예시적인 것으로는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 아세트아미드 (DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드 (DEET), 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 (라우로카프람, Azone^R, 등록 상표 Nelson Research), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트, 옥사졸리디논, 알킬-2-(N-치환된 아미노)알카노에이트 및 그것들의 산 부가 염 (예컨대 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 (DDAIP)), N-치환된 아미노 알칸올 알카노에이트 및 그것들의 산 부가 염, 디옥솔란 유도체, 라우로카프람 유도체, 마크로고리형 증강제, 예컨대 마크로고리형 케톤 및 이들의 혼합물이 있다.

안정화제, 착색제, 유동학 제제, 방향제 및 보존제가 그것들이 과도하게 프로스타글란딘 E₁의 피부 침투를 제한하지 않거나 원하는 반-고체 일관성을 방해하지 않을 정도로 첨가될 수 있다. 존재하는 경우 그러한 것들은 통상 약 0.05 내지 약 0.30 %의 양으로 첨가된다. 적당한 보존제는 메틸파라벤 (메틸 PABA), 프로필파라벤 (프로필 PABA) 및 부틸히드록시 톨루엔 (BHT)을 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 필요하다면 소량의 국소 마취제를 포함할 수 있다. 존재하는 경우 국소 마취제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 20 중량 %, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량 %를 포함한다. 인지될 수 있는 바와 같이 국소 마취제의 적당한 농도는 특정 마취제 및 다른 성분들의 존재에 따라 달라질 것이다. 예를 들어 적당한 농도는 약 1 내지 약 20 중량 %의 벤조카인, 약 0.25 내지 약 2.5 중량 %의 디부카인, 약 0.01 내지 약 10 중량 %의 리도카인, 또는 약 0.25 내지 약 1 중량 %의 테트라카인을 포함한다.

바람직한 구체예에서 국소 조성물은 하나 이상의 국소 마취제를 포함한다. 적당한 국소 마취제로는 국소 적용으로 승인받은 것들, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 것들이 있다: 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인 염산염, 아르티카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인 염산염, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인 염산염, 디메토카인, 디페로돈 염산염, 디클로닌, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포모카인, 헥실카인 염산염, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레브옥사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥스에타자인, 파르에톡시카인, 페나카인 염산염, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인 염산염, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인 염산염, 톨리카인, 트리메카인, 졸아민 및 이들의 혼합물.

일반적으로 몇가지 예외를 제외하면 유용한 국소 마취제는 친유성 라디칼 (대부분은 방향족 구조), 중간 사슬 및 친수성 라디칼 (때로 아미노기)을 함유한다. 국소 마취제는 또한 화학적으로 알코올 및 알킬 에테르 (예컨대 클로르부탄올, 벤질 알코올, 살리제닌 및 피스토카인), 아민, 아미노 알코올, 아미노 알킬 에테르 (예컨대 프라모카인 및 디메티소퀸), 아미노 케톤 (예컨대 팔리카인), 카르복실산 에스테르 (예컨대 벤조카인, 프로카인 및 파로폭시카인), 카르복실산 아미드 (예컨대 리도카인 및 디부카인), 카르밤산 에스테르 (예컨대 디페로돈) 및 아미딘 및 구아니딘 (예컨대 페나카인 및 구아니카인)으로서 분류될 수 있다 (Buchi, J., and Perlia, X., "Structure-Activity Relations and Physico-Chemical Properties of Local Anesthetics. Part I. Relations between Chemical Structure and Local Anesthetic Activity,"pp. 39-130 in Int. Encycl. Pharm. Therapeut., Local Anesthetics, Vol. I, Pergamon Press, New York, 1971).

바람직한 구체예에서 국소 마취제 분자 구조는 치환된 방향족 고리에 중간 사슬에 의해 결합된 3차 아민으로 구성된다. 어떤 구체예에서 중간 사슬은 카르보닐기와 하나 또는 그 이상의 알킬기를 포함한다. 중간 사슬은 추가로 에스테르 연쇄 또는 아미드 연쇄를 함유할 수 있다. 적당한 아미노아미드 국소 마취제는 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 디부카인, 프로피바카인, 에티도카인 및 토카이니드를 포함한다. 적당한 아미노에스테르 국소 마취제는 프로카인, 클로로프로카인, 테트라카인, 이소카인, 벤조카인, 및 모노카인을 포함한다. 중산 사슬이 카르보닐기와 하나 또는 그 이상의 알킬기를 포함하는 구체예에서 바람직한 국소 마취제는 디클로닌, 1-(4-부톡시페닐)-3-(1-피페리디닐)-1-프로파논이다.

바람직한 국소 마취제는 적절한 마취 기간을 생성하는 것들, 보다 바람직하게는 긴 마취 작용 기간을 가지고 있는 것들이다. 예를 들면 프로카인과 클로로프로카인은 짧은 작용 기간을 가지고 있다. 리도카인, 메피바카인 및 프릴로카인은 중간 정도의 마취 기간을 생성한다. 적당한 장기간-작용 국소 마취제는 로피바카인, 테트라카인, 부피바카인 및 에티도카인이다.

본 발명의 반-고체 약제학적 조성물의 예상된 단위용량 형태는 크림, 겔, 등이며, 또한 그것에 제한되지는 않지만 경피 패치 및 유사 장치와 함께 사용하기에 적절한 조성물을 포함한다.

본 발명의 반-고체 조성물은 조성물이 그것이 적용되는 곳에 자연스럽게 보유되도록 적절하게 선택된 점도를 가진다. 반-고체 조성물은 뉴턴식 또는 비-뉴턴식 유동학적 특성을 나타낼 수 있다. 바람직한 어떤 구체예에서 본 발명의 반-고체 조성물은 비-뉴턴 유동학적 특성을 나타낸다, 즉 외관상의 점도는 조성물에 적용되는 전단 속도에 좌우된다. 바람직하게는 조성물은 "전단-연화" 유동학적 성질을 갖는다. 본원에서 사용되는 "전단-연화"는 외관상 점도의 감소가 시간과 무관하거나 (pseudoplastic), 시간 의존성이거나 (thixotropic), 또는 유동 시작 전에 초과해야 하는 스트레스로서 규정된 수율 스트레스와 관련된 것이거나에 관계없이 전단력 속도의 증가를 수반하는 외관상 점도 (전단 스트레스 대 전단 속도의 비율)의 감소를 말한다 (Bingham plastics and generalized Bingham plastics) (Harris, J., & Wilkinson, W. L.,"Non-newtonian Fluid,"pp. 856-858 in Parker, S. P., ed., McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, Second Edition, McGraw-Hill, New York, 1993). 적당한 점도 범위는 약 5,000 센티푸아즈 (cps) 내지 약 20,000 cps, 바람직하게는 약 7,000 cps 내지 약 13,000 cps이다.

국소 조성물은 육체관계 전 약 5 내지 약 20분전에 음순, 음핵 및 질에 도포되어 흡수가 완료될 때까지 마사지된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 국소 조성물은 육체관계전 약 5 내지 약 20분전에 질 입구로부터 약 5 cm 거리에 있는 질의 내부 전방 벽에 있는 영역인 질의 그라펜버그 지점 (또한 그라펜버그 지대 또는 G-지점으로도 공지됨) 및 음핵에 도포된다. 국소 조성물의 양은 약 0.1 내지 약 10 그램 범위이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 그램이 혈관확장에 충분하고 유익한 효과가 일어난다. 본 발명은 성적 자극의 유익이 있거나 없이 사용될 수 있다. 조성물의 이상적인 용량의 측정은 당해 기술분야의 숙련가, 예컨대 의사 또는 성 치료사에 의해 각각의 개체마다 측정되어야 한다. 투여될 유효량은 생식기로의 혈류를 증가시키도록 선택되며, 그것은 육안 검사, 질의 포토플레시즈모그래피, 질의 윤활화 또는 충혈에 의해 평가될 수 있다. 바람직한 활성 성분은 프로스타글란딘이고, 가장 바람직한 것은 프로스타글란딘 E₁이다. 이들 선택된 약물 및 다른 적당한 약물, 예컨대 펜톨아민의 적절한 용량은 당업자에게 분명히 드러나거나, 또는 본 발명에 개시된 내용이 가리키는 바와 조합하여 문헌으로부터 추론할 수 있다.

본 발명이 바람직한 구체예에 의해 설명된 한편, 본원에서 설명되는 실시예는 경점막, 경피, 비강내, 구강 또는 직장 투여 경로를 경유하여 약물이 투여될 때 국소적이거나 전신적인 순환계로 흡수될 수 있는 어떠한 약리학적 혈관 확장 약물의 사용을 포함하는 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 발명의 많은 다른 장점들은 수반되는 실시예 및 첨부된 청구범위를 포함하여 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 드러날 것이다.

실시예 1

적당한 조성물의 제형

조성물 I을 다음과 같이 제형 I에 따라 제조하였다 (하기 표 1). 부분 A를 약 5 부의 에틸 알코올 중에 약 0.4 부의 프로스타글란딘 E₁ (Alprostadil USP)을 녹임으로써 형성하였다. 다음에 약 5 부의 에틸 라우레이트를 알코올-프로스타글란딘 E₁ 용액에 혼합하였다. 부분 B를 pH 5.5의 물/완충제 용액으로부터 제조하였다. 물/완충제 용액을 정제된 물에 충분한 인산 칼륨 단일염기를 첨가하여 0.1 M 용액을 만듬으로써 제조하였다. 물/완충제 용액을 약 0.05 M의 최종 농도로 희석하였고, 강 염기 용액 (1 N 수산화 나트륨) 및 강 산 (1 N 인산)으로 약 5.5의 pH로 조정하였다. 적당한 완충제 농도 범위는 약 0.005 M 내지 약 1.0 M 이다. 바람직한 완충제 농도 범위는 약 0.05 M 내지 약 0.2 M이다. 여러 개의 바람직한 구체예에서 완충제 농도는 0.1 M이다. 프로필렌 글리콜 (약 5 부)을 물/완충제 용액에 첨가한 후 폴리아크릴 중합체 (약 1 부)를 프로필렌 글리콜/물/완충제 용액에 분산시켰다. 여기서 특정된 부는 모두 중량에 의한 부이다.

부분 A와 B를 혼합하고 균등화기를 사용하여 균등화하였다. 하기의 표 1은 성분 및 성질의 목록을 포함한다. 그 결과의 조성물은 패치나 접착 스트립과 같은 지지 장치가 필요 없는 피부 및 점막에 도포하기에 적합한 분산 가능한 반-고체였다. 조성물은 외관상 동질성이었고 분리가 일어나지 않았다. 제형 II 내지 VII 에 기초한 조성물을 동일한 과정을 따라 제조하였다.

표 1

	제형 I	II	III	IV	V	VI	VII
성분	(중량%)
Noveon AA-1	1	1	1	1
에탄올	5	5		5	5	5	5
프로필렌 글리콜	5	5	5
에틸 라우레이트	5	5		5	5	3	3
70 % 소르비톨		5
글리세롤			5
DDAIP				5		2.5
DDAIP HCl							2.5
참깨 오일			5
스쿠알렌			5
예비수화된 강낭콩					3
변형된 구아르 검						3	2.5
수크로스 스테아레이트					0.5
0.05 M pH 5.5 완충제	78.85	73.85	73.85	78.85	86.1	81
0.1 M pH 5.5 완충제							87
1 M NaOH	4.75	4.75	4.75	4.75
프로스타글란딘 E₁	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.3	0.3

주지된 바와 같이 다른 구체예, 예컨대 조성물 VI 및 VII에서는, 조성물은 개질된 다당 검, 적절하게는 변형된 갈락토만난 검, 예컨대 구아르 검을 포함할 수 있다. 또는 달리 폴리아크릴 중합체가 다당 검 대신 사용될 수 있다.

실시예 2

상이한 제형의 시험관내 침투

프로스타글란딘 E₁을 제공하기 위하여 표 1의 제형에 따라 제조한 조성물의 상대적인 능력을 피부와 점막에 사응하는 2 개의 시험관내 모델 시스템: 벗겨진 뱀 피부 및 양의 질막에서 연구하였다. 그 결과는 도 1 내지 3에 도시된다.

조성물의 피부 침투를 모델 장벽으로서 벗겨진 뱀 피부를 사용하여 평가하였다. 벗겨진 뱀 피부는 캔자스 대학의 동물 보호 유니트 (Animal Care Unit)로부터 얻었다. 머리와 꼬리 절편을 제거하고, 피부를 무작위로 시험 단편으로 나눈 후에 침지함으로써 수화시켰다.

표 1에 열거된 조성물의 샘플을 변형된 프란츠-형 확산 셀 (표면적 1.8 cm²)을 사용하여 평가하였다. 구체적으로 설명하자면, 피부 조각을 작은 자기 막대가 삽입되어 있고 등장성 완충액으로 채워져 있는 수직 확산 셀 어셈블리의 수용체 셀의 상부에 고정시켰다. 피부 단편의 최상부를 밀봉하고 공여 셀도 밀봉하였다. 그런 다음 두 개의 셀을 함께 묶었다. 공지량의 제형을 뚜껑 달린 작은 바이알 (중량: 약 5 그램)의 바닥위에 놓았는데, 바이알은 공여 셀에 정확히 맞아서 균질한 분포가 보장된다. 바이알을 공여 셀의 피부위에 놓았다. 성분의 증발을 막기 위해서 공여 셀과 바이알을 함께 물-내성 접착 밴드를 사용하여 부드럽게 묶었다. 셀을 37 ℃에서 유지되고 있는 교반된 수조에 옮겼다. 샘플을 4시간 동안 각 시간마다 셀로부터 취하여 프로스타글란딘 E₁의 침투에 대해 분석하였는데, 농도 변화는 침투한 양을 나타내는 것이다. 동일한 뱀으로부터 다수의 피부 샘플을 사용한 시험으로 평균적인 데이터를 얻었다.

약물 침투를 평가하는데 벗겨진 뱀 피부를 사용한 것에 대한 논의는 미국 특허 제 4,771,004호 (Higuchi)를 참조한다.

침투 연구의 결과는 도 1 및 하기의 표 2에 나타낸다. 프로스타글란딘 E₁은 4 시간 동안 제형 I, II 및 III을 토대로 제조된 조성물로부터 상대적으로 지속적인 속도로 빠르게 침투하였다. 대조적으로 제형 IV 및 V를 토대로 한 조성물을 사용했을 때는 상대적으로 거의 침투가 관찰되지 않았다.

표 2

프로스타글란딘 E₁ 평균 누적량 (㎍/cm²)

시간	제형 I	제형 II	제형 III	제형 IV	제형 V
1	5.00	2.89	1.58	3.55	0.39
2	8.42	6.32	2.11	8.42	0.92
3	12.37	11.58	2.11	16.58	2.11
4	18.68	17.11	1.58	23.82	4.21

실시예 3

시험관내 침투에 미치는 농도 효과

침투에 미치는 프로스타글란딘 E₁의 농도의 효과를 조각낸 벗겨진 뱀 피부를 사용하여 연구하였다. 조각낸 벗겨진 뱀 피부는 벗겨진 뱀 피부의 바깥 비늘 층을 접착 테이프 (Minnesota Mining and Manufacturing Co., St. Paul, MN)를 붙이고 떼기를 3 내지 5 주기 반복함으로써 제조하였다. 시험된 조성물은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 제조하였고, 프로스타글란딘 E₁ (0.05 %, 0.1 % 또는 0.2 %중 어느 하나)의 최종 비율(부)은 다음과 같았다: 에탄올, 약 5 부; 프로필렌 글리콜 약 5 부; 에틸 라우레이트, 약 5 부; 폴리아크릴 중합체, 약 1 부; 1M NaOH 약 4.75 부; 0.005 M 인산염 완충액, 약 pH 5.5, q.s. 100.

침투 연구는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행하였다. 그 결과는 도 2 및 하기 표 3에 제시된다. 더 높은 프로스타글란딘 E₁의 농도가 보다 빠른 침투 및 보다 많은 양의 전달 두 가지를 모두 이루었다.

표 3

프로스타글란딘 E₁의 누적량 (㎍/cm²)
시간	0.05% 프로스타글란딘 E₁(하얀색 원형)	0.1% 프로스타글란딘 E₁(검은색 삼각형)	0.2% 프로스타글란딘 E₁(검은색 원형)
1	25	33.75	41
2	40	65	81
3	40	85	118
4	58.75	102.5	143

실시예 4

2 개의 모델 막 시스템에서의 침투의 비교

본 발명의 국소 조성물의 프로스타글란딘 E₁의 침투를 실시예 3의 조각낸 벗겨진 뱀 피부와 양의 질막 시험관내 시스템을 사용하여 비교하였다. 사용한 국소 조성물은 실시예 3의 0.2 % 프로스타글란딘 E₁ 조성물이었다.

양의 질을 지방의 도살장으로부터 얻었다. 신선하게 절출된 기관을 냉장시켰다가 즉시 사용하였다. 절출 후에 질의 외벽을 손상이 없도록 주의하면서 모든 점착 조직으로부터 조심스럽게 분리하였다. 질을 세로로 (수직으로) 절개하였다 (Kabadi, M. B., and Chien, Y. W., Intravaginal controlled administration of Flurogestone acetate. II: Development of an in vitro system for studying the intravaginal release and permeation of Flurogestone acetate, J. Pharm. Sci. 73:1464-1468 (1984)). 질 점막을 질의 내벽으로부터 분리하여 나노퓨어 (nanopure) 물에 침지하고, 적절한 크기의 조각으로 자른 후, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 변형된 프란츠-형 확산 셀을 사용하여 고정하였다.

침투 연구를 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행하였다. 그 결과를 도 3 및 하기의 표 4에 나타낸다. 조각낸 벗겨진 뱀에서 측정된 침투는 처음 2 시간에 걸쳐서는 양의 질막에서 측정된 값과 비교할 만하였고, 3 시간 째에는 약간 달라졌다.

표 4

프로스타글란딘 E₁의 누적량 (㎍/cm²)
시간	조각낸 벗겨진 뱀 피부(막 I)	양의 질막(막 II)
1	11.67	8.33
2	30.00	32.92
3	50.00	60.00
4	55.83	85.42

실시예 5

성기능 장애로 고통 받고 있는 여성에서의 임상적인 연구

이 연구는 조절된 실험실 세팅에서 FSAD에 걸려 있는 여성 개체에게서 위약과 국소용 프로스타글란딘 E₁ 크림 (0.05 %, 0.1 % 또는 0.2 % 프로스타글란딘 E₁을 함유하고 있는 실시예 1의 제형 I을 토대로 한 조성물)의 3회 용량의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 수행하였다. 효능은 육안으로 보이는 성적 자극 (VSS)이 이루어지는 동안 질의 포토플레시즈모그래피에 의해 또는 양에 관한 환자 질문서 및 일기를 사용함으로써 평가하였다. 폐경기 전 단계의 피실험자들을, 그들의 생리적 반응의 고유한 정도가 폐경기 후 피실험자의 그것보다 더 크고, 따라서 약리학적 효과의 측정 가능성이 개선될 것이라는 가정 하에 등록시켰다. 연구는 성기능 장애 여성에서 국소용 프로스타글란딘 E₁ 크림의 3회 용량의 안전성을 평가하였다. 이 연구는 또한 질의 혈류 및 삼출액 및 삶의 질의 개선 장치에 영향을 미치는 국소용 프로스타글란딘 E₁ 크림의 3회 용량의 효능을 평가하였다.

연구는 FSAD에 걸려 있는 여성에서 국소용 프로스타글란딘 E₁ 크림의 3회 용량의 생리적 작용, 효능 및 안전성을 연구 조사하기 위하여 한 곳에서, 단순 맹검, 그리고 용량을 단계적으로 증가시키는, 위약-조절된 안내 연구였다. 총 8명의 피실험자를 이 연구에 등록시켰다. 연구는 피실험자의 신호 및 증상과 생리적 반응에 대한 지각뿐만 아니라 생리적인 반응의 견지에서 프로스타글란딘 E₁ 크림의 안전성 및 효능의 용량-반응 특성을 측정하였다.

선별시 (첫번째 방문) 정보가 적힌 동의서에 사인한 후에 피실험자들은 성적 반응 평가 실험실에서 적응 회기를 경험하였다. 이 회기는 환자로 하여금 후속되는 방문시에 수행될 과정에 친숙해지고 편안함을 느끼도록 의도된 것이었다. 완전한 의료 이력 (여성에 대한 성적 활동 질문서 및 간단한 성기능 지수를 포함하여 (BISF-W; Taylor, J. F., et al., Self-report assessment of female sexual function: psychometric evaluation of the Brief Index of Sexual Functioning for Women. Arch Sexual Behavior: 23:627-643, 1994))을 수집하였다. 환자에게 행해진 모든 투약행위를 기록하였다. 기준 안전성 평가는 ECG, 물리적 조사 (골반 조사를 포함함), 임상적인 실험실 시험, 및 중요한 신호를 포함하였다. 모든 산입 기준 및 제외 규정을 충족시키는 피실험자들을 대상으로 연구를 계속하였다.

연구를 위한 삽입 기준은 21세의 여성 피실험자로 손으로 서명하고 정보를 기입한 동의서를 제공하였고; 최소한 6달 기간의 여성 성기능 장애 이력 (시도의 최소한 50 %시에 성교에 충분한 질의 윤활화 또는 충혈을 경험하는 여성의 능력의 손상으로서 규정됨)을 가지고 있으며; 폐경기 전이었고; 적절한 피임을 사용하였으며 (경구용 호르몬선 피임제, 호르몬성 삽입, 또는 나팔관 결찰); 월경이 규칙적이었고 (기간±2일로 기간이 일관되는 주기 및 주기의 길이는 25일 내지 31일임); 그리고 지난 1년 내에 정상적인 Pap smear를 가지고 있었다. 단 "ASCUS, favor dysplasia"를 제외한 ASCUS Pap을 가지고 있는 모든 환자는 예외로 하였다. 임상적으로 중요한 질염이 없을 때에도 염증 또는 염증 변화가 있는 어떠한 Pap smear는 인정되었다.

다음의 질환중 어떠한 것 또는 다음의 기준중 어떠한 것을 만족하는 피실험자는 연구로부터 제외되었다: 미처리 내분비 질병, 예컨대 하수체 기능 저하증, 갑상선 기능부전증, 당뇨병에 의해 유발된 여성의 성기능 장애; 포지티브 혈청 베타 HCG 또는 UTP 결과; 이전 12 개월 동안에 만성 또는 복합 요로 또는 질 감염의 병력; 이전 12 개월 동안 골반 염증성 질병의 병력; 이전 12 개월 동안 질 건조의 원인이 될 수 있는 성교불쾌증; 유의할만한 (중간에서 심각한 정도까지) 질 위축; 골반 조사시 나타나는 중간에서 심각한 정도까지의 질염의 존재; 자궁 경관의 형성 이상; 자궁 경부로부터의 점액녹즙 방출에 의해 증명되는바 상당한 자궁경부염; SGOT 또는 SGPT에 의해 증명되는 바 지나간 6개월 이내에 정상의 상한선의 3배 이상의 임상적으로 상당한 간 질병의 증거; 지나간 6개월 이내에 2.5 mg %보다 큰 혈청 크레아티닌에 의해 증거되는바 임상적으로 상당한 신장 질병의 증거; 이전 12 개월 이내에 심근 경색의 병력; 징후적인 관상 동맥 질병, 즉 협심증; 지나간 6개월 내 의료 상담을 필요로 하는 징후적인 저혈압; 정신병, 양극단성 장애, 조절되지 않은 우울증; 만성 치료의 약물 또는 용량에 빈번한 변화 (이전 2달 동안의 변화 또는 다음 2달 동안에 예상되는)가 필요한 급성 또는 만성 질병; 지나간 6개월 이내의 유의할만한 중추 신경계 질병, 즉 발작, 척수 손상, 등; 연구에 투입되기 전 30일 동안, 또는 연구를 계획하는 동안 연구용 약물 또는 장치가 있는 다른 연구에의 참여; 연구 조사에 따르기 위하여, 정보가 담긴 동의서를 제공할 환자의 능력을 간섭할 수 있는, 또는 연구 결과의 해석을 혼동시킬 수 있는 어떠한 상태; 또는 이 시도에 참여한다면 그 참여자가 위험에 빠지게 될 어떠한 상태.

두 번째 방문에서는 피실험자에게 위약을 단일 맹검으로 질내에 단위용량으로 제공하였다. 환자는 성적 반응 평가 실험실에서 가시적인 성적 자극을 경험하였다. 기어 게이지 (Geer Gauge)(질의 포토플레시즈모그래피)를 제조업체의 지시에 따라 적용하였고, 질의 포토플레시즈모그래피를, 투약하기 15분 전부터 가시적인 성적 자극이 끝날 때까지 투약 후 대략 60분 동안 계속해서 기록하였다. 안전성을 생체 신호 측정으로부터 및 역사건의 발생의 모니터링에 의해 평가하였다. 환자의 외부 생식기, 질, 및 자궁경부를 검사하였다. 질문서를 주었다.

세 번째 방문에서는 피실험자들에게 단일 맹검 용량의 프로스타글란딘 E₁ 크림 (0.5 mg의 PGE₁을 함유함)을 질의 음순, 음핵 및 외음부 부위에 도포하였다. 만약 환자가 이 용량을 견디면 그녀는 계속해서 다음 방문을 하였다. 만약 환자가 이 용량을 진료소에서 견디지 못하면 그녀는 연구에서는 제외시키지만 적절한 후속 의료 처리를 하였다.

네 번째 방문에서는 피시험자들을 진료소에 복귀시켜서 단일 맹검 용량의 프로스타글란딘 E₁ 크림 (1.0 mg의 PGE₁을 함유함)을 질의 음순, 음핵 및 외음부 부위에 도포하였다. 두번째 방문으로부터의 모든 과정을 반복하였다. 전과 같이 환자가 이 용량을 견디면 그녀는 계속해서 다음 방문을 하였다. 만약 환자가 이 용량을 진료소에서 견디지 못하면 그녀는 연구에서는 제외시키지만 적절한 후속 의료 처리를 하였다.

다섯 번째 방문에서는 피실험자들을 진료소에 복귀시켜서 단일 맹검 용량의 프로스타글란딘 E₁ 크림 (2.0 mg의 PGE₁을 함유함)을 질의 음순, 음핵 및 외음부 부위에 도포하였다. 두번째 방문으로부터의 모든 과정을 반복하였다. 전과 같이 환자가 이 용량을 견디면 그녀는 계속해서 다음 방문을 하였다. 만약 환자가 이 용량을 진료소에서 견디지 못하면 그녀는 연구에서는 제외시키지만 적절한 후속 의료 처리를 하였다.

8명의 피실험자의 평균 연령은 40.4±7.7 세였고, 평균 체중은 150.3±42.3 파운드였으며, 평균 신장은 63.9±2.5 인치였다. 피실험자들 중 6명은 백인, 1명은 흑인, 그리고 1명은 아시아인이었다. 8명의 모든 피실험자는 연구를 완료하였다. 그 결과를 하기 표 4 내지 14 및 도 4 내지 10에 나타낸다.

포토플레시즈모그래피 측정의 최대 크기 변화로서의 질의 혈류 측정은 통계학적으로 유의할만한 증가를 보이지 않았다 (도 4, 표 5). 그러나 처리시 감소도 나타나지 않았다. 통계학적으로 중요하지 않다는 것은 높은 기준선 수준과도 관련될 수 있다.

표 5: 질의 혈류 측정

포토플레시즈모그래피 측정에서의 최대 크기 변화

위약, 처리, 및 위약으로부터의 피실험자 내 변화에 대한 평균

	위약(두번째 방문)	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE₁0.1 %(네번 째 방문)	PGE₁0.2 %(다섯 번째 방문)
	N=6	N=8	N=8	N=7
방문시 평균	10.00±4.6^*	8.50±4.1	10.88±4.6	5.57±3.5
위약으로부터의 변화		-1.50±2.4^**(p=0.56)	0.50±1.6(p=0.77)	-1.50±2.4(p=0.56)

* 표준 편차

** 표준 에러

《비디오 평가 질문서》

당신이 지금 보고 있는 성적 비디오와 관련하여 다음 질문에 답하시오. 질문 2 내지 4에 대해서는 0으로부터 10까지 규모중 당신의 반응을 가장 잘 설명해주는 숫자에 동그라미를 표시하시오, 0은 "전혀 그렇지 않음"을, 10은 "매우 그러함"을 나타냅니다.

1. 어떤 비디오에 가장 많이 각성되었습니까?

A B C D

2. 이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 정신적인 각성이 있었습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3. 이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 윤활화 (축축해짐)를 느꼈습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

4. 이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 충혈 (충만함)을 느꼈습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5. 이 비디오를 보는 동안 당신의 질이 흥분으로 떨리는 것을 얼마나 많이 느꼈습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

6. 이 비디오가 상영되는 동안 얼마나 기분 좋게 느끼셨습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

7. 이 비디오가 상영되는 동안 다른 물리적 감각이 주지되었습니까?

아니오 □

예 □ 그런 감각을 설명해 보십시오:

8. 상기의 질문 7항에서 설명된 감각의 등급을 매겨 보십시오.

질문 7항에서 어떠한 감각도 설명하지 못했다. □

질문 7항에서 설명된 감각은 다음과 같았다:

매우 불쾌했다 매우 기분 좋았다

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

9. 그 비디오가 상영되는 동안 얼마나 긴장이 풀리는 것을 느끼셨습니까?

전혀 없음 매우 많음

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10. 비디오를 시청하는 데 어떠한 문제/어려움이 있었습니까? 구체적으로 적어 주십시요:

_______________________________________________________________________

연구자에 의한 육안 검사는 일부 분석으로 (하기 표 6) 국소 조성물을 사용한 처리와 관련된 객관적인 측정에서 여러 가지 유의할만한 증가, 특히 모든 용량 수준에서 홍반의 증가와 각 방문시에 두 개의 더 높은 용량에서 삼출액에서의 증가를 나타냈다. 다른 분석 (표 7, 8)에서는 변화는 유의성의 기준인 p=0.05에 도달하지 못하였고, 단 대조 표준으로서 0.05 %의 PGE₁을 사용한 삼출액 관찰은 예외였다 .

표 6: 육안 검사

각 방문시 처리-전과 처리-후 평균

	위약(두 번째 방문)	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE1 0.1 %(네 번째 방문)	PGE1 0.2 %(다섯 번째 방문)
	N=8	N=8	N=8	N=7
홍반
전	1.00±0^**	1.00±0	1.13±.35	1.00±0
후	1.25±.46	1.63±.52	2.13±.83	2.29±.76
전-후^*	p=0.17	p=0.01	p=0.02	p=0.004

팽창
전	1.00±0	1.00±0	1.00±0	1.00±0
후	1.13±.35	1.50±.53	1.25±.46	1.29±.49
전-후	p=0.35	p=0.03	p=0.17	p=0.17

삼출액
전	1.38±0.52	1.88±.64	1.63±.52	1.50±.53
후	2.00±0.76	2.25±.46	2.63±.52	2.57±.98
전-후	p=0.05	p=0.08	p=0.001	p=0.005

* 전-처리로부터 후-처리까지의 변화, p-값은 한 쌍의 t-시험을 토대로 한다.

** 표준 편차

표 7: 육안 검사

피실험자내에서 전-처리로부터 후-처리까지의 평균 변화의 비교, 위약을 대조 표준으로서 사용함.

	위약(두 번째 방문)	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE₁0.1 %(네 번째 방문)	PGE₁0.2 %(다섯 번째 방문)
	N=8	N=8	N=8	N=7
홍반^*	0.25±.16^***	0.63±.18	1.00±.33	1.29±.29
변화^**		0.38±.26(p=0.20)	0.75±.37(P=0.08)	1.00±.31(p=0.018)

팽창	0.13±.13	0.50±.19	0.25±.16	0.29±.18
변화		0.38±.26(p=0.20)	0.13±.23(0.60)	0.14±.26(0.60)

삼출액	0.63±.26	0.38±.18	1.00±.19	1.14±.26
변화		-0.25±.31(p=0.45)	0.38±.26(p=0.20)	0.57±.43(0.23)

* 한 쌍의 t-시험을 사용한 전-처리와 후-처리 사이의 차이의 평균.

** 각각의 활성적인 약물 방문시 전-처리 대 후-처리 변화의 평균, 위약을 사용한 처리 동안의 변화에 대해 보정함.

*** 표준 에러

표 8: 육안 검사

피실험자 내에서의 전-처리로부터 후-처리까지의 평균 변화의 비교, 대조 표준으로서 PGE₁ 0.05 %를 사용함.

	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE₁0.1 %(네 번째 방문)	PGE₁0.2 %(다섯 번째 방문)
	N=8	N=8	N=7
홍반^*	0.63±.18^***	1.00±.33	1.29±.29
변화^**		0.38±.32(p=0.28)	0.71±.29(p=0.047)

팽창	0.50±.19	0.25±.16	0.29±.18
변화		-0.25±.25(p=0.35)	-0.14±.14(p=0.36)

삼출액	0.38±.18	1.00±.19	1.14±.26
변화		0.63±.18(p=0.011)	0.71±.29(p=0.047)

** 각각의 활성적인 약물 방문시 전-처리 대 후-처리 변화의 평균, PGE를 사용한 처리 동안의 변화에 대해 보정함.

*** 표준 에러

질의 혈류 측정으로 비디오 평가 질문서에 대한 응답은 높은 기준선 반응을 보였다 (예컨대 표 9). 가장 낮은 용량의 PGE와 두 개의 더 높은 용량 사이의 반응의 차이는 질문 3 (윤활화 (표 11) 및 가장 높은 용량 수준에서의 충혈 (질문 4, 표 11)과 관련됨)에 대해 중요하다. 최대 반응의 그래프는 한 명을 제외한 모든 피실험자에게서 기준선에 비하여 증가된 반응을 보인다 (도 6, 7). 질문 2 (정신적인 각성) 및 6 (기분 좋은 느낌)에 대한 반응은 만약 0.05 %와 0.2 % 용량 수준이 비교된다면 p=0.05 수준에 가깝다 (표 11, 도 5, 9와 비교).

표 9: 비디오 평가 질문서 결과

방문 평균

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
위약(N=8)	4.13±1.6^*	4.25±2.3	2.13±2.0	2.00±2.2	4.25±1.9	6.50±2.7
PGE₁0.05%(N=8)	2.25±1.9	2.25±1.7	1.38±2.2	2.00±2.3	2.75±2.1	7.50±1.5
PGE₁0.1%(N=8)	4.13±1.7	3.88±1.9	2.88±2.7	2.38±2.3	3.88±2.1	7.75±1.8
PGE₁0.2%(N=7)	4.57±1.7	4.43±2.5	3.71±2.4	3.29±1.8	5.00±1.9	8.00±2.2

* 표준 편차

표 10: 비디오 평가 질문서 결과

위약과 처리 사이의 피실험자 내에서의 차이의 평균

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
위약 대 PGE₁0.05%(N=8)	-1.88±1.1^*(p=0.13)	-2.00±1.2(p=0.13)	-0.75±1.1(p=0.52)	0±1.2(p=1.0)	-1.50±1.3(p=0.27)	1.00±0.62(p=0.15)
위약 대 PGE₁0.1%(N=8)	0±0.8(p=1.0)	-0.38±1.0(p=0.73)	0.75±0.5(p=0.20)	0.38±0.8(p=0.64)	-0.38±1.0(p=0.73)	1.25±1.0(p=0.27)
위약 대 PGE₁0.2%(N=7)	0.29±0.4(p=0.46)	0±0.5(p=1.0)	1.57±1.0(p=0.17)	1.14±0.5(p=0.07)	0.57±0.5(p=0.32)	1.00±1.0(p=0.38)

* 표준 에러

표 11: 비디오 평가 질문서 결과

PGE₁ 0.05 %와 처리 사이의 피실험자 내에서의 차이의 평균

	Q2	Q3	Q4	Q5	Q6	Q9
PGE₁0.05% 대 PGE₁0.1% (N=8)	1.88±0.8^*(p=0.054)	1.63±0.7(p=.04)	1.50±1.0(p=0.18)	0.38±0.7(p=0.62)	1.13±0.8(p=0.22)	0.25±0.6(p=0.68)
PGE₁0.05% 대 PGE₁0.2% (N=8)	2.57±1.1(p=0.06)	2.57±1.0(p=.04)	3.00±1.2(p=.04)	1.71±1.0(p=0.14)	2.57±1.2(p=0.08)	0.29±0.6(P=0.65)

* 표준 에러

표 12: 생체 신호

각 방문시 들어갈 때와 나갈 때의 평균

	위약(두 번째 방문)	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE₁0.1 %(네 번째 방문)	PGE₁0.2 %(다섯 번째 방문)
	N=8	N=8	N=8	N=7
서 있을 때
수축기
들어갈 때	108.8±11.5^*	107.5±12.6	103.0±5.0	106.5±7.8
나갈 때	110.0±11.3	103.5±11.5	103.5±11.4	104.0±10.6
이완기
들어갈 때	70.8±5.8	70.8±6.9	69.5±7.2	71.0±5.1
나갈 때	72.3±6.5	66.0±7.3	68.8±4.4	68.6±4.1
맥박
들어갈 때	74.0±5.1	75.0±7.3	70.5±5.7	77.3±8.6
나갈 때	72.3±4.3	69.8±5.5	69.8±4.2	73.4±8.0
누워 있을 때
수축기
들어갈 때	110.5±8.5	108.8±6.0	110.5±11.4	107.8±10.8
나갈 때	105.5±6.7	102.5±11.2	106.8±9.9	108.6±10.8
이완기
들어갈 때	69.3±6.0	69.8±3.1	67.8±6.5	67.3±6.9
나갈 때	67.0±4.5	65.3±7.1	68.3±5.2	68.9±5.0
맥박
들어갈 때	70.3±7.5	71.5±6.7	72.8±4.7	75.5±10.9
나갈 때	68.8±4.7	66.8±5.4	68.3±5.9	72.6±7.4

* 표준 편차

표 13: 생체 신호

각 방문시 처리전과 처리후 사이의 피실험자 내에서의 차이의 평균

	위약(두 번째 방문)	PGE₁0.05 %(세 번째 방문)	PGE₁0.1 %(네 번째 방문)	PG_E10.2 %(다섯 번째 방문)
	N=8	N=8	N=8	N=7
서 있을 때
수축기	1.25±3.0^*(p=0.68)	-4.00±4.3(p=0.39)	0.50±4.7(p=0.92)	-4.57±4.2(p=0.32)
이완기	1.50±1.8(p=0.42)	-4.75±3.5(p=0.22)	-0.75±3.0(p=0.81)	-3.71±2.3(p=0.16)
맥박	-1.75±2.7(p=0.54)	-5.25±2.7(p=0.09)	-0.75±2.6(p=0.78)	-5.71±2.7(p=0.08)
누워 있을 때
수축기	-5.00±2.2(p=0.055)	-6.25±2.9(p=0.07)	-3.75±3.9(p=0.37)	-0.57±4.0(p=0.89)
이완기	-2.25±1.2(p=0.11)	-4.50±2.5(p=0.11)	0.50±1.9(p=0.80)	0.57±3.5(p=0.88)
맥박	-1.50±3.7(p=0.70)	-4.75±2.7(p=0.12)	-4.50±2.2(p=0.08)	-4.86±3.4(p=0.20)

* 표준 에러

최소한의 역 사건 및 생체 신호의 비교 (표 13 및 14)는 약물이 잘 허용되었음을 나타냈다.

도 4 내지 10에서 그래프적으로 표시된 원 (raw) 데이터는 하기의 표 14에 나타낸다. 기준선 반응 수준을 위약 투여 후 (두번째 방문) 기록하였다. 0.05 %, 0.1 % 또는 0.2 %의 PGE₁을 투여한 후의 최대 반응 수준을 기록하였다 (세번째 내지 다섯번째 방문). 모든 질문에 대하여 최대 반응은 기준선 평균에 비교하여 증가된 평균을 나타냈다 (표 14, 마지막 열).

표 14의 원 데이터의 분석 결과를 하기 표 15에 나타내는데, 거기서 p<0.05 수준의 통계학적인 유의성은 "*"로 표시되고 p<0.01 일 때는 "**"로 표시된다. 평균 기준선 값과 평균 최대 반응 사이의 차이에 대한 모든 통계학상의 분석은 두개의 꼬리달린 P 값을 사용하는 한 쌍의 t 시험에 의해 수행하였다 (Bancroft, H.;1957, Introduction to Biostatistics, 172-182).

기준선 평균과 비교되는 최대 반응 평균의 증가는 표 15에 나타난 바와 같이 질문항 2, 4, 5 및 6에 대해 통계학적으로 중요하였다. 이들 결과는 PGE₁ 처리가 정신적 각성, 충혈, 질의 흥분으로 인한 떨림, 및 기분 좋은 느낌을 포함하는 여성의 성적 반응을 상당히 증가시켰음을 나타낸다. 질문항 2, "이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 정신적 각성을 느꼈습니까?"라는 질문에 대한 상당한 (p<0.05) 반응은 본 발명의 방법이 이렇게 작은 처리된 환자의 표본에서도 정신적 각성을 증가시키는 데 효과적임을 나타낸다. 질문항 4, "이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 충혈 (충만함)되었습니까?"라는 질문에 대한 유의할만한 (p<0.01) 반응은 본 발명의 방법이 이렇게 작은 처리된 환자의 표본에서도 증가된 충혈에 대한 정신적 각성에 효과적임을 나타낸다. 질문항 5, "이 비디오를 보는 동안 얼마나 많이 질의 흥분으로 인한 떨림을 느꼈습니까?"라는 질문에 대한 유의할만한 (p<0.01) 반응은 본 발명의 방법이 이렇게 작은 처리된 환자의 표본에서도 질의 흥분으로 인한 떨림의 증가를 정신적으로 각성하는 데 효과적임을 나타낸다. 질문항 6, "이 비디오를 보는 동안 얼마나 기분좋게 느끼셨습니까?"라는 질문에 대한 상당한 (p<0.05) 반응은 본 발명의 방법이 이렇게 작은 처리된 환자의 표본에서도 정신적인 기분 좋은 느낌을 증가시키는 데 효과적임을 나타낸다. 이들 데이터는 그러므로 여성의 성적 각성 장애에 특이한 정신적 측면에 상당한 증가를 나타낸다.

표 14: 질문서 반응의 원(Raw) 데이터

	질문항 2	질문항 3	질문항 4	질문항 5	질문항 6	질문항 9
환자번호	기준선	최대반응	기준선	최대반응	기준선	최대 반응	기준선	최대 반응	기준선	최대 반응	기준선	최대 반응
1	3	7	3	7	2	6	1	5	3	7	3	7
2	3	4	3	4	1	1	0	0	4	4	9	10
3	6	7	8	6	2	7	4	5	7	8	9	10
4	7	6	5	6	7	8	6	6	6	6	2	8
5	3	5	2	5	2	5	3	5	4	6	6	8
6	4	5	7	8	1	6	0	3	6	6	9	7
7	4	5	4	5	1	3	2	4	2	4	7	10
8	3	5	2	3	1	2	0	4	2	6	7	7
평균	4.1	5.5	4.3	5.5	2.1	4.8	2.0	4.0	4.3	5.9	6.5	8.4

표 15: 반응의 통계학적 분석 (p 값)

질문항 2	질문항 3	질문항 4	질문항 5	질문항 6	질문항 9
P=0.028^*	P=0.0835	P=0.0062^**	P=0.0096^**	P=0.0284^*	P=0.0693
p<0.05 수준의 통계학적 중요성은 ""로, p<0.01 수준은 "*"로 표시한다.

실시예 6

여성의 성적 각성 장애로 고통 받고 있는 여성에서 추가의 임상적 연구

무작위의 위약-조절된 이중 맹검 교차 임상적 효능 및 안전성 연구를 21 내지 45 세의 11명의 여성 환자를 대상으로 수행하였다. 연구를 위해 선택한 환자들은 6 개월 이상의 기간 동안 여성 성적 각성 장애 (FSAD)로 진단되었다.

연구 약물의 성분은 하기의 표 16에 나타낸다. 조성물 A는 0.2 중량 %의 프로스타글란딘 E₁을 함유하는 국소 프로스타글란딘 E₁ 조성물이었다. 사용된 위약인 조성물 B는 활성 성분 프로스타글란딘 E₁이 없는 조성물이었다. 500 mg의 용량을 1회용 도포 주걱에 포장하였다.

표 16: 연구 약물의 조성

성분 (% w/w)

에틸 알코올, 탈수됨, USP 5.0

DDAIP HCl 1.6

에틸 라우레이트, FCC 3.0

구아르 검, 변형됨 2.5

수산화 나트륨 용액, 1 M Qs pH 5.5

(크림의 pH 조정)

0.1 M 인산 칼륨 단일염기, NF를 사용하여 pH 5.5로

완충된 주사용 멸균수, USP qs 100

450 mg의 상기 크림 기저에 1 mg의 프로스타글란딘 E₁ 을 함유한 50 mg의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400)을 첨가하여 조성물 A를 만들었다. 50 mg의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400)만을 450 mg의 상기 크림 기저에 첨가하여 조성물 B를 만들었는데, 그것은 프로스타글란딘 E₁ 을 함유하지 않았다.

환자들에게는 국소 조성물의 투여에 관련하여 교육을 하였다. 권장 용량을 하루에 한 개의 도포 주걱 이상이 되지 않도록 정하였다. 환자들에게 성교를 시도하기 전 대략 5 내지 20분 전에 의사에 의해 지시받은 대로 크림을 도포하도록 지시하였다. 환자들에게 배뇨하도록 말하고 그들의 손과 외음부를 비누거품을 사용하여 씻은 후 국소 조성물을 도포하였다. 도포 주걱의 끝의 뚜껑을 제거한 후에 환자의 손가락끝에 묻어있는 크림을 닦고; 크림을 음핵위에 골고루 발랐다. 환자들에게 남아있는 크림을 질의 전방 약 5 cm 깊이, 질의 중간 통로 1/3에 있는 G-지점에 바르도록 지시하였다. 각각의 환자에게 연구가 진행되는 동안 조성물 A를 1회 용량 도포하고, 조성물 B를 1회 용량 도포하도록 요청하였다. 조성물 A나 조성물 B 중 어느 하나를 먼저 도포한 후 최소한 5일 동안 기다렸다가 두번째 연구 약물을 도포하였다. 환자들에게 매일 일기를 쓰도록 요청하였고, 약물의 사용이 개선점을 보였는지 메모하도록 하였다. 11명의 환자중 3명과는 접촉이 끊어졌다. 나머지 8명의 환자 집단에서 부작용은 보고 되지 않았다. 환자들 중 세 명의 환자에게서는 일기가 돌아오지 않았는데, 그들 중 2명은 어떤 조성물도 효과적이지 않았다고 보고하였고, 다른 환자는 조성물 B가 아닌 조성물 A가 효과적이었다고 보고하였다. 전체적으로는 8명의 환자 중 5명의 보고가 0.2 중량 %의 프로스타글란딘 E₁을 함유하고 있는 조성물 A가 효과적이었음을 나타냈다. 8명의 환자중 단지 1명만이 위약이 효과적이었다고 보고하였는데, 그녀는 또한 조성물 A도 효과적이었다고 보고하였다. 3명의 환자는 조성물이 효과적이지 않았다고 보고하였다. 어느 환자도 조성물 B가 효과적이라고는 보고하지 않았으나 조성물 A는 그렇지 않았다. 연구 집단의 규모가 작은 반면, 조성물 A의 보고된 효능 (5/8 또는 62.5 %)과 조성물 B의 보고된 효능 (1/8 또는 12.5 %) 사이의 차이는 P≤0.01 수준으로 상당히 다르다. 그러므로 이 제한된 예비 연구에서 활성 성분 프로스타글란딘 E₁을 함유하고 있는 조성물이 음핵과 그라펜버그 지점 (G-지점)에 질내적으로 성교 전 약 5 내지 20분전에 도포되었을 때 위약보다 훨씬 더 효과적임을 발견하였다.

Claims

유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘;

알킬-(N-치환된 아미노)알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이중치환된 아미노)알카노에이트, (N-치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, (N,N-이중치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 침투 증강제;

폴리아크릴산 중합체, 다당 검, 개질된 다당 검 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 중합체 농후제;

친유성 성분; 및

조성물의 pH가 3.0 내지 7.4가 되게 하는 완충 시스템을 포함하는, 국소용 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용성 프로스타글란딘이 프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.07 중량 % 내지 1 중량 %의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.07 중량 % 내지 0.4 중량 %의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 침투 증강제가 알킬-2-(N,N-이중치환된 아미노)알카노에이트임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 침투 증강제가 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 (DDAIP) 및 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 히드로클로라이드 (DDAIP HCl)로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 추가로 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친유성 성분이 C₁ 내지 C₈ 지방족 알코올, C₂ 내지 C ₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친유성 성분이 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친유성 성분이 프로필렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물의 pH가 약 3.5 내지 약 6.0임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 추가로 유화제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 추가로 방향제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 추가로 국소 마취제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
PGE₁, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 중량 % 내지 1 중량 %의 혈관작용성 프로스타글란딘;

조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량 % 내지 5 중량 %의 개질된 다당 검;

조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 저급 알코올;

에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 에스테르; 및

조성물의 pH가 3.0 내지 7.4가 되게 하는 완충 시스템을 포함하는, 국소용 조성물.
제 15항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량 % 내지 25 중량 %의 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량 % 내지 20 중량 %의 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 유화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 조성물.
경피 또는 경점막 투여를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
여성의 성적 각성 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따르는 국소 조성물의 용도.
여성의 성적 각성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따르는 국소 조성물의 용도.
치료가 필요한 여성의 생식기에 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법.
치료가 필요한 여성의 음핵 및 그라펜버그 지점(Grafenberg spot)에 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법.
성적 각성을 증가시키는데 유효한 양의 혈관작용성 프로스타글란딘;

알킬-(N-치환된 아미노)알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이중치환된 아미노)알카노에이트, (N-치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, (N,N-이중치환된 아미노)알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 침투 증강제;

전단-연화(shear-thinning) 중합체;

지방족 C₁ 내지 C₈ 알코올, 지방족 C₈ 내지 C₃₀ 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친유성 성분; 및

산성 완충 시스템을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 여성의 생식기에 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법.
제 25항에 있어서, 혈관작용성 프로스타글란딘이 PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF _lα, 19-히드록시-PGA₁, 19-히드록시-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-히드록시-PGA₂, 19-히드록시-PGB₂, PGE₃, PGF_2α, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 전단-연화 중합체가 폴리아크릴산 중합체, 다당 검, 개질된 다당 검 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 27항에 있어서, 개질된 다당 검이 변형된 구아르 검임을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 친유성 성분이 하나 이상의 C₈ 내지 C₃₀ 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 친유성 성분이 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 글리세릴 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 친유성 성분이 글리세릴 모노올레이트, 트리올레인, 트리미리스틴, 트리스테아린, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 글리세릴 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 수크로스 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄 알코올, 및 글리세릴 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 산성 완충 시스템이 조성물의 pH를 약 3 내지 약 6.5으로 완충시킴을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 음핵 및 그라펜버그 지점에 도포됨을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 성교 전 약 5분 내지 약 20분 전에 도포됨을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 방향제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 보존제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서, 조성물이 국소 마취제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
개질된 다당 검;

PGE₁, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘;

조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 DDAIP 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저급 알코올 ;

조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 10 %의 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 에스테르; 및

산성 완충 시스템을 포함하는 반-고체 프로스타글란딘 조성물을 치료가 필요한 여성의 생식기에 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법.
제 39항에 있어서, 조성물이 음핵 및 그라펜버그 지점에 도포됨을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 조성물이 성교 전 약 5분 내지 약 20분전에 도포됨을 특징으로 하는 방법.