KR20040082431A - 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 - Google Patents

발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 Download PDF

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KR20040082431A
KR20040082431A KR10-2004-7012625A KR20047012625A KR20040082431A KR 20040082431 A KR20040082431 A KR 20040082431A KR 20047012625 A KR20047012625 A KR 20047012625A KR 20040082431 A KR20040082431 A KR 20040082431A
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prostaglandin
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mixtures
vasoactive
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KR10-2004-7012625A
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코이치 오카다
제임스 엘. 예거
나디르 뷔유크팀킨
세르벳 뷔유크팀킨
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넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
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Abstract

음경 귀두에서 혈류를 증가시키기에 충분한 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물의 양을 주상와에 위치시키고 음경의 증가된 팽창을 초래하는 것을 포함하는 발기기능장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 성욕적 자극을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 음경 귀두의 팽창을 증가시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물 및 본 발명의 방법을 수행하기 위한 제조 물품을 제공한다.

Description

발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 {PROSTAGLANDIN COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION}
본 발명은 발기기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법, 및 특히 환자의 주상와(fossa navicularis)에 약제를 투여하여 음경 귀두의 미세순환을 증가시키고 음경 귀두의 팽창을 증가시키기 위한 방법 및 약제 조성물에 관한 것이다.
발기부전 및 발기기능장애(ED)에 대한 선행 치료법은 성교 및 자세하게는 질진입에 적합한 발기를 일으키는 일에 초점을 맞추었다. 이 분야에서 발전하는 중에, 적합한 발기가 환자 또는 그의 성교 상대방에게 만족스럽지 못할 수 있는 문제가 남아있다.
용어 "발기부전(impotence)"은 만족스런 성교를 하기에 충분한 음경 발기를 달성하고 유지시키는 남성 기능의 불능을 나타내는데 사용되었다. 용어 "발기기능장애(erectile dysfunction)"은 보다 정확한 용어로서 "남성 성기능의 전체적 다방면의 과정의 일부분으로서 발기한 음경을 달성하는 남성 기능의 불능을 나타내는 것"으로 제시되었다[참조: Droller, M. J. et al. Impotence. Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993)].
발기기능장애는 심리적인 원인(심인성 발기기능장애) 또는 유기적 원인 또는 둘의 혼합으로부터 기인될 수 있다. 유기적 원인은 생리학적, 신경적, 혈관적 및호르몬 병리 또는 이들의 혼합을 포함한다.
발기의 정상적인 생리학은 특정 근육이 이완하도록 신호를 보내는 신경 자극을 포함한다. 이러한 근육이 수축되는 경우, 근육은 음경내의 동맥을 통하여 혈류를 제한한다. 이완되는 경우, 상기 근육은 혈류에 있어서 현저한 증가를 허용한다. 증가된 혈류는 음경내의 3가지 그룹의 발기 조직을 혈액으로 충혈시키고 음경은 덜 무기력해진다. 음경의 충혈된 발기 조직 및 근육 구조물은 인접한 혈관을 둔화시켜 음경으로부터의 혈류를 제한한다. 음경으로부터의 혈류를 제한하는 경우 발기를 증대시키고 유지시킨다.
테스토스테론과 같은 일부 호르몬의 결핍 또는 프로락틴과 같은 다른 것들의 상승은 발기기능장애를 일으킬 수 있다. 이뇨제, 항고혈압제, 항경련제, 마약, 술 및 향정신성 약물과 같은 많은 약물은 부작용으로서 발기기능장애를 일으킬 수 있다[참조: Murray, F. T. et al. Amer. J. Medical Sci. 309: 99-109 (1995)].
신경 및 혈관에 대한 손상은 또한 발기기능장애에 대한 유기적 원인을 제공할 수 있다. 질병 진행은 몇가지 측면을 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경 및 혈관 둘 모두에 손상을 일으키는 당뇨병은 발기기능장애를 일으킬 수 있다. 전체 당뇨병 남성 환자중 상당한 퍼센트는 발기기능장애에 걸릴 것이다.
발기기능장애의 치료를 위해 제안된 방법은 외부 장치, 성 치료, 내부 보형물의 외과적 이식, 음경내로 직접적인 약물의 주입 및 국소적으로 도포된 약물처리를 포함한다. 이들 어떠한 방법도 완전히 효과적이지는 않다.
외부 장치는 압박대[참조: 미국 특허 제 2,818,855호] 및 외부에서 응용된진공 발기 보조기구를 포함한다. 일부 임상학자는 외부에서 응용된 발기 보조기구를 치료를 위한 제 1의 선택사항으로 생각하지만, 일부 환자들은 이러한 장치를 사용하는 것을 원하지 않는다[참조: O'Keefe, M., et al. Medical Clinics of North America 79: 415-434 (1995)].
대증적 성 치료법은 본래 마스터스(Masters)와 존슨(Johnson)에 의해 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 이후 연구에서는 인상적인 결과로서 입증되지 않았다. 프로이트 치료법은 환자들에게 매력적인 대안책이 아닌 것 같다[참조: Vickers, M. A., et al. J. Urology 149: 1258-1261 (1993)].
외과적으로 이식된 기계 장치. 예를 들어 경첩형 또는 고형 막대 및 팽창식, 스프링 유도되거나 액압식 보형물이 종종 사용되고 있다. 일정한 강직성을 가진 가소성 플라스틱 요소를 가진 다수의 음경 보형물이 기술되었다. 그러나, 이러한 보형물은 계속해서 강직하고 환자에게 불편을 초래할 수 있다. 다른 타입의 음경 보형물은 탄력있는 실리콘 외투막에 고압 액체로 만든 외과적으로 정위된 펌프를 포함한다. 직접 음경에 이식한 부품에 추가하여, 이러한 복합 장치의 이식은 다수의 부품을 환자의 신체에 이식하는 것을 필요로 하는데, 예를 들어 액체 가진 저장소, 펌프, 다수의 밸브, 연결 파이프 기타 등등이 있다. 다른 음경 보형물은 전기의 외부 공급원을 사용하고 음경에 위치한 내부 요소에 영향을 미치는 50 내지 1000Hz의 진동수로 변화하는 교번 자기장의 공급원을 사용한다. 이러한 요소는 자기장을 감지하고 내측 저장소에서의 액체가 저장소로부터 해면체에 위치한 탄력 외투막으로 이동하게 하고, 음경이 발기하게 된다. 일부 개시물에서는 이러한 분야의 영향하에서 시소 운동하는 영구 자석을 포함하는 보형물이 차례로 저장소로부터 액체를 탄력 외투막으로 펌프하게 하고, 따라서이 보형물이 외부 공급원의 교번 자기장을 감지하는 내부 요소로 이용된다. 그러나, 상기 보형물은 성교를 위해서는 적당한 강직성을 제공할 수 있는 반면, 환자 및 환자의 상대방은 음경 보형물을 사용하여 불만족스러운 기대를 나타내는 것으로 보고되었다. 증례 보고에서는 음경 보형물로 불만족감을 경감시키려는 시도로 한명의 환자에게 PGE1를 해면체내 주입[참조: Keogh, E.J. and Earle, C.M., Int. J. Impotence Res., 4:113, 1992]하거나 MUSE를 해면체내 주입[참조: Chew, K.K., & Stuckey, B.G.A., Int. J. Impotence Res., 12:195-196, 2000]하여 치료하는 결과를 상세히 설명하였다.
발기에 영향을 주고 향상시키는 약물의 투여는 라토레(LaTorre)에게 허여된 미국 특허 제 4,127,118호에 교시되어 있다. 이 특허에는 음경내로 적절한 혈관확장제, 특히, 아드레날린성 차단제 또는 평활근 이완제를 주입하여 발기에 영향을 주고 향상시킴으로써 남성 발기부전을 치료하는 방법이 교시되어 있다.
더욱 최근에, 보스(Voss) 등에 허여된 미국 특허 제 4,801,587호에는 발기부전을 경감시키기 위한 연고의 도포가 교시되어 있다. 상기 연고는 혈관확장제 파파베린, 하이드랄라진, 소듐 니트로프루시드, 페녹시벤자민 또는 펜톨라민 및 피부를 통한 일차 작용제의 흡수를 돕는 캐리어로 구성되어 있다. 엘-라쉬디(El-Rashidy)에게 허여된 미국 특허 제 5,256,652호에는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 파파베린과 같은 혈관확장제의 수성의 국소 조성물의 사용이 교시되어 있다.
프로스타글란딘 E1은 하기 식에 의해 표시되는 20-탄소 원자 지질 산인 프로스탄산의 유도체이고:
예를 들어, 키노인 파마슈티컬 앤드 케미컬 웍스 엘티디(Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.)(Budapest, Hungary)에서 제품명 "Alprostadil USP"로 시판되고, 파마샤 & 업존(Pharmacia & Upjohn)에서 제품명 "Caverject"로 시판되고 있다. 알파-사이클로덱스트린으로 복합된 프로스타글란딘 E1은 오노 파마슈티컬즈(일본)에서 알프로스타틸 알파덱스로 시판되고 스왈즈 파마(Schwarz Pharma:독일)에서는 제품명 "Edex" 또는 "Viradex" 주사용 형태로 시판되고 있다.
시판되는 한가지 유용한 형태(MUSE®, Vivus, Menlo Park CA)에서, 알프로스타딜은 3.2cm 길이 및 3.5mm 직경의 중공 줄기를 가진 어플리케이터(applicator)를 사용하여 요도에 퇴적된 펠렛에 투여된다[참조: Padma-Nathan, H., et al., N. Engl. J. Med., 336: 1-7 (1997), 특히 도 1을 참조]. 파드마-나탄 등의 연구중 가정 치료에서, 플라세보를 투여한 환자의 각각 3.3% 및 1.0%에 비하여, MUSE®가투여된 환자의 32.7%(투여의 10.8%)는 음경 통증을 호소하였고 5.1%는 경미한 요도 외상을 겪었다. 이러한 부작용의 보고의 빈도는 후속 연구에서 다양하였다: 플라세보의 경우의 1.7%에 비하여, MUSE®는 투여중 17 내지 23.6%에서 음경 통증을 일으켰고 환자중 4.8%에서 경미한 요도 출혈이 보고되었다[참조: Peterson, C.A., et al., J. Urol., 159: 1523-1528 (1998)]. 유럽인 군집에 대한 연구에서, MUSE®환자중 31%가 음경 통증 또는 작열감을 일으키고, 4.8%는 요도 출혈을 일으키고, 2.9%는 심각한 고환 통증을 일으키는 것으로 보고되었다[참조: Porst, H., Int. J. Impot. Res., 9:187-192 (1997)]. 성교를 위해 충분하다고 생각되는 1회 이상 발기되는 것으로서 정의되는 MUSE®치료에 반응하는 환자의 퍼센트는 간행된 편집자 논평이 마지막 두 개의 연구에서 반응한 환자의 퍼센트가 보다 적합하게는 30 내지 40%로서 보고되었음을 시사함[참조: Benson, G., J. Urol., 159: 1527-1528 (1998)]에도 불구하고, 43%(Porst, 1997), 65.9%(Padma-Nathan et al., 1997) 및 70.5%(Peterson et al., 1998)인 것으로 보고되었다.
폴리옥시에틸렌 글리콜 1ml중의 포스파티딜클로린 리포솜에서 프로스타글란딘 E11mg의 제조물을 요도내 도포한 경우가 프로스타글란딘 E1의 해면체내 주사보다 덜 유효하다고 보고되었다[참조: Englehardt, P.F., et al., British J. Urology, 81:441-444, 1998]. 리포솜 제조물을 수용한 어떠한 ED 환자도 완전한 음경 강직성을 이루지 못하고 25명 환자중 6명만이 질진입에 적당한 발기를 이루었다. 대조적으로, 프로스타글란딘 E1의 해면체내 주입하는 경우 동일한 ED 환자 25명중 23명에서 질진입에 적당한 발기 또는 완전한 강직성을 나타내었다. 상기 저자들은 프로스타글란딘 E1의 경요도 효과는 아마도 프로스타글란딘 E1이 첫번째로 요도 해면체(corpus spongiosum)로 확산되고 나서 음경 해면체(corpus cavernosum)로 확산되어 일어난다고 제안하였다.
상기 기계적이고 약제학적 치료가 적당한 음경 강직성을 생성하는데 초점을 맞추고 있는 반면에, 상기 치료들이 적당한 강직성을 생성하는데 성공했을 경우에 조차도, 환자와 환자의 성적 상대방의 만족도는 종종 적절하지 않았다. 환자들은 강직성을 생성하는 의약적인 치료, 예를 들어 해면체내 주입 또는 경요도 좌약을 고통스런 부작용때문에 중단한다. 특히, 음경 귀두의 팽창 결핍은 환자 및 성적 상대방 모두에 대하여 불만족원으로 인식된다[참조: 예를 들어, 미국 특허 제 6,418,934호; Chew & Stuckey, 2000].
발명의 요약
본 발명은 주상와에서 혈관활성 프로스타글란딘의 유효양을 포함하고 귀두에서 혈류에서의 증가 및 음경의 증가된 팽창을 초래하는 발기 자극을 제공하는 반고형 조성물을 포함하는 발기기능장애의 치료를 위한 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 치료법은 귀두의 팽창을 초래하고 바람직하게는 성욕적 자극의 존재하에서 성교에 적당한 음경 발기를 초래한다. 하나 이상의 성욕적 자극은 후각적인 자극, 시각적인 자극, 청각적인 자극, 촉각적인 자극으로 구성된 군으로부터선택된다. 바람직한 구체예에서, 성욕적 자극은 환자 또는 환자의 성적 상대방에 의하여 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서의 발기기능장애를 치료하는 방법을 제공한다:
환자의 주상와에 음경 귀두에서의 혈액 미세순환을 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 위치시키고, 혈관활성 프로스타글란딘, 침투 인핸서, 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체, 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분의 약 0.05mg 내지 약 0.8mg의 용량 및 산성 완충 시스템을 포함하고;
후각적인 자극, 시각적인 자극, 청각적인 자극, 촉각적인 자극으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성욕적 자극을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 혈관활성 프로스타글란딘은 프로스타글란딘 E1이다. 적합하게는 프로스타글란딘 E1의 용량이 약 0.05mg 내지 약 0.8mg이고, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 0.5mg이다. 또 다른 구체예에서, 프로스타글란딘 E1의 용량은 약 0.2mg 내지 약 0.3mg이다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 주상와에 음경 귀두에서의 혈류를 증가시키기에 충분한 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물의 양을 위치시키는 단계를 포함하는 음경 귀두의 팽창을 개선하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 방법은 추가적으로 음경 해면체의 팽창을 생성하기에 유효한 양의 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법을 실행하는데 적합한 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물은 혈관활성 프로스타글란딘, 바람직하게는 프로스타글란딘 E1, 침투 인핸서, 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체, 친유성 성분 및 완충 시스템을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 침투 인핸서는 알킬-2-(N-치환 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N-치환 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로는, 친유성 성분은 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C2내지 C30에스테르, 지방족 C8내지 C30에스테르 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 조성물은 약 3 내지 약 7.4의 범위에서 조성물을 위한 완충된 pH 값을 제공하는 완충 시스템을 포함한다. 바람직한 pH값은 약 3.0 내지 7.4이고 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5이며, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0이다. 요망되는 경우, 안정화제, 보존제 및 유화제가 포함될 수 있다. 일부 구체예에서는, 상기 조성물이 비뉴튼 유동학적 특성을 나타내고, 적합하게는 전단 박화(shear-thinning) 폴리사카라이드 검 또는 전단 박화 폴리아크릴산 중합체를 포함한다. 한 구체예에서는, 상기 조성물이 요변성체이다. 또 다른 구체예에서는, 상기 조성물이 의가소성이다.
한 구체예에서는, 상기 조성물이 추가로 피페라진닐 퀴나졸린 항고혈압성의 유효한 용량을 포함한다. 적합한 피페라진닐 퀴나졸린은 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 프라조신, 테라조신, 트리마조신 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 약 0.05mg 내지 약 0.8mg의 혈관활성 프로스타글란딘, 및 침투 인핸서를 포함하는 조성물의 용기 및 표시 안내서를 포함하는 단위 용량 제조 물품을 제공한다.
다른 추가적인 목표, 목적, 특징, 장점, 구체예 등은 본 명세서 및 청구항으로부터 당업자에게 자명할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 인간 음경의 해부학적 구조에 대한 종단면도이고;
도 2는 인간 음경의 원위 부분의 해부학적으로 상세한 종단면도이고;
도 3은 발기 기능이상을 나타내지 않는 65세 고령 환자(IIEF-5 점수:24, BP 137/82)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.3mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후(좌측 화살표)에 혈류가 증가하여 14분에 발기되는 것을 도시하고(우측 화살표);
도 4는 발기 기능이상을 나타내는 51세 고령 환자(IIEF-5 점수:10, 중증 ED)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 9분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시하고;
도 5는 발기 기능이상을 나타내는 57세 고령 환자(IIEF-5 점수:15, 보통 ED,BP 124/50)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 4분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시하고; 및
도 6은 발기 기능이상을 나타내는 56세 고령 환자(IIEF-5 점수:9, 중증 ED, BP 144/88)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 좌측 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 7분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시한다(우측 화살표).
도 7A 및 도 7B는 발기 기능이상을 겪는 60세 고령 환자(IIEF-5 점수:14, 보통 ED, BP 145/88)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시한다. 도 7A: 화살표로 지시된 시점에서 성적인 자극("SS(-)")의 부재하에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 투여하고 처리후에 혈류에서의 증가를 도시하고, 귀두는 약 6분이 지난후에 팽창하게 된다(화살표). 귀두 혈류가 10분내에 생리학적으로 정상적인 발기동안에 예상되는 수준으로 증가하였으나, 성적인 자극부재에서 연구의 조건 및 환경하에서는 어떠한 발기도 발달되지 않았다. 도 7B에서, 청각-시각적인 색정적 자극("AVSS(+)")의 존재에서투여된 동일한 용량의 프로스타글란딘 E1이 귀두 혈류 및 팽창에서 보다 크고 신속한 증가를 생성하였다. 한시간 이상 동안 유지된 강직한 발기를 수득하였다.
발기기능장애의 치료에 적합한 반고형 프로스타글란딘 E1조성물은 음경 개구, 주상와에 바로 근접한 천연 확장 공간에서 유리하게 놓일 수 있고, 음경 귀두에서 혈류에서 증가 및 음경의 증가된 팽창을 초래하는 것이 발견되었다. 바람직한 구체예에서, 성욕적 자극과 함께 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 발기기능장애 환자를 치료하는 경우 음경 귀두의 증가된 팽대뿐만 아니라 성교에 충분한 음경 발기를 초래하였다.
주상와는 이상적으로 약제학적 조성물을 도포하기 적합한 제한된 부위를 제공한다. 상기 공간은 비각질편평상피에 의해 정렬되며 따라서 음경의 귀두 및 나머지를 덮고 있는 표면 피부 및 요도의 라이닝의 각질화된 원주 상피와 구별된다. 주상와에 본 발명의 조성물의 투여는 예상외로 높은 효능 및 국소적 부작용의 낮은 발생율을 가지는 것으로 밝혀졌다.
주상와는 약제학적 조성물의 도포 및 보유에 적응할 수 있는 천연 공간을 제공한다. 반고형 약제는 주상와에 위치되는 경우 이러한 공간, 개구 및 요도의 협소한 출구로 흐르기 위해 보다 높은 임피던스를 가진다. 따라서, 적합하게 선택된 점도의 반고형 약물은 주상와내에 천연적으로 보유되어 혈관확장제와 같은 활성제의 흡수를 촉진시킨다.
주상와는 감염에 대해 신체를 보호하는 천연 방어 시스템의 일부이다. 주상와는 음경 요도의 인근 해면부 영역 보다 더욱 면역학적으로 보호되는 부위이다. 주상와의 해부학적 경계내에 반고형 약제를 배치시키는 것은 이와 같이, 예를 들어 음경의 표면으로부터 직접적으로 음경 요도내로의 오염물을 인공적으로 운반하여 질환에 대한 천연 장벽을 회피하지 못한다. 상기 언급한 바와 같이, 주상와는 산성 pH를 유지시키는 세균총을 천연적으로 지지한다.
도 1과 관련하여, 인간 음경의 기본 구조를 도시하였다. 주상와(110)는 요도 개구(음경 개구 또는"개구")(128)에 대해 원위적으로 확장하고 요도 해면체(134)를 통해 통과하는 요도의 부분인 요도의 펜둘러스(pendulous)영역(112)(또한 요도의 "해면부" 영역으로도 칭함)에 대해 근위적으로 확장한 남성 요도의 루멘의 천연적인 확대이다. 구상 요도(114)는 요도의 펜둘러스 영역에 근위적이고, 구해면체근(140)을 통과한다. 보다 근위적으로, 요도구선(카우퍼선(Cowper's gland))의 요도벽에서 개구(148)가 관찰될 수 있다. 보다 근위적으로, 요도는 전립선(160)을 통해 통과하며, 여기서 개구 사정관(156) 및 전립선소실(158)은 요도벽에서 관찰될 수 있다. 음경 귀두(130), 요도 해면체(134) 및 음경 해면체(138)의 발기 조직의 충혈이 음경의 발기를 일으킨다.
도 2와 관련하여, 주상와(110)의 상세한 구조를 도시하였다. 요도(128)의 외부 개구는 주상와의 원위적 경계이다. 귀두의 외부 피부는 각질화된 중층편평상피(186)에 의해 덮여있으며[참조: Pudney, J., and Anderson, D.J., (1995) Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path., 147: 155-165] 원위주상와의 라이닝을 특징으로 하는 글리코겐이 없는 비각질중층편평상피(184)로의 뚜렷한 변화(점선)에 의해 근위적으로 표시하였다.
주상와는 근위적으로 넓어지고 라이닝은 글리코겐을 가진 비각질중층편평상피(182)로 변화한다. 이 영역에서 글리코겐은 이 영역의 pH를 낮추고 감염에 대한 천연 방어를 제공하는 세균총을 지지하는 것으로 생각된다[참조: Holstein, A.F., et al., (1991) Different epithelia in the distal human male urethra, Cell Tiss. Res. 264: 23-32]. 이러한 글리코겐을 가진 비각질중층편평상피는 호르몬 조절하에 있으며 증가된 에스트로겐 수준하에 크기를 증가시킨다[참조: Holstein, et al., 1991]. 근위적 주상와는 폭이 협소하고, 중층 원주형 상피(180)에 의해 정렬된다.
본 발명의 실시에 적합한 반고형 조성물 및 침투 인핸서는 미국 특허 제 6,046,244호, 제 6,118,020호, 및 제 6,323,241호에서 자세하게 개시되어 있고, 이들의 교시는 본원에서 참고문헌으로 통합되어 있다.
반고형 조성물은, 조성물이 주상화내에 자연스럽게 보유되도록 적합하게 선택된 점도를 갖는다. 반고형 조성물은 뉴튼 또는 비뉴튼 유동학적 특징을 나타낼 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 반고형 조성물은 비뉴튼 유동학적 특징, 즉, 겉보기 점도가 조성물에 적용되는 전단율에 의존하는 것으로 보인다. 바람직하게는, 상기 조성물은 "전단 박화" 유동학적 성질을 갖는다. 본원에서 사용되는 "전단 박화"은, 겉보기 점도에서의 감소가 시간 비의존성(의가소성)이든지, 시간 의존성(틱소트로픽)이든지, 흐르기 시작하기 전에 초과되어야 하는 응력으로서 정의되는 항복 응력(yield stress)과 관련되든지 간에, 전단율이 증가함에 따라 겉보기 점도(전단율에 대한 전단응력의 비)가 감소하는 것을 나타낸다(Bingham Plastics and generalized Bingham Plastics)[참조: Harris, J., & Wilkinson, W.L., "Non-newtonian Fluid," pp.856-858 in Parker, S.P., ed., McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, Second Edition, McGraw-Hill, New York, 1993].
바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 혈관활성 프로스타글란딘을 포함하고, 바람직하게는 프로스타글란딘 E1, 알킬(N-치환된 아미노)에스테르, 폴리사카라이드 검, 친유성 성분 및 산성 완충 시스템을 포함한다.
혈관활성 프로스타글란딘은 말초 혈관 확장제로서 작용하는 것이고, 천연적으로 생성되는 프로스타글란딘, 예를 들어 PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-하이드록시-PGA1, 19-하이드록시-PGB1, PGE2, PGA2, PGB2, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3, PGF3α을 포함하고; 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 제메프로스트, 메테노프로스트, 술프로스톤 및 티아프로스트를 포함하는 천연 프로스타글란딘의 반합성 또는 합성유도체를 포함한다.
또한, 하나 이상의 비에코사노이드 혈관확장제를 동시에 투여하는 경우 바람직할 수 있고 일부의 경우에 상승 효과를 나타낼 수 있다. 프로스타글란딘 E1과 파라조신의 조합은 특히 이러한 점에서 유리한 것으로 알려졌고; 이후 약제는 프라조신에 대한 강화제로서 작용하는 것 같다.
적합한 비에코사노이드 혈관확장제는, 이하에 한정하는 것은 아니나, 니트레이트 예를 들어, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 아밀 니트레이트, 소듐 니트로프루시드, 몰시도민, 린시도민 클로르하이드레이트 ("SIN-1") 및 S-니트로소-N-아세틸-d,l-페니실아민("SNAP"); 아미노산 예를 들어, L-아르기닌; 길고 짧은 작용성 α-블로커 예를 들어, 페녹시벤자민, 디벤아민, 펜톨아민, 탐설로신 및 인도라민, 자세히 퀴나졸린 유도체 예를 들어 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 테라조신, 프라조신, 및 트리마조신; 혈관확장성 천연 약초 조성물 및 이의 생리활성 추출물, 예를 들어 고시아진키-간(gosyajinki-gan),사투레자 오보바타(Satureja obovata), 바이-후아 퀴안-후(bai-hua qian-hu), 리포타브(lipotab), 사이보쿠토(saiboku-to), 빈포세틴(vinpocetine),깅코 빌로바(Gingko biloba), 바코파(bacopa),기노스테마 펜타필럼(Gynostemma pentaphyllum), 기페노시데스(gypenosides),에보디아 루타에카르파(Evodia rutaecarpa), 루타에카르핀(rutaecarpine), 디하이드로에보디아민(dehydroevodiamine), 단-쉔(dan-shen), 살비애 밀티오라재 라딕스(salviae miltiorrhizae radix), 쇼사이코토(shosaikoto), 지지파이 푸럭투스(Zizyphi fructus), 인삼 및 이들의 혼합물(미국 특허 제 6,007,824호); 에르고트 알칼로이드(ergot alkaloid) 예를 들어, 에르고타민(ergotamine) 및 에르고타민 유사체, 예를 들어, 아세트에르가민(acetergamine), 브라제르골린(brazergoline), 브로메르구리드(bromerguride), 시아네르골린(cianergoline), 델로르고트릴(delorgotrile), 디설에르긴(disulergine), 에르고노빈 말레에이트(ergonovine maleate), 에르고타민 타르트레이트, 에티설에르긴, 레르고트릴(lergotrile), 리세르기드(lysergide), 메설에르긴(mesulergine), 메테르골린(metergoline), 메테르고타민(metergotamine), 니세르골린(nicergoline), 페르골리드(pergolide), 프로피세르기드(propisergide), 프로테르구리드(proterguride) 및 테르구리드(terguride); 항고혈압제 예를 들어, 디아족시드, 하이드랄라진 및 미녹시딜(minoxidil); 혈관확장제 예를 들어, 니모데핀(nimodepine), 피나시딜(pinacidil), 시클란델레이트(cyclandelate), 디피리다몰(dipyridamole) 및 이속수프린(isoxsuprine); 클로르프로마진(chlorpromazine); 할로페리돌(haloperidol); 요힘빈(yohimbine); 트라조돈(trazodone) 및 혈관활성 내장 펩타이드.
프로스타글란딘 E1은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이의 약리학적 활성, 부작용 및 정상적인 용량 범위에 관해서는 다양한 참조문헌을 통해 참조될 수 있다. 예를 들어, 문헌들[참조: Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982)]을 참조하라. 프로스타글란딘 E1뿐만 아니라 본원에 참조된 그 밖의 화합물들을 생리학적으로 적합한 염 및 이들의 에스테르 유도체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체에 포함시키고자 한다.
약제학적 조성물에서 프로스타글란딘 E1와 같은 혈관활성 프로스타글란딘의 양은 치료학적 유효량이고 필수적으로 바람직한 용량, 투여 형태(예를 들어, 좌약또는 국소적) 및 사용된 혈관활성 프로스타글란딘의 특정 형태에 따라 다양하다. 본원에 일반적으로 사용된 용어 "프로스타글란딘"은 프로스타글란딘(PGE1)을 포함하는 프로스타글란딘 유리 산 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 저급 알킬 에스테르(본원에 사용된 "저급 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬을 의미함)를 말한다. 상기 조성물은 일반적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 % 내지 1 %의 혈관활성 프로스타글란딘, 즉 프로스타글란딘 E1을 함유하며, 전형적으로는 0.05 % 내지 1 %를, 바람직하게는 0.1 % 내지 0.5 %를 함유한다.
혈관활성 프로스타글란딘과 함께 사용되는 경우, 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제, 예를 들어 파라조신은 특정 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제의 효력 및 사용되는 혈관활성 프로스타글란딘의 용량에 따라서, 단위 용량당 약 0.1mg 내지 약 2.0mg의 양으로 존재한다. 혈관활성 프로스타글란딘 및 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제의 용량 및 비율은 전형적으로 취소 실험없이 당업자중 한사람에 의해 결정될 수 있다.
프로스타글란딘 제형을 포함하여, 대부분의 약물이 단독으로 작용하게 되면, 다른 약물 전달 경로로부터 수득되는 농도와 유사한 약물 농도 수준을 제공하도록 충분하게 피부를 투과하지 못한다. 이 문제를 극복하기 위해, 국소적 약물 제형은 전형적으로 피부 침투 인핸서를 포함한다. 또한 피부 침투 인핸서는 흡수 인핸서, 가속제, 애쥬번트, 가용화제, 수착 촉진제 등으로서 말할 수 있다. 이름이 무엇이든간에, 이러한 작용제는 피부를 통한 약물 흡수를 향상시킨다. 이상적인 침투 인핸서는 피부를 통해 약물 흐름을 증가시킬 뿐만 아니라 피부를 자극하거나, 감작시키거나 손상시키지 않으면서 이를 행한다. 또한, 이상적인 침투 인핸서는 유용한 투여 형태(예를 들어, 크림 또는 겔)의 물리적 성질 또는 국소적 조성물의 미용적 성질에 불리한 영향을 끼쳐서는 안된다.
매우 다양한 화합물을 피부를 통한 약물의 침투 비율을 향상시키는 이들의 효과에 대해 평가하였다. 예를 들어, [참조: 다양한 피부 통과 인핸서의 사용 및 테스트를 조사하는 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995), 및 Byktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L. (1997)]을 참조하라. 포로스타글란딘 국소 조성물에서의 용도로 적합한 침투 인핸서는 미국 특허 제 4,980,378호, 제 5,82,866호 및 제6,118,020호에 개시되어 있다. 프로스타글란딘의 전달을 위한 상기 침투 인핸서을 이용한 국소 조성물은 미국 특허 제 6,046,244호, 제6,323,241호, 6,414,028호에 개시되어 있다.
본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 침투 인핸서를 함유할 수 있다. 본 발명에 대한 바람직한 침투 인핸서중에서는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 로레이트, 아이소프로필 팔미테이트, 아이소프로필 미리스테이트, 로로카프람(아존TM), 디옥사렌(미국 특허 제4,861,764호에 개시됨), 매크로사이클릭 케톤, HP-101, 옥사졸리돈 및 생분해 침투 인핸서(알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)알카노에이트(예를 들어, 도데실 N,N-디메틸아미노 아이소프로프리오네이트(DDAIP)), N,N-이치환된 아미노 알칸올 알카노에이트)와 같이 왕(Wong) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,980,378호 및 제 5,082,866호에서 개시됨) 및 이들의 혼합물이 있다. 상기 침투 인핸서는 혈관활성 프로스타글란딘, 예를 들어 프로스타글란딘 E1의 침투를 개선하기에 충분한 양으로 존재한다. 상기 특이한 양은 요망되는 방출 속도 및 사용된 프로스타글란딘 E1의 특이한 형태에 따라서 필수적으로 다양하다. 일반적으로 침투 인핸서는, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5중량 퍼센트 내지 20중량 퍼센트의 범위의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게, 침투 인핸서는 조성물의 약 1중량 퍼센트 내지 약 5중량 퍼센트의 범위의 양으로 존재한다.
일반적으로, 적합한 침투 인핸서는 상기 열거된 것들 뿐만아니라, 술폭사이드, 알콜, 지방산 에스테르, 폴리올, 아마이드, 계면활성제, 테르펜, 알카논, 유기산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일반적으로 문헌[Chattaraj, S.C. 및 Walker, R.B., Penetration Enhancer Classification, pp.5-20 in Maibach, H.I., 및 Smith, H,E.,(eds.),Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL(1995) 및 Byktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., BuffaloGrove, IL(1997)]을 참조하라. 적합한 설폭사이드는 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 알콜은 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 벤질 알콜, 카르릴릭 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 2-라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 올실 알콜, 리놀릴 알콜, 리놀렌닐 알콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 지방산은 발레르산, 헵탄산, 펠라곤산, 카프로산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레인산, 리놀레산, 리놀렌산, 카프릴산, 아이소발레르산, 네오펜탄산, 네오헵탄산, 네오노난산, 트리메틸헥산산, 네오데칸산 및 아이소스테아르산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 지방산 에스테르는 아이소프로필 n-부티레이트, 아이소프로필 n-헥산노에이트, 아이소프로필 n-데카노에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸발러레이트, 메틸프로피온네이트, 디에틸 세바케이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리올은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 솔비톨, 덱스트란, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산트리올 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 아미드는 유리아, 디메틸아세트아미드, 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸옥타아미드, 디메틸데카아미드, l-알킬-4-이미드아졸린-2-온, 피롤리돈 유도체, 사이클릭 아미드, 헥사메틸렌라우르아미드 및 이의 유도체, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 피롤리돈 유도체는 l-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, l-라우릴-2-피롤리돈, l-메틸-4-카르복시-2-피롤리돈, l-헥실-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-카르복시-2-피롤리돈, l-데실-티오에틸-2-피롤리돈(HP-101), 1-메틸-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, N-사이클로헥실피롤리돈, N-디메틸아미노프로필피롤리돈, N-코코알키피롤리돈, N-탈로우알키피롤리돈, N-(2-하이드록시메틸)-2-피롤리돈의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 사이클릭 아미드 l-도데실아자사이클로헵탄-2-온 (라우로카프람. 아존), l-제라닐아자사이클로헵탄-2-온, 1-파네실아자사이클로헵탄-2-온, l-제라닐제라닐아자사이클로헵탄-2-온, l-(3,7-디메틸옥틸)아자사이클로헵탄-2-온, 1-(3,7,1l-트리메틸옥틸)아자사이클로헵탄-2-온, l-제라닐아자사이클로헥산e-2-온, l-제라닐아자사이클로펜탄-2,5-디온, l-파네실아자사이클로펜탄-2-온 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 계면활성제는 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 비이온계 계면활성제, 담즙산 염 및 레시틴을 포함한다. 적합한 음이온계 계면활성제는 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 양이온계 계면활성제는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 이의 유도체. 적합한 비이온계 계면활성제는 α-하이드로-ω-하이드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필) 폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 α-하이드로-o-하이드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체는 폴로자머 231, 182, 및 184 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르는 4-라우릴 에테르(Brij 30), (Brij 93), (Brij 96), 20-올에일 에테르(Brij 99) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르는 모노라우레이트(Tween 20, Span 20)모노팔미테이트(Tween 40), 모노스테아레이트(Tween 60), 및 모노올리에이트(Tween 80) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 지방산의 적합한 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 8-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르(Myrj 45), (Myrj 51), 40-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르(Myrj 52) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 담습산 염은 소듐 콜레이트, 라우로콜릭산, 글리콜릭산 및 데스옥시콜릭산의 소듐 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 테르펜은 D-리모넨, α-피펜, β-엔렌, α-테르피에놀, 테르피넨-4-올, 카볼, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 메톤, 메톨, 제라니올, 사이클로헥센 옥사이드, 리모넨 옥사이드, α-피넨 옥사이드, 사이클로펜텐 옥사이드, 1,8-시네올, 일랑 일랑 오일, 아니세 오일, 케노포듐 오일, 유켈립터스 오일 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 알카논은 N-헵탄, N-옥탄, N-노난, N-데칸, N-언데칸, N-도데칸, N-트리데칸, N-테트라데칸, N-헥사데칸 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 유기산은 구연산, 숙신산, 살리실산, 살리실산염(메틸, 에틸 및 프로필 글리콜 유도체름 포함함), 타르타르산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 침투 인핸서는 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 편의상, 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 함께 알킬 (N-치환된 아미노) 에스테르로 분류될 수 있다.
본 발명을 위해 적합한 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트는 하기와 같이 표시될 수 있다:
상기 식에서, n은 약 4 내지 약 18의 값을 가지는 정수이고; R은 수소, C1내지 C7알킬, 벤질 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R1및 R2는 수소 및 C1내지 C7알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; R3및 R4는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
알킬 (N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 예를 들어 C4내지 C18알킬 (N,N-이치환된 아미노)-아세테이트 및 C4내지 C18알킬 (N,N-이치환된 아미노)-프로피오네이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체이 바람직하다. 예시적인 특이적 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트에는 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP);
및 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트 (DDAA);
가 포함을 포함한다.
알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 공지되어 있다. 예를 들어, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP)는 스테로이드, 엘티디(Steroids, Ltd. (Chicago, IL))로부터 입수할 수 있다. 또한, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 웡(Wong) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,980,378호에 기재된 바와 같이 보다 쉽게 입수할 수 있는 화합물로부터 합성될 수 있으며, 일관성있는 범위를 위해 상기 문헌을 본원에 참조로 통합되었다. 상기 문헌에 기술된 바와 같이, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 2-단계 합성을 통해 쉽게 제조된다. 제 1 단계에서, 장쇄 알킬 클로로아세테이트는 전형적으로 클로로포름과 같은 적합한 용매중에 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 상응하는장쇄 알칸올과 클로로메틸 클로로포르메이트 등과의 반응에 의해 제조된다. 상기 반응은 하기와 같이 도시될 수 있다:
상기 식에서, R, R3, R4및 n은 상기에서와 같이 정의된다. 반응 온도는 섭씨 약 10도 내지 섭씨 약 200도에서 선택될 수 있거나 환류될 수 있으며, 실온이 바람직하다. 용매의 사용은 선택적이다. 용매가 사용되는 경우, 폭넓은 다양한 유기 용매가 선택될 수 있다. 염기의 선택은 마찬가지로 중요하지 않다. 바람직한 염기에는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 3차 아민이 포함된다. 반응 시간은 일반적으로 약 1시간에서 3일까지 연장된다.
제 2 단계에서, 장쇄 알킬 클로로아세테이트는 하기 개략도에 따른 적절한아민과 축합된다:
상기 식에서, n, R, R1, R2, R3및 R4는 이전과 같이 정의된다. 과량의 아민 반응물은 전형적으로 염기로 사용되며 반응은 편리하게는 에테르와 같은 적절한 용매에서 수행된다. 이러한 제 2 단계는 온도가 변할 수 있지만, 바람직하게는 실온에서 수행된다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 수 일까지 다양하다. 통상적인 정제 기술을 적용시켜 약제 화합물로 사용하기 위한 에스테르를 준비할 수 있다.
적합한 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 하기 식에 의해 표시될 수 있다:
상기 식에서, n은 약 5 내지 약 18의 값을 가지는 정수이고; y는 0 내지 약 5의 값을 가지는 정수이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 하이드록실, C1내지 C8알킬 및 C1내지 C8아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
(N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 예를 들어 C5내지 C18카복실산 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예시적으로 특이한 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트에는 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트 (DAIPD);
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 미리스테이트 (DAIPM);
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레에이트 (DAIPO);
가 포함된다.
를 포함한다.
(N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 트리에틸아민의 존재하에서 상응하는 아미노알키놀을 라우로일 클로라이드와 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 클로로포름과 같은 용매는 선택적이지만 바람직하다. 예를 들어, 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올은 트리에틸아민의 존재하에 클로로포름중의 라우로일 클로라이드와 반응하여 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트 (DAIPD)를 형성할 수 있다.
침투 인핸서는 프로스타글란딘 E1의 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특이적 양은 필수적으로 요망되는 방출 속도 및 사용된 프로스타글란딘 E1의 특정 형태에 따라 다르다. 일반적으로, 이러한 양의 범위는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 % 내지 약 10 %이다. 바람직하게는, 침투 인핸서는 조성물의 약 2 내지 약 5중량%이다.
또한, 요망되는 경우, 다른 공지된 경피 침투 인핸서가 추가될 수도 있다. 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 아세트아마이드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(AzoneTM, 넬슨 리서치의 등록 상표), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리코레이트, 옥사졸리디논, 디옥솔란 유도체, 라우로캠프람 유도체 및 매크로사이클릭 캐톤과 같은 매크로사이클릭 인핸서이 예시이다.
천연 및 개질된 폴리사카라이드 검은 또한 본 조성물의 중요한 성분이다. 적합한 대표적인 검은 천연 및 개질된 갈락토만난 검 범주에 속한 것들이다. 갈락토만난 검은 D-갈락토오스 및 D-만노오스 유닛을 함유하는 폴리사카라이드 중합체 또는 이러한 중합체의 그 밖의 유도체이다. 비교적 많은 갈락토만난이 존재하며, 이들의 기원에 따라 조성은 다르다. 갈락토만난 검은 (1→4) 결합된 β-D-만노피라노실 유닛의 선형 구조에 의해 특징이 규명된다. 주쇄와 (1→6) 결합된 단일 구성원의 α-D-만노피라노실 유닛은 곁사슬로서 존재한다. 갈락토만난 검에는 두 가지 콩과 식물[시암포시스 테트라고날로부스(Cyamposis tetragonalobus)] 및 캐러브 나무[세라토니아 실리쿠아(ceratonia siliqua)]의 씨앗의 내배유에서 발견된 로우커스트 빈 검이 포함된다. 적절한 개질된 폴리사카라이드 검에는 천연 또는 치환된 폴리사카라이드 검의 에테르, 예를 들어 카르복시메틸 에테르, 히드록시프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 에테르 및 프로필렌 글리콜 에테르가 포함된다. 예시적인 치환된 폴리사카라이드 검은 메틸셀룰로오스이다.
그 밖의 적절한 대표적인 검에는 아가 검, 카라기난 검, 가티 검, 카라야 검, 람산 검 및 크산탄 검이 포함된다. 본 발명의 조성물은 여러가지 검의 혼합물 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
검, 및 특히 갈락토만난 검은 널리 공지된 물질이다. 예를 들어, 문헌[참조: Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. 및BeMiller J.N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) 및 Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)]을 참조하라. 대부분의 검은 다양한 형태, 보편적으로는 분말형태로 시판되고 있으며, 음식 및 국소적 조성물로 사용하기 용이하다. 예를 들어, 분말화된 형태의 로우커스트 빈 검은 틱 검즈 인크(Tic Gums Inc.)(Belcam, MD)로부터 입수할 수 있다.
존재하는 경우, 폴리사카라이드 검은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 % 내지 약 5 %로 존재하며, 0.5 % 내지 3 %가 바람직하다. 하나의 바람직한 구체예에서, 2.5중량%의 폴리사카라이드 검이 존재한다. 예시적 조성물을 하기 실시예에 제공한다.
폴리사카라이드 검에 대한 임의의 대안물은 폴리아크릴산 중합체이다. 보편적인 다양한 폴리아크릴산 중합체가 "카르보머"로서 일반적으로 공지되어 있다. 카르보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 이것은 비. 에프. 굿리치 컴퍼니(B. F. Goodrich Company)(Akron, Ohio)로부터 제품명 "CARBOPOLTM."으로 시판되고 있다. 특히 바람직한 종류의 카르보머는 "CARBOPOL 940."이다.
본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 그 밖의 폴리아크릴산 중합체는 제품명 "PemulenTM"(B. F. Goodrich Company) 및 "POLYCARBOPHILTM"(A.H. Robbins, Richmond, VA)로 시판되는 것들이다. PemulenTM중합체는 C10내지 C30알킬 아크릴레이트와 아크릴산, 메타크릴산 또는 수크로오스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교된 이들의 간단한 에스테르중 하나의 하나 이상의 단량체의 공중합체이다. POLYCARBOPHILTM인핸서는 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이다.
폴리아크릴산 중합체가 존재하는 경우, 이들은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 % 내지 약 5 %를 나타낸다.
또 다른 중요한 성분은 친유성 성분이다. 본원에 사용된 바와 같이 "친유성 성분"은 친유성 및 친수성 모두를 가진 제제를 말한다. 약제학 기술분야에서 당업자중 한명은 친유성 특성 즉 소정 화합물의 "리포필리서(lipophilicity)"가 분배 계수를 사용하여 다른 화합물과 비교하여 통상적으로 정량화된다는 것을 이해할 것이다. 분배 계수는 (두개 상중)이질 시스템이 평형상태인 경우에 두개 상사이에 물질의 분배의 비율로서 International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)에 의해 정의되고; 두개의 상에서 동일한 분자종의 농도 비율(또는, 엄격히 말해서 활성)이 일정 온도에서 일정하다.
C1내지 C8지방족 알코올, C2내지 C30지방족 에스테르 및 이들의 혼합물이 친유성 화합물로서 역할할 수 있다. 예시적인 적합한 알코올은 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올인 반면, 적합한 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족 알코올"에는 폴리올,예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 한 구체예에서, 알코올과 에스테르의 혼합물이 바람직하며, 특히, 에탄올과 에틸 라우레이트 미리스테이트의 혼합물이 바람직하다.
하나의 구체예에서, C2내지 C30지방족 에스테르, 및 지방족 화합물을 포함하는 이들의 혼합물은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 글리세롤의 C8내지 C30지방족 에스테르를 포함한다. 적합한 지방족 에스테르는 포화된 지방산, 불포화된 지방산 및 이들의 혼합물의 글리세릴 에스테르를 포함한다. 적합한 포화된 지방산은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및 리그노세르산을 포함한다. 적합한 불포화된 지방산은 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산을 포함한다. 적합한 글리세릴 에스테르는 글리세릴 모노올리에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린을 포함하며, 트리미리스틴이 바람직하다.
필수적으로 요구되는 친유성 성분의 농도는 요망되는 반고형 밀도 및 요망되는 피부 침투 촉진 효과와 같은 기타 인자에 따라 다르다. 친유성 성분의 농도는 적합하게는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.5 % 내지 40 %이다. 바람직한 국소적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 7중량% 내지 40중량%의 친유성 성분을 함유한다.
지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물이 사용되는 경우, 알코올의 적합한 양은 0.5 % 내지 10 %이다. 하나의 바람직한 구체예에서, 알코올의 양은 (다시 조성물의 전체 중량을 기준으로 함) 5 % 내지 15 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 2 % 내지 15 %이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 알코올의 양은 (다시 조성물의 전체 중량을 기준으로 함) 0.5 % 내지 10 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 0 % 내지 10 %이다.
필수적으로 요구되는 친유성 성분의 농도는 요망되는 반고형 밀도 및 요망되는 피부 침투 촉진 효과와 같은 기타 인자에 따라 다르다. 바람직한 국소적 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 7중량% 내지 40중량%의 친유성 성분을 함유한다. 지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물인 친유성 성분이 사용되는 경우, 바람직한 알코올의 적합한 양은 5 % 내지 15 %인 반면, 지방족 에스테르의 양은 2 % 내지 15 %이다(다시 조성물의 전체 중량을 기준으로 함).
임의적이지만 바람직한 본 발명의 성분은 에멀션화제이다. 중요 인자는 아니지만, 적합한 에멀션화제는 일반적으로 10을 초과하는 큰 친수성-친유성 균형수를 나타낼 것이다. 수크로오스 에스테르, 및 특이적으로는 수크로오스 스테아레이트는 본 발명의 국소적 조성물을 위한 에멀션화제로서 역할할 수 있다. 수크로오스 스테아레이트는 여러 시판 공급원으로부터 입수할 수 있는 널리 공지된 에멀션화제이다. 에멀션화제를 사용하는 경우, 수크로오스 스테아레이트는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 2 % 미만으로 존재하는 것이 바람직하다. 수크로오스 스테아레이트 에멀션화제의 바람직한 양은 또한 폴리사카라이드 검에 대한 에멀션화제의 중량비로서 표현될 수 있다. 에멀션화제 대 검은 1 대 6의 비가 바람직하고, 요망되는 반고형 점도 및 분리 저항성을 생성시키기 위해서는 1 대 4의 비가 가장 바람직하다.
또한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄 알코올, 바람직하게는 세토스테아릴 알코올 및 지방족 글리세라이드를 포함하는 그 밖의 에멀션화제가 적합하다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르는 모노라우레이트(Tween 20, Span 20), 모노팔미테이트(Tween 40), 모노스테아레이트(Tween 60) 및 모노올리에이트(Tween 80) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 지방산 글리세라이드는 글리세릴 모노올리에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린을 포함한다.
본 발명은 산성 완충 시스템을 포함한다. 산성 완충 시스템은 요망되는 범위내로 조성물의 pH를 유지시키거나 완충시키는 역할을 한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "완충 시스템" 또는 "완충액"은 용매제 또는 물 용액중인 경우에 산 또는 염기가 여기에 첨가될 때 pH(또는 수소 이온 농도 또는 활성)에서의 주요한 변화에 대해 상기 용액을 안정화시키는 제제를 말한다. 따라서 상기된 범위에서 출발 완충된 pH 값으로부터 pH에서의 변화에 대한 내성을 담당하는 용매제 또는 제제는 널리 공지되어 있다. 수많은 적합한 완충액이 존재하지만, 칼륨 포스페이트 모노하이드레이트가 본 발명의 조성물에 대하여 효과적인 것으로 증명되었다.
본 발명의 약제학적 조성물의 최종 pH 값은 생리학적으로 적합한 범위내에서 변화할 수 있다. 필수적으로, 최종 pH 값은 인간 피부를 자극하지 않는다. 이러한 제약을 어기지 않고, pH는 프로스타글란딘 E1안정성을 향상시키고 필요한 경우밀도(consistency)를 조정하기 위해 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 바람직한 pH 값은 약 3.0 내지 약 7.4, 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
상기 조성물의 남은 성분은 물이고, 이 물은 필수적으로 정제된 것이다. 상기 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50 내지 약 90 퍼센트의 범위에서 물을 함유한다. 존재하는 물의 특이적인 양은 중요하지 않으나, 요망되는 밀도 및/또는 다른 성분의 농도를 얻도록 조정된다.
프로스타글란딘 E1안정화제, 착색제, 유동제 및 보존제는 이들이 프로스타글란딘 E1피부 침투를 전체적으로 제한하지 않거나 요망되는 반고형 밀도를 방지시키는 범위로 첨가될 수 있다.
반고형 약제학적 조성물의 고찰된 투여 형태는 크림, 겔, 연고, 콜로이드 현탁액 등이고, 또한 경피적 패치 및 유사 장치와 함께 사용하기에 적합한 조성물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 열거된 성분들은 반고형 제형을 통해 고르게 분산된 프로스타글란딘 E1을 포함하는 적합한 조성물을 생성시키는 임의의 순서 및 수단으로 혼합될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는 하나의 유용한 접근법은 예비혼합된 물/완충 용액중에 폴리사카라이드 검(또는 폴리아크릴산)을 고르게 분산시킨 다음 생성된 혼합물을 완전히 균질화(즉, 혼합)시키는 것을 포함하며, 상기 혼합물은 "파트 A"로 표시될 것이다. 존재하는 경우, 에멀션화제는 폴리사카라이드 검을 분산시키기 전에물/완충 용액에 첨가된다. 파트 A의 pH 값을 요망되는 수준으로 조정하는 적합한 임의의 방법은 예를 들어, 농축된 인산 또는 수산화나트륨을 첨가함으로써 사용될 수 있다.
개별적으로, 프로스타글란딘 E1은 친유성 성분중에 교반에 의해 용해되며, 상기 화합물 자체는 알코올, 에스테르 또는 에스테르가 포함된 알코올의 혼합물일 수 있다. 다음으로, 침투 인핸서가 첨가된다. 대안적으로는, 친유성 화합물이 알코올과 에스테르 둘 모두를 포함하는 경우, 프로스타글란딘 E1은 침투 인핸서를 첨가하기 전에 알코올중에 용해된 다음 에스테르에 용해될 수 있다. 둘 중 하나의 경우에, 생성된 혼합물은 "파트 B"로 표시될 것이다. 최종 단계는 일정하게 혼합시키면서 파트 A내로 파트 B를 천천히 첨가(예를 들어, 적가)시키는 것을 포함한다.
생성된 국소적 조성물은 약물의 과부하없이 향상된 프로스타글란딘 E1침투 및 생체이용율, 감소된 피부 손상 및 관련 염증, 및 투여 형태의 디자인에 있어서의 증가된 유연성을 포함하여, 상기 기술한 유리한 특성을 나타내었다. 이들 조성물은 다른 전달 방법과 관련된 낮은 생체이용율 및 신속한 화학적 분해를 회피하면서, 말초 혈관 질환, 남성 발기부전 및 프로스타글란딘 E1에 의해 치료되는 그 밖의 질환의 연장된 치료를 위해 사용될 수 있다. 환자의 피부에 본 발명의 국소적 조성물중의 프로스타글란딘의 도포는 미리결정된 양의 프로스타글란딘 E1이 환자에게지속적으로 투여되고 주입에 의한 더 많은 용량의 단일 또는 다중 투여로 인해 존재하는 바람직하지 않은 효과를 회피하도록 해준다. 지속적인 투여 속도를 유지시킴으로써, 환자의 표적 조직에서의 프로스타글란딘 E1수준은 최적의 치료학적 범위내에서 보다 잘 유지될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.01% 내지 약 5%의 개질된 폴리사카라이드 검; PGE1, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 약 0.001% 내지 약 1%의 프로스타글란딘; 약 0.5% 내지 약 10%의 DDAIP 또는 이의 염; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 약 0.5% 내지 약 10%의 저급 알코올; 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 약 0.5% 내지 약 10%의 에스테르; 및 산성 완충액을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는 조성물은 또한 약 2% 미만의 수크로오스 스테아레이트를 포함한다.
임의로 조성물은 또한 약 5% 미만의 에멀션화제를 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 또한 약 2% 미만의 에멀션화제를 포함한다. 적합한 에멀션화제에는 폴리소르베이트 예를 들어, 트윈, 글리세릴 모노올리에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린이 포함된다. 바람직한 에멀션화제는 트리미리스틴이다.
본 발명의 실시를 하기 실시예에 설명하였다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한한다기 보다는 본 발명을 예시하는 것이다. 프로스타글란딘 E1의 효과에불리한 영향을 주지 않는 조성물을 처리함에 있어서 변화는 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 범위내에 있을 것이다. 예를 들어, 착색제, 항미생물 보존제, 에멀션화제, 방향제, 프로스타글란딘 E1안정화제 등과 같은 추가적인 성분은 생성된 조성물이 상기 기술한 바와 같이 바람직한 특성을 보유하는 한 조성물중에 포함될 수 있다. 존재하는 경우, 보존제는 통상적으로 약 0.05 내지 약 0.30%의 양으로 첨가된다. 적합한 보존제에는 메틸파라벤(메틸 PABA), 프로필파라벤(프로필 PABA) 및 부틸하이드록시 톨루엔(BHT)이 포함된다. 적합한 방향제 및 방향제(fragrance)는 당분야에 공지되어 있고; 적합한 방향제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 5% 이하의 미르테놀, 바람직하게는 약 2%의 미르테놀이다. 본 발명의 조성물은 또한 요망되는 경우 소량, 약 0.01 내지 약 4중량%의 국소 마취제를 포함할 수 있다. 전형적인 국소 마취제는 리도카인, 디클로닌, 디부카인, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물을 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에서, 국소 마취제는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.5% 디클로닌이다.
약제학적 제조는 바람직하게 단위 용량 형태이다. 이와 같은 형태에서, 활성 성분을 적당한 양을 함유하는 단위 용량으로 분류된다. 단위 용량 형태는 포장된 제조물로, 여기서 약제학적 제조의 구별되는 양을 함유한 포장은, 즉, 굳은 플라스틱 디스펜서 또는 가소성 패킷이다.
본 발명의 또 다른 측면은 적합한 용기, 표시 안내서와 함께, 바람직하게는 미국 특허 제 6,224,573호에서 개시된 디스펜서와 같은 용기에 상기에서 기술된 대로 발기기능장애를 치료하기 위한 조성물을 포함하는 제조 물품이다. 대안적으로, 용기는 적합한 오리피스 크기를 가진 튜브, 예를 들어 연장된 팁 튜브, 파우치, 패킷, 또는 스퀴즈 바틀일 수 있고 임의의 적합한 물질, 예를 들어 단단한 플라스틱 또는 가소성 플라스틱으로 제조될 수 있다.
표시 안내서는 팜플렛, 제조 물품의 포장에 도포 또는 관련한 표시 형태로 나올 수 있다.
표시 안내서는 발기기능장애를 겪는 환자의 음경 주상와에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 제공하고, 성교전 약 5 내지 30분간 용기를 개구로 유도하지 않고 상기 환자가 음경을 발기한 상태로 유지하고 개구를 개방하며 주상와에 조성물을 위치시키도록 한다. 본 발명의 조성물과 기능적으로 관련된 표시 안내서는 본 발명에 따라서 발기기능장애를 치료하는 방법을 기술하는 경우 출판된다. 표시 안내서는 조성물이 임의의 특정 용도에 대하여 승인되기 전에, 책임있는 국가 통제 기관. 예를 들어 미국 식품 의약청에 의해 판매에 대하여 승인되어야만 한다는 점에서 본 발명의 중요한 측면이 있다. 상기 방법의 일부는 궁극적으로 팔릴 약제 조성물을 수반할 거라는 표시를 제공하는 것을 포함한다. 표시가 조성물의 정의 및 다른 항목 예를 들어, 임상 약학, 작용의 기작, 약제 내성, 약물 동력학, 흡수, 생체이용율, 금기 사항등을 포함할 경우에, 필수 용량, 투여 및 용례를 제공할 것이다. 이와 같이, 상기 조성물을 적당한 치료법 안내를 가진 디스펜서와 함께 환자에게 판매되기만 하면 약제의 알맞은 용례가 중요하다. 이와 같은 치료법 안내는 전에 본원에서 했던 치료 방법에 따라 용례를 기술할 것이다.
단위 용량 제조에서 활성 성분의 양은 다양할 수 있거나 특정 응용 및 혈관활성 프로스타글란딘의 효능에 따라 0.01mg 내지 1g으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 혈관활성 프로스타글란딘이 프로스타글란딘 E1인 경우에 약 0.05mg 내지 0.8mg 프로스타글란딘 E1이 존재하고, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 0.5mg 및 또 다른 구체예에서 약 0.2mg 내지 약 0.3mg으로 존재한다. 상기 조성물은 요망되는 경우 또한 다른 적합한 치료 제제, 예를 들어 피페라질 퀴나졸린 항고혈압제를 함유할 수 있다.
반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물은 성교전에 약 2 내지 30분에, 바람직하게는 성교전 약 10 내지 20분에 음경의 주상와에 도포하여야만 한다.
지시된 바와 다르지 않는다면, 각 조성물은 전통적으로 각 지시된 성분을 함께 혼합하여 제조된다.
실시예 1: 예시 조성물
예시 조성물 A를 하기와 같이 제조하였다. 파트 A를 에틸 알콜 5부분 중의 프로스타글란딘 E10.4부분(알프로스타딜 USP)을 용해시켜서 형성하였다. 다음으로, 도데실 2-(N,N-다이메틸아미노)-프로피오네이트 5부분을 알콜-프로스타글란딘 E1용액으로 혼합한후, 에틸 라우레이트 5부분을 혼합하였다.
파트 B를 물/완충 용액 pH 5.5로 출발하여 제조하였다. 물/완충 용액을 0.1M 용액을 생성하기 위하여 충분한 포타슘 포스페이트 모노하이드라이드를 정제수에 첨가하여 제조할 수 있다. 물/완충 용액의 pH를 강염기 용액(1N 수산화 나트륨) 및 강산(1N 인산)으로 5.5로 조정하였다. 완충 용액은 총 조성물의 약 80부분을 나타낸다. 본원에서 특정된 모든 부분은 중량 부분이다.
완충 용액에 에틸 라우레이트 0.5부분을 첨가하였다. 다음으로, 로우커스트 빈 검(분말 형태)를 완충용액으로 분산시키고 균질기를 사용하여 균질화시켰다. 하기의 표 1은 원료의 목록을 함유한다.
생성된 조성물은 패치 및 접착 스트립과 같은 지지 장치를 위한 필요없이 피부에 도포하기에 적합한 도말가능한 반고형체이다. 상기 조성물은 외형에서의 일정함 및 분리에서의 내성 모두가 있다.
표 1: 국소적 프로스타글란딘 E 1 조성물
추가적인 예시 조성물 B-H를 표 1에 열거된 원료를 사용하여 동일한 방법으로 제조하였다. 상기에서 언급한 대로, 다른 구체예에서, 조성물 H와 같은 조성물은 개질된 폴리사카라이드 검, 적합하게 개질된 갈락토만난 검, 예를 들어 개질된 구아 검을 포함할 수 있다.
또한 폴리아크릴산 중합체을 폴리사카라이드 검을 대신하여 사용할 수 있다.
실시예 2: 건강한 자원자에게 예시 조성물의 투여
반고형 프로스타글란딘 조성물, 조성물 H를 본 발명의 방법을 사용하여 건강한 자원자를 치료하는데 사용하였다. 주상와에 반고형 프로스타글란딘 조성물의 양을 포함하는 조성물을 위치시키는 경우 귀두에서 혈류의 증가 및 음경의 증가된 팽창을 초래하였다. 바람직한 구체예에서, 건강한 피검자를 치료한 경우 귀두의 팽창, 바람직하게는 음경 발기를 초래하였다. 본 연구를 발기기능장애없이 건강한 자원자 8명의 군집에 관하여 수행하였다.
연구 그룹의 일부 관련 특징을 표 2에서 요약하였다. ED를 겪고 있지 않는 건강한 자원자 8명은 27살 내지 64살의 범위를 가졌다(41.1±11.9, 평균±표준 편차). 치료 결과에 관한 추가적인 정보를 표 2에서 각각 건강한 자원자에 대하여 제공하였다.
개인의 주관적인 평가를 기준으로 평가를 수행하였다. 요약하면, 조성물의 투여가 개인의 성적인 경험을 기준으로 성교를 촉진시키기에 충분하게 발기된 경우에 환자들은 결과를 (+)로 보고하였다. 발기가 불충분하거나 단지 팽창만이 일어난 경우에, 환자들은 결과를 (±)로 보고하였다. 어떠한 변화도 없는 경우에 환자들은 결과를 (-)로 보고하였다. 상기 결과를 표 2에서 이런 방법으로 보고하였다.
본 연구 참여자에게 음경을 발기되도록 유지하고, 개구를 개방되게 하며 약제를 약제 용기를 개구로 유도하지 않고 주상와에 약제를 떨어뜨리도록 하여 주상와에 약제를 위치시키도록 지시하였다.
성욕적 자극없이 실시예 1의 조성물 H의 한번 투여후에 건강한 자원자 그룹에서 8명 모두가 증가된 팽창(음경의 폭 및 길이에서의 증가)을 보여주었다. 참여자 1명은 완전한 발기를 경험하였고 참여자 7명은 지속시간에서 60분 내지 180분 지속되는 팽창을 경험하였다. 이하 표 2를 참고하라. 반대 결과는 도포 부위에 모두 국한되고 지속시간이 짧았다.
표 2
개개의 조사: 건강한 자원자
자원자 연령 결과 부작용(국소 통증) 전신 부작용 발기 또는 팽창의 지속 시간 비고
1 27 ± 경증,일시적 무 약 2.5시간 사정이 일어남
2 33 + 경증,일시적 무 약 3시간 사정이 일어남; 사정후 발기유지함
3 35 ± 경증,일시적 무 약 2시간 사정이 일어남
4 35 ± 무 무 약 2시간 사정이 일어남
5 38 ± 경증,일시적 무 약 1.75시간 사정이 일어남
6 46 ± 경증,일시적 무 약 1.25시간 NA
7 51 ± 무 무 약 1시간 NA
8 64 ± 경증,일시적 무 약 1.5시간 NA
요약: 각 참여자는 1 내지 4회 투여를 받았고; 모든 참여자는 치료 효과를 보고하였다:7(±),1(±);모든 환자에서 1시간 이상의 지속. NA=적용불가.
실시예 3: ED 환자에게 예시 조성물을 투여
반고형 프로스타글란딘 조성물, 조성물 H를 본 발명의 방법을 사용한 이와 같은 치료를 필요로 하는 환자의 그룹에서 ED를 치료하는데 사용하였다. 주상와에서 반고형 프로스타글란딘 조성물의 양을 포함하는 조성물의 위치시키는 경우 귀두에서 혈류에서의 증가 및 음경의 증가된 팽창을 가져왔다. 바람직한 구체예에서, 상기 치료는 귀두의 팽창을 가져오고, 바람직하게는 음경 발기를 가져왔다. 본 연구에서는 ED 환자 13명의 군집에 관하여 수행하였다.
본 연구 그룹의 관련 특징을 표 3에서 요약하였다. 33 내지 68세(51.0±10.3, 평균±표준편차)의 범위인 ED 환자 13명을 탐색하고 시데나필 시트레이트(비아그라TM) 50mg의 경구 투여로 완전한 발기를 이루었다. 발기기능장애의 심각성을 발기 기능의 5-아이템 국제적 지표(5-Item International Index of Erectile Function:IIEF-5), 0 내지 25의 크기에서 보다 낮은 점수가 발기 기능의 보다 큰 정도를 나타내는 5개 표준 항목 질문서[문헌:Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Pena BM. Development and evaluation of an abidged, 5-item version of the International Index of Erectile Function(IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction.Int.J.Impot.Res.1999 Dec; 11(6):319-26]를 사용하여 환자 각각에 대하여 평가하였다. 치료 결과에 관한 추가적인 정보를 표 3에서 ED 환자 각각에 대하여 제공하였다.
상기 환자에게 음경을 발기되도록 유지하고, 개구를 개방되게 하며 약제 용기를 개구로 유도하지 않고 주상와에 약제를 떨어뜨리도록 하여 주상와에 약제를 위치시키도록 지시하였다.
개인의 주관적인 평가를 기준으로 평가를 수행하였다. 요약하면, 조성물의 투여가 개인의 성적인 경험을 기준으로 성교를 촉진시키기에 충분하게 발기된 경우에 환자들은 결과를 (+)로 보고하였다. 발기가 불충분하거나 단지 팽창만이 일어난 경우에, 환자들은 결과를 (±)로 보고하였다. 어떠한 변화도 없는 경우에 환자들은 결과를 (-)로 보고하였다. 상기 결과를 표 3에서 이런 방법으로 보고하였다.
ED 그룹에서, 치료후에 성욕적 자극(청각-시각적인 성적 자극("AVSS"), 즉, 성욕적 비디오테이프를 보여줌)으로 환자 7명이 완전한 발기를 하게 되었다. 또 다른 환자 4명은 치료후에 성욕적 자극으로 약간의 팽창을 경험한 반면, 남은 환자 2명은 현저한 변화를 가지지 않았다. 하기 표 3을 참조하라.
반대 결과는 도포 부위에 모두 국한되고 지속시간이 짧았고; 어떠한 전체 부작용를 관찰할 수 없었다. 환자 2명이 의학적인 도움을 필요로 하지 않는 국소 자극으로 인하여 본 연구로 부터 제외되었다. 프로스타글란딘 E10.3mg을 함유한 국소 조성물 H의 한번 투여로 치료한 후에 성욕적 자극에 의해 대부분의 ED 환자(7/13)이 성교를 위한 충분한 발기를 하게 되었다. 추가의 환자 4명은 동일한 치료에 반응하여 약간의 팽창을 가졌고 단지 13명의 환자중 2명이 어떠한 변화도 경험하지 못하였다.
표 3
개별적인 조사: ED 환자
Pt. 연령 IIEF-5 점수 결과 부작용(국소 통증) 내재하는 질병
1 33 5 ± +부종 당뇨병 타입 I
2 42 5 ± + 우울증
3 43 7 + ± 직장암 수술 후에 유기성 ED & 사정 장애
4 44 5 + + 심인성 ED
5 47 10 + ± 심인성 ED, 남성 불임
6 49 9 ± + 유기성 ED
7 50 6 ± - 당뇨병 타입 II(8년 병력)
8 51 9 - - 심인성 ED
9 52 7 + - 심인성 ED
10 52 12 + ± 당뇨병, C 형 간염
11 65 11 + - 전립선비대
12 67 15 + ± 심인성 ED
13 68 15 - ++ 전립선비대
요약: 환자 각각은 1 내지 4회 투여를 받았고; 환자 7명(+), 환자 4명(±), 환자 2명(-)이었다. 국소 통증과 같은 부작용은 환자 9명이 있었고; 전신 부작용은 아무도 없었다.
실시예 4: 혈류 증가의 객관적인 측정
귀두 미세순환에서의 증가를 객관적으로 측정하는 경우 레이저 도플러 플로우미터(PeriFlux System 5000, Perimed, 스웨덴)을 사용하여 수득하였다. 수득된 기록의 예를 도 3에서 도시하였다. 각 환자에서 ED의 정도를 발기기능장애의 국제적인 지표의 5개 항목 양식("IIEF-5")을 사용하여 평가하였다. 환자 및 결과의 요약은 하기 표 4에서 나타내었다.
도 3은 발기 기능이상을 나타내지 않는 65세 고령 환자(IIEF-5 점수:24, BP 137/82)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.3mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후(좌측화살표)에 혈류가 증가하여 14분에 발기되는 것을 도시하고(우측 화살표);
도 4는 발기 기능이상을 나타내는 51세 고령 환자(IIEF-5 점수:10, 중증 ED)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 9분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시하고;
도 5는 발기 기능이상을 나타내는 57세 고령 환자(IIEF-5 점수:15, 보통 ED, BP 124/50)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 4분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시하고; 및
도 6은 발기 기능이상을 나타내는 56세 고령 환자(IIEF-5 점수:9, 중증 ED, BP 144/88)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로서 좌측 화살표가 지시하는 시점에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시하고, 처리후에 혈류의 증가하여 7분이 지나고 귀두가 팽창하게 되는 것을 도시한다(우측 화살표).
표 4
레이저 도플러 플로우미터에 의한 귀두 미세순환의 측정
Pt 연령 IIEF-5 점수 귀두 팽창에서 시간(분) AVSS로 인한 강직한 발기 내재하는 질병 PGE1 용량(mg)
14 65 24 14 + 노화 관련성 0.3
15 57 15 5 + 심인성 ED 0.2
16 56 9 약 7 ± 혼합성 ED 0.2
17 51 10 약 8 + 심인성 ED 0.2
18 62 2 9 - 우울증 0.2
19 45 13 2 + 심인성 ED 0.2
20 29 7 4.5 - 중증 신경증 0.2
21 61 4 약 7 - 혼합성 ED 0.2
22 62 4 4 - 심인성 ED 0.2
23 60 14 6 + 심인성 ED 0.2
요약: 청각-시각 성적 자극(AVSS)으로 인한 강직한 발기는 (+)환자 5명, (±)환자 1명, (-)환자 4명이었고; 귀두 팽창에서 지속 시간은 2 내지 14분이었고 반대 결과는 없었다.
도 7A 및 도 7B는 발기 기능이상을 겪는 60세 고령 환자(IIEF-5 점수:14, 보통 ED, BP 145/88)의 음경 귀두에서 혈류의 레이저 도플러 플로우미터 측정 결과의 그래프로 프로스타글란딘 E10.2mg을 포함하는 반고형 조성물로 본 발명의 방법을 사용하여 처리전, 처리중 및 처리후를 도시한다. 도 7A:화살표로 지시된 시점에서 성적인 자극("SS(-)")의 부재하에서 프로스타글란딘 E10.2mg을 투여하고 처리후에 혈류에서의 증가를 도시하고, 귀두는 약 6분이 지난후에 팽창하게 된다(화살표). 귀두 혈류가 10분내에 생리학적으로 정상적인 발기동안에 예상되는 수준으로 증가하였으나, 성적인 자극부재에서 연구의 조건 및 환경하에서는 어떠한 발기도 발달되지 않았다.
도 7B에서, 청각-시각적인 색정적 자극("AVSS(+)")의 존재에서 투여된 동일한 용량의 프로스타글란딘 E1이 귀두 혈류 및 팽창에서 보다 크고 신속한 증가를 생성하였다. 한시간 이상 동안 유지된 강직한 발기를 수득하였다.
특정 기작으로 알려지지 않았지만, 주상와에서 반고형 프로스타글란딘 조성물을 위치시키는 것을 포함하는 본 발명의 치료는 프로스타글란딘 E1을 음경 귀두의 조직 및 요도 해면체로 침투를 가져온 것으로 생각되었다. 귀두에서 프로스타글란딘 E1의 효과는 혈류에서의 신속한 증가 다음에 귀두 및 음경 전체로서의 팽창을 일으켰다. 청각-시각적인 색정적 자극의 존재에서, ED 환자의 음경 팽창은 성교를 위해 적당한 지속적인 발기로 진행될 수 있다.
실시예 4의 연구에서, 청각-시각적인 성욕적 자극의 존재에서, 프로스타글란딘 E10.3mg을 포함하는 조성물을 투여하는 경우 대부분의 ED 환자(7/13)에서 성교를 위한 충분한 발기를 가져왔고; 추가의 ED 환자 4명은 동일한 치료에 반응하여 약간의 팽창을 가졌다. 단지 13명의 환자중 2명이 어떠한 변화도 경험하지 못하였다. 청각-시각적인 성욕적 자극의 존재에서, ED(IIEF-5 점수: 24, 환자 14, 표 4 및 도 3)를 겪고 있지 않는 환자에게 프로스타글란딘 E10.3mg을 투여하는 경우 성교에 적합한 발기를 가져왔다.
실시예 5의 연구에서 프로토콜을 수정하여 귀두 미세순환의 객관적인 측정을 추가하였다. 프로스타글란딘 E1(0.2mg)의 보다 적은 용량을 ED 환자에게 투여하였다. 청각-시각적인 색정적 자극의 존재에서, 프로스타글란딘 E1의 이러한 보다 적은 용량을 투여하는 경우 ED 환자 9명중 4명에게서 성교에 충분한 발기로 진행하는 음경 팽창을 가져왔다. 또 다른 ED 환자는 동일한 치료에 반응하여 약간의 팽창을가졌고 단지 ED 환자 9명중 2명이 어떠한 변화도 경험하지 못했다. 이와 같이 프로스타 글란딘 E1의 보다 적은 용량을 투여하는 경우에 성교에 충분한 발기가 되는 치료한 ED 환자의 보다 낮은 비율을 가져온 반면, ED 환자의 많은 비율은 성교하기에 충분하지 않거나 변화가 없는 팽창을 보였다.
특정 기작이 알려지지 않았으나 성욕적 자극은 ED 환자에서 발기를 일으키기 위하여 본 발명의 프로스타글란딘 E1조성물로 치료하는 것과 함께 니트릭 옥사이드("NO") 매개된 시스템을 통해 작용할 수 있는 것으로 생각되었다.

Claims (38)

  1. 음경 귀두에서 혈류를 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 환자의 주상와에 위치시키는 단계; 및
    후각적인 자극, 시각적인 자극, 청각적인 자극 및 촉각적인 자극으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성욕적 자극을 제공하는 단계를 포함하는 발기기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 발기기능장애를 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이 혈관활성 프로스타글란딘; 침투 인핸서; 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택된 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하는 방법.
  2. 음경 귀두에서 혈류를 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 환자의 주상와에 위치시키는 것을 포함하는 환자의 음경 귀두에서의 미세순환을 증강시키는 방법으로서,
    상기 조성물이 혈관활성 프로스타글란딘; 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된)-알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 폴리사카라이드 검; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분; 및 산성 완충 시스템을 포함하는 방법.
  3. 음경 귀두에서 혈액 미세순환을 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 환자의 주상와에 위치시키는 단계; 및
    후각적인 자극, 시각적인 자극, 청각적인 자극 및 촉각적인 자극으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성욕적 자극을 제공하는 단계를 포함하는 발기기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 발기기능장애를 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이 혈관활성 프로스타글란딘; 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된)-알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 폴리아크릴산 중합체; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하는 방법.
  4. 음경 귀두에서 혈액 미세순환을 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 환자의 주상와에 위치시킴으로써 음경 귀두의 팽창을 유발하는 단계를 포함하는 환자의 음경 귀두의 팽창을 유발하는 방법으로서, 상기 조성물이 혈관활성 프로스타글란딘; 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된)-알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산으로구성된 군으로부터 선택된 중합체; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하는 방법.
  5. 음경 귀두에서 혈액 미세순환을 증가시키기에 유효한 양의 반고형 혈관활성 프로스타글란딘 조성물을 환자의 주상와에 위치시키는 단계; 및
    후각적인 자극, 시각적인 자극, 청각적인 자극 및 촉각적인 자극으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성욕적 자극을 제공하는 단계를 포함하는 발기기능장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 발기기능장애를 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이 약 0.05mg 내지 약 0.8mg의 프로스타글란딘 E1; 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된)-알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-하이드록시-PGA1, 19-하이드록시-PGB1, PGE2, PGA2,PGB2, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3, PGF3및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 및 제 3항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리아크릴산 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 및 제 3항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 전단 박화(shear-thinning) 폴리사카라이드 검임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 전단 박화 폴리사카라이드가 갈락토만난 검임을 특징으로하는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 전단 박화 폴리사카라이드 검이 개질된 갈락토만난 검임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 개질된 갈락토만난 검이 개질된 구아 검임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 침투 인핸서가 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된)-알칸올 알카노에이트, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 침투 인핸서가 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분이 하나 이상의 지방족 C8내지 C30에스테르임를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분이 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 글리세릴 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분이 글리세릴 모노올리에이트, 트리올레인, 트리미리스틴, 트리스테아린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 글리세릴 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 산성 완충 시스템이 조성물을 위해 약 3 내지 약 6.5의 범위에서의 완충된 pH 값을 제공함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수크로오스 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄 알코올 및 글리세릴 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 에멀션화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 에멀션화제가 글리세릴 모노올리에이트, 트리올레인, 트리미리스틴, 트리스테아린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 글리세릴 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 5% 이하의 미르테놀을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 보존제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 국소 마취제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 방향제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 5항에 있어서, 프로스타글란딘 E1이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 5항에 있어서, 프로스타글란딘 E1이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  29. 표시 안내서와 함께 적합한 용기내에서 혈관활성 프로스타글란딘, 침투 인핸서, 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체, 친유성 성분 및 산성 완충 시스템을 포함하는 조성물의 단위 용량을 포함하는 제조 물품.
  30. 제 29항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.05mg 내지 약 0.8mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 제조 물품.
  31. 제 29항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 제조 물품.
  32. 제 29항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 제조 물품.
  33. 음경 귀두에서 혈류를 증가시키기에 유효한 양의 혈관활성 프로스타글란딘; 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제; 침투 인핸서; 폴리사카라이드 검 및 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체; 지방족 C1내지 C8알콜, 지방족 C8내지 C30에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친유성 성분, 및 산성 완충 시스템을 포함하는 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제가 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 프라조신, 테라조신, 트리마조신 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 33항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.05mg 내지 약 0.8mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 33항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 33항에 있어서, 혈관활성 프로스타글란딘이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제 33항에 있어서, 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제가 약 0.1mg 내지 약 2.0mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
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