KR950011013B1 - 칼시토닌 유전자 관련 펩티드를 함유하는 발기 기능장해 치료용 약물 - Google Patents

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Description

칼시토닌 유전자 관련 펩티드를 함유하는 발기 기능장해 치료용 약물

본 발명은 발기 기능 장해의 치료를 위한 "칼시토닌(calcitonin) 유전자-관련 펩티드" 및 그의 동족체의 용도에 관한 것이다.

이들 펩티드는 예를들어 공개 유럽특허 명세서 제0,212,432호 및 미국 특허명세서 제4,530,838호와 제4,687,839호에 기재되어 있으나, 단지 기억력에 대한 작용, 고통에 대한 과민성 및 혈압과 위액분비의 저하에 대해 알려져 있다.

40대 남성 약 5% 및 60대에서 20%가 발기 기능장해를 겪고있다. 성교능력의 상실로 인하여, 남성 및 특히 젊은 사람의 신체, 정신 및 사회적 자신감이 흔들리며, 만성적 발기 기능장해가 있는 환자는 그들의 성감과 인격이 불확실하게 되며 병이 있는 것으로 간주된다.

1970년대까지 정신병 원인에 기인된 성교능력 곤란의 치료를 위하여 정신 요법 수단외에, 논쟁여지가 있는 테스토스테론과 아프로디시악이 사용되었다. 발기에 대한 심리학적 연구 직후, 환자의 60% 이상이 기관 원인이 발기 곤란을 유발시키며, 천골중앙의 부교감신경 부분으로부터 자율원심성, 신경전달물질, 음경동맥의 확장, 해면상 공간의 이완 및 정맥압박이 역할을 한다고 확인되었다. 그 경우 중 70% 이상에서, 병리상 동맥 혈액공급 또는 해면상 공간으로부터 비정상적으로 증가된 정맥 드레이니지(drainage)와 같은 맥관 인자가 근본적으로 관여한다. 그 경우 중 신경원 방해가 약 20%이다.

이와 같이 기관적으로 야기된 기능 장해에 대하여 혈관 활성 물질, 이를테면 요힘빈, 페녹시벤즈아민, 테르부탈린, 베타에콜, 레보도파, 베라파밀 또는 데오필린을 사용한 경구 치료가 소용없다고 입증되었다. 전립선 이식 또는 혈관 재생 수술의 이용 외에 파파베린(Virag, Lancet, 2,938, 1982), α-수용체 차단 페녹시벤즈아민(Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332/1983) 및 파파베린과 α-수용체 차단 펜톨아민(Stief, Urologe A, 25, 63/1986)의 해면상내 주사가 성공적이라고 입증된 바 있다. 후자의 치료방법은 환자 자신이 수행할 수 있으며 발기 조직자가 주사 치료로 칭해진다.

그러나, 파파베린 사용의 경우 지속발기의 위험성과 함께 때로 바람직하지 못한 지속된 발기, 페녹시벤즈아민의 사용의 경우에 바람직하지 못한 고통, 그외에 이 화합물의 발암 가능성 때문에 유동치 못하다고 입증된 바 있다.

동물실험(시노몰그스(Cynomolgus) 원숭이)에서, 12개월 기간에 걸쳐 1주당 파파베린을 해면상내로 1-2회 주사한 경우, 발기 조직의 추가 일부에서 광범위한 섬유 형성은 사람의 경우에 장기간 결과가 극도로 음성이었음이 확인된 바 있으며, 따라서 해면체에서의 섬유형성의 경우 발기가 더이상 성취될 수 없다.

단지 단기간의 발기 경우에, 아세틸콜린의 이용은 강한 전신 부작용을 유발시키며 프로스타글란딘 E₁의 주사는 극도의 고통때문에 환자에 의하여 거부된다.

따라서, 본 발명의 목적은 포유류에서, 특히 사람에게서 상기 언급된 부작용 발생없이 신경원, 동맥, 신경전달물질원인성, 근육병적, 정맥 또는 정신적 발기 기능장해의 치료를 위한 약제 조성물을 개발하고 제조하는 것이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 강한 혈관확장 특성을 나타내는 칼시토닌 유전자의 선택적 스플라이싱에 의하여 지정되는 구조, 즉 소위 "칼시토닌 유전자-관련펩티드"(CGRP)인 다음식(I)에 기원을 둔 천연 펩티드를 해면상내로 주사하는 것이 발기를 초래함을 알게 되었다.

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-

Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val- (1)

Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-

Ala-Phe-NH₂

뿐만 아니라, 사람의 "칼시토닌 유전자-관련펩티드"(h-CGRP)는 유기체에서 넓게 발생하므로, 후속적인 섬유형성 위험없이 치료에 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 포유류 및 바람직하게는 사람의 발기 기능장해의 치료용 약제 조성물 제조를 위한, "칼시토닌 유전자-관련 펩티드(이후 CGRP로 지칭)", 그 동족체 및 보다 큰 펩티드의 일부 서열 또는 전체 서열로서 이들, 바람직하게는 다음 일반식(II)의 아미노산 서열 및 약리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로 :

상기식에서 R¹은 수소원자 또는 다음 일반식(III)의 라디칼이며 :

R²-T- (III)

상기식에서 T는 Ala 또는 Ser이고 R²는 수소원자 또는 탄소원자수 4개까지의 아실 라디칼, 바람직하게는 아세틸 라디칼이며, X와 Y는 별도로 메틸렌 라디칼 또는 황원자이고 Q는 Asp 또는 Asn이고,

A는 Asp, Asn, Glu 또는 Gly이고,

B는 Phe 또는 Leu이고,

D는 Met 또는 Val이고,

E는 Gly 또는 Val이고,

G는 Asn, Ser 또는 Asp이고,

K는 Lys 또는 Glu이며,

L과 M은 어떤 아미노산이라도 좋으나 바람직하게는 L이 Ala, Phe, Pro, Glu, Ser, Ile, Leu, Val, Tyr, Hypro, Gln, Hse, Thr, Asp 또는 Asn이며 특히 바람직하게는 Ala, Val, Leu, Ile, Thr, Asp, Asn, Glu이고, M은 바람직하게는 Phe, Pro, Hypro, Tyn, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp, Asn, Glu 또는 Gln이며, R³는 히드록실 또는 아미노기 또는 추가의 아미노산, 바람직하게는 Gly 또는 Tyr이거나, 또는 다음 펩티드 서열 중 한가지이거나

-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,

-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg 또는

-Gly-Lys-Lys-Arg,

이 펩티드의 동족체이거나, 사슬의 C-말단 잔기에서 아미노산 10개까지 단축될 수 있는 이 펩티드의 일부 서열이다.

또한 본 발명은 상기 펩티드를 함유한 약제조성물 또는 상기 언급된 펩티드를 사용한 포유류 및 사람의 발기 기능장해의 치료에 관한 것이다.

일반식(I)의 펩타미드가 사람의 CGRP인 것이 바람직하다.

일반식(II)의 펩티드에서 X 및 Y가 동시에 황원자, 바람직하게는 분자내 이황화 다리를 의미하는 경우, 펩티드가 또한 분자내 이황화 다리의 형성에 의하여 이합체로서 존재할 수 있으며, 그 경우 머리-머리, 즉 평행, 그러나 바람직하게는 머리-꼬리, 즉 비평행 연결이 가능하다.

명명법의 국제적 규약에 따라, 상기 언급된 아미노산에 대한 약호는 유리산 및 L-과 D-형태, 바람직하게는 L-형태를 나타내며, α-아미노기는 왼쪽편에 카르복실기는 오른쪽편에 위치한다. α-아미노기에서의 수소원자의 결핍은 약호의 왼쪽에 하이픈으로 표시된다. 카르복실기에서의 하이드록시기의 결핍은 약호의 오른쪽에 하이픈으로 표시된다.

본 발명은 또한 본초의학적 이유로 인해 약리학적으로 허용되는 염으로 전환되는 일반식(II) 화합물의 용도에 관한 것이다. 염은 무기 또는 유기산으로 염기의 중화에 의하여 통상의 방식으로 얻어진다. 무기산은 예를들어, 염화수소산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산일 수 있으며 유기산은 예를들어 초산, 타르타르산, 락트산, 프로피온산, 글리콜산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 타닌산, 숙신산, 알긴산, 벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 신남산, 만델산, 시트르산, 말산, 실리실산, 3-아미노살리실산, 아스코르브산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, 옥살산, 아미노산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산 또는 나프탈렌-2-술폰산일 수 있다.

적어도 하개의 카르복실기와 적어도 한개의 염기성 기, 예를들어 아미노기를 함유한 펩티드가 그들의 내부염 형태로 사용될 수 있다.

추가로, 유리 카르복실기를 기초로 하여 금속염 또는 암모늄염으로 전환된 상기 언급된 펩티드들도 사용될 수 있다. 금속염은 예를들어 아연, 철, 나트륨, 칼륨, 바륨, 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘염일 수 있으며, 암모늄염은 암모니아 또는 유기아민으로 처리하여 얻은 염일 수 있으며, 그 경우에 지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족 또는 아르지방족 일차, 이차 또는 삼차 모노-, 디- 또는 폴리아민, 그외에 헤테로고리 염기, 예를들어 알킬성분이 탄소원자수 6개까지 포함하는 알킬아민, 이를테면 트리에틸아민; 알킬성분이 탄소원자수 6개까지 포함하는 히드록시아민, 이를테면, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민, 2-히드록시에틸-디에틸아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민; 또는 카르복실산의 염기성지방족 에스테르, 이를테면 4-아미노벤조산 2-디에틸아미노에틸 에스테르, 알킬렌아민, 예를들어 1-에틸피페리딘; 시클로알킬아민, 이를테면 디시클로헥실아민; 또는 벤질아민, 이를테면 N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 또는 피리딘형의 염기, 예를들어 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제 조성물은 통상의 보조제, 담체 및 첨가물질외에 일반식(II)의 화합물 및 상기 기능장해의 치료를 위한 그들의 염의 유효 투여량을 함유한다. 투여량은 종, 체중, 연령, 개별상태 및 투여방법에 따른다.

투여형태로서, 비경구 조성물 뿐 아니라 국부조성물, 예를들어 로션, 크림, 액제, 겔, 스프레이, 탄성액 경고, 경피 시스템 또는 콘돔용 코팅으로 사용될 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 단위 투여량당 일반식(II)의 화합물 0.5㎍-1mg 및 바람직하게는 5-500㎍을 함유하며, 개별 투여량 단위형태, 예를들어 앰플 또는 약병단위로 존재할 수 있다. 활성물질의 용액을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 수용액, 특히 등장액 또는 현탁액이 사용된다. 이들 주사형태는 마무리된 제제로서 이용될 수 있으며, 먼저 활성 화합물을, 예를들어 동결건조물 형태로, 필요한 경우 추가의 고체 담체 물질과 함께, 필요한 용매 또는 현탁제와 사용전에 혼합시켜 제조될 수 있다. 비경구 뿐 아니라 국부형태를 살균처리할 수 있으며 그리고/또는 임의로 보조물질, 예를들어 방부제, 안정화제, 습윤제, 침투제, 유화제, 분산제, 가용화제, 삼투압조절용 또는 완충용 염 및/또는 점도 조절제를 함유한다.

이러한 첨가제는 예를들어 타르트레이트 및 시트레이트 완충액, 에탄올 및 착물 형성제(이를테면 에틸렌 디아민-테트라초산 및 그의 비독성 염)일 수 있다. 점도 조절을 위하여 예를들어 액상 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 텍스트란 또는 젤라틴이 사용될 수 있다. 고체 담체 물질은 예를들어, 전분, 락토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 탈크, 고분산 규산, 고분자량 지방산(이를테면 스테아르산), 젤라틴, 한천-한천, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방 및 고체 고분자량 중합체(이를테면 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.

비경구 또는 국부용 오일상 현탁액은 식물성, 합성 또는 반합성 오일, 예를들어 지방산 사슬내 8-22개 탄소원자를 함유한 모노- 내지 트리히드록시 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 그 이성체, 글리콜 또는 글리세롤로 에스테르화된 팔미트산, 라우르산, 트리데실산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키산, 미리스트산, 베헨산, 펜타데실산, 리놀레산, 엘라이드산, 브라시드산, 에루크산 또는 올레산을 함유할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르는 예를들어 상업적으로 이용가능한 미글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미네이트, 이소프로필 스테아레이트, PEG 6-카프르산, 포화지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, 에틸올레에이트, 왁스상 지방산 에스테르, 이를테면 합성 오리항문샘지방, 코코넛 지방산 이스프로필 에스테르, 올레일 올레에이트, 데실올레에이트, 에틸 락테이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 폴리올 지방산 에스테르 등이다. 또한 점도를 변화시키는 실리콘유 또는 지방 알코올, 예를들어 이소트리덱실 알코올, 2-옥틸-도데칸올, 세틸-스테아릴 알코올 또는 올레일 알코올 또는 지방산, 예를들어 올레산이 사용될 수 있다. 또한, 식물성유, 예를들어 캐스터유, 알몬드유, 올리브유, 참깨유, 면실유, 낙화생유, 콩유가 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 언급된 물질은 분산제의 특성을 가지며, 즉 특히 피부에서 잘 퍼진다.

용매, 겔 형성제 및 가용화제로서, 물 또는 물과 섞이는 용매가 사용될 수 있다. 이와같은 목적을 위하여, 예를들어 알코올, 이를테면 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 2-옥틸-도데칸올 또는 폴리에틸렌글리콜, 프탈레이트, 아디페이트, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 디- 및 트리-프로필렌 글리콜, 왁스, 메틸 셀로솔브, 셀로솔브, 에스테르, 몰폴린, 디옥산, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 시클로헥사논 등이 사용될 수 있다.

필름 형성제로서, 물 뿐만 아니라 유기 용매에서 용해되거나 또는 팽창하며 건조후 어떤 종류의 필름을 형성할 수 있는 셀룰로스 에스테르, 예를들어 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 가용성 전분이 사용될 수 있다.

또, 겔과 필름 형성제 사이의 혼합 형태가 이용될 수 있다. 이와 같은 경우에 특히 이온성 매크로분자, 예를들어 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 나트륨 아밀로펙틴 세미글리콜레이트, 알긴산 또는 나트륨염으로서 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아라비아 검, 크산탄 검, 구아 검 또는 캐라게난이 사용된다.

추가 배합 부항제로서 글리세롤, 다양한 점도의 파라핀, 트리에탄올 아민, 콜라겐, 알란토인, 노브안티솔산 및 향유가 사용될 수 있다.

배합에, 텐시드(tenside), 유화제 또는 습윤제, 예를들어 나트륨 라우릴 술페이트, 지방 알코올 에테르술페이트, 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피온네이트, 폴리옥시에틸화 캐스터유, 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 세틸알코올, 레시틴, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴라옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, 세틸 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 모노-디알킬 폴리글리콜에테르 오르토인산 모노에탄올아민염의 사용이 필요할 수 있다.

원하는 배합물의 제조를 위하여, 에멀젼의 안정화를 위하여 또는 활성물질, 이를테면 산화방지제, 예를들어 토코페롤 또는 부틸히드록시 아니솔, 또는 방부제, 예를들어 p-히드록시벤조산 에스테르의 파괴 방지를 위하여 안정화제, 이를테면 몬트모릴로나이트 또는 콜로이드성 규산이 필요할 수 있다.

침투촉진을 위하여, 경피 배합물은 양호한 피부 양립성의 유기용매, 예를들어 에탄올, 메틸피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 올레일 알코올, 옥탄올, 리놀레산, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 솔케탈 또는 디메틸 술폭시드를 함유하는 것이 바람직하다.

종래의 살균 및 방부 조건하에서 제제의 생산, 충진 및 밀봉을 수행한다. 국부 또는 경피 용도로 간편하게 사용하기 위하여 개별 투여단위로 포장하는 것이 바람직하다. 비경구 형태의 경우에서와 마찬가지로, 가능하게는 안전성을 이유로 활성물질 또는 조합물의 냉동 건조물을 필요하면 고형담체 물질 및 필요한 용매등과 함께 개별로 포장한다.

본 발명의 추가 일예는 상승작용 물질, 예를들어 아데노신; 비타민, 예를들어 비타민 A 또는 H; 프로스타글란딘, 예를들어 E₁; 펩티드, 예를들어 테트라펩티드 Asp-Leu-Gln-Ala와 조합하여, 칼슘 길항근, 이를테면 니페디핀, 베르아파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 프레닐아민, 펜딜린, 테로딜린, 니스알티핀, 니트레디핀 또는 페르헥실린과 함께 사용하는 일반식(I) 화합물의 용도이다. α-수용체 차단제, 예를들어 펜톨아민 메탄술포네이트, 페녹시벤즈아민 또는 미녹시딜, 또는 연근육조직 완하제, 예를들어 파파베린과도 함께 조합하여 사용할 수 있다. 언급된 테트라펩티드 Asp-Leu-Gln-Ala을 단독으로 또는 본 발명에 따른 목적을 위하여 앞에서 언급된 물질과 조합하여 사용할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하는 목적으로 제공된다.

[실시예 1]-주사액

사람의 CGRP 50mg을 나트륨 클로라이드 750mg과 함께 증류수에 용해시키고, 1N 염산으로 pH 3.7로 조절한 다음 증류수로 100ml까지 만들어 0.5ml 앰플에 충전시킨다.

[실시예 2]-국부투여용 용액

국부투여용 용액을 CGRP 500mg, 이소프로필 미리스테이트 2ml 및 에탄올 10ml로부터 재조한 다음 투여한 단위 2ml로 포장한다.

[실시예 3]-경피 경고

리놀레산 10g과 프로필렌 글리콜 90g을 혼합한 다음 이 혼합물에 CGRP 5g을 용해시킨다. 한쪽면이 합성 수지로 피복된 가아제 스퀘어를 이 용액에 함침시킨 다음 알루미늄 포일사이에서 밀봉한다.

[실시예 4]-확산성 겔

정제수 94g을 70℃로 가열한 다음 CGRP 10g과 혼합한다. 에틸 p-히드록시벤조에이트 0.2g 첨가 후, 얻어진 용액에 메틸, 히드록시에틸-셀룰로스를 분산시킨다. 그후 교반하면서 혼합물을 냉각시킨다. 냉각후, 점도 90Pa.s인 고점성 겔을 얻는다.

[실시예 5]-물내 오일(w/o) 에멀젼

제1배치에, 포화 지방산, 지방 알코올, 울 왁스, 광물유 및 비이온성 유화제로 이루어진 혼합물 7g을 수조에서 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르 2.5g, 세틸 알코올 3g 및 이소프로필 팔미테이트 3.0g에 넣고 70℃로 가열하여 균일하게 용융시킨다. 제2배치에, 정제수 80g을 교반하면서 프로필렌 글리콜 3g과 혼합한 다음 70℃로 가열한다. 얻어진 혼합물을 CGRP 5g 및 방부제 200mg과 혼합시킨다. 얻어진 투명액을 70℃에서 교반하면서 제1배치로 유화시킨다. 이와같이 얻어진 에멀젼을 40℃로 냉각시킨 다음 증발로 인한 물의 손실을 보충한다. 에멀젼을 30℃로 냉각시키고 포장한다.

[실시예 6]-액상 경고

CGRP 5g을 벤젠 알코올 5g, 이소프로필 스테아레이트 6g, 또는 동량의 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 팔미테이트/이소프로필 스테아레이트 혼합물, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 10g 및 이소프로판올 89g의 혼합물에 용해시킨다. 액상으로 사용하기 위하여 개별 투여량 단위로 용액을 포장할 수 있으며, 종래의 분사체와 함께 스프레이로 포장할 수도 있다.

[실시예 7]-오일-물 에멀젼

종래의 방법에 따라, CGRP 5g, 팔미트산과 스테아르산의 모노- 및 디글리세라이드 혼합물 9g, 약 12mole의 에틸렌옥사이드와 함께 세틸 스테아릴 알코올 3g, 2-옥틸도테칸올 10g, 매우 점성 큰 파라핀 5g, 벤질알코올 5g 및 PHB 에스테르 500mg의 혼합물을 제조하고, 탈염수로 100g으로 만든다.

[실시예 8]-연성 크림

이러한 크림은 예를들어 CGRP 5g, 팔미틴과 스테아르산의 모노- 및 디글리세라이드 4g, 세틸 팔미테이트 4g, 약 12mole의 에틸렌 옥사이드와 함께 세틸스테아릴 알코올 1g, 약 30mole의 에틸렌 옥사이드와 함께 세틸스테아릴 알코올 1g, 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 말미테이트/이소프로필 스테아레이트 혼합물 5g, 매우 분자량이 크고 약간 가교된 폴리아크릴산 0.5g, 니트륨 히드록사이드(45%) 0.11g 및 글리세롤 3g을 함유하여 탈염수로서 100g으로 만든다.

[실시예 9]-비유지성 에멀젼

데실 올레에이트 2.5g, 이소프로필 미리스테이트 2.5g, 저점도 파리핀 4g, 폴리에틸렌 스테아레이트 0.9g 및 소르비탄과 글리세롤 지방산 에스테르 0.6g의 혼합물을 70℃에서 10분간 교반한 다음 용융시킨다. 교반하면서 용융혼합물을 탈염수 50g, CGRP 500mg 및 알단토인 100mg의 75℃ 용액에 첨가한 다음 45℃로 냉각시킨다. Turrax 교반기로서 분산시키고, 이어서 2시간동안 팽창시킨 다음 니트륨 히드록시드 45% 수용액 0.15g으로 중화시킨 에탄올 10g, 카르보폴 934(약하게 가교된 폴리아크릴산) 0.7g 및 탈염수 22.95g의 카르보폴 점액을 이 온도에서 첨가시킨다. 40℃에 도달할 때, 콜라겐 1g을 다시 첨가시킨다. 끝으로, 가능하게는 항유 0.6g을 첨가한 후 원에멀젼을 고압 균질기에서 20-25℃로 균질화시킨다.

[실시예 10]-젤라틴 용액

젤라틴 용액을 위하여, CGRP 10㎍, 젤라틴 150mg 및 페놀 4.7mg을 증류수로 1ml로 만든 다음 1ml의 양으로 약병에 충적한다.

[실시예 11]-스프레이

CGRP 200㎍을 미글리콜(Miglycol) 812 3.5ml 및 벤질 알코올 0.08g의 혼합물에 현탁시킨다. 이 현탁액을 측정 밸브가 있는 용기에 충전한다. 프레온 12 5ml를 측정밸브가 달린 용기에 충전한다. 교반에 의하여, 미글리콜-벤질 알코올 혼합물에 프레온을 용해시킨다.

본 발명에 따른 목적에 대하여 약물의 효과를 다음의 약리학적 연구에 의하여 제시한다.

게트아민 마취(30mg/kg 근육내)하에 체중 4.3-8.3kg인 시노몰구스 원숭이 7마리를 대상으로 필요한 생체내 실험을 수행하였다.

원숭이를 배면 위치로 놓았다. 살균 조건하에, 21-G 버터플라이 캐뉼라를 말초 발기 조작에 양면으로 놓았다. 해면내 압력의 기록을 위하여, 스타담(Statham)압력 변환기(모델 p23 BC)에 바늘 한개를 연결하였고 나머지는 해면내 주사 또는 살포에 사용하였다. 음경 종창을 두명의 관찰자에 의하여 외관상 검측한 다음 기록하였다. 종창의 분류는 다음 변수에 따라 수행하였다 : E0=종창 없음 ; E1=약간의 종창 ; E2=부분종창 ; E3=완전한 종창. 해면 동맥의 병류측정을 네마리 원숭이에 초음파로 수행하였다. 소아 혈압커프의 도움으로 요골 동맥위에서 도플러(Doppler) 측정 장치(Parks Medical Electronics)에 의하여 맥박과 혈압을 측정하였다.

파일롯 연구에서, h-CGRP(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 50, 500 및 2500mg를 두마리 원숭이에 해면상내로 주사하였다. 50ng는 단지 약간의 간단한 종창을 유발시켰다. h-CGRP 2500ng는 전신 혈압을 35cm H₂O 이하로 강하시켰다. 이로서 발기 작용은 500mg 투여와 유사하지만 장기간 지속한다. 따라서, 500ng의 투여량에서 추가 연구를 수행하였고, 재현성을 확인하기 위하여 2일째에 반복하였다.

우선, 해면상내 주사후 동맥 흐름의 증가가 관찰되었고, 페니스 종창이 발생한 다음 1분 후 해면상내 압력의 증가가 발생하였다. 주사전에 해면 동맥의 유속측정이 가능하지 않았다. CGRP 주사후 최대 유속이 평균 4분으로 관찰되었고, 다시 3-4분후 감소되었다. 해면내 주사후 32-69분(평균 49분)에 동맥 흐름이 더 이상 확인될 수 없었다.

CGRP 주사 후 30-60초에 페니스의 종창 증가가 관찰되었고 주사후 15분까지 최대 동맥 유속시간으로 주사후, 최대 종창과 신장(E3)이 관찰되었다. 그후, 평균치 32분후 주사 전후의 종창사이에 차이가 관찰되지 않을 때까지 종창이 단계적으로 감소된다. CGRP 주사전 해면내 압력이 24-45(평균 34)cm H₂O이고, 주사후 90-120초에 62-94(평균 78)cm H₂O이며, 4분후 1분이내에 40-54(평균 47)cm H₂O로 감소하였다. 그후 이 압력은 36분이내에 초기치로 감소하였다.

Claims (4)

1. 일반식(II)의 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 또는 약리적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 포유류 및 사람의 발기 기능장해 치료용 약제 조성물 ;

   상기식에서 R¹은 수소원자 또는 다음 일반식(III)의 라디칼이며 ;

   R²-T- (III)

   상기식에서 T는 Ala 또는 Ser이고 R²는 수소원자 또는 탄소원자수 4개까지의 아실 라디칼이며, X와 Y는 별도로 메틸렌 라디칼 또는 황원자이고 Q는 Asp 또는 Asn이고, A는 Asp, Asn, Glu 또는 Gly이고, B는 Phe 또는 Leu이고, D는 Met 또는 Val이고, E는 Gly 또는 Val이고, G는 Asn, Ser 또는 Asp이고, K는 Lys 또는 Glu이며, L과 M은 어떤 아미노산이라도 되면, R³는 히드록실 또는 아미노기 또는 추가의 아미노산 또는 다음 서열의 펩티드 중 한가지이거나

   -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,

   -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg 또는

   -Gly-Lys-Lys-Arg,

   상기 일반식(II) 펩티드의 일부 서열을 포함하며 C-말단에서 아미노산 10개까지 생략될 수 있는 상기 펩티드의 동족체이거나, 상기 일반식(II)의 펩티드가 일부 서열을 이루는 큰 펩티드이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 칼시토닌 유전자 관련 펩티드가 일반식(I)의 사람의 CGRP인 조성물 ;

   H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-

   Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val- (1)

   Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-

   Ala-Phe-NH₂
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여량 당 상기 일반식(II)의 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 0.5㎍-5mg을 함유하는 조성물.
4. 제1항에 따른 펩티드로 사람을 제외한 포유류의 발기 기능장해의 치료방법.