JPH07506333A - 勃起機能不全症治療用ピリジルグアニジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 勃起機能不全症治療用ピリジルグアニジン化合物発明の背景 本発明は、勃起を誘起しまたは高めるため、ペニスの陰茎海綿体に低投与量で、 ピリジルグアニジン化合物、好ましくは、Ｎ−シアノ−Ｎ’（１，１−ジメチル プロピル）−Ｎ”−３−ピリジルグアニジンを投与することに向けられる。

性不能症は、米国だけでも約１千万人の男性に影響を及ぼすと認識されている臨 床学的な問題である。この状態は、勃起反応を妨げる神経、脈管、内分泌または 心因性の病理を原因とする。通常、勃起は、神経刺激がペニス動脈の弛緩を誘導 し、洞様血管が陰茎海綿体中での血液の滞留を引き起し、続いて静脈排液の圧迫 が海綿体温の血液の滞留を増加する複雑で完全に理解されていない機構を包含す る。

最近、泌尿器科学の研究は、男性性不能症または勃起機能不全症は、機能不全が 生理学的な場合、適切な環境における薬物療法によって治療されうることを、認 識した。かかる状況においては、勃起は陰茎海綿体の最近接における血管拡張神 経薬の投与により誘起されまたは高められうる。この治療は、有効量の血管拡張 神経薬、交感神経興奮アミン剤またはアンドロゲンブロック剤の有効量をペニス に注射することによる男性性不能症を軽減または治療する方法として、米国特許 第４．１２７．１１８号に報告された。

現在まで、勃起機能不全症を治療するだめの血管拡張神経薬または抗高血圧剤の 効果を記載する数多くの論文が著されてきた。注射治療に有効なことが知られて いる種々の薬物は、血管を膨張させ時々強化効果としてフェントールアミンと組 み合わされるパパベリン：およびプロスタグランジンＥ１である。小さなインス リン型のシリンジが、ペニスの組織に直接薬物を注射するために用いられる。

該薬物の基本的な作用は、ペニス中の血管を拡張し、血液でそれを充満させるこ とである。

いくつかの薬物の使用が知られているが、早く作用するまたはさらに効果的な薬 物の探索は常にめられている。さらに良い薬物は、注射投与量を最小化するかま たは注射を避け、代わりに局所治療を提供することがめられる。

情報開示の陳述 以下の論文は、全て男性性不能症の治療における血管拡張神経剤としてのピナン ジルの使用を開示する。ホルムクイスト（Ｈｏ１ｌＩｑｕｉｓｔ）ら、「ヒト陰 茎海綿体ペニスに関するピナンジルの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｐｉｎａｃ ｉｄｉｌ　ｏｎ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｈｕｍａｎｃｏｒｐｕｓ　ｃａｖｅｒｎｏｓ ｕｍ　ｐｅｎｉｓ）、Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓ　５ｃａｎｄ、　１３８　：　４６３ ′４６９頁（１９９０）：ジラルディ（Ｇｉｒａｌｄｉ）ら、［イン・ビトロお よびイン・ビボにおけるビナ７ノルのペニス勃起組織に対する効果（Ｅｆｆｅｃ ｔｓ　ｏｆ　Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ　ｏｎｒｅｌａｔｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｒｐ ｕｓ　ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ　ｐｅｎｉｓ）Ｊ　、フ７−マコロジー＆トキンコ ロジ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、６７：２３５ 〜２３８頁（１９９０）：およびホルムクイスト（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ）ら、「 ウサギから分離したペニス勃起組織の弛緩に対するに゛チャンネル・オープナ− （Ｋ”　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒｓ　ｆｏｒ　ｒｅｌａｘａｔｉｏｎｏｆ 　１ｓｏｌａｔｅｄ　ｐｅｎｉｌｅ　ｅｒｅｃｔｉｌｅ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆｒｏ ａ＋　ｒａｂｂｉｔ）Ｊ　、ジャーナル°オブ・つｏｏフジ−Ｊ、　Ｕｒｏｌ） 、１４４　：１４６〜１５１頁（１９９０）。

米国特許第４．１２７．１１８号は、ペニスへの血管拡張神経剤の注射によって 勃起を起こし、または高める方法を開示している。

米国特許第４．０５７．６３６号は、主題の化合物、その製造方法および抗高血 圧剤としての使用を開示している。

米国特許第４．５２４．４２１号は、勃起機能不全症技術の広範な背景を包含し 、性的機能不全の治療用の特定キノリンを開示している。

米国特許第４，８０１．５８７号は、性不能症救済のための血管拡張神経剤、担 体および基剤からなる軟膏を開示している。

デンマーク特許出願　ＤＫ第８８０５５２５号は、男性性不能症治療用のカリウ ムチャンネル・オープナ−の使用を開示している。

発明の概略 一つの態様として、本発明は、式■ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ３−８アルキル、Ｃ！−、 アルケン、ｃ　ｉ−ｇノクロアルキルおよびその異性体型を意味する。〕で示さ れる化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を哺乳動物のペニスに投与す ることを特徴とする哺乳動物において勃起を誘起させまたは高める方法である。

好ましくは、該投与は上記ペニスの陰茎海綿体への注射による。また、該活性化 合物は、医薬的ゲルと混合し、ペニスの亀頭に経皮的に適用できる。好ましい式 Ｉの化合物は、グアニジン、Ｎ−シアノ−Ｎ’（１，１−ジメチルプロピル）− Ｎ”−３−ピリジニルまたはその医薬上許容される塩である（式中、Ｒ１は水素 であって、Ｒ２は１．１−ジメチルプロピル）。

注射により投与する場合、該活性化合物は約０．５〜１０００μｇ１好ましくは ５〜１０μｇの量で投与される。

発明の詳細な説明 本発明は、性不能症の治療に向けられる。性不能症は、性交渉するための十分な 剛性の勃起を達成または維持することが一貫して不可能なことである。とりわけ 、本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または（Ｏｉ鎖および分岐鎖を包含 する）Ｃ６−８アルキル、Ｃ２−８アルケン、Ｃ３−８ンクロアルキルおよびそ の異性体型を意味する。］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有 効量を、好ましくはペニスに低投与量で投与することにより勃起を誘起しまたは 高める方法である。好ましくは、式Ｉは、Ｎ−ノアノーＮ’−（１，１−ジメチ ルプロピル）−Ｎ”−３−ピリジルグアニジンである（Ｒ，は水素であって、Ｒ ２は１，１−ジメチルプロピル）。

好ましくは、該化合物は、注射によってペニスに、好ましくはペニスの陰茎海綿 体に投与される。さらに好ましくは、該薬剤は注射または局所適用により、各々 、医薬製剤、希釈液またはゲルにて投与できる。

注射には、該活性化合物は生理食塩水溶液、精製水またはその組合せで希釈でき る。局所製剤は、Ｎ−メチルピロリドン、オレイルアルコール、炭酸プロピレン 、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその組合せとともに活性化合物を含 有させることができる。

（引用して本明細書の一部とみなす）米国特許第４．０５７．６３６号および３ １．２４４号についてのその再発行特許で開示されたごとき関連する化合物も効 果的でありうるが、本発明の好ましい化合物は、Ｎ−ンアノーＮ’　（１，１− ）メチルプロピル）−Ｎ”−３−ピリジニルグアニジンである。

式Ｉの化合物は、勃起を十分に誘起しまたは高める有効量で投与される。典型的 には、該投与量はヒトでは約０５〜１０００μｇ１好ましくは約５〜１０μｇで ある。該反応は投与量に関連しているようであり、それゆえ量の増加は、直接勃 起の期間および大きさに関係する。もちろん、異なったオスの哺乳類種は、それ らの解剖学的な大きさや重量に関係した投与量を有するであろう。投与量の算出 は、獣医学者、解剖学者または内科医のごとき分野のいずれの当業者にとっても 、ルーチン的計算であろう。

血管拡張神経剤として作用する本化合物の医薬的特性は、イン・ビトロウサギ腸 間膜動脈アッセイを利用して確認した。ウサギ腸間膜動脈組織は、最初のノルエ ピネフリン収縮を起こす前に、生理食塩水溶液（ＰＳＳ）中で１時間、１ｇ弛緩 張力で平衡化した。エンドセリン依存性血管拡張を実験するため、最初のノルエ ピネフリン収縮のプラト一時に、アセチルコリン（ＡＣＨ１μＭ）を添加した。

機能性エンドセリンの存在テストとして、ＡＣＨ誘導性弛緩をルーチン的に用い た。該組織をＰＳＳで洗浄し、２度目のノルエピネフリン収縮でそれらを攻撃す る前に、再度１時間弛緩張力で放置した。２度目のノルエピネフリン収縮のプラ ト一時に、本化合物を００１〜０．５μＭの濃度でテストした。各濃度で約１０ 分間または弛緩がプラトーに達するまでテストした。すべての化合物は、血管拡 張効果が明瞭または明瞭でないすべてのレベルではテストしなかった。表１に示 すごと（、各々の化合物に対し弛緩パーセントを測定した。該データは、４匹の ウサギからの２８腸間膜リングから生じた。

表１ 化合物（Ｉ）　％　弛緩 ３Ｈ１，１−ジエチル１０ペン１１．３７６．０４＊Ｈ１，１−ツメチルエチル −２，６５，３７，４１０，６へンゼン ５＊Ｈ１，１−ツメチルメチル−０６，１００ヘンゼン ５＊Ｈ１，１−ツメチルブタン　１１．２　６．６　３４．６７　Ｈ１，１−ツ メチルブタン　４２，０　７６．３８　、Ｈ１−メチルノクロベノタン　１０． ５　８１．０木本発明の化合物でない不活性血管拡張剤勃起を誘起しまたはそれ に影響する治療の医薬的な証拠は、落ち着かせたオスのカニクイザルやマカーク ザルを用いて調べた。

テスト化合物の静脈注射は、０２％ＤＭＳ○を含有する普通の生理食塩水０．１ ５ｍ１を与えた。各々の注射の前に、バンドをペニスの付は根に付け、注射は２ ７ゲージ針を用いて行い、２分後にバンドを外した。最大ペニス長までの増加、 陰のうの隆起（剛性）、器管中の心臓脈拍の形跡（パルス）は、十分な勃起の良 い指標である。長さは、ペニスの先から付は根近くの腹部に印した参照点までを 測定した。長さの変化は、注射後の試験の間、種々の間隔でモニターした。

十分な勃起までの時間および勃起の持続を記録した。

本化合物Ｎ−ンアノーＮ’（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ”−３−ピリジル グアニジンをサルに投与し、データを表Ｈに示すごとく収集した。該脈拍および 剛性値は、勃起の最良の指標であるペニス中の脈拍および剛性（陰のうから隆起 したペニス）を達成したサルの数を表示した。

表２ ｓｖ　膿ｍ　剛性　勃起までの時間　勃起の持続期間１５μｇ注射　６／１０　 ６／１０　４．５分±０．７　１８．８±５．５１．５μｇ注射　７／１０　７ ／１０　３．６分±０．５　１４．０±３．３ゼロ（１）ＭＳＯのみ）Ｏ１５Ｑ １５ １５ｍｇ局所　０１５　０１５ 化合物Ｎ−シアノーＮ’（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ”−３−ピリンニル グアニジン（”テスト化合物”）を、勃起の誘起についてのその優れた効果を実 証するため、ピナンジルに対し比較した。両化合物をサルに投与し、表３に示す ごとく該データを収集した。該データは、特定の濃度にて投与したサル当たりで 勃起を達成したサルの数を示す。

表３ ＜ｅ＝惣　！匡　脈拍および剛性 テスト＊　３μｇ１／４ ６μｇ２／４ １．５μｇ４／４ ビナ／ジル　１．６μｇＯ／３ ８μｇＯ／３ １６μｇＯ／３ ３２μｇ３／４ ＊Ｎ−／アノーＮ’（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ”−３−ピリジニルグア ニジンピリンニルと比較すると、該テスト化合物は優れ、有意に減少した投与量 で、サルにおいて勃起を提供するという予期せぬ結果を示した。事実、ビナ／ジ ルは低用量では、効果が認められなかった。

＊＊（１，５μｇが４匹中４匹に勃起を誘起したのに対し、ビナ／ジルの３２μ ｇは４匹中３匹であった） 田野調査報告 １＋　、＝　＝　ＰＣＴ／ＵＳ　９２／１０２５４フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式１ ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８ アルケン、Ｃ３−８シクロアルキルおよびその異性体を示す］；で示される化合 物またはその医薬上許容される塩の哺乳動物における勃起の誘起または促進に有 用な医薬の製造のための使用。
2. ２．式Ｉの該化合物がペニスの陰茎海綿体に注射される請求項１記載の使用。
3. ３．式Ｉの該化合物が、Ｎ−シアノ−Ｎ′（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ′ ′−３−ピリジニルグアニジンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記 載の使用。
4. ４．ヒトにおいて、注射を、５〜１０００μｇの量で行う請求項２記載の使用。