KR20010022296A

KR20010022296A - 음경 발기 부전증 치료용 조성물 및 치료 방법

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Publication number: KR20010022296A
Application number: KR1020007000875A
Authority: KR
Inventors: 카를로스엠. 새무어; 스코트에프. 크라우저; 로버트제이. 규릭
Original assignee: 추후제출; 매크로켐 코포레이션
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2001-03-15
Also published as: HU224318B1; AU7838798A; PL338787A1; ES2170503T3; JP3513764B2; JP2000511944A; US5942545A; ATE209856T1; DK1026947T3; HK1030133A1; CN1206998C; NO20000157L; PL189436B1; IL134191A0; AU764437B2; BR9811797A; WO1999065303A1; HUP0103346A2; CA2296373A1; EP1026947B1

Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E₁에 기초한, 음경에 국소적으로 피부를 통한 투여를 위한 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 비자극적이고, 발기불능 또는 다른 발기부전증을 해소하는데 효과적이다. 약제학적으로 수용가능한 수성 알콜 캐리어에 있는, 침투 강화에 효과적인 양의 디옥솔란, 디옥산 또는 아세탈의 피부침투 강화 화합물은 피부를 통하여 프로스타글란딘 E₁활성성분을 용이하게 침투시키는데 사용된다. 펜톨아민 또는 프라조신이 프로스타글란딘 E₁과 조합하여 또는 그 대신에 사용될 수 있다.

Description

음경 발기 부전증 치료용 조성물 및 치료 방법{COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING PENILE ERECTILE DYSFUNCTION}

일반적으로, 임포텐스는 성교를 끝내기에 충분한 발기를 이루거나 지속시키는 능력이 없는 것으로 특징된다. 많은 남성들이 심리학적 및 생리학적 상태에서 기인하는 임포텐스의 정도와 특별한 관계에 있다. 이러한 것들로는 어떤 중추신경계통에 대한 장애의 소견 없이 운동신경(발기신경)의 마비로 인한 이완증을 포함한다. 역으로, 중추신경계통, 특히 척수의 장애결과로 인한 마비성 일 수 있다. 선택적으로는 정신적 컴플렉스 또는 불안정에 좌우되는 심리적인 것 일 수 있다. 그 원인은 발기 반사의 감각부가 차단되는, 회음부에 있는 신경의 손상과 같은 어떤 다른 장애로 인한 증상일 수 있다. (예를 들면, 미국 특허 제 4,801,587호 참조)

심리학적인 원인 이외에 음경 발기부전증 또는 남성 임포텐스의 원인이 될 수 있으며, 본 발명이 사용될 수 있는 특정의 생리학적 장애로는 예를 들면, 골반 혈관 질병, 당뇨병, 신경 변성 장애, 약물 부작용, 골반 수술, 외상 등을 포함한다. 임포텐스를 치료하기 위해 광범위하게 사용되는 해결책은 본질적으로 내부 인공기관인 이식(implants)을 포함한다. 그러나, 수술이 포함되는 이식은 고비용일 뿐만 아니라 항상 효과적인 것도 아니다.

남성 임포텐스를 치료하기 위한 다른 주요 해결책으로는 약물을 사용하는 것이다. 발기는 필수적으로 음경 동맥의 혈관 확장을 수반하기 때문에 임포텐스의 병리생리학적인 점은 혈관확장제에 의해 치료될 수 있다. 새롭고 보다 우수한 약물 및 그러한 약물의 전달 경로를 개발하기 위한 많은 임상적 및 실험적 연구 노력이 있었으며 지금도 계속되고 있다. 이러한 노력들은 몇몇 논문 및 하기의 미국 특허들을 포함하는 특허의 주제이기도 했다. : 미국특허 제 4,801,587호-보스(Voss)등 ; 제 5,256,652호 - 엘 라쉬디(El-Rashidy); 제 5,336,678호 카발리니(Cavallini); 제 5,583,144호 - 크랄(Kral); 제 5,475,535호 - 플레이스(Place)등; 제 5,242,391호 - 플레이스 ; 제 5,451,609 - 벨라미(Bellamy)등; 제 5,242,391호 - 플레이스등; 제 5,145,852호 - 비라그(Virag); 제 5,399,581호 - 라라(Laragh); 제 5,270,323 - 밀른(Milne)등; 제 5,236,904호 - 거스텐버그(Gerstenberg)등; 제 4,127,118호 - 라토르(Latorre); 제 5,565,466호 - 지오코(Gioco)등; 제 5,492,911호 - 스티프(Stief); 제 5,594,032호 - 곤잘레즈-카다비드(Gonzalez-Cadavid)등; 제 5,488,059 - 불(Buhl); 제 5,439,938호 - 스나이더(Snyder)등.

관심 있는 독자들은 상기특허들 및 본 특허에 인용된 특허 및 문헌 뿐만 아니라 하기에 기술된 특허들을 직접 참고해야 하지만 하기에 간단히 설명한다.

미국특허 제 5,583,144호는 발기 임포텐스의 치료를 위해 피페록산(piperoxan)를 사용하는 것에 관한 것으로서 국소 투여의 설명을 포함한다. 피페록산과 프로스타글란딘, 특히 PGE2의 조합이 기술되어 있다. 국소 투여용 조성물은 겔(하이드로겔 포함), 연고, 크림 등을 포함하지만 상세한 설명은 없다.

그러나, 특허 기술들은 일반적으로 치료제의 국소적용 또는 피부를 통한 적용이 이용 불가능하며 바람직하지 않은 것으로 나타난다. : 미국특허 제 5,451,609호(비강내경로에 따른 주입); 제 5,242,391호(요도삽입); 제 5,145,582호(파파베린과 PGE1); 제 5,399,581호(장내); 제 5,270,323호; 제 5,236,904호(비강내주입); 및 제 4,127,118호(주사).

국소(피부를 통하는(Transdermal)) 제형을 기술하고 있는 특허들로는 미국 특허 제 5,256,652호('652)및 미국특허 제 5,336,678호('678)를 포함한다. '678 특허는 0.1∼10%의 미녹시딜을 국소투여하는 것에 관한 것이다. 특허권자들은 발기 임포텐스를 치료하기 위한 약물을 세분류로 분할한다.:

1) 경구, 예를 들면 요힘빈(yohimbine);

2) 비강내 주입, 예를 들면 PGE1;

3) 국소, 예를 들면 니트로글리세린.

'652 특허는 흡수강화제 및 임의적으로 혈관 수축제와 알파 수용체 차단제를 포함하는 국소용 조성물을 기술하고 있다. 강화제는 사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPBCD)이다.

'652 특허는 임포텐스를 치료하는데 사용한다라는 주장을 포함하여 프로스타글란딘의 국소 투여를 기술하는 것으로서 미국특허 제 4,311,707호('707)을 인용하고 있다. 미국특허 제 4,801,857호('857)도 '652 특허에 언급되어 있다. 이 특허는 임포텐스를 치료하기 위한 국소용 연고를 기술하고 있다.

또다른 관련 자료로는 미국특허 제 5,587,167호(조루의 예방과 치료를 위해 인삼 뿌리 추출물을 갖는 국소용 조성물); 제 5,565,466호(혈관 확장제를 구강 점막, 코내 또는 직장내 투여하여 인간의 성적인 반응을 조절하는 것) ; 제 5,492.911호 (주입을 위한 린시도민 단독 또는 프로스타글란딘과 조합한 린시도민) ; 제 5,447,920호 (화장품 조성물, HPBCD의 생성물 포함), 제 5,594,032호(유도 가능한 니트릭 옥사이드 신타아제(NOS)제제; 비국소형태); 제 5,488,059호(해면체 또는 피부로 주입하는 피리딜구아니딘 화합물); 및 제 5,439,938호(NOS용 억제제, 국소적용)를 포함한다.

프로스타글란딘의 피부를 통한 전달은 과학적 연구의 주제가 되어왔다.

에이. 씨. 왓킨슨(A.C. Watkinson) 등이 International J. of Pharmaceutics, 74:229-236,1991에 발표한 "프로스타글란딘의 피부를 통한 전달의 관점"이라는 제목의 보고서에서, 저자는 프로스타글란딘 E₁, E_2,E_2,E_1α및 F_2α의 인간 피부를 통한 피부 침투 및 강화제 Azone 과 Transcutol(2-에톡시-에톡시 에탄올)을 사용하여 흡수율의 영향을 시험관내에서 연구했다. 강화제를 피부에 미리 적용시키는 것은 약물 흐름을 용이하게 하는 것으로 발견되었다. 그러나, PGE-1에 대한 강화는 PGE-2에 대한 것만큼 유의하지는 않았다. 가장 큰 강화는 Azone과 Transcutol의 혼합물로 전 처리 48시간 후에 약 10%인 것으로 발견되었다.

국소용의 니트로글리세린, 미녹시딜, 파파베린 및 프로스타글란딘 E₁(PGE-1)이 연구되어 왔지만 과학기술 문헌에 기술된 효능은 계속 요구되고 있다. 앤더슨(Anderson)등의 "Topical Nitrate Treatment of Impotence" An3. Pharmacotheraphy, 27 : 1203-1205, 1993은 기존의 문헌들을 검토했는데 그들의 결론은 국소적인 적용이 효과적이라는 증거가 불충분하다는 것이다. 킴(Kim)과 맥버리(McVary)는 "Topical Prostaglandin-E₁for the Treatment of Erectile Dysfunction", J. Urol 158:1828-1830, 1995a에서 0.4% PGE-1을 함유하는 국소용 겔로 치료한 환자중 20%(10명중 2명)만이 중간정도의 강도로 발기가 일어났다라고 보고했다. 국소용 겔의 캐리어는 기술하지 않았다. 저자들은 PGE-1 겔이 해면 동맥직경과 피크 수축성 유속의 유의한 증가를 가져오고, 성기 및 전완(forearm) 적용 후에 내약성이 매우 있는 것으로 보인다고 결론지었다. 그러나, 국소 흡수의 결과는 결론 짓지 않았다. 또한, 여기에는 "프로스타글란딘-E₁겔이 다른 피부 강화제 또는 다른 국소적 제제와 조합한 상태의 보다 높은 농도에서 유망하다."라고 기술되어 있다. 추가의 연구가 필요한 것으로 간주했다.

또다른 연구에서는 0.5% PGE-1의 국소 적용 후에 발기 반응의 유의한 증가가 나타났으며 67%의 환자가 삽입 가능한 경직성을 이루었다. 그러나, 자극 종료 후에 발기가 지속하지 않았다.(몬토르시(Montorsi) 등, Drugs 50(3) : 465-479, 1995a; Intern. J. Impotence Res. 7:10, 1995b). 이들 보고자들중 누구도 PGE-1의 적용에 기여하는 어떤 부작용도 알지 못했다. 피부를 통하여 그리고/또는 발기조직으로 활성제의 침투증가가 개선된 반응을 갖도록 요구될 수 있는 것으로 제시되었다.

파파베린의 경우에, 7, 15 또는 20%의 농도로 파파베린 하이드로클로라이드를 함유하는 수성 겔 133-500㎎을 음경에 국소 적용하는 것이 연구되었다.(킴, 등, J. Urol 158 : 361-365, 1995b). 15% 및 20%의 제제는 척수 손상을 갖는 환자에게서 해면 동맥 직경(약 36%까지) 및 피크 수축성 혈액 유속(약 26%까지)을 상승시켰다. 그러나, 치료를 받은 17명의 환자중 3명이 성행위전의 심신흥분상태 및 발기를 이루었지만 그들은 또한 플라시보 겔의 적용후에도 반응했다. 그럼에도 불구하고, 파파베린 겔 적용 후의 발기가 보다 길게 지속되었으나 이 결과는 통계적으로 유의하지 않았다.

고마(Gomaa)등 (British Med. Journal 312:1512-5, 1995)는 세개의 활성제 (3% 아미노필린, 0.25% 이소소르비드 디니트레이트 및 0.05% co-더고크린 (dergocrine)메실레이트)를 함유하는 국소 제형("크림")이 발기부전증의 치료에 효과적이라고 보고했다.

1997년 2월에 캘리포니아, 샌프란시스코에서 개최된 발기부전증 심포지움에 제출된 요약서("A Double Blinded Placebo Controlled Trial of Topical Prostaglandin E1 for Erectile Dysfunction")에서 베처(Becher)등은 51명의 임포텐스 환자에 대한 세개의 다른 제제를 사용한 세개의 필롯 연구에서 33%(15명중 5명)이 2㎎ PGE-1을 갖는 제형에 반응했으며 13%가 플라시보에 반응했고; 61%(18명중 11명)이 4㎎ PGE-1를 함유하는 제형에 반응했으며, 플라시보에는 39%가 반응했고; 66%(18명중 12명)이 4㎎ PGE-1과 니트로글리세린을 함유하는 제형에 반응했으며 플라시보에는 39%가 반응한 것으로 보고했다. 이 연구들에서는 한명의 환자가 피부 발진이 나타났으며 한명이 저혈압증의 에피소드를 가졌다. 이 시험에 사용된 조성물은 기술되지 않았다.

리넷(Linet)등은 The New England J. of Medicine, 334(14): 873-877(1996. 4. 4)에서 남성에서의 발기 부전증 치료를 위해 비강내 주입에 의해 투여된 알프로스타딜(alprostadil)의 효능과 안전성에 대한 연구를 기술하고 있다. 다른 부작용들 중에 235명의 남성중 54명(23%)이 음경의 통증을 경험했다. 알프로스타딜은 합성 프로스타글란딘 E₁이다. 첨부된 사설(L. Lipshultz, 913-914면)에서는 린넷 연구를 "가장 가망있는 여러 관례상의 연구는 현재까지 단일 약물의 주입이었다(각주(footnote)생략). 저자들은 알프로스타딜이 플라시보 보다 매우 우수한 발기를 나타냈으며 반응이 용량 의존적이었다는 것을 예상밖으로 발견했다."라고 기술하고 있다. 사설은 계속하여 577명의 남성에 대한 연구를 하여 69%는 6개월에 연구를 완료했으며; 87%에서는 주입이 만족스러운 성적 활동을 가져온 것으로 보고했다고 설명하고 있다. 연구가 완료되지 않은 31%에서는 효과 없다는 것이 주요 불평이었다. 683명의 남성에 대하여 부작용을 평가한 결과 50%가 음경통증을 보고했다. 알프로스타딜을 사용하는 다른 연구에서는 17%가 치료를 심한 통증으로 인하여 중단 했다고 추가 22%는 약-중 정도의 통증을 나타냈다. 립슐츠 박사는 해면내 주입이 잘 받아들여지며 발기부전증에 대한 효과적인 치료인 반면에 "약물 치료된 요도계통에 의한 것과 같은 알프로스타딜을 투여하는 다른 방법(각주 생략) 및 국소 겔¹⁰에서는 유사한 결과를 갖는 것으로 입증되지 않았다." 각주 10은 킴과 맥버리(1995a)의 상기한 논문을 인용했다.

알프로스타딜로 발기부전증을 치료하는 보다 최근의 연구인 패드마-나탄 (Padma-Nathan)등, The New England J. of Medicine, 336(1) : 1-7, 1997. 1. 2 에서는 요도를 통한 전달 메카니즘을 사용했다. 이 연구에서는 996명의 남성중 거의 88%가 전체 3개월의 치료 기간에 완료되었다. 알프로스타딜의 요도를 통한 투여는 알프로스타딜 그룹에 있는 남성들 중 69%에서 효과적인 것으로 발견되었다. 음경 통증(약한 것으로 분류됨)이 임상시험중에 거의 36%의 남성에 의해 보고 되었으며 2% 이상이 통증 때문에 연구를 중단했다. 자가치료단계에서 10.8% 알프로스타딜 치료 후 거의 33%의 남성에서 음경통증이 보고되었다. 저자들은 6면에서 요도관에 적용되는 프로스타글란딘 E₂함유 요도내 크림을 포함하는 또 다른 전달 방법을 설명하고 있다. 이 연구에서는 20명의 남성중에 30%의 피검자에서 완전한 음경 종창이 발생한 것으로 보고되었다. 저자들은 또한 피부를 통한 약물의 불충분한 전달을 이유로, 단단한 발기를 유도하는데 실패한 것으로 킴과 맥버리의 피부를 통한 PGE-1의 필롯 연구를 인용했다.

카를로스 엠. 새무어(Carlos M. Samour)와 스테파노우스 다스칼라키스(Stefanous Daskalakis)에게 허여된 (본 출원인에게 양도됨) 미국특허 제 4,861,764호로부터 예를 들면, 2-n-펜틸-, 2-n-헵틸-, 2-3-노닐-, 2-n-운데실-, 펜틸렌-1,5-비스-1,3-디옥솔란; 2-3-노닐-, 2-n-운데실-, 2-(2',6'-디메틸-2'-헵타디에닐)-1-3-디옥산; 을 포함하는 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산이 치료제의 피부침투를 강화시키기 위한 경피 흡수 강화제로서 유용하다는 것을 알 수 있다.

아이젠버그(Eisenberg)와 새무어에게 부분 공유적으로 허여된 미국특허 제 5,527,797호에서 보다 최근에 기술된 바와 같이 상기 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 일반식 R-X의 다른 알킬 또는 알케닐 치환 화합물 (여기에서, R은 C₅-C₂₈알킬 또는 알케닐; X는 1,3-디옥산; 1,3-디옥솔란; 5-, 6-, 7-, 8-의 락탐; 사이클로알킬렌 카보네이트; -COOH, -OH, 사이클로알킬렌 카보네이트; -COOR'(R'은 저급 알킬 또는 불포화 저급 알킬이다.); -(OCH₂CH₂)n-OH(n은 1-약20의 정수이다); -OC(O)R'; R'OC(O)-; -C(O)N(R')₂; 아세탈; 및 헤미아세탈이다)이 이온삼투요법으로 피부를 통한 전하 분자의 이송을 강화시키기 위한 수불용성(water-insoluble) 또는 거의 수불용성인 각질층 지질 조절제로서 사용될 수 있다. 새무어에게 최근 허여되고 본 출원에 공유 양도된 미국 특허 제 5,620,980호는 탈모를 치료하기 위한 미녹시딜 함유 국소제형에서의 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산의 사용을 기술하고 있다.

상기한 바와 같이, 1,3디옥솔란 및 1,3-디옥산 또는 아세탈이 프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 E₁(PGE-1) 또는 다른 혈관확장제 또는 발기부전증의 치료에 사용하는데 효과적인 다른 약물의 침투를 강화하기에 효과적이라고 실시자가 이해하거나 믿을 수 있도록 하는 제시가 선행 기술에는 없다. 실제로, PGE-1, 펜톨아민, 프라조신 등과 조합한 이들 피부침투 강화 화합물의 사용은 선행기술에 의해 기술된 것에 반대인 것으로 간주 될 수 있다.

예를 들면, 디옥산과 디옥솔란이 침투강화제로서 알려져 있음에도 불구하고 피부아래 깊이 있는 표적 부위에 직접적으로 비혈관성 경로를 거쳐 높은 약물 수준을 전달하는 것이 예상되지 않았다. 혈관 형성이 잘된 진피는 약물이 보다 깊이 있는 표적 조직, 즉 본 건의 경우에 해면체 및 해면질로 침투하기 전에 약물을 빠르게 제거할 것으로 예상된다. 또한, 해면제는 두꺼운 조직, 즉 배리어 특성이 피부와 매우 다른 백막으로 덮여 있다.

둘째, 피부의 주 배리어 기능인 각질층이 음경의 귀두에는 사실상 없는데 귀두는 상기한 해면체와 통해 있는 것 때문에 가장 최대의 흡수 부위이다. 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 아세탈은 그 작용 메카니즘이 각질층의 일시적인 파괴인 피부침투강화제로서 잘 알려져 있기 때문에 이러한 비각질화된 기관 구조를 통하여 치료적으로 활성량의 약물을 삼투시켜 강화시키는 것이 예상되지 않는다.

상기한 선행기술에서는 발기부전증을 치료하기 위한 국소용 제제와 관련하여 상세하게 언급되지는 않았지만 PGE-1은 물에 거의 불용성이다. 시스템의 pH를 증가 시키므로서 용해도를 증가시키기 위한 시도는 PGE-1의 안정성이 자유산(free acid)의 pKa위의 pH 수준에서 감소하기 때문에 사용이 제한적이다.

따라서, 본 발명의 목적은 발기부전증의 치료에 있어서 국소적인 전달에 효과적인 프로스타글란딘 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 기존의 제제 보다 효과적이며 주사제제 또는 이식물 보다 사용이 쉬운 피부를 통하여 전달하기 위한 국소용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 음경의 귀두에만 적용될 수 있는, 음경 발기부전증의 치료를 위한 활성제의 피부를 통한 전달용 국소 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

하기의 상세한 설명과 관련하여 보다 명백한 본 발명의 상기 목적 및 다른 목적들은 필요시에 환자의 음경에 국소적으로 피부를 통하여 투여하기 위한 조성물에 의해 달성되는데 이 조성물은,

(a) 약리학적으로 효과적인 양의 프로스타글란딘 E₁

(b)C_6-C₂₀하이드로카빌기 치환 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 아세탈로 이루

어진 그룹으로부터 선택된, 효과적인 양의 피부 침투 강화 화합물;

(c) (ⅰ) 성분 (a)와 (b)을 용해시키기에 효과적인 에틸알콜과 물의 혼합물;

(ⅱ) 성분 (a)와 (b)을 용해시키기에 효과적인 이소프로필 알콜과 물의

혼합물; 또는

(ⅲ) 에탄올 또는 이소프로필알콜 또는 이들 알콜소두와 프로필렌 글리

콜의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 효과적인 캐리어; 및

(d) 겔화에 효과적인 양의 겔화제 ; 및, 임의적으로

(e) 항 자극에 효과적인 양의 멘톨

을 포함한다.

또다른 목적으로, 본 발명은 필요시에 환자의 음경 발기부전증을 치료하기위한 방법을 제공하는데 이 방법은, C_6-C₂₀하이드로카빌기 치환 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 및 아세탈로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부침투강화에 효과적인 양의 피부침투 강화 화합물의 존재하에서 약리학적으로 효과적인 양의 프로스타글란딘 E₁을 포함하며; 프로스타클란딘 E₁과 피부침투 강화 화합물이 에틸알콜과 물, 이소프로필 알콜과 물을 포함하는 약리학적으로 수용가능한 수성 알콜 캐리어; 또는 에틸알콜 및/또는 이소프로필 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 약리학적으로 수용가능한 비수성 알콜 캐리어에 용해되며; 음경에 프로스타글란딘 E₁과 피부침투 강화 화합물을 유지하기에 효과적인 양의 증점제(thickening agent)를 포함하는 조성물을 환자의 성기에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 실시예에 따른 국소용 조성물은 음경의 귀두에만 국소적으로 적용된다.

본 발명은 남성의 임포텐스(impotence)와 같은 음경 발기부전증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 음경 발기부전증 치료에 효과적인 조성물 및 음경에 국소투여하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면 골반 혈관 질병, 당뇨병, 신경변성장애, 골반수술, 다른 약물의 부작용, 외상 및 생리학적 문제들을 포함하는 원인에 의한 음경 발기부전증 또는 남성 임포텐스를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 성기 부위, 특히 음경 전체 또는 바람직하게는 음경의 귀두에 국소적, 비 침투적(non-invasive)으로 적용하는 것으로 의도된다. 또한, 이 조성물은 음낭 및/또는 회음부에 적용될 수 있다. 본 발명의 특정한 잇점중 하나는 조성물이 음경 귀두에만 적용되는 경우에도 효과적이라는 것이고; 또다른 잇점은 작열감(burning sensation) 또는 통증과 같은 부작용의 감소이다.

"비 침투적"이라는 용어는 피부 천공, 조직의 수술적 제거 또는 요도를 통한 투여를 포함하는 어떤 다른 종류의 수술적인 개입이 요구되지 않고 치료하는 것을 의미한다.

본 발명의 제형에 있는 활성 성분은 혈관확장제로 알려진 프로스타글란딘 E₁(PGE-1) [11,15-디하이드록시-9-옥소프로스트-13-en-1-오익산; 3-하이드록시-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-5-옥소-사이클로펜탄헵타노익산]이다. 그러나, 프로스타글란딘 E₂(PGE-2)와 같은 다른 프로스타글란딘 또는 예를 들면, 파파베린(1-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-6,7-디메톡시이소퀴놀린), 디옥실린, 에타베린(1-[(3,4-디에톡시페닐)메틸]-6,7-디메톡시이소퀴놀린), 펜톨아민(3-[[4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀), 프라조신(1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(2-퓨라닐카르보닐)피페라진), 미녹시딜, 니트로글리세린, 알파 차단제, 니트릭 옥사이드 도너, 펩타이드(예를들면, VIP)와 같은, 음경 발기부전증의 치료에 유용한 다른 약물들도 사용될 수 있다. 특히, 예를 들면 PGE-1대 펜톨아민 또는 프라조신의 비율이 1:200-1:1, 바람직하게는 1:100-1:5, 보다 바람직하게는 1:50-1:10인 PGE-1과 펜톨아민 또는 프라조신의 혼합물이 바람직하다.

일반적으로, 적용된 활성성분의 양은 치료될 특정 장애, 장애의 정도, 환자의 연령, 강화제의 양 및 형태와 같은 요소에 좌우된다. 일반적으로, 적용당 약 25㎍-4㎎의 PGE-1, 바람직하게는 약 50㎍-2.5㎎의 PGE-1, 보다 바람직하게는 약 125㎍-약 1.5㎎의 PGE-1 양이 대부분의 개체에서 수용 가능한 결과를 제공한다. 따라서, PGE-1은 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.01-5.0%(여기에 사용되었을때 달리 기술되지 않는한 모든 %, 백분율, 양 및 비율은 중량에 따른 것이다), 바람직하게는 0.05-1.5%, 보다 바람직하게는 약 0.05-1.0% 범위의 양으로 국소적용을 위한 조성물에 포함된다. PGE-1이 펜톨아민 또는 프라조신과 같은 다른 활성성분과 조합하여 사용될 경우에는 활성성분의 총량은 상기 범위내에 있다. 마찬가지로, 펜톨아민 또는 프라조신이 PGE-1 대신에 사용될 때에도 활성성분의 양이 상기 범위내에 있을 수 있다.

피부를 통한 활성성분의 침투는 조성물에 하기식(Ⅰ)의 2-치환된 1,3-디옥솔란 :

(Ⅰ)

또는 하기식(Ⅱ)의 1,3-디옥산 :

(Ⅱ)

또는 하기식(Ⅲ)의 아세탈(헤미아세탈 포함) :

(Ⅲ)

상기에서, R은 C₆-C₂₀의 지방족기,

R_1,R_2,R_3,R_4,R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소 또는

C₁-C₄지방족기,

R'₁및 R'₂는 각각 독립적으로 C₁-C₄지방족기를 나타낸다.

로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 침투강화에 효과적인 양의 강화제 화합물을 포함시키므로서 수용 가능한 수준으로 강화된다.

상기에서, R은 바람직하게는 C₆-C₁₂지방족기; 특히 C₇-C₁₀지방족기를 나타낸다. 지방족기로는 예를들면 n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-헥사데실, n-옥타데실, 2-메틸-옥틸, 4-에틸-데실, 8-메틸-데실, n-옥테닐, n-스테아릴등과 같은 직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐기가 될 수 있다. n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실과 같은 직쇄 알킬기가 특히 바람직하다.

C₁-C₄지방족기로는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필n-부틸, tert-부틸, 에테닐등이 될 수 있다. R₁-R₆및 R'₁및 R'₂를 위한 바람직한 지방족기는 알칼기, 특히 1 또는 2의 탄소원자를 갖는 알킬, 보다 특별하게는 에틸이다. R₁-R₆는 또한 바람직하게는 모두 수소일 수 있다.

강화제 화합물의 양은 활성화합물에 대한 소정의 전달속도를 제공하도록 선택되지만 제품안정성, 부작용, 캐리어 시스템 등을 고려하여 선택된다. 일반적으로, 조성물에 대한여 약 0.5-25%, 바람직하게는 약 2-15%, 특히 약 3-10% 범위의 양이 안정하고 효과적인 조성물을 제공한다.

조성물은 일반적으로 겔, 특히 수성-알콜성 겔로 제형화된다. 그러나, 예를 들면 로션, 크림, 무쓰, 에어졸, 연고, 윤활제 등과 같은 다른 형태도 성기에 적용될 때 제제가 전체 음경, 바람직하게는 음경의 귀두에만 조성물이 퍼지기에 충분한 시간동안 흘러내리지 않고 머물 수 있는 한 사용될 수 있다.

상기한 여러 형태의 조성물 이외에 조성물은 예를들면, 단위 용량 및 다 용량(즉, 단일 패키지 또는 용기에 있는 다수의 단위용량) 형태 및 벌크형태를 포함하는 공지의 전달형태에 의해 투여되도록 제공될 수 있다. 단위 용량 형태의 예로는 시린지, 겔캡, 블리스터 팩 등이 언급될 수 있다. 벌크형태는 유리, 코팅된 금속 용기 또는 플라스틱 물질로 이루어진 튜브, 병, 자르, 펌프, 에어졸 용기 등에 저장될 수 있다. 다시 말하면, 약제학적 생성물의 제형화 및 포장은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

또한, 어떤 경우에는 최소한 PEG-1 성분과 다른 용기에 또는 같은 용기의 다른 부분에 강화제 화합물이 유지되게 조성물을 둘이상, 일반적으로는 두부분(two parts)으로 제공하여 안정성(예를 들면, 상분리와 같은 조성물의 외관; 성분의 화학적 안정성)을 강화하는 것도 본 발명의 범위내에 있다. 사용 바로 전에 혼합하는 두부분 조성물은 특히 강화제가 식(Ⅲ)의 아세탈 뿐만 아니라 1,3-디옥솔란 및 1,3-디옥산일 때도 편리하다. 이와 관련하여, 예를 들면 약 5-6의 조성물의 바람직한 pH하에서는 아세탈이 그리고 보다 낮은 정도에서는 디옥솔란과 디옥산이 가수분해된다. 따라서, 사용 직전까지 강화제를 다른 성분과 별도로 유지시키면 강화제 화합물의 가수분해가 유의한 정도로 진행하는 것을 조금이라도 방지할 수 있다. 강화제가 PGE-1과 유지되게 두부분으로 공급될 때는 성기에 도포하기 전에 강화제를 PGE-1 및 다른 성분과 혼합하는 것이 바람직하다.

따라서, 일반적으로는 단일 조성물로서 필요한 제제 성분을 저장하는 것이 가장 편리하지만 이 경우에는 종종 저장 또는 저장 수명에 있어서 실질적인 제한이 있다. 즉, PGE₁의 안정성을 위한 최적 pH는 상대적으로 낮은 약 5인 반면에 디옥산, 디옥솔란 또는 특히 아세탈의 피부 침투강화제는 보다 높은 pH, 일반적으로 6이상에서 가장 안정하다. 따라서, 단일 제제는 조성물의 특정 pH에 따라 보다 크거나 적은 정도로 이들 성분중 하나 또는 둘 모두의 안정성을 해치게 된다. 그러므로, 각각의 안정성을 위해 최적화된 pH를 갖는 PGE-1과 강화제(들)을 사용 바로 전에 혼합할 수 있도록 별개의 조성물로 또는 같은 용기의 다른 부분에 위치시키는 것이 보다 바람직하다. 마찬가지로, 활성성분이 프라조신을 포함할때는 조성물이 비수성, 즉 알콜(에탄올 및 또는 프로판올) 및 프로필렌 글리콜이어야 하거나 프라조신이 사용 바로 직전까지 수성 매체와 별도로 저장되어야 한다.

또한, PGE-1의 안정성은 그것의 물리적 형태에 의해 영향을 받을 수 있는데 특히, PGE-1은 일반적으로 용액에서 보다 고형물로서 보다 안정한 것으로 인정된다. 따라서, 두부분의 조성물이 저장 안정성과 관련하여, 한 부분에, 다른 부분에 있는 유체성과 혼합시에 용해될 수 있는 고형, 즉 결정성의 PGE-1을 함유하므로서 즉시 사용 준비된 단일 조성물을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 결정성 PGE-1은 약 2년의 기간 동안 냉장하에서 유지될 수 있다.

그러나, 먼저 성기(예를들면, 음경의 귀두 또는 음경 몸체 또는 음낭을 포함하는 전체 음경)에 강화제를 도포하고 일반적으로는 30분 내에, 바람직하게는 15분 내에 PGE-1(어떤 다른 임의적인 약물 성분과 함께) 및 나머지 조성물을 도포하는 것도 본 발명의 범위내에 있다.

또한, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 잘 알고 있는 바와 같이 약제학적으로 수용 가능한 캐리어가 용해성, 제품 안정성, 도포의 용이성 등과 같은 요인을 고려하여 강화제와 PGE-1중 하나 또는 둘 모두와 함께 전체에 또는 부분적으로 존재할 수 있다.

이와 관련하여, PGE-1은 물에는 거의 용해되지 않지만 에탄올에는 매우 잘 용해된다. 또한 이러한 용해성은 본 발명에 사용된 불 수용성 강화제 화합물의 도입에 의해서도 실질적인 정도로 손상되지 않는다.

따라서, PGE-1과 강화제 화합물을 위한 캐리어 시스템은 기본적으로 불 수용성인 PGE-1을 용해시키고 강화제와 혼화할 수 있도록 충분한 알콜은 함유하는 수성 또는 비수성 알콜 캐리어, 특히 에탄올 및/또는 이소프로판올인 것이 바람직하다. 그러나, 일반적으로는 수성 알콜 캐리어가 제제에 있는 강화제와 PGE-1의 양에 따라 약 10-90%의 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜, 바람직하게는 약 60-80%의 에탄올 또는 약 45-55%의 이소프로판올을 함유할 수 있다. 에탄올과 이소프로판올의 혼합물은 PGE-1의 소정의 용해성 및 강화제와의 적합성을 제공하는 비율로 사용될 수 있다.

다시 말하면, 수성 또는 비수성 알콜캐리어의 총량은 PGE-1 및 다른 활성성분의 양, 강화제의 양과 형태, 조성물의 형태, 예를 들면, 겔, 크림, 연고등 인지에 따라 좌우된다. 일반적으로, 수성 또는 비수성 알콜 캐리어의 양은 약 70-97%의 범위로 사용될 수 있다.

겔의 형태인 바람직한 조성물에서는 하이드록시프로필 셀룰로오즈와 같은 증점제가 겔화제로서 포함될 수 있다. 그러나, 어떤 다른 약제학적으로 수용가능한 증점/겔화제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 무기 증점/겔화제 뿐만 아니라 다른 셀룰로오즈성 에테르, 폴리머성 증점제, 예를 들면, 아크릴산 폴리머, Carbopol증점제, 등, 산탄검, 과르(guar)검 등이 언급될 수 있다. 증점제의 양은 특별히 중요하지는 않으며, 성기에 도포하기에 쉬운 소정의 제품 농도 또는 점도를 제공하지만 조성물이 도포된 곳에 머물 수 있도록 너무 물기가 많거나 느슨하지 않도록 선택될 수 있다. 이와 관련하여, 조성물은 사람이 서 있는 동안 성기에 도포되도록 하는 것이 종종 바람직 할 수 있다. 일반적으로, 증점제의 양은 그 분자량에 따라 조성물의 약 5%이하, 예를 들면 0.1%-약 2%가 소정의 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 부작용, 특히 음경 통증이 거의 없거나 없지만 일반적 사람들 중의 일부가 특히 음경 몸체에 도포될 때 작열감과 같은 어떤 경미한 불편함을 경험할 수 있다. 음경 귀두에 도포되었을 때는 작열감의 경향이 훨씬 덜하다. 이것이 본 발명의 또 다른 잇점으로서, 즉 조성물이 음경의 귀두에만 도포되었을 때 보다 효과적이라는 것이다. 상기한 바와 같이, 귀두(비각질화된 조직)에만 도포되었을 때의 조성물의 효능은 디옥솔란, 디옥산 및 아세탈 강화제와 같은 강화제의 명백한 작용 형태를 고려할 때 전혀 예상되지 않았었다.

어떤 경우, 특히 조성물을 음경 전체 및/또는 성기 부위에 도포 할 의도가 있는 경우, 조성물에 소량, 예를들면, 약 5%이하, 특히 예를 들면 약 0.1-1 또는 2와 같이 약 3%이하의 순한 국소 마취제 또는 항-발열제 또는 가려움 방지제를 포함하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다. 많은 그러한 제제들이 본 기술분야에 알려져 있지만 멘톨로 만족스러운 결과를 얻었다. 다른 순한 국소 마취제, 예를들면 클로로부탄올, 캠포르, 벤질 알콜 등이 사용될 수 있다.

발기 부전증의 치료를 위해 그리고 음경 귀두상에 바람직한 도포를 위한 제제의 양은 약 0.1-1㎖, 바람직하게는 약 0.1-0.5㎖, 바람직하게는 약 0.2-0.3㎖의 범위가 바람직하다. 이러한 바람직한 도포율을 위해서 제제에는 상기한 바와 같이 약 0.001-5%, 바람직하게는 0.05-1.5%, 보다 바람직하게는 0.05-1.0%의 양으로 활성성분이 함유될 수 있다.

0.5%의 PGE-1 및 5%의 2-n-노닐-1,3-디옥솔란을 함유하는, 본 발명에 따른 전형적이고 대표적인 겔 제형에 있어서 사용목적과 도포부위의 작용으로서 적절한 용량은 약 0.1-0.5㎖, 바람직하게는 약 0.2-0.3㎖, 보다 바람직하게는 0.25㎖이다.

본 발명에 따른 대표적인 알콜 겔(비수성) 및 수성 알콜 겔 제형은 하기에 도시되었는데, "광역", "중간" 및 "바람직한" 범위의 양은 중량부이다.

에탄올 또는 이소프로판올겔

광역 중간 바람직

PGE-1 0.001 - 5.0 0.05 - 1.5 0.05 - 0.5

강화제 0.5 - 25 2 - 15 3 - 12

캐리어 50 - 98 70 - 97 80 - 94

에탄올/물 45/55 - 90/10 50/50 - 90/10 55/45 - 90/10

i-프로판올/물 30/70 - 90/10 35/65 - 90/10 40/60 - 90/10

겔화제 0.1 - 5.0 0.2 - 2.0 0.4 - 1.2

에탄올 또는 이소프로판올 겔 및 멘톨

광역 중간 바람직

PGE-1 0.001 - 5.0 0.05 - 1.5 0.05 - 0.5

강화제 0.5 - 25 2 - 15 3 - 12

캐리어 50 - 98 70 - 97 80 - 94

에탄올/물 45/55 - 90/10 50/50 - 90/10 55/45 - 90/10

i-프로판올/물 30/70 - 90/10 35/65 - 90/10 40/60 - 90/10

겔화제 0.1 - 5.0 0.2 - 2.0 0.4 - 1.2

멘톨 0.1 - 5.0 0.2 - 3.0 0.2 - 1.0

프로필렌 글리콜/알콜 겔

광역 중간 바람직

PGE-1 0.05 - 5.0 0.05 - 1.5 0.05 - 0.5

강화제 0.5 - 25 2 - 15 3 - 12

캐리어 : 50 - 98 70 - 97 80 - 94

C2/C4 알칼올 10 - 90 20 - 70 40 - 50

프로필린 글리콜 2 - 80 5 - 60 10 - 50

물 0 - 45 0 - 40 0 - 40

겔화제 0.1 - 5.0 0.2 - 2.0 0.4 - 1.2

멘톨 0 - 5.0 0 - 3.0 0 - 1.0

조성물의 pH를 측정하는 것은 어렵지만 조성물은 PGE-1의 산성특성 때문에 약산인 경향이 있다. 일반적으로 pH 조절제(예를 들면, 산류 또는 임기류)는 본 발명 조성물에서 바람직하지 않다.

넓은 범위 저장 조건에 있어서 상분리 및 제품 감성에 대항하여 안정하게 유지되는 것이 본 발명의 바람직한 조성물의 특별한 잇점이다. 예를 들면, 상기한 바와 같은 수성 및 비수성 알콜 겔 제형은 저장 온도에 따라 수개월에서 수년의 기간에 걸쳐 최소한 약 -18℃-약 10℃의 온도 범위에서 안정하게 유지된다. 온도가 낮으면 낮을 수록 안정성은 커진다. 이러한 온도 범위내에서 PGE-1의 농도는 원래 농도의 80%이상 유지된다. 어떤 경우에 PGE-1의 상분리를 야기할 수 있는, 보다 낮은 온도에서는 조성물이 해빙시에 그 원래 상태로 회복될 수 있다. 따라서, 사용 직전까지 조성물을 냉동시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 또다른 특별한 잇점은 PGE-1의 효능 강화에 의해 활성성분을 보다 적게 사용할 수 있고, 이에 의해 자극 또는 다른 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다는 것이다. 본 발명의 조성물은 어떤 추가적인 도움 없이도 효과적이지만 특히 조성물이 귀두에만 직접적으로 도포될 때는 보다 우수한 발기, 즉 삽입 성교를 위해 보다 적절한 발기가 상기한 바와 같은 활성성분의 피부를 통한 국소적인 도포와 고무밴드 또는 다른 "괄약(strangulation)" 장치와 같은 기계적인 정맥 압박기의 도움을 조합하므로서 이루어질 수 있다. 그러한 장치들은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 본 발명과 관련하여 바람직하게는 음경의 뿌리에 또는 근처에 가해진 기계적 압박 장치의 도움은 활성성분을 보다 효과적으로 해면체로 들어가게 하므로서 활성성분의 효능을 강화시킬 수 있다.

참고 실시예1

본 발명에 따른 수성 알콜 겔을 하기와 같이 제조했다:

양(%)

프로스타글란딘 E₁0.1

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 5.0

하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC) 1.0

용매(에탄올/물 : 70/30) 나머지 (100으로 맞춤)

2-n-노닐-1,3-디옥솔란은 투명한 용액을 형성하도록 저으면서 에탄올/물 용매에 첨가된다. 고형(결정성) PGE-1(다수의 구입원으로 부터 상업적으로 입수 가능함)을 저으면서 첨가하여 용해시킨다. HPC(분말)을 다음에 첨가하여 일정한 겔화가 관찰될 때까지 계속 혼합한다.

혼합은 상온하에서 수행될 수 있지만 원할 경우 보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 혼합은 원할 경우 감소된 전달 조건하에서 성분들을 혼합시키기 위한 롤러 밀을 사용하여 수행될 수 있다.

참고 실시예2

본 발명에 따른 수성 알콜 겔을 하기와 같이 제조했다 :

양(%)

프로스타글란딘 E₁0.5

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 5.0

하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC) 1.0

용매(에탄올/물 : 70/30) 나머지 (100으로 맞춤)

참고 실시예3

본 발명에 따른 수성 알콜 겔을 하기와 같이 제조했다 :

양(%)

프로스타글란딘 E₁0.5

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 5.0

하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC) 1.0

멘톨 0.5

용매(에탄올/물 : 70/30) 나머지 (100으로 맞춤)

참고 실시예4

본 발명에 따른 수성 알콜 겔을 하기와 같이 제조했다 :

양(%)

프로스타글란딘 E₁0.1

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 5.0

하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC) 1.0

멘톨 0.5

용매(에탄올/물 : 50/50) 나머지 (100으로 맞춤)

참고 실시예5

본 발명에 따른 수성 알콜 겔을 하기와 같이 제조했다 :

양(%)

프로스타글란딘 E₁0.5

2-n-노닐-1,3-디옥솔란 5.0

하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC) 1.0

멘톨 0.5

용매(에탄올/물 : 50/50) 나머지 (100으로 맞춤)

실시예 1

a) 57세 피검자의 음경 귀두에 참고 실시예 4에 기술된 바와 같은 겔 0.25㎖를 도포하였다. 30분 이내에서 성적 흥분 상태가 나타났다.

b) 다른 시점에서, 동일 피검자의 음경 귀두에 참고 실시예 2에 기술된 겔 0.25㎖를 도포했다. 20분 이내에 성적 흥분상태가 나타났다. 완전한 비자극적인 발기는 30분 이내에 나타났으면 약 1시간 동안 지속되었다.

c) 또다른 시점에서, 이 피검자의 음경 귀두에 참고 실시예 3에 기술된 겔 0.25㎖를 도포했다. 30분 이내에서 성적 흥분상태가 나타났다. 도포 45분 후에 시각적인 자극시 완전한 발기가 나타났다.

d) 두번의 다른 시점에서, 이 피검자의 음경 귀두에 프로스타글란딘 E₁이 없는 플라시보 겔 0.25㎖를 도포했다. 어떤 경우에서도 성적 흥분상태나 발기가 시각적 자극에도 불구하고 나타나지 않았다.

실시예 2

참고 실시예 2에 기술된 겔 0.25㎖를 44세된 남성의 음경 귀두에 도포했다. 이 사람은 음경의 혈류 또는 확대가 삽입 성교시 정상적으로 경험했던 것 보다 더 컸던 것을 느꼈다.

실시예 3

a) 참고 실시예 4에 기술된 겔 0.5㎖를 47세된 남성의 음경 귀두에 도포했다. 피검자는 사용후 피부 표면에서 겔을 세척했음에도 불구하고 항상 부분적인 발기 시간을 갖는 유쾌한 기분이 있다고 보고했다.

b) 다른 시점에서, 이 피검자의 음경 귀두에 참고 실시예 5에 기술된 겔 0.25㎖를 도포하여 마찬가지로 긍정적인 결과를 얻었다.

실시예 4

참고 실시예 1의 제제를 34명의 임포텐스 환자를 포함시켜 플라시보 조절 임상 시험에서 연구했다. 플라시보는 참고 실시예 1과 2에 기술된 제제 이지만 프로스타글란딘 E₁을 배제했다. 음경에 PGE-1 0.5㎎(용량 A)또는 1.0㎎(용량 B)가 함유된 양을 도포하여 제제를 시험했다. 용량 A로 치료한 환자 12명중 8명(67%)의 남성 그리고 용량 B로 치료한 환자에서는 10명중 7(70%)에서 발기가 관찰되었으며 플라시보겔로 치료했을 때는 12명의 남성중 2명만이 발기가 나타났다.

Claims

필요시 사람의 음경에 국소적으로 투여하기 위한 조성물에 있어서,

(a) 약리학적으로 효과적인 양의 프로스타글란딘 E₁;

(b) C₆-C₂₀-하이드로카빌기 치환 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 아세탈로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 침투강화에 효과적인 양의 피부 침투 강화 화합물 ;

(c) (ⅰ) 성분 (a)와 (b)를 용해시키는데 효과적인, 에틸 알콜과 물의 혼합물;

(ⅱ) 성분 (a)와 (b)를 용해시키는데 효과적인, 이소프로필 알콜과 물의 혼합물; 또는

(ⅲ) 에틸 알콜과 이소프로필 알콜중 최소한 하나와 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 효과적인 캐리어 ; 및

(d) 증점시키는데 효과적인 양의 증점제 ; 및 임의적으로,

(e) 항 자극에 효과적인 양의 멘톨

을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

(a) 약 0.01 - 5중량%의 프로 스타글란딘 E₁;

(b) 약 0.5 - 25중량%의 피부 침투 강화 화합물 ;

(c) (ⅰ) 중량으로 약 90:10 - 약 45:55의 혼합비율의 에틸 알콜과 물의 혼합물 ; 또는

(ⅱ) 중량으로 약 90:10 - 약 30:70의 혼합비율의 이소프로필 알콜과 물의 혼합물 ; 또는

(ⅲ) 프로필렌 글리콜과 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 최소한 하나의 알콜을 중량에 있어서 약 2:90 - 80:10의 프로필렌 글리콜 대 알콜의 혼합 비율로 포함하는 혼합물 ;

(d) 약 5중량% 이하의 증점제 및

(e) 약 5중량% 이하의 멘톨

을 포함하는 조성물.
(a) 약 0.05 - 1.5중량%의 프로스타글란딘 E₁;

(b) 약 2 - 약 15중량%의 피부침투 강화 화합물 ;

(c) (ⅰ) 중량으로 약 50:50 - 약 90:10 혼합 비율의 에틸 알콜과 물의 혼합물 ; 또는

(ⅱ) 중량으로 약 35:65 - 약 90:10 혼합 비율의 이소프로필 알콜과 물의 혼합물 ; 또는

(ⅲ) 중량으로 약 5:70 - 60:20 혼합 비율의, 프로필렌 글리콜과 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 알콜을 포함하는 혼합물

(d) 약 2중량% 이하의 증점제 ; 및

(e) 0 - 2중량% 이하의 멘톨

을 포함하는 조성물.
제 3 항에 있어서,

(a) 약 0.05 - 0.5중량%의 프로스타글란딘 E₁;

(b) 약 3- 12 중량%의 피부 침투 강화 화합물 ;

(c) 약 70 - 97중량%의 약제학적으로 효과적인 캐리어 ;

(d) 약 0.2 - 2중량%의 증점제 ; 및

(e) 0 - 약 2중량%의 멘톨

을 포함하는 조성물.
제 4 항에 있어서, 멘톨이 존재하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 성분(b)가 약 2 - 15중량%의 C₇-C₁₂-알킬 치환 1,3-디옥솔란을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 성분 (c)가 약 2 - 15중량%의 C₇-C₁₂-알킬 치환 아세탈을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물이 약 5 - 6의 pH를 갖는 조성물.
제 8 항에 있어서, 피부 침투 강화 화합물이 상기 아세탈이고, 아세탈은 사용직전까지 프로스타글란딘 E₁과 물리적으로 별개로 있는 조성물.
필요시 사람의 음경에 국소적으로 투여하기 위한 조성물에 있어서,

(a) 프로스타글란딘 E₁, 펜톨아민, 프라조신 및 프로스타글란딘 E₁과 펜톨아민 또는 프라조신의 혼합물로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 약리학적으로 효과적인 양의 활성 성분 ;

(b) C₆-C₂₀-하이드로카빌기 치환 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 아세탈로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 침투 강화에 효과적인 양의 피부 침투 강화 화합물;

(c) (ⅰ) 성분 (a)와 (b)를 용해시키기에 효과적인, 에틸 알콜과 물의 혼합물 ;

(ⅱ) 성분 (a)와 (b)를 용해시키기에 효과적인, 이소프로필 알콜과 물의 혼합물 ; 또는

(ⅲ) 에틸 알콜과 이소프로필 알콜중 최소한 하나와 프로필렌 글리콜을 포함하는 혼합물을 포함하는, 약제학적으로 효과적인 캐리어 ; 및

(d) 증점에 효과적인 양의 증점제 ; 및, 임의적으로

(e) 항 자극에 효과적인 양의 멘톨

을 포함하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 활성성분(a)가 상기 혼합물인 조성물.
제 10 항에 있어서, 활성성분(a)가 펜톨아민인 조성물.
제 10 항에 있어서, 활성서분(a)가 프라조신인 조성물.
사람의 음경 발기부전증을 치료하기 위한 방법에 있어서, C₆-C₂₀-하이드로카빌기 치환 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 및 아세탈로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 피부침투강화에 효과적인 양의 피부 침투 강화 화합물의 존재하에 있는, 프로스타글란딘 E₁, 펜톨아민, 프라조신 및 프로스타글란딘 E₁과 펜톨아민 또는 프라조신의 혼합물로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 약리학적으로 효과적인 양의 활성성분을 포함하고; 프로스타글란딘 E₁과 피부 침투 강화화합물은 에틸알콜과 물 또는 이소프로필 알콜과 물을 포함하는, 약리학적으로 수용가능한 알콜성 캐리어에 용해되며; 성기에 활성성분과 피부침투 강화 화합물을 유지하기에 효과적인 양의 증점제를 포함하는 조성물을 환자의 성기에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 항자극에 효과적인 양의 멘톨을 상기 조성물에 더 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 조성물을 성기의 귀두에만 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 16 항에 있어서, 음경의 몸체에 기계적인 정맥 압박을 가하는 것을 더 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 음경의 몸체에 기계적인 정맥 압박을 가하는 것을 더 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 조성물을 음경 귀두에 약 25㎍-약 4㎎의 프로스타글란딘 E₁을 제공하도록 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 조성물을 음경 귀두에 약 50㎍-약 2.5㎎의 프로스타글란딘 E₁을 제공하도록 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.