HU224318B1 - Készítmény és eljárás péniszerekció diszfunkció kezelésére - Google Patents
Készítmény és eljárás péniszerekció diszfunkció kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU224318B1 HU224318B1 HU0103346A HUP0103346A HU224318B1 HU 224318 B1 HU224318 B1 HU 224318B1 HU 0103346 A HU0103346 A HU 0103346A HU P0103346 A HUP0103346 A HU P0103346A HU 224318 B1 HU224318 B1 HU 224318B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- composition
- mixture
- prostaglandin
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title abstract description 33
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims abstract description 16
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 23
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 16
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 claims 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 abstract description 25
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 abstract description 22
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- -1 pyridylguanidine compound Chemical class 0.000 description 28
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 11
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 5
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BNHGVULTSGNVIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOC(C)O BNHGVULTSGNVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methyl]-6,7-diethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexaphenoxy-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound N=1P(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP=1(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034319 Penile swelling Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012757 flame retardant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940107131 ginseng root Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány készítmény helyi alkalmazásra péniszre, amely akövetkezőket tartalmazza: (a) a prosztaglandin E1-ből, fentolaminból,prazosinból, valamint prosztaglandin E1 és fentolamin vagy prazosinkeverékéből álló csoportból kiválasztott hatóanyag farmakológiailaghatásos mennyiségét; (b) egy C6–C20 szénhidrogéncsoporttalhelyettesített 1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetálokból állócsoportból kiválasztott, bőrön való áthatolást fokozó vegyületáthatolást fokozó mennyiségét; (c) egy gyógyszerészetileg hatékonyvivőanyagot, amely (i) etil-alkoholnak és víznek az (a) és (b)komponenseket szolubilizáló keverékét; (ii) izopropil-alkoholnak ésvíznek az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló keverékét; vagy (iii)egy olyan keveréket tartalmaz, amely az etil-alkohol, izopropil-alkohol közül legalább egyet és propilénglikolt tartalmaz; és (d) egysűrítőszer sűrítő hatású mennyiségét; és adott esetben (e) mentolirritáció ellen hatékony mennyiségét. A találmány kiterjed továbbá atalálmány szerinti készítmények alkalmazására péniszerekciósdiszfunkció kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Description
A találmány a péniszerekció diszfunkciók, így a férfi-erekcióképtelenség kezelésére szolgáló készítményre és eljárásra vonatkozik, különösen a pénisz helyi kezelésére szolgáló készítményekre és eljárásra a péniszerekció diszfunkciók hatékony megszüntetése céljából.
Az impotenciát általában az jellemzi, hogy hiányzik a magömlés bekövetkeztéhez elegendő erekció kialakulási vagy fenntartási képesség. Számos férfi szenved a pszichológiai és fiziológiai állapotból eredő bizonyos mértékű impotenciától. Az impotenciának számos oka van. Ezek közé tartozik a mozgatóidegek (nervi erigentes) paralízise miatti petyhüdtség anélkül, hogy bizonyíték lenne a központi idegrendszer sérülésére. Ezzel ellentétben az ok lehet bénulás a központi idegrendszerben, különösen a gerincvelőben levő sérülés eredményeként. Alternatívaként pszichés okból is előfordulhat a mentális komplexustól vagy instabilitástól függően. Az ok lehet továbbá tüneti, más rendellenességek, így a gát területén bekövetkezett idegsérülés következtében, aminek hatására ezek erekciós reflexének érzékelőrésze blokkolódott (lásd például az US 4,801,587 számú szabadalmi leírást).
A speciális fiziológiai rendellenességek közé, amelyek a péniszmerevedési diszfunkciót vagy a férfiimpotenciát okozhatják, és amire a jelen találmány alkalmazható, tartozik a pszichológiai okok mellett például a medenceerek megbetegedése, a cukorbaj, a neurodegeneratív rendellenességek, gyógyszermellékhatások, medenceműtét és trauma.
Az impotencia kezelésére széles körben használt megoldás az implantáció, ami lényegében egy belső protézis. Azonban a beültetések, amelyek gyakran sebészeti beavatkozást igényelnek, költségesek és nem mindig hatékonyak.
A férfiimpotencia kezelésénél a másik elterjedt megoldás a gyógyszerek használata. Mivel az erekció szükségszerűen kapcsolatban áll a péniszartériák kitágulásával, ezért az impotencia patofiziológiai alapja gyakran kezelhető értágító hatóanyagokkal. Voltak és jelenleg is folyamatban vannak klinikai és kísérleti kutatási törekvések új és jobb gyógyszerek kifejlesztésére és az ilyen gyógyszerek jobb beadásmódjainak a megtalálására. Ezek a törekvések számos szakirodalmi cikk és szabadalmi bejelentés tárgyát képezik, beleértve például az alábbi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat: 4,801,587 - Voss és munkatársai; 5,256,652 - El-Rashidy; 5,336,678 - Cavallini; 5,583,144 - Kral; 5,475,535 - Piacé és munkatársai; 5,482,039 - Piacé; 5,451,619 - Bellamy és munkatársai; 5,242,391 - Piacé és munkatársai; 5,145,852 Virág; 5,399,581 - Laragh; 5,270,323 - Milne és munkatársai; 5,236,904 - Gerstenberg és munkatársai; 4,127,118 - Latorre; 5,565,466 - Gioco és munkatársai; 5,492,911 - Stief; 5,549,032 - Gonzalez-Cadavid és munkatársai; 5,488,059 - Buhl; 5,439,938 - Snyder és munkatársai.
Bár az érdeklődő olvasó közvetlenül a fenti szabadalmi leírásokhoz, az ezekben hivatkozott vagy tárgyalt szabadalmi leírásokhoz és irodalmakhoz, valamint a következőkben tárgyalt irodalmakhoz is fordulhat, az alábbiakban ezek rövid áttekintését nyújtjuk.
Az US 5,583,144 számú szabadalmi leírás a piperoxán használatán alapul erekciós impotencia kezelésére, és helyi alkalmazást tesz közzé. Leírja a piperoxán kombinálását prosztaglandinokkal, különösen PGE-2-vel. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények közé tartoznak a gélek (beleértve a hidrogéleket), kenőcsök, krémek stb. bármilyen további részletezés nélkül.
Általában azonban a szabadalmi irodalom megegyezik abban, hogy a kezelő hatóanyag helyi vagy transzdermális alkalmazása nem használható vagy nem előnyös: 5,451,609 (intrakavernális injekció); 5,242,391 (húgycsőbetét); 5,145,582 (PGE1 papaverinnel); 5,399,581 (enterális); 5,270,323; 5,236,904 (intrakavernális injekció); és 4,127,118 (injekció).
A helyileg (transzdermálisan) alkalmazható készítményekre vonatkozó szabadalmak közé tartozik az US 5,256,652 és az US 5,336,678 számú szabadalom. Az US 5,336,678 számú szabadalom 0,1-10% minoxidil helyi alkalmazására vonatkozik. A szabadalmasok a péniszerekciós impotencia kezelésére alkalmas gyógyszereket három csoportba sorolják:
1. orális, például yohimbin;
2. intrakavernális injekció, például PGE-1;
3. helyi, például nitroglicerin.
Az US 5,256,652 számú szabadalom egy helyileg alkalmazható készítményt ír le, amely egy abszorpciófokozót tartalmaz, adott esetben egy érszűkítőt és egy alfa-receptor-blokkolót. Az abszorpciófokozó egy ciklodextrin, különösen hidroxi-propil-béta-ciklodextrin (HPBCD).
Az US 5,256,652 számú szabadalom az US 4,311,707 számú szabadalomra hivatkozik, amely prosztaglandinok helyi alkalmazását írja le, beleértve állítólagos használatát az impotencia kezelésére. Az US 4,801,857 számú szabadalmat ugyancsak tárgyalja az US 5,256,652 számú szabadalom. Ez a szabadalom egy impotencia kezelésére szolgáló, helyileg alkalmazható kenőcsöt ismertet.
További referenciák, amelyek érdeklődésre tarthatnak számot: US 5,587,167 (helyi alkalmazású készítmény ginzenggyökér-kivonattal a korai magömlés megelőzésére és kezelésére); 5,565,466 (az emberi szexuális reagálás módosítása értágító orális, mukozális, intranazális vagy rektális bevitelével); 5,492,911 (Linsidomine, önmagában vagy prosztaglandinokkal kombinálva, injekció formájában); 5,447,920 (kozmetikai készítmény, HPBCD-t tartalmazó termék); 5,594,032 [indukálható nitrogén-oxid-szintáz (NOS) hatóanyagok; nem helyi alkalmazások]; 5,488,059 (piridil-guanidin-vegyület a barlangos testbe injekcióval bejuttatva vagy transzdermális alkalmazásként); és 5,439,938 (inhibitorok NOS-hoz, helyi alkalmazás).
A prosztaglandinok transzdermális alkalmazása tudományos vizsgálat tárgyát képezte. Az „Aspects of the transdermal delivery of prostaglandins című jelentésben (A. C. Watkinson et al, International J. of Pharmaceutics, 74: 229-236, 1991) a szerzők tanul2
HU 224 318B1 mányozták az in vitro penetrációt az emberi bőrön keresztül Ευ E2, F1a|fa és F2a|fa prosztaglandinoknál és az Azone® és Transcutol (2-etoxi-etoxi-etanol) penetrációfokozók használatának az abszorpció sebességére gyakorolt hatását. A penetrációfokozó előzetes alkalmazása a bőrön a tapasztalat szerint segítette a gyógyszeráramlást. Azonban a fokozódás a PGE-1 esetében nem volt annyira jellegzetes, mint a PGE-2 esetén. A legnagyobb fokozódást az Azone és Transcutol keverékével végzett előkezelés után tapasztalták, ez 48 óra után körülbelül 10% volt.
Bár a nitroglicerin, minoxidil, papaverin és prosztaglandin E-, (PGE-1) helyi alkalmazását vizsgálták, ezek hatásossága, amint azt a szakirodalom dokumentálja, kétséges. Anderson és munkatársai „Topical Nitráté Treatment of Impotence” (Ann. Pharmacotherapy, 27: 1203-1205, 1993) című cikkükben áttekintették a korábbi irodalmat, és arra a következtetésre jutottak, hogy nincs elegendő bizonyíték a helyi alkalmazás hatékonyságára. Kim és McVary „Topical Prostaglandin-E1 fór the Treatment of Erectile Dysfunction” (J. Urol 158: 1828-1830, 1995a) című cikkükben a 0,4% PGE-1-tartalmú helyileg alkalmazható géllel végzett kezelésnek alávetett betegeknél csak 20%-ban (10-ből 2 esetben) tapasztaltak erekciót közepes merevséggel. A helyileg alkalmazható gél vivőanyagát nem közölték. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a PGE-1 gél jelentősen növelte a barlangos test artériaátmérőjét és a szisztolés áramlási sebesség csúcsát, és jól tolerálhatónak tűnt genitáliás és alsó kari alkalmazásokat követően. Azonban a helyi abszorpció eredményei nem voltak következetesek. Ezenkívül megállapították, hogy „A prosztaglandin E1 gél nagyobb koncentrációkban ígéretes lehet, különböző bőrön való áthatolást fokozókkal vagy más helyi szerekkel kombinálva”. Úgy vélték, hogy további vizsgálatokra lenne szükség.
Egy másik vizsgálatban 0,5% PGE-1 helyi alkalmazását követően jelentős növekedést tapasztaltak az erekciós válaszban, és a páciensek 67%-ánál a bekövetkezett merevedés összhangban volt az áthatolással. Azonban az erekciók a stimulálás befejeztével nem maradtak fenn [Montorsi és munkatársai, Drugs 50(3): 465-479, 1995a; Intern. J. Impotence Rés. 7:10, 1995b]. Ezen vizsgálatok egyikében sem észleltek a PGE-1-alkalmazásnak tulajdonítható hátrányos hatást. Arra következtettek, hogy előnyösebb válaszhoz szükség lehet a hatóanyag szer fokozott áthatolására a bőrön keresztül és/vagy behatolására az erekciós szövetekbe.
Papaverin esetében vizsgálták a 7, 15 vagy 20% koncentrációban papaverin-hidrokloridot tartalmazó vizes gél 133-500 mg mennyiségben történő helyi alkalmazását a péniszen (Kim és munkatársai, J. Urol, 158: 361-365, 1995b). A 15 és 20%-os készítmények növelték a barlangos artériaátmérőt (körülbelül 36%-kal) és a szisztolés véráramlás csúcsot (körülbelül 26%-kal) gerincvelősérült betegeknél. Azonban bár tizenhét kezelt beteg közül háromnak volt duzzadása és erekciója, ezek placebogél-alkalmazást követően is hasonló módon reagáltak. Mindazonáltal az erekció a papaverin után hosszabb ideig tartott, bár ez az eredmény statisztikailag nem volt szignifikáns.
Gomaa és munkatársai (British Med. Journal, 312: 1512-5, 1995) közölték, hogy a három hatóanyagot (3% aminofillin, 0,25% izoszorbid-dinitrát és 0,05% kodergokrin-mezilát) tartalmazó helyileg alkalmazható készítmény („krém”) hatékony az erekciódiszfunkciók kezelésében.
Becher és munkatársai a San Franciscóban, CA, US 1997 februárjában tartott Erectile Dysfunction Symposiumon közreadott Kivonatban („A Double Blinded Placebo Controlled Trial of Topical Prostaglandin E1 fór Erectile Dysfunction) ismertették, hogy 51 impotens betegnél három különböző készítmény alkalmazásával végzett három kísérletsorozatban 33% (15-ből 5) reagált a 2 mg PGE-1-tartalmú készítményre, szemben a placebóra reagált 13%-kal; 61% (18-ból 11) reagált a 4 mg PGE-1-tartalmú készítményre, szemben a placebóra kapott 39%-os reagálással; és 66% (18-ból 12) reagált a 4 mg PGE-1- és nitroglicerin-tartalmú készítményre, szemben a placebóra kapott 39%-kal. Ezekben a vizsgálatokban egy betegnél bőrkiütés alakult ki, és egy esetben lépett fel alacsony vérnyomás. A kísérletekben használt készítményeket nem írták le.
Linet és munkatársai [The New England J. of Medicine, 334(14): 873-877 (1966. 04. 04.)] leírnak egy vizsgálatot az intrakavernális injekció formájában bevitt alprosztadil hatásosságát és biztonságát illetően férfiaknál az erekciós diszfunkció kezelésére. Az egyéb mellékhatásokon kívül a 235 férfi közül 54 esetben péniszfájdalom jelentkezett. Az alprosztadil egy szintetikus prosztaglandin Εμ A csatolt szerkesztői véleményben (L. Lipshultz, pp. 913-14) a Linet-vizsgálatot úgy mutatták be, mint „az egyetlen gyógyszer injekció formájában történő bevitele terén eddig végzett legnagyobb távlatokat nyitó, több intézményt érintő vizsgálatot (a lábjegyzet nincs idézve). A szerzők nem teljesen váratlanul azt tapasztalták, hogy az alprosztadil lényegesen jobb erekciót eredményezett, mint a placebo, és hogy a reagálás dózisfüggő volt.” A szerkesztői vélemény kitért arra, hogy a vizsgált 577 férfiból 69 százalék befejezte a hat hónapos vizsgálatot; 87 százalék közölte, hogy az injekció kielégítő szexuális aktivitást eredményezett. A 31 százalék között, akik nem fejezték be a vizsgálatot, a fő ok a hatásosság hiánya volt. 683 férfinál értékelték a mellékhatásokat, és 50 százalékban tapasztaltak péniszfájdalmat. Egy másik vizsgálatban alprosztadilt használva 17% abbahagyta a terápiát az erős fájdalomérzet miatt, míg további 22% enyhe-mérsékelt fájdalomról számolt be. Dr. Lipshultz arra a következtetésre jutott, hogy az intrakavernális injekciók jól elviselt és hatékony kezelést jelentenek az erekciós diszfunkció esetében, míg „az alprosztadil bevitelének más útjai, így a húgycsőrendszer gyógyszeres kezelése (a lábjegyzet nincs idézve) és a helyi gél alkalmazása10, eddig nem bizonyította a hasonló eredményeket”. A 10 lábjegyzetet a fenti cikkhez Kim és McVary (1995a) tette hozzá.
HU 224 318 Β1
Az erekciós diszfunkciók alprosztadilos kezelésének sokkal újabb vizsgálatában Padma-Nathan és munkatársai [The New England J. of Medicine, 336(1):
1- 7, 1997. 01. 02.] transzuretrális beviteli mechanizmust alkalmaztak. A vizsgálatban részt vett 996 férfi közel 88%-a befejezte a teljes három hónapos kezelési időszakot. A tapasztalatok szerint az alprosztadil transzuretrális bevitele az alprosztadilcsoportban a férfiak 69%-ánál hatásos volt. Azonban a klinikai vizsgálatok alatt a férfiak majd 36%-a közölt péniszfájdalmat (mérsékeltnek ítélve), míg több mint 2% abbahagyta a vizsgálatot a fájdalom miatt. Az otthoni kezelési fázisban az alprosztadilbevitel 10,8%-a után a férfiak 33%-a tapasztalt péniszfájdalmat. A szerzők a 6. oldalon a bevitel alternatív módjára hivatkoznak, beleértve a prosztaglandin E2-tartalmú intrauretrális krémet, amelyet a húgycsőnyílásnál alkalmaztak. Ebben a vizsgálatban 20 férfi vett részt, és az alanyok 30 százalékának esetében teljes péniszduzzadás következett be. A szerzők ugyancsak hivatkoznak Kim és McVary transzdermális PGE-1 vizsgálatára, ahol nem sikerült megfelelő érékeiét elérni a gyógyszer bőrön keresztüli nem kielégítő bevitele miatt.
Carlos M. Samour és Stefanous Daskalakis feltalálóknak az US 4,861,764 számú szabadalmi leírásban (a szabadalomnak szintén a jelen bejelentő a jogosultja) megfogalmazott találmányából ismert, hogy az
1.3- dioxolánok és az 1,3-dioxánok, beleértve például a
2- n-pentil-, 2-n-heptil-, 2-n-nonil-, 2-n-undecil-, pentilén-1,5-bisz-1,3-dioxilánokat, a 2-n-nonil-, 2-n-undecil-, 2-(2',6’-dimetil-2’-heptadienil)-1,3-dioxánokat, hasznosak mint perkután abszorpciófokozók a gyógyszerhatóanyag bőrpenetrációjának fokozására.
Mint Eisenberg és Samour feltalálók nemrégiben leírták az US 5,527,797 számú szabadalmi leírásban, a szabadalomnak részben a jelen bejelentő a jogosultja, a fenti 1,3-dioxánok, 1,3-dioxolánok és más, R-X általános képletű, alkil- vagy alkenilcsoporttal helyettesített vegyületek (ahol R egy Ο5-Ο28 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent; X jelentése 1,3-dioxán; 1,3-dioxolán; 5, 6, 7 vagy 8 tagú laktám; cikloalkilén-karbonát, -COOH, -OH, cikloalkilén-karbonát; -COOR’ (R’ rövid szénláncú alkil- vagy telítetlen alkilcsoport); -(OCH2CH2)n-OH (n egész szám 1 és körülbelül 20 között); -OC(O)R’; R’OC(O)-; -C(O)N(R’)2; acetálok és félacetálok; felhasználhatók mint vízben oldhatatlan vagy lényegében vízben oldhatatlan stratum corneum lipid módosítók a töltéssel bíró molekulák átvitelének fokozására a bőrön keresztül iontoforézissel.
A nemrégiban megadott US 5,620,980 számú szabadalmi leírás, a szabadalomnak szintén a jelen bejelentő a jogosultja, és a feltaláló C. Samour, az 1,3-dioxolánok és 1,3-dioxánok használatát ismerteti minoxidiltartalmú helyi készítményekben hajhullás kezelésére.
Nincs utalás a fentiekben ismertetett technika állásában olyasmire, amit a praktizálok úgy érthetnének vagy úgy gondolhatnák, hogy az 1,3-dioxolánok és
1.3- dioxánok vagy acetálok hatékonyak lennének a prosztaglandin penetrációjának a fokozására, különösen a prosztaglandin E.) (PGE-1) vagy más értágító hatóanyag vagy más, az erekciós diszfunkciók kezelésében hatásos gyógyszer esetében. Valójában ezen bőrpenetráció-fokozó vegyületek használata PGE-1-gyei, fentolaminnal, prazosinnal stb. kombinálva az irodalom szerint ellenjavaltnak tekinthető.
Például, bár a dioxánok és a dioxolánok ismert penetrációfokozók, nem volt várható, hogy magasabb gyógyszerszint nem érrendszeren keresztüli közvetlen úton a célhelyeken, mélyen bőr alatt kialakítható. Az lenne várható, hogy a hajszálerekkel bőven ellátott bőr gyorsan eltávolítja a gyógyszert, mielőtt az behatolhatna a mélyebb célszövetekbe, ebben az esetben a corpora cavemosába és a spongiosumba. Ezenkívül a cavemosát vastag szövet veszi körül, a tunica albuginea, amelynek áthatolás elleni védő tulajdonságai igen eltérnek a bőrétől.
Másodszor a bőr fő akadályt képző funkciója, a stratum corneum, gyakorlatilag hiányzik a péniszmakkon, ami a legvalószínűbb abszorpció helye a fent említett testtel (corpora) való kommunikációja miatt. Mivel az 1,3-dioxánok, az 1,3-dioxolánok és acetálok jól ismert bőrön való áthatolást fokozok, amelyeknek a hatásmechanizmusa a stratum corneum átmeneti megbontása, terápiásán aktív gyógyszermennyiség permeációjának fokozása ezen nem szarusodott szervstruktúrán keresztül nem lett volna várható.
Bár a fent említett, az erekciós diszfunkció felületi kezelésére szolgáló készítményekkel kapcsolatos irodalomban nincs különösebben részletezve, a PGE-1 lényegében vízben oldhatatlan. Az oldhatóság növelésének kísérlete a rendszer pH-értékének növelésével korlátozott mértékben használható, mivel a PGE-1 stabilitása a szabad sav pKa-értéke feletti pH-szinteken csökken.
Ennek megfelelően a találmány egyik célja a péniszerekció diszfunkció kezelésében helyi felvitellel hatásos prosztaglandinkészítmény biztosítása.
A találmány célja továbbá transzdermális alkalmazásra szolgáló olyan készítmény biztosítása, amely hatékonyabb, mint az ismert készítmények, és könnyebben alkalmazható, mint az injektálható készítmények vagy az implantációk.
A találmány egy további célja olyan helyileg alkalmazható készítmény biztosítása a hatóanyag bőrön keresztüli bejuttatására péniszerekció diszfunkciók kezelésére, ahol a készítmény alkalmazható csak a pénisz makkjára.
A találmány fenti és további céljai, amelyek jobban kitűnnek a következő részletesebb leírás alapján, a páciens péniszére helyi transzdermális bejuttatásra szolgáló készítménnyel érhetők el annak szükségessége esetén, ahol a készítmény a következőket tartalmazza:
(a) farmakológiailag hatásos mennyiségű prosztaglandin E-|-et;
(b) a C6-C20 szénhidrogéncsoporttal helyettesített
1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetálokból álló csoportból kiválasztott, bőrön való áthatolást fokozó vegyület hatékony mennyiségét;
(c) gyógyszerészetileg hatékony vivőanyagot, amely
HU 224 318 Β1 (i) az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló etil-alkohol és víz keveréket;
(ii) az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló izopropil-alkohol és víz keveréket; vagy (iii) propilénglikol keverékét tartalmazza vagy 5 etanollal vagy izopropil-alkohollal vagy mindkét alkohollal; és (d) valamilyen gélesítőszer hatékony gélesedést eredményező mennyiségét; és adott esetben (e) mentol irritáció elleni hatékony mennyiségét. 10 Egy másik aspektusból a találmány módszert biztosít a péniszerekció diszfunkció kezelésére arra rászoruló betegnél, amely szerint a páciens genitáliáira helyileg egy olyan készítményt viszünk fel, amely prosztaglandin E1 farmakológiailag hatásos mennyiségét 15 tartalmazza a C13-C20 szénhidrogéncsoporttal helyettesített 1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetátokból álló csoportból kiválasztott bőrön való áthatolást fokozó vegyület áthatolásfokozás szempontjából hatékony mennyiségének jelenlétében; ahol a prosztaglan- 20 din Et és a bőrön való áthatolást fokozó vegyület egy farmakológiailag elfogadható vizes alkoholos vivőanyagban szolubilizált, amely etil-alkoholt és vizet, vagy izopropil-alkoholt és vizet tartalmaz; vagy pedig nemvizes vivőanyagban szolubilizált, amely etil-alko- 25 holt és/vagy izopropil-alkoholt és propilénglikolt tartalmaz; valamint sűrítőszert tartalmaz olyan mennyiségben, amely a prosztaglandin Et és a bőrön való áthatolást fokozó vegyület péniszen tartására alkalmas.
A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja sze- 30 rint a helyileg alkalmazható készítményt helyileg csak a pénisz makkjára visszük fel.
A jelen találmány szerinti készítmény és módszer a péniszerekciós diszfunkciók vagy férfiimpotencia, beleértve például a pelvic vascular megbetegedést, a dia- 35 betes mellitust, az idegsorvadásos rendellenességeket, a medenceoperációkat, egyéb gyógyszeres kezelések mellékhatásait, traumát és pszichológiai problémákat, bármely alapul szolgáló okának kezelésére használható. 40
A találmány szerinti készítményeket a genitáliák területére, különösen a péniszre, annak egészére vagy alkalmas módon csak a pénisz makkjára történő helyi, nem inváziós alkalmazásra javasoljuk. Ezenkívül a készítmény alkalmazható a scrotumra és/vagy a peri- 45 neumra. A találmány különös előnye az, hogy a készítmény még akkor is hatékony, ha csak a pénisz makkjára viszik fel; további előnye a mellékhatások, így a bőrirritáció vagy fájdalom csökkenése.
A „nem inváziós” kifejezés azt jelenti, hogy a keze- 50 lés nem igényli a bőr átlyukasztását, szövet sebészeti eltávolítását vagy bármilyen más sebészeti beavatkozást, beleértve a húgycsövön keresztüli bevitelt.
A találmány szerinti készítmény hatóanyaga a prosztaglandin Et (PGE-1) [11,15-dihidroxi-9-oxop- 55 roszt-13-én-1 -sav; 3-h id roxi-2-(3-h idrox i-1 -oktenil)-5-oxo-ciklopentán-heptánsav], ami egy ismert értágító. Azonban más prosztaglandinok, így a prosztaglandin E2 (PGE-2) vagy prosztaglandinutánzatok vagy más, a péniszerekció diszfunkció kezelésére használ- 60 ható hatóanyagok, így például a papaverin [1-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxi-izokinolin], dioxilin, etaverin [1-[(3,4-dietoxi-fenil)-metil]-6,7-dietoxi-izokinolin], fentolamin [3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-metil]-(4-metil-fenil)-amino]-fenol], prazosin [1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furanil-karbonil)-piperazin], minoxidil, nitroglicerin, alfa-blokkolók, nitrogén-oxid-donorok, peptidek (például VIP) ugyancsak használhatók. Különösen előnyösek a PGE-1 fentolaminnal vagy prazosinnal alkotott keverékei; például PGE-1 és fentolamin vagy prazosin 1:200 és 1:1 közötti arányú, előnyösen 1:100 és 1:5 közötti arányú, különösen 1:50 és 1:10 közötti arányú keverékei.
Általában az alkalmazandó hatóanyag mennyisége olyan tényezőktől függ, mint a kezelendő rendellenesség, a rendellenesség komolysága, a beteg életkora, az áthatolást fokozó szer mennyisége és típusa. Általában beadásonként 25 pg-4 mg PGE-1, előnyösen 50 pg-2,5 mg PGE-1-ig, különösen 125 pg-1,5 mg mennyiség a legtöbb személynél elfogadható eredményeket ad. Ennek megfelelően a PGE-1-et rendszerint 0,001-5,0%, előnyösen 0,05-1,5%, különösen 0,05-1% mennyiségben alkalmazzuk a helyi alkalmazásra szolgáló készítményekben (a következőkben, ellenkező utalás hiányában minden százalék, százalékos összetétel, mennyiség és arány tömegben értendő) a teljes készítményre számítva. Ha a PGE-1-et más hatóanyagokkal, így fentolaminnal vagy prazosinnal kombinálva használjuk, a hatóanyagok összmennyisége a fenti mennyiségek közé eshet. Hasonlóképpen, ha fentolamint vagy prazosint használunk PGE-1 helyett, a hatóanyag mennyisége a fenti mennyiségek közé eshet.
A hatóanyag bőrön való áthatolása elfogadható mértékre fokozható, ha a készítménybe hatékony mennyiségű bőrön való áthatolást fokozó vegyületet viszünk be, ez egy (I) általános képletű 2-helyettesített 1-3-dioxolán
R1.
R2
R—C—Ro xo/ \
R5 R6 (I) vagy egy (II) általános képletű 1,3-dioxán
R1.
R2 /°—cx /<
o—c R4 / \
R5 R6 (II) vagy egy (lll) általános képletű acetál (beleértve a félacetált)
-R', \
oR1.
ahol R egy C6-C20 alifás csoportot jelent;
(III)
HU 224 318 Β1
Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy C^-04 alifás csoportot jelent; R’-i és R'2 egymástól függetlenül C-|-C4 alifás csoportot jelent.
Előnyösen R egy C6-C12 alifás csoportot, különösen Ct-C-io alifás csoportot jelent. Az alifás csoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, így például η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, η-undecil-, n-dodecil-, η-hexadecil-, n-oktadecil-, 2-metil-oktil-, 4-etil-decil-, 8-metil-decil-, n-oktenil-, n-sztearil-csoport lehet. Különösen előnyösek az egyenes szénláncú alkilcsoportok, mint az η-heptil-, n-oktil-, n-nonil- és n-decil-csoport.
A C1-C4 alifás csoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, etenilcsoport. Az előnyös alifás csoportok R^Rg, R'1 és R’2 esetében alkilcsoportok, különösen az 1 és 2 szénatomos alkilcsoportok, leginkább az etilcsoport. R4-Rg előnyösen mind hidrogénatom is lehet.
Az áthatolást fokozó vegyület mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a hatóanyag kívánt beviteli sebességét biztosítsa, de figyelembe kell venni olyan további tényezőket, mint a termékstabilitás, a mellékhatások, a vivőrendszer és hasonlók. Általában a vegyület 0,5-25%, előnyösen 2-15%, különösen 3-10% mennyisége stabil és hatékony készítményeket eredményez.
A készítményt általában géllé formuláljuk, különösen vizes alkoholos géllé. Azonban más formák, mint például folyadékok (lotionok), krémek, habok, aeroszolok, kenőcsök, kenőanyagok stb. is használhatók, amennyiben a formulázás a genitáliákra felvive elegendő ideig a helyén marad, azaz nem folyik le, lehetővé téve a személynek a készítmény szétterítését az egész péniszen, előnyösen csak a pénisz makkján.
A készítmény a fenti különböző formákon kívül elkészíthető minden ismert beviteli formában, beleértve például az egységadag- és a többszörös adag (azaz több egységadag egyetlen csomagolási formában vagy tartályban) formát és a tömbformát. Az egységadagformák példái az injekciók, zselékapszulák és blisztercsomagok (fóliacsomagok). A tömb formájú kiszerelések közé tartoznak például a tubusok, üvegek, palackok, pumpás adagolók és aeroszolpalackok, amelyek üvegből, bevont fémből vagy műanyagból készülhetnek. A gyógyszertermékek formulázása és csomagolása a szakember tudásához tartozik.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik, hogy egyes esetekben a stabilitás (azaz a készítmény megjelenése, mint például a fázisszétválás; az alkotórészek kémiai stabilitása) növelhető a komponensek két vagy több, általában két részre osztásával, amikor legalább az áthatolást fokozó vegyület és a PGE-1 külön tartályban vagy ugyanazon tartály külön részében van. Egy kétrészes készítmény, ahol az összekeverés közvetlenül a felhasználás előtt történik, különösen előnyös, ha az áthatolást fokozó egy (III) általános képletű acetál, de az 1,3-dioxolánok és 1,3-dioxánok esetében is. Ebben a tekintetben a készítmény 5-től 6-ig terjedő kedvező savas pH-értéke mellett az acetál és kisebb mértékben a dioxolánok és a dioxánok is hidrolízisnek vannak kitéve. Ezért az áthatolást fokozót a többi alkotórésztől egészen a felhasználásig elválasztva megakadályozzuk az áthatolást fokozó anyag észrevehető mértékű hidrolízisét, vagy azt, hogy egyáltalán hidrolízis történjen. Ha a csomagolás kétrészes, vagyis az áthatolást fokozó anyag el van különítve a PGE-1-tői, előnyös, ha az áthatolást fokozót a PGE-1-gyei és az egyéb komponensekkel összekeverjük közvetlenül a genitáliákra való felvitel előtt.
így, bár általában az a legkényelmesebb, ha a szükséges formuláló alkotórészeket egyetlen készítmény formájában tároljuk, ebben az esetben az eltarthatóság vagy a tárolhatóság tekintetében gyakran gyakorlati korlátok merülnek fel. Ennek oka, hogy míg a PGE-| stabilitásához az optimális pH aránylag alacsony, 5 körüli érték, addig a dioxán, a dioxolán vagy különösen az acetál bőrön keresztüli penetrációt fokozó anyagok magasabb pH-nál, rendszerint 6 vagy annál nagyobb értéknél a legstabilabbak. így az egykomponensű formulázások a készítmény egyedi pH-értékétől függően rendszerint kisebb-nagyobb mértékben kompromisszumot fognak jelenteni az egyik vagy mindkét komponens stabilitásának tekintetében. Ezért előnyösebb lehet, ha a PGE-1-et és az áthatolást fokozókat külön készítménybe vagy ugyanazon csomagolóeszközben különböző tartályokba helyezzük, amelyek mindegyikének a pH-ja a megfelelő stabilizáláshoz optimalizált, és közvetlenül a felhasználás előtt keverjük össze. Hasonlóképpen, ha a hatóanyag prazosint tartalmaz, a készítménynek nemvizes alapúnak kell lennie, azaz az alkoholt (etanolt és/vagy izopropanolt) és a propilénglikolt vagy a prazosint közvetlenül a felhasználásig külön kell tartani a vizes közegtől.
Ezenkívül a PGE-1 stabilitását befolyásolhatja annak fizikai megjelenési formája, és különösen, hogy a PGE-1-et általában stabilabbnak tartják szilárd állapotban, mint oldatban. így egy két részből álló készítmény az eltarthatósági stabilitásra való tekintettel előnyösen szilárd anyagot, azaz kristályos PGE-1-et tartalmaz az egyik részben, amelyet fel kell oldani vagy össze kell keverni a másik részben lévő folyékony alkotórészekkel, hogy az azonnali felhasználásra kész egyetlen készítmény létrejöjjön. Ebből a szempontból a kristályos PGE-1 stabilan tartható hűtéssel körülbelül 2 éves időtartamig.
Ugyanakkor a találmány oltalmi körébe tartozik az a megoldás is, amikor először az áthatolást fokozót visszük fel a genitáliákra (például a pénisz makkjára vagy testére vagy a pénisz teljes területére, beleértve a herezacskót), és azután, rendszerint 30 percen belül, előnyösen 15 percen belül visszük fel a PGE-1-et (együtt bármely más további opcionális gyógyszerkomponenssel) és a készítmény fennmaradó részével.
Ezenkívül, amint azt a szakember előnyösnek fogja tartani, a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag együtt lehet teljes egészében vagy részben az áthatolást fokozó anyaggal vagy a PGE-1-gyei vagy mindkettővel, figyelembe véve olyan tényezőket, mint az oldhatóságok, termékstabilitás, könnyű felhasználhatóság és hasonlók.
HU 224 318 Β1
Ezzel kapcsolatos, hogy a PGE-1 alig oldható vízben, de jól oldódik etanolban. Ezenkívül ez az oldhatóság gyakorlatilag nem csökken a jelen találmányban használt, vízben oldhatatlan áthatolást fokozó alkalmazásával.
Ennek megfelelően a PGE-1 és az áthatolást fokozó komponensek esetében a vivőrendszer előnyösen egy vizes vagy nemvizes alkoholos vivőanyag, amely elegendő alkoholt tartalmaz, különösen etanolt és/vagy izopropanolt a lényegében vízben oldhatatlan PGE-1 szolubilizálásához és az áthatolást fokozó anyaggal való összekeverhetőségéhez.
Általában azonban a formulázásokban levő áthatolást fokozó anyag és a PGE-1 mennyiségétől függően a vizes alkoholos vivőanyag 10%-90% mennyiségű etil-alkoholt vagy izopropil-alkoholt, előnyösen 60-80% etil-alkoholt vagy 45-55% mennyiségű izopropanolt tartalmazhat. Ugyancsak használhatók etanol és izopropanol olyan keverékei, amelyek biztosítják a PGE-1 kívánt oldhatóságát és az áthatolást fokozó anyaggal való összeférhetőségét.
A vizes vagy nemvizes alkoholos vivőanyag összmennyisége szintén függ a PGE-1 mennyiségétől, az egyéb hatóanyagoktól, az áthatolást fokozó anyag típusától és mennyiségétől, és a készítmény megjelenési formájától, azaz zselé, krém, kenőcs stb. A vizes vagy nemvizes alkoholos vivőanyag mennyisége általában 70% és 97% közötti.
Az előnyös készítményekben, amelyek gél formában vannak elkészítve, gélesítőszerként sűrítőanyagot, például hidroxi-propil-cellulózt használunk. Azonban bármilyen más, gyógyszerészetileg elfogadható sűrítő/gélesítő szer is használható. Példaként megemlíthetők más cellulóz-éterek, polimer sűrítőanyagok, például akrilsavpolimerek, Carbopol® sűrítők stb., xantángumi, guargumi, éppúgy, mint a szervetlen sűrítők/gélesítő szerek. A sűrítőszer mennyisége nem különösen kritikus, és úgy választható meg, hogy a kívánt termékkonzisztenciát vagy viszkozitást biztosítsa, lehetővé téve a genitáliákra történő könnyű felvitelt, de ne eredményezze a szer túlzott vizességét vagy folyóképességét, vagyis az a felvitel helyén maradjon. Ebben a tekintetben gyakran előnyös lehet a készítmény szempontjából, ha azt a genitáliákra a személy álló helyzetében visszük fel. Általában molekulatömegétől függően a készítmény 5%-áig terjedő mennyiségű, például 0,1 %-2% mennyiségű sűrítőszer biztosítja a kívánt hatást.
Bár a jelen találmány szerinti készítménynek általában nincs vagy csak csekély a mellékhatása, speciálisan péniszfájdalom okozása, az általános népességben az egyének bizonyos százaléka némi kisebb kényelmetlenséget érezhet, így például bőrirritációt, különösen ha a készítményt a pénisz testére viszik fel. Ha a péniszmakkra alkalmazzák, a bőrirritáció iránti hajlam tovább csökken. Ez a jelen találmány egy másik előnye, nevezetesen, hogy a készítmény hatékonyabb, ha csak a péniszmakkra alkalmazzák. Mint fentebb megjegyeztük, a készítmény hatékonysága a csak a makkra történt felvitelkor (nem szarusodó szövet) egyáltalán nem volt várható az áthatolást fokozok, így a dioxolán, a dioxán és az acetál áthatolást fokozok evidens hatásmódjának ismeretében.
Bármely esetben, különösen ha a készítményt a teljes péniszre és/vagy a genitáliák területére szándékozzák alkalmazni, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik a készítménybe kis mennyiségű, például legfeljebb 5%-ig terjedő, különösen például legfeljebb 3%-ig terjedő, így 0,1-2% mennyiségű enyhe helyi érzéstelenítő- vagy égésgátló vagy viszketésgátló szer bevitele. Bár az irodalomból számos ilyen szer ismert, kielégítő eredményt értünk el mentollal. Más enyhe helyi érzéstelenítők, így például klór-butanol, kámfor, benzil-alkohol stb, szintén használhatók.
Az erekciódiszfunkció kezelésére és a péniszmakkra történő előnyös felvitelhez az előnyös készítménymennyiség 0,1-1 ml, előnyösen 0,1-0,5 ml, különösen 0,2-0,3 ml.
Ezen előnyös alkalmazási mennyiségekhez a hatóanyagot a készítmény a fenti mennyiségben tartalmazza, azaz a hatóanyag-mennyiség 0,001-5%, előnyösen 0,05-1,5%, különösen 0,05-1,0%.
Egy találmány szerinti jellegzetes, példaképpen! gélkiszerelés esetében, amely 0,5% PGE-1-et és 5% 2-n-nonil-1,3-dioxolánt tartalmaz, az alkalmas adagolási mennyiség a szándékolt felhasználás és az alkalmazási terület függvényében 0,1-0,5 ml, előnyösen 0,2-0,3 ml, például 0,25 ml lehet.
Az alábbiakban példákat adunk a találmány szerinti alkoholos gél (nemvizes) és vizes alkoholos gél készítmények összetételére, a „széles”, „közepes” és „előnyös” tartományok tömegszázalékban vannak megadva.
Etanolos vagy izopropanolos gél
| Széles | Közepes | Előnyös | |
| PGE-1 | 0,001-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| Áthatolást fokozó | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| Vivőanyag | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| Etanol/víz | 45/55-90/10 | 50/50-90/10 | 55/45-90/10 |
| (vagy) | |||
| Izopropanol/víz | 30/70-90/10 | 35/65-90/10 | 40/60-90/10 |
| Gélesítőszer | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
HU 224 318 Β1
Etanolos vagy izopropanolos gél mentollal
| Széles | Közepes | Előnyös | |
| PGE-1 | 0,001-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| Áthatolást fokozó | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| Vivőanyag | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| Etanol/víz | 45/55-90/10 | 50/50-90/10 | 55/45-90/10 |
| (vagy) | |||
| Izopropanol/víz | 30/70-90/10 | 35/65-90/10 | 40/60-90/10 |
| Gélesítőszer | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
| Mentol | 0,1-5,0 | 0,2-3,0 | 0,2-1,0 |
Propilénglikolos/alkoholos gél
| Széles | Közepes | Előnyös | |
| PGE-1 | 0,05-5,0 | 0,05-1,5 | 0,05-0,5 |
| Áthatolást fokozó | 0,5-25 | 2-15 | 3-12 |
| Vivőanyag | 50-98 | 70-97 | 80-94 |
| C2/C4 alkanol | 10-90 | 20-70 | 40-50 |
| Propilénglikol | 2-80 | 5-60 | 10-50 |
| Víz | 0-45 | 0-40 | 0-40 |
| Gélesítőszer | 0,1-5,0 | 0,2-2,0 | 0,4-1,2 |
| Mentol | 0-5,0 | 0-3,0 | 0-1,0 |
Bár nehéz a készítmények pH-értékét megmérni, a készítmények inkább enyhén savasak a PGE-1 savas jellege miatt. Általában pH-módosító anyagok (azaz savak vagy lúgok) nem előnyösek a találmány szerinti készítményekben.
A jelen találmány szerinti előnyös készítmények különös előnye, hogy stabilak maradnak a fázisszétválással és a termékdegradálódással szemben a tárolási körülmények széles tartományában. Például a fent leírt vizes és nemvizes alkoholos gél formulázások széles hőmérséklet-tartományban legalább -18 °C-tól 10 °C-ig stabilak maradnak több hónaptól évekig, a tárolási körülményektől függően. Minél alacsonyabb a hőmérséklet, annál nagyobb a stabilitás. Ezen hőmérséklet-tartományban a PGE-1-koncentráció az eredeti koncentráció 80%-a felett marad. Alacsonyabb hőmérsékleteken, ami egyes esetekben a PGE-1 fázis szétválását okozza, a készítmény felengedtetéssel visszaállítható eredeti állapotába. Ennek megfelelően gyakran előnyös, ha a készítményt közvetlenül a felhasználásig hűtve tartjuk. A jelen találmány további különös előnye az, hogy a PGE-1 hatásosságának szemmel látható növelésével lehetőség van kevesebb hatóanyag használatára, ezáltal csökken az irritáció vagy egyéb mellékhatások valószínűsége. Bár a találmány készítményei minden további közreműködés nélkül hatékonyak, egyes esetekben jobb, azaz közösülésre alkalmasabb erekció érhető el, különösen ha a készítményt közvetlenül és kizárólag a makkra viszik fel, kombinálva a hatóanyag traszdermális alkalmazását, mint azt fentebb leírtuk, mechanikus érszorító, mint például gumiszalag vagy más „elszorító alkalmazásával. Ilyen eszközök jól ismertek szakmai körökben. A jelen találmánnyal összefüggésben úgy gondoljuk, hogy a mechanikai szorítóeszközök segítsége, alkalmas módon alkalmazva a pénisz tövénél vagy annak közelében, fokozhatja a hatóanyagok hatásosságát, hatékonyabban irányítva a hatóanyagokat a barlangos testbe való belépéshez.
1. referenciapélda
Az alábbi, találmány szerinti következő vizes alkoholos gélt készítettük el:
Mennyiség (százalék)
Prosztaglandin E1 0,1
2-n-Nonil-1,3-dioxolán 5,0
Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) 1,0
Oldószer (etanol/víz: 70/30) Kiegészítve 100-ra
A 2-n-nonil-1,3-dioxolánt hozzáadtuk az etanol-víz oldószerhez keverés közben, így tiszta oldatot kap50 tünk. A szilárd (kristályos) PGE-1-et (a kereskedelemben számos különböző forrásból beszerezhető) keverés közben hozzáadtuk és hagytuk feloldódni. A HPC-t (por) ezután a keverés folytatása mellett hozzáadtuk, és a keverést addig folytattuk, amíg egyenletes gélese55 dés következett be.
A keverést szobahőmérsékleten végeztük, de szükség esetén végezhető alacsonyabb hőmérsékleten is. A keverés tehát kívánt esetben végezhető golyósmalomban, az alkotórészeket csökkentett nyírási körülmé60 nyék között keverve.
HU 224 318 Β1
2. referenciapélda
Az alábbi, találmány szerinti vizes alkoholos gélt készítettük el:
Mennyiség (százalék)
| Prosztaglandin E1 | 0,5 |
| 2-n-Nonil-1,3-dioxolán | 5,0 |
| Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) | 1,0 |
| Oldószer (etanol/víz: 70/30) | Kiegészítve 100-ra |
| 3. referenciapélda Az alábbi, találmány szerinti | vizes alkoholos gélt |
| készítettük el: | Mennyiség (százalék) |
| Prosztaglandin E1 | 0,5 |
| 2-n-Nonil-1,3-dioxolán | 5,0 |
| Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) | 1,0 |
| Mentol | 0,5 |
| Oldószer (etanol/víz: 70/30) | Kiegészítve 100-ra |
| 4. referenciapélda Az alábbi, találmány szerinti | vizes alkoholos gélt |
| készítettük el: | Mennyiség (százalék) |
| Prosztaglandin E1 | 0,1 |
| 2-n-Nonil-1,3-dioxolán | 5,0 |
| Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) | 1,0 |
| Mentol | 0,5 |
| Oldószer (etanol/víz: 50/50) | Kiegészítve 100-ra |
| 5. referenciapélda Az alábbi, találmány szerinti | vizes alkoholos gélt |
| készítettük el: | Mennyiség (százalék) |
| Prosztaglandin E1 | 0,5 |
| 2-n-Nonil-1,3-dioxolán | 5,0 |
| Hidroxi-propil-cellulóz (HPC) | 1,0 |
| Mentol | 0,5 |
| Oldószer (etanol/víz: 50/50) | Kiegészítve 100-ra |
1. példa
a) 57 éves személynél alkalmaztuk a pénisz makkjára a 4. referenciapéldában leírt gélt 0,25 ml mennyiségben. A duzzadás 30 percen belül bekövetkezett.
b) Egy másik esetben ugyanez a személy a péniszmakkra a 2. referenciapéldában leírt gél 0,25 ml-ét vitte fel. A duzzadás 20 percen belül bekövetkezett. Teljes, nem stimulált erekció volt tapasztalható 30 percen belül, és körülbelül egy órán át tartott.
c) Egy másik esetben ez a személy 0,25 ml 3. referenciapéldában leírt gélt vitt fel a péniszmakkra. Duzzadás következett be 30 percen belül. Az alkalmazást követő 45 perc múlva vizuális stimulálás hatására teljes erekció következett be.
d) Két különböző alkalommal ez a személy a péniszmakkra 0,25 ml placebo gélt, azaz prosztaglandin Elmentés gélt vitt fel. Sem duzzadás, sem erekció nem következett be, még vizuális stimulálás hatására sem.
2. példa
Egy 44 éves férfi a 2. referenciapéldában leírt gél 0,25 ml-ét vitte fel a péniszmakkra. Ez a személy úgy érezte, hogy a vér áramlása vagy a péniszmegnagyobbodás nagyobb volt, mint a közösülés során általában tapasztalt.
3. példa
a) Egy 47 éves férfi a 4. referenciapéldában leírt gél 0,5 ml-ét vitte fel a péniszmakkra. Ez a személy azt közölte, hogy a használat után órákkal is részleges erekció kellemes érzetét tapasztalta, még azután is, hogy a gélt a bőrfelületről lemosta.
b) Egy másik alkalommal ez a személy az 5. referenciapéldában leírt gél 0,25 ml-ét vitte fel a péniszmakkra hasonlóan pozitív eredménnyel.
4. példa
Az 1. referenciapélda szerinti készítményt vizsgáltuk placebóval ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, 34 impotens személy részvételével. A placebo az 1. és a 2. referenciapélda szerinti készítmény volt, de nem tartalmazott prosztaglandin Eret. A készítményt a péniszre felvitt 0,5 mg (A dózis) vagy 1,0 mg (B dózis) prosztaglandin Ertartalmú mennyiségekkel vizsgáltuk. Erekció volt megfigyelhető az A dózissal kezelt 12 férfi közül 8-12 esetben (67%), és a B dózis esetében 10 férfi közül 7-nél (70%), míg a placebo géllel kezelt 12 férfinál csak 2 esetben tapasztaltunk erekciót.
Claims (20)
1. Készítmény helyi alkalmazásra olyan személyek péniszére, akiknek erre szükségük van, amely készítmény az alábbiakat tartalmazza:
(a) prosztaglandin Et farmakológiailag hatásos mennyiségét;
(b) egy C6-C2o szénhidrogéncsoporttal helyettesített 1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetálokból álló csoportból kiválasztott, bőrön való áthatolást fokozó vegyület áthatolást fokozó
60 mennyiségét;
HU 224 318 Β1 (c) egy gyógyszerészetileg hatékony vivőanyagot, amely (i) etil-alkoholnak és víznek az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló keverékét;
(ii) izopropil-alkoholnak és víznek az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló keverékét; vagy (iii) egy olyan keveréket tartalmaz, amely az etil-alkohol, izopropil-alkohol közül legalább egyet és propilénglikolt tartalmaz; és (d) egy sűrítőszer sűrítő hatású mennyiségét; és adott esetben (e) mentol irritáció ellen hatékony mennyiségét.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (a) 0,01-5 tömegszázalék prosztaglandin Eret;
(b) 0,5-25 tömegszázalék bőrön való áthatolást fokozó vegyületet;
(c) (i) etil-alkohol és víz 90:10-10:90 tömegarányú keverékét; vagy (ii) izopropil-alkohol és víz 90:10-10:90 tömegarányú keverékét; vagy (iii) propilénglikolból és legalább egy, az etanolból és izopropil-alkoholból álló csoportból választott alkoholból álló, 2:90 és 80:10 közötti propilénglikol-alkohol tömegarányú keveréket;
(d) legfeljebb 5 tömeg% sűrítőszert; és (e) legfeljebb 5 tömeg% mentolt tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely (a) 0,05-1,5 tömegszázalék prosztaglandin Eret;
(b) 2-15 tömegszázalék bőrön való áthatolást fokozó vegyületet;
(c) (i) etil-alkohol és víz 10:90-90:10 tömegarányú keverékét; vagy (ii) izopropil-alkohol és víz 10:90-90:10 tömegarányú keverékét; vagy (iii) propilénglikolból és legalább egy, az etanolból és izopropil-alkoholból álló csoportból választott alkoholból álló, 5:70 és 60:20 közötti tömegarányú keveréket;
(d) legfeljebb 2 tömeg% sűrítőszert; és (e) 0-2 tömeg% mentolt tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely (a) 0,05 -1,0 tömeg% prosztaglandin Eret;
(b) 3-12 tömeg% bőrön való áthatolást fokozó vegyületet;
(c) 70-97 tömeg% gyógyszerészetileg hatékony vivőanyagot;
(d) 0,2-2 tömeg% sűrítőszert; és (e) 0-2 tömeg% mentolt tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben mentol van jelen.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a (b) komponens 2-15 tömeg% C7-C12 alkilcsoporttal helyettesített 1,3-dioxolán.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a (b) komponens 2-15 tömeg% C7-C12 alkilcsoporttal helyettesített acetál.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek a pH-értéke 5 és 6 közötti.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a bőrön való áthatolást fokozó vegyület az említett acetál, és az acetál fizikailag el van választva a prosztaglandin Ertől egészen a felhasználásig.
10. Készítmény helyi alkalmazásra olyan személyek péniszére, akiknek erre szükségük van, amely készítmény a következőket tartalmazza:
(a) a prosztaglandin Ε-ι-ből, fentolaminból, prazosinból, valamint prosztaglandin E3 és fentolamin vagy prazosin keverékéből álló csoportból kiválasztott hatóanyag farmakológiailag hatásos mennyiségét;
(b) egy C6-C20 szénhidrogéncsoporttal helyettesített 1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetálókból álló csoportból kiválasztott, bőrön való áthatolást fokozó vegyület áthatolást fokozó mennyiségét;
(c) egy gyógyszerészetileg hatékony vivőanyagot, amely (i) etil-alkoholnak és víznek az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló keverékét;
(ii) izopropil-alkoholnak és víznek az (a) és (b) komponenseket szolubilizáló keverékét; vagy (iii) egy olyan keveréket tartalmaz, amely az etil-alkohol, izopropil-alkohol közül legalább egyet és propilénglikolt tartalmaz; és (d) egy sűrítőszer sűrítő hatású mennyiségét; és adott esetben (e) mentol irritáció ellen hatékony mennyiségét.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (a) hatóanyag az említett keverék.
12. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (a) hatóanyag fentolamin.
13. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (a) hatóanyag prazosin.
14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása péniszerekciós diszfunkció kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a páciens genitáliáira helyileg olyan készítményt viszünk fel, amely prosztaglandin E7-ből, fentolaminból, prazosinból, valamint a prosztaglandin E1 fentolaminnal vagy prazosinnal alkotott keverékéből kiválasztott hatóanyag farmakológiailag hatásos mennyiségét tartalmazza a C6-C20 szénhidrogéncsoporttal helyettesített 1,3-dioxánokból, 1,3-dioxolánokból és acetálokból álló csoportból kiválasztott, bőrön való áthatolást fokozó vegyület hatékony mennyiségének jelenlétében; ahol a prosztaglandin E! és a bőrön való áthatolást fokozó vegyület az etil-alkoholt és vizet vagy izopropil-alkoholt és vizet tartalmazó, farmakológiailag elfogadható alkoholos vivőanyagban van szolubilizálva; valamint egy sűrítőszer olyan mennyiségét tartalmazza, amely a hatóanyagot és a bőrön való áthatolást fokozó vegyületet a genitáliákon tartja.
15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény továbbá mentol irritációellenes hatást kifejtő mennyiségét is tartalmazza.
16. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jelle10
HU 224 318 Β1 mezve, hogy a készítményt csak a péniszmakkra visszük fel helyileg.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a pénisztesten egy mechanikus érszorítót is alkalmazunk. 5
18. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a pénisztesten egy mechanikus érszorítót is alkalmazunk.
19. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a péniszmakkra a készítmény olyan mennyiségét visszük fel helyileg, amely 25 pg és 4 mg közötti prosztaglandin Eret biztosít.
20. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a péniszmakkra a készítmény olyan mennyiségét visszük fel helyileg, amely 50 pg és 2,5 mg közötti prosztaglandin E-|-et biztosít.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1998/012284 WO1999065303A1 (en) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103346A2 HUP0103346A2 (hu) | 2002-01-28 |
| HUP0103346A3 HUP0103346A3 (en) | 2004-06-28 |
| HU224318B1 true HU224318B1 (hu) | 2005-07-28 |
Family
ID=22267309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103346A HU224318B1 (hu) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Készítmény és eljárás péniszerekció diszfunkció kezelésére |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942545A (hu) |
| EP (1) | EP1026947B1 (hu) |
| JP (1) | JP3513764B2 (hu) |
| KR (1) | KR20010022296A (hu) |
| CN (1) | CN1206998C (hu) |
| AT (1) | ATE209856T1 (hu) |
| AU (1) | AU764437B2 (hu) |
| BR (1) | BR9811797A (hu) |
| CA (1) | CA2296373C (hu) |
| DE (1) | DE69802838T2 (hu) |
| DK (1) | DK1026947T3 (hu) |
| ES (1) | ES2170503T3 (hu) |
| HK (1) | HK1030133A1 (hu) |
| HU (1) | HU224318B1 (hu) |
| IL (1) | IL134191A0 (hu) |
| NO (1) | NO20000157L (hu) |
| PL (1) | PL189436B1 (hu) |
| WO (1) | WO1999065303A1 (hu) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
| US6414028B1 (en) * | 1997-11-05 | 2002-07-02 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions containing prostaglandin E1 |
| GR1003199B (el) | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
| FR2789586A1 (fr) * | 1999-02-16 | 2000-08-18 | Synthelabo | Composition pharmaceutique pour administration transmucosale balanique d'alfuzosine |
| WO2000051978A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| WO2001008659A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Lakefield Minerals Ltd. | Pharmaceutical compositions for topical application to treat erectile dysfunction |
| US6730065B1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-04 | Ocularis Pharma, Inc. | Night vision composition |
| US6582683B2 (en) | 2000-01-04 | 2003-06-24 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Dermal barrier composition |
| US7105571B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-09-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US6323241B1 (en) | 2000-01-10 | 2001-11-27 | Nexmed (Holdings) Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US6693135B2 (en) | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| KR100402334B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-10-22 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 외용제 |
| US7223406B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| US6852323B2 (en) | 2000-07-21 | 2005-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| CA2416709A1 (en) * | 2000-07-31 | 2003-01-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for erectile dysfunction containing as the active ingredient prostaglandin derivatives |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| KR100649860B1 (ko) * | 2000-09-01 | 2006-11-24 | 주식회사종근당 | 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 |
| KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
| KR100373540B1 (ko) * | 2000-09-20 | 2003-02-25 | 최한곤 | 프로스타글란딘 ｅ1용 요도좌제 조성물 |
| US20060211753A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-09-21 | Ocularis Pharma, Inc. | Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye |
| CN100581544C (zh) * | 2001-03-05 | 2010-01-20 | 美国医疗产品公司 | 用于勃起机能障碍治疗和逆转的可注射药物组合物 |
| ES2258613T3 (es) * | 2001-03-30 | 2006-09-01 | Futura Medical Developments Limited | Preservativo con composicion erectogena. |
| US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| US6756059B2 (en) * | 2001-08-20 | 2004-06-29 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Topical composition, topical composition precursor, and methods for manufacturing and using |
| WO2003022239A2 (en) * | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Western Holdings Llc | Stable water in oil aminophylline emulsions |
| KR100446960B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
| KR100810404B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2008-03-04 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물 |
| US6673841B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-01-06 | Whan In Pharm. Co., Ltd. | Alprostadil alkyl ester-containing composition for external application |
| HUP0402673A2 (hu) * | 2002-02-15 | 2005-04-28 | Nexmed (Holdings), Inc. | Erekciózavar kezelésére szolgáló prosztaglandin készítmény |
| US6919348B2 (en) * | 2002-05-02 | 2005-07-19 | Edward T. Wei | Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith |
| US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US20040126339A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-01 | Roszell James A. | Sunscreen composition and methods for manufacturing and using a sunscreen composition |
| US6841574B2 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| CA2519691A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nexmed (Holdings), Inc. | Angiogenesis promotion by prostaglandin compositions and methods |
| US8841345B2 (en) * | 2003-03-21 | 2014-09-23 | Nexmed Holdings, Inc. | Compositions and methods for treatment of premature ejaculation |
| WO2004089381A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Nexmed (Holdings), Inc. | Prostaglandin compositions and their use for the treatment of vasospasm |
| US20050049311A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Medicinal products comprising prostaglandin compositions and methods of packaging such compositions |
| ES2348303T3 (es) | 2003-12-08 | 2010-12-02 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina. |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US20060127483A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Alan Drizen | Topical drug delivery system |
| DK1937276T3 (da) | 2005-10-12 | 2013-02-11 | Besins Healthcare Luxembourg | Forbedret testosterongel og fremgangsmåde til anvendelse deraf |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| US7560489B2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-14 | Nexmed Holdings, Inc. | Stabilized prostaglandin E composition |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| WO2008066618A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-06-05 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal composition and methods for using |
| US9005183B2 (en) * | 2007-05-16 | 2015-04-14 | Health Knight, Llc | System and method for treating erectile dysfunction |
| US8128913B1 (en) | 2007-12-06 | 2012-03-06 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Sunscreen composition with enhanced UV-A absorber stability and methods |
| BRPI0800596A2 (pt) | 2008-01-31 | 2009-09-22 | Univ Minas Gerais | método para a potencialização da função erétil através do uso das composições farmacêuticas de toxina tx2-6 da aranha phoneutria nigriventer |
| US8299122B2 (en) * | 2008-04-14 | 2012-10-30 | Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. | Method for stabilizing retinoic acid, retinoic acid containing composition, and method of using a retinoic acid containing composition |
| JP2014510156A (ja) | 2011-04-07 | 2014-04-24 | ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド | レイノー病を治療する方法および組成物 |
| US20230022570A1 (en) * | 2019-12-09 | 2023-01-26 | Futura Medical Developments Limited | Topical composition |
| CA3074150A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-18 | Ovation Science, Inc. | Composition and method for transdermal delivery of cannabidiol (cbd) and delta9-tetrahydrocannabinol (thc) |
| CA3204479A1 (en) * | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Standard International Group Holdings, LP | Transdermal treatment for erectile dysfunction |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
| US4311707A (en) * | 1979-02-12 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions |
| US4861764A (en) * | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
| US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| SE463851B (sv) * | 1988-09-02 | 1991-02-04 | Amsu Ltd | Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| US5059603A (en) * | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5236904A (en) * | 1989-09-18 | 1993-08-17 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
| IT1252603B (it) * | 1990-04-19 | 1995-06-19 | Giorgio Cavallini | 2,4-diamino-6 piperidino pirimidina-3 ossido topico sul glande nel trattamento delle impotenze erettili |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| IT1247678B (it) * | 1990-05-31 | 1994-12-28 | Alberto Reale | Metodo per la cura dell'impotenza erettiva maschile |
| US5399581A (en) * | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
| DE4117249C2 (de) * | 1991-05-27 | 1998-05-14 | Christian Dr Stief | Linsidomin zur Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| WO1993012788A1 (en) * | 1991-12-23 | 1993-07-08 | The Upjohn Company | Pyridylguanidine compounds for treatment of erectile dysfunction |
| DE69320378T2 (de) * | 1992-01-21 | 1999-04-29 | Macrochem Corp | Iontophoretische verbesserte Verabreichung von Medikamenten |
| US5400094A (en) * | 1993-03-31 | 1995-03-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Condensers for overhead projectors |
| US5439938A (en) * | 1993-04-07 | 1995-08-08 | The Johns Hopkins University | Treatments for male sexual dysfunction |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| US5587167A (en) * | 1993-09-14 | 1996-12-24 | Choi; Hyung K. | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of premature ejaculation |
| US5380760A (en) * | 1993-11-19 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal prostaglandin composition |
| US5482039A (en) * | 1994-03-25 | 1996-01-09 | Vivus, Inc. | Process for diagnosing erectile dysfunction, and related methods of treatment |
| US5451609A (en) * | 1994-07-27 | 1995-09-19 | Institut De Recherches Chimiques Et Al | Treatment of impotence |
| US5594032A (en) * | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Gonzalez-Cadavid; Nestor F. | Amelioration of human erectile dysfunction by treatment with iNOS, inducers of iNOS or iNOS cDNA |
| US5620980A (en) * | 1995-02-22 | 1997-04-15 | Macrochem Corporation | Method for treating hair loss |
| US5583144A (en) * | 1995-02-24 | 1996-12-10 | Kral; John G. | Methods for treating erectile impotence |
| US5968919A (en) * | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
-
1997
- 1997-05-27 US US08/864,130 patent/US5942545A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-15 DK DK98926585T patent/DK1026947T3/da active
- 1998-06-15 BR BR9811797-1A patent/BR9811797A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 ES ES98926585T patent/ES2170503T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 IL IL13419198A patent/IL134191A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 KR KR1020007000875A patent/KR20010022296A/ko active IP Right Grant
- 1998-06-15 AU AU78387/98A patent/AU764437B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 CA CA002296373A patent/CA2296373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 EP EP98926585A patent/EP1026947B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE69802838T patent/DE69802838T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/012284 patent/WO1999065303A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 JP JP52620299A patent/JP3513764B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 CN CNB988081539A patent/CN1206998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 HU HU0103346A patent/HU224318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PL PL98338787A patent/PL189436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AT AT98926585T patent/ATE209856T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-12 NO NO20000157A patent/NO20000157L/no unknown
-
2001
- 2001-02-15 HK HK01101101A patent/HK1030133A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20000157D0 (no) | 2000-01-12 |
| DE69802838T2 (de) | 2002-06-27 |
| CN1206998C (zh) | 2005-06-22 |
| PL189436B1 (pl) | 2005-08-31 |
| KR20010022296A (ko) | 2001-03-15 |
| PL338787A1 (en) | 2000-11-20 |
| AU7838798A (en) | 2000-01-05 |
| HUP0103346A3 (en) | 2004-06-28 |
| WO1999065303A1 (en) | 1999-12-23 |
| EP1026947B1 (en) | 2001-12-05 |
| CA2296373C (en) | 2003-08-12 |
| EP1026947A4 (en) | 2000-10-25 |
| AU764437B2 (en) | 2003-08-21 |
| CN1267191A (zh) | 2000-09-20 |
| CA2296373A1 (en) | 1999-12-23 |
| JP3513764B2 (ja) | 2004-03-31 |
| IL134191A0 (en) | 2001-04-30 |
| ATE209856T1 (de) | 2001-12-15 |
| ES2170503T3 (es) | 2002-08-01 |
| BR9811797A (pt) | 2000-09-26 |
| DE69802838D1 (de) | 2002-01-17 |
| US5942545A (en) | 1999-08-24 |
| NO20000157L (no) | 2000-02-09 |
| EP1026947A1 (en) | 2000-08-16 |
| HUP0103346A2 (hu) | 2002-01-28 |
| JP2000511944A (ja) | 2000-09-12 |
| HK1030133A1 (en) | 2001-04-27 |
| DK1026947T3 (da) | 2002-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224318B1 (hu) | Készítmény és eljárás péniszerekció diszfunkció kezelésére | |
| CA2299288C (en) | Non-steroidal antiinflammatory drug formulations for topical application to the skin | |
| US6323241B1 (en) | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction | |
| AU773144B2 (en) | Drug preparations for treating sexual dysfunction | |
| MXPA04002133A (es) | Composiciones de prostaglandinas y metodos de tratamiento para la disfuncion erectil del varon. | |
| CA2489188C (en) | Transdermal absorption preparation | |
| MXPA04007828A (es) | Composicion de prostaglandina para eltratamiento de la disfuncion erectil. | |
| US20040110843A1 (en) | Methods of treatment of male erectile dysfunction | |
| EP3266458A1 (en) | Method and composition and kit for treating erectile dysfunction | |
| RU2198660C2 (ru) | Состав и способ лечения нарушения эректильной дисфункции полового члена | |
| MXPA00000564A (en) | Composition and method for treating penile erectile dysfunction | |
| WO2006061689A1 (en) | Topical drug delivery system | |
| US20030138494A1 (en) | Drug preparations for treating sexual dysfunction | |
| JP2006512291A (ja) | 男性勃起障害の治療方法 | |
| KR100586420B1 (ko) | 발기부전 치료용 외용제 조성물 | |
| CA2243657C (en) | Compositions for treatment of erectile dysfunction | |
| KR100586422B1 (ko) | 발기부전 치료용 외용제 조성물 | |
| BR102016015716A2 (pt) | Método, composição e kit para tratamento da disfunção erétil | |
| TW200407149A (en) | Methods of treatment of male erectile dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050613 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |