KR100810404B1 - 알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알프로스타딜 알킬 에스테르를 포함하는 외용제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 알프로스타딜 알킬 에스테르, 유성기제, 피부 투과촉진제 및 피부 자극완화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제 조성물에 관한 것이다.

알프로스타딜 알킬 에스테르, 알프로스타딜

Description

알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물{Alprostadil alkyl ester-containing composition for external application}

도 1은 실시예 3의 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제(

)와 비교예 1의 알프로스타딜 외용제(

)의 피부투과도를 나타내는 도이다.

도 2는 실시예 3의 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제와 비교예 1의 알프로스타딜 외용제의 적용시 발기정도를 나타내는 도이다.

본 발명은 알프로스타딜 알킬 에스테르를 포함하는 외용제 조성물에 관한 것이다.

발기부전이란, 심인성 또는 기질성으로 인하여 남녀가 만족스러울 정도의 성행위를 할 수 있을 만큼 발기가 충분하지 않거나, 발기가 되더라도 유지되지 못하는 증상이 전체 성생활중 25% 이상 일어날 때를 말한다. 과거에는 심인성 즉, 정신적인 원인에 의한 것이 많아 자신의 성능력에 대해 자신감이 없거나 열등의식을 가지고 있을 때 발생하였으나, 현재는 거의 대부분이 기질성 즉, 신체적인 원인에 의하여 야기되는데 주로 발기에 관여하는 신경, 혈관, 호르몬 계통의 손상, 수술, 약 물투여 등이 원인이 된다. 이를 치료하기 위한 방법으로는 약물 요법과 외과적인 수술 요법이 있다. 이중 약물 요법에 사용되는 약물로는 경구제 및 국소제가 있다. 경구적으로는 요힘빈이나 트라조돈 등이 사용되나 그 임상적 효과가 적으며, 최근 선택적 포스포디에스테라제 길항제인 실데나필이 경구용 제제로 개발되어 사용되고 있으나 고혈압 치료와의 상호작용으로 인하여 치명적인 부작용을 일으키는 단점이 있다.

발기부전 증상은 국소적인 기능장해로 유발되는 질병이기 때문에, 국소적으로 치료하는 것이 바람직하다. 국소적으로 적용되는 약물로는 알프로스타딜 (alprostadil, 또는 프로스타글란딘 E1), 파파베린, 펜톨아민 등이 있다. 이중 알프로스타딜은 사람의 요도와 음경의 해면체 및 해면동맥분절을 이완시켜 해면동맥으로의 혈류량을 증가시킴으로써 효과를 나타낸다. 이 약물을 국소적으로 적용하기 위한 연구결과로 주사제, 요도 삽입제 등이 개발되어 있으며, 이미 일부가 국내외에서 시판되고 있다. 그러나, 국소주사제의 경우 음경에 직접 주사하여야 하기 때문에 환자들이 거부감을 나타내거나 주사시 주사 부위에 통증이나 출혈이 나타날 수 있으며, 나아가 감염의 위험성 등이 있을 수 있다. 또한, 요도삽입제는 주사제의 거부감을 없앤 제형이나, 이 경우에도 삽입에 따른 불편함과 요도의 작열감, 음경 부위의 동통 등을 일으킬 수 있다.

이와 같이 알프로스타딜은 국소적용시 발기부전증에 탁월한 효과가 있으나, 현재까지 사용되고 있는 제형을 보면 가장 편한 외용제가 아닌 다른 제형들이 통상 사용되고 있음을 알 수 있다. 이는 알프로스타딜을 외용제로 제제화하는데는 크게 두가지의 문제점이 있기 때문이다.

첫째가 물을 함유하는 통상의 외용제로 제제화하면 알프로스타딜이 분해되어 화학적 안정성이 보장되지 않는다는 점이다. 즉, 제제 중 약물의 주위에 존재하는 물에 의하여 알프로스타딜의 탈수가 일어나 프로스타글란딘 A1이나 프로스타글란딘 B1으로 분해가 일어나게 된다. 종래의 외용제에 관한 특허로서 미국특허 제5,194,670호와 미국특허 제5,681,850호가 개시된 바 있다. 그러나, 이들은 상기에서 언급한 바와 같이 물을 함유하고 있기 때문에 안정성에 나쁜 영향을 배제할 수 없다.

두번째로는 알프로스타딜 약물 자체의 피부투과도가 매우 낮아 경피투여하는 외용제로 적용시 국소에 원하는 약물농도를 얻기가 어렵다는 것이다.

이에 대해, 미국특허 제6,046,244호에는 알킬-2-(N,N-이치환아미노)-알카노에이트 에스테르 또는 (N,N-이치환아미노)-알카놀 알카노에이트를, 미국특허 제5,942,545호에는 디옥솔란, 디옥산, 아세탈을 피부투과촉진제로 사용하고 있으나, 이들은 새로운 물질로서 아직 이들이 지닌 피부투과촉진제 이외의 효과에 대한 정확한 정보가 없는 형편이다. 또한, 본 발명자들은 이와 같은 새로운 피부투과촉진제가 아닌 기존에 이미 안전성/유효성이 확립된 부형제인 피롤리돈유도체가 알프로스타딜의 피부투과를 촉진할 수 있다는 사실을 알아내고 이를 특허출원한 바 있다(대한민국 특허 출원번호 : 제99-31090호). 그러나, 이 제제로부터 알프로스타딜의 피부투과도는 매우 우수하였으나, 제제투여 부위에 피부 발적과 같은 국소적 피부자극이 심한 단점이 있었다. 이에 대해 이 제제를 개선하여 피부자극완화제를 포함하는 새로운 제제를 연구하여, 피부투과가 우수하면서도 국소적 피부자극을 줄일수 있는 조성물을 알아내고 이를 특허출원한 바 있다(대한민국 특허 출원번호 : 제2000-34767호).

프로드럭(prodrug)이란, 화학적으로 약물의 구조를 변형시켜 체내에 흡수되는 도중 또는 흡수된 다음 가수분해나 체내의 효소작용에 의해 활성을 나타내는 약물로 전환할 수 있도록 한 것이다. 보통, 약물의 막투과를 증진시킬 목적으로 약물의 물리화학적 특성을 변형시켜 프로드럭을 만든다. 프로드럭의 합성에는 주로 체내에 광범위하게 분포되어 있는 에스테라제의 작용을 받기 쉬운 형태로 약물을 수식하는 방법을 사용한다.

알프로스타딜은 분자중 카르복실기를 가지고 있어 에스테르화 시킬 수 있으며, 결합시킨 알킬기의 사슬길이가 길어질수록 10배 이상의 투과가 증가된다는 보고가 있다(Ho, H.O. et al., J. Control. Release 1999). 이는 사슬길이가 증가할수록 이 약물의 지용성이 높아져 각질층으로의 약물분배가 빨라지기 때문인 것으로 알려져 있다. 또한, 피부 통과시에 이 프로드럭은 피부내에 다량 존재하는 에스테라제에 의해 분해되어 알프로스타딜로 대사되는 것으로 알려져 있다.

미국특허 제5,219,885호와 미국특허 제5,380,760호에는 알프로스타딜 알킬 에스테르의 외용제에 대하여 개시되어 있다. 그러나 미국특허 제5,219,885호의 경우, 물을 사용하고 있기 때문에 알프로스타딜 알킬 에스테르가 쉽게 가수분해될 수 있다는 단점이 있으며, 미국특허 제5,380,760호의 경우에는 감압점착제(Pressure Sensitive Adhesive)에 약물을 분산시켜 플라스타의 형태로 제조하였기 때문에 실제로 부위에 적용하기가 용이하지 않다는 단점이 있다.

이에, 본 발명자들은, 프로드럭으로서 알프로스타딜 알킬 에스테르를 유성기제, 피부 투과촉진제, 피부 자극완화제의 혼합물에 용해시켜 제조한 알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제가 기존의 알프로스타딜 제제보다 알프로스타딜의 투과도가 더 우수하고, 발기정도에 있어서도 뛰어난 증가효과를 나타낸다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 피부자극이 거의 나타나지 않으며 제제중 약물의 화학적 안정성이 보장될 뿐 아니라, 우수한 피부투과도를 나타내며 발기정도에 있어서도 뛰어난 증가 효과를 나타내는 알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제를 제공하는데 목적이 있다.

본 발명은 알프로스타딜 알킬 에스테르를 포함하는 외용제 조성물에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 알프로스타딜 알킬 에스테르, 유성기제, 피부 투과촉진제 및 피부 자극완화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제의 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 알프로스타딜 알킬 에스테르는, 알프로스타딜에 탄소수 1~5의 저 급 알킬 사슬이 에스테르화 되어 있는 것이라면 어느 것이든 사용할 수 있으며, 바람직하게는 알프로스타딜 메틸 에스테르(alprostadil methyl ester), 알프로스타딜 에틸 에스테르(alprostadil ethyl ester), 알프로스타딜 프로필 에스테르(alprostadil propyl ester), 알프로스타딜 이소프로필 에스테르(alprostadil isopropyl ester) 및 알프로스타딜 부틸 에스테르(alprostadil butyl ester)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명에서의 알프로스타딜 알킬 에스테르는 조성물 총 중량에 대하여 알프로스타딜로서 0.1∼5 중량%으로 포함되는 것이 바람직하다. 알프로스타딜 알킬 에스테르의 함량이 0.1 중량% 미만일 경우, 적용해야 할 제제의 부피가 증가되어 불편하며, 5 중량%보다 많으면 다량의 주약이 한꺼번에 피부투과가 되므로 피부자극이 심해진다는 단점이 있다.

알프로스타딜 알킬 에스테르는 피부투과도가 우수하며, 피부투과를 일으키는 도중 에스테르 결합이 분해되어 유효성분인 알프로스타딜을 피부 안쪽으로 공급하게 된다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 유성기제로는, 모노 또는 트리지방산글리세린에스테르 및 이들의 폴리에틸렌글리콜복합체, 식물유의 폴리에틸렌글리콜에스테르, 지방산프로필렌글리콜에스테르와 같은 지방산글리세린에스테르류; 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유와 같은 식물유 및 이들의 경화유; 올레인산, 리놀 레닌산, 리놀레인산, 팔미틴산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스틴산, 카프린산, 카프릴린산, 라우린산, 스테아린산, 올레인산 에틸, 올레인산 라우레이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 옥틸도데실미리스테이트, 세틸팔미테이트와 같은 고급 지방산 및 이들의 에스테르류; 및 라우릴알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올과 같은 고급지방산알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 이때, 유성기제는 조성물 총 중량에 대하여 20∼80 중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.

알프로스타딜 알킬 에스테르의 피부투과를 촉진시키기 위하여, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 피부 투과촉진제로는 피롤리돈유도체를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-옥틸피롤리돈, 1-도데실피롤리돈, 1-카프릴피롤리돈, 1-라우릴피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈 및 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 피부 투과촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 5∼70 중량%으로 포함되는 것이 바람직하며, 이 범위를 벗어나면 충분한 피부투과 효과를 나타내지 못한다.

또한, 피롤리돈 유도체와 함께 알프로스타딜 알킬 에스테르의 피부투과를 더욱 촉진시키기 위하여, 본 발명의 조성물은 보조 피부 투과촉진제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 보조 피부 투과촉진제로는, 폴리옥시에틸렌소르비 탄지방산에스테르, 소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르와 같은 비이온성 계면활성제 중에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용하는 것이 바람직하다. 보조 피부투과촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 1∼30 중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.

알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제를 적용부위인 귀두에 투여하면 이 약물이나 부형제 또는 이들의 혼합작용으로 인하여 투여부위에 발적이 일어나고 심하면 이에 수반하여 통증이 야기되는 피부자극이 나타날 수 있다. 이러한 부작용을 감소시키기 위하여 피부 자극완화제를 사용하는데, 피부 자극완화제로는 스쿠알렌, 스쿠알란, 아보카도유, 토코페롤, 폴리비닐피롤리돈, 카모마일추출물, 은행잎추출물, 딱총나무추출물, 마치현추출물, 병풀추출물, 아르니카추출물, 녹차추출물, 꿀에서 추출한 다당류, 히알우론산, 알로에베라겔, 콜라열매추출물, 스핀고신, 베타글루칸, 로즈마리오일, 알란토인, 장뇌, 유리지치오일, 다양한 종류의 폴리펩티드, 수화된 단백질, 콩과식물에 함유된 아미노산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 이때, 피부 자극완화제로는 조성물 총 중량에 대하여 1∼30 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 피부 자극완화제의 포함량이 1 중량% 미만일 경우 피부자극을 완화시키지 못하고, 피부 자극완화제의 포함량이 30 중량%를 넘을 경우, 알프로스타딜 알킬 에스테르의 피부투과를 방해하거나 이들 물질에 의한 역자극이 나타날 수 있다.

본 발명의 유효성분인 알프로스타딜 알킬 에스테르를 유성기제, 피부 투과촉 진제, 피부 자극완화제의 혼합물에 용해시킴으로써 알프로스타딜 알킬 에스테르의 외용제를 제조할 수 있다. 상기와 같이 제조되는 알프로스타딜 알킬 에스테르의 외용제는 점조성의 액제 제형인 바, 이를 그대로 사용할 수도 있으나 제제의 점도를 높임으로써 휴대가 용이하고 사용이 편리하게 할 수 있다. 이를 위하여 본 발명의 알프로스타딜 알킬 에스테르의 외용제는 점증제를 더 포함할 수 있다.

점증제로는, 카르나우바납, 백납, 밀납, 경납, 파라핀, 바셀린, 라놀린, PEG-8 밀납과 같은 왁스류 및 그 유도체; 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연과 같은 스테아린산금속염; 폴리에틸렌, 폴리에틸렌글리콜(고분자량) 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 점증제는 조성물 총 중량에 대하여 1∼50 중량%으로 포함되는 것이 바람직하며, 점증제를 50 중량% 보다 높게 포함할 경우, 너무 점도가 높아 사용에 불편함을 느끼게 된다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

알프로스타딜 메틸 에스테르 1.04

이소프로필미리스테이트 59.96

N-메틸-2-피롤리돈 20

올레인산 4

아보카도유 15

알프로스타딜 메틸 에스테르 1.04g(알프로스타딜로서 1g)을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 59.96g, N-메틸-2-피롤리돈 20g, 올레인산 4g 및 아보카도유 15g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.

실시예 2

알프로스타딜 에틸 에스테르 0.43

옥틸도데실미리스테이트 29.57

밀납 10

N-메틸-2-피롤리돈 40

토코페롤 20

미리 밀납 10g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 옥틸도데실미리스테이트 29.57g을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-피롤리돈 40g과 토코페롤 20g을 혼합하고, 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 에틸 에스테르 0.43g(알프로스타딜로서 0.4g)을 가하여 완전히 용해시켰다.

실시예 3

알프로스타딜 에틸 에스테르 1.08

카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 40.92

홍화유 5

카르나우바납 15

N-메틸-2-피롤리돈 30

올레인산소르비탄 5

스쿠알렌 3

미리 카르나우바납 15g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 40.92g과 홍화유 5g의 혼합액을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-피롤리돈 30g, 올레인산소르비탄 5g 및 스쿠알렌 3g을 혼합하고, 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 에틸 에스테르 1.08g(알프로스타딜로서 1g)을 가하여 완전히 용해시켰다.

실시예 4

알프로스타딜 에틸 에스테르 2.16

이소프로필팔미테이트 59.84

홍화유 10

1-도데실피롤리돈 10

폴리옥시에틸렌 20 소르비탄올레인산 3

스쿠알렌 15

알프로스타딜 에틸 에스테르 2.16g(알프로스타딜로서 2g)을 미리 혼합한 이소프로필팔미테이트 59.84g, 홍화유 10g, 1-도데실피롤리돈 10g, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄올레인산 3g 및 스쿠알렌 15g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.

실시예 5

알프로스타딜 이소프로필 에스테르 0.11

PEG-8 카프릴/카프린산 트리글리세리드 19.99

스테아린산글리세린 30

N-메틸-2-피롤리돈 15

삼올레인산소르비탄 9.9

스쿠알란 25

알프로스타딜 이소프로필 에스테르 0.11g(알프로스타딜로서 0.1g)을 미리 혼합한 PEG-8 카프릴/카프린산 트리글리세리드 19.99g과 스테아린산글리세린 30g, N-메틸-2-피롤리돈 15g, 삼올레인산소르비탄 9.9g 및 스쿠알란 25g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.

실시예 6

알프로스타딜 에틸 에스테르 1.08

올레인산 에틸 14.92

올리브유 PEG-6 에스테르 10

N-에틸-2-피롤리돈 40

폴리옥시에틸렌라우릴에테르 30

토코페롤 4

알프로스타딜 에틸 에스테르 1.08g(알프로스타딜로서 1g)을 미리 혼합한 올레인산 에틸 14.92g, 올리브유 PEG-6 에스테르 10g, N-에틸-2-피롤리돈 40g, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 30g 및 토코페롤 4g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.

비교예 1

알프로스타딜 1

카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 41

홍화유 5

카르나우바납 15

N-메틸-2-피롤리돈 30

올레인산소르비탄 5

스쿠알렌 3

미리 카르나우바납 15g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 41g과 홍화유 5g의 혼합액을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-피롤리돈 30g, 올레인산소르비탄 5g 및 스쿠알렌 3g을 혼합하고, 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 1g을 가하여 완전히 용해시켰다.

실험예 1

상기 실시예 3에서 제조한 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제에 대하여, 적출 기니피그 피부를 장착한 프란쯔확산셀을 사용하여 피부투과 시험을 수행하였다. 대조제제로는 대한민국 특허출원 제2000-34767호의 실시예 3에 따라 제조한 알프로스타딜 외용제인 비교예 1의 제제를 사용하였다. 리셉타 용액으로는 0.01M 인산염 완충액 (pH7.4)을 사용하였다. 180분까지 정해진 시간에 리셉타 용액을 취하고 이 용액 중의 알프로스타딜의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 실험은 3회 반복하였다.

그 결과 얻은 알프로스타딜의 피부투과 양상은 도 1과 같다. 본 발명의 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제는 비교예 1에 비하여 약 5배의 높은 피부 투과도를 나타내는 것을 알 수 있다.

실험예 2

상기 실시예 3에서 제조한 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제를 이용하여 살아있는 고양이를 대상으로 하여 발기력 실험을 실시하였다. 대조제제로는 대한민국 특허출원 제2000-34767호의 실시예 3에 따라 제조한 알프로스타딜 외용제인 비교예 1의 제제를 사용하였다. 고양이를 펜토바비탈로 마취시키고 음경 피부를 절제한 다음 corpus cavenosum에 Grass model 7 폴리그라프와 statum pressure transducer을 연결하여 음경해면체 내압을 측정하였다. 발현시간은 음경해면체 내압이 커지기 시작하는 시점으로 하고 발기정도는 최대 음경크기로 하였으며, 지속시간은 최대 음경해면체 내압의 지속시간으로 평가하였다.

그 결과 얻은 발기정도는 도 2에 나타내었으며, 알프로스타딜 에틸 에스테르 외용제가 알프로스타딜 외용제에 비해 발기정도를 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 알프로스타딜 알킬 에스테르 외용제는 알프로스타딜 외용제에 비해서, 약물의 피부투과도가 매우 우수할 뿐만 아니라 발기정도에 있어서도 증가된 효과를 나타낸다.

Claims (19)

1. 알프로스타딜 알킬 에스테르, 유성기제, 피부 투과촉진제 및 피부 자극완화제를 포함하며,

   상기 알프로스타딜 알킬 에스테르가 알프로스타딜에 탄소수 1~5의 저급알킬 사슬이 에스테르화 되어 있는 것이며,

   상기 유성기제가 모노 또는 트리지방산글리세린에스테르 및 이들의 폴리에틸렌글리콜복합체, 식물유의 폴리에틸렌글리콜에스테르 및 지방산프로필렌글리콜에스테르; 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유 및 이들의 경화유; 올레인산, 리놀레닌산, 리놀레인산, 팔미틴산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스틴산, 카프린산, 카프릴린산, 라우린산, 스테아린산, 올레인산 에틸, 올레인산 라우레이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 옥틸도데실미리스테이트 및 세틸팔미테이트; 그리고 라우릴알코올, 올레일알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 것이며,

   상기 피부 투과촉진제가 피롤리돈 유도체인 것이며,

   상기 피부 자극완화제가 스쿠알렌, 스쿠알란, 아보카도유, 토코페롤, 폴리비닐피롤리돈, 카모마일추출물, 은행잎추출물, 딱총나무추출물, 마치현추출물, 병풀추출물, 아르니카추출물, 녹차추출물, 꿀에서 추출한 다당류, 히알우론산, 알로에베라겔, 콜라열매추출물, 스핀고신, 베타글루칸, 로즈마리오일, 알란토인, 장뇌, 유리지치오일, 다양한 종류의 폴리펩티드, 수화된 단백질, 콩과식물에 함유된 아미노산 및 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 것인

   외용제 조성물.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 알프로스타딜 알킬 에스테르가 알프로스타딜 메틸 에스테르, 알프로스타딜 에틸 에스테르, 알프로스타딜 프로필 에스테르, 알프로스타딜 이소프로필 에스테르 및 알프로스타딜 부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 알프로스타딜 알킬 에스테르가 조성물 총 중량에 대하여 알프로스타딜로서 0.1∼5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1항에 있어서, 유성기제가 조성물 총 중량에 대하여 20∼80 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
8. 삭제
9. 제 1항에 있어서, 피부 투과촉진제가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-옥틸피롤리돈, 1-도데실피롤리돈, 1-카프릴피롤리돈, 1-라우릴피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
10. 제 1항에 있어서, 피부 투과촉진제가 조성물 총 중량에 대하여 5∼70 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
11. 삭제
12. 제 1항에 있어서, 피부 자극완화제가 조성물 총중량에 대하여 1∼30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
13. 제 1항에 있어서, 보조 피부투과촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
14. 제 13항에 있어서, 보조 피부투과촉진제가 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
15. 제 14항에 있어서, 보조 피부투과 촉진제가 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 소르비탄에스테르 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
16. 제 13항에 있어서, 보조 피부투과촉진제가 조성물 총 중량에 대하여 1∼30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
17. 제 1항에 있어서, 왁스류 및 그 유도체, 스테아린산금속염, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 점증제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
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19. 제 17항에 있어서, 점증제가 조성물 총중량에 대하여 1∼50 중량%으로 포함되는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.

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