JPH0338525A - コルチコステロイド含有外用クリーム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はコルチコステロイド含有外用クリーム製剤、更
に詳細には、有効成分としてデプロドンプロピオネート
を含有し、その効力を最大限かつ持続的に発揮させるこ
とができ、皮膚刺激性も無く、物理化学的に安定なコル
チコステロイド含有外用クリーム製剤に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

従来、コルチコステロイドは炎症性及びアレ゛ルギー性
皮膚疾患に対し、少量で強力な治療効果を示し、かつ他
の薬剤に比べて速効性であるために治療薬として皮膚科
領域において広く用いられている。

また、皮膚科領域において局所疾患の外用剤としてコル
チコステロイドを使用する場合は、皮膚の保護作用及び
消炎作用に優れ、刺激やかぶれが非常に少ないことから
、軟膏剤が多く用いられているが、これは経皮吸収性が
やや劣るという欠点があった。

一方、クリーム製剤は軟膏剤よりも皮膚への薬物の浸透
性が優れており、かつ塗布したときの感触が良く、伸び
も良好で、使用後水で容易に洗い落とすことができる。

更に、皮膚表面の水分を吸収し、速やかにその水分を蒸
散するという作用を有するため皮膚を冷却し、炎症を抑
え、また痒みも著しく緩和することができるという利点
を有することから、近年軟膏剤以上に広く用いられてい
る。

しかし、クリーム製剤の経皮吸収性は軟膏剤より優れて
いるものの、未だ充分に満足し得るものではなかった。

そこでこれを改良するために、近年、例えば１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等の各種経皮吸収促進剤を配
合することが行なわれているが、これらは安全性及び使
用感の点で充分なものとは言い難い。

また、−時的に経皮吸収性を良くするために、効力の強
いコルチコステロイドを用いたり、コルチコステロイド
の濃度を高くして治療効果を上げる方法もとられている
が、この方法もコルチコステロイドの効力及び濃度に比
例して全身及び局所への影響が大きくなるため、副作用
が問題となってくる。

そこで、治療効果が高く、局所並びに全身への副作用が
少なくて安全性の高いコルチコステロイド含有外用クリ
ーム製剤の開発が望まれていた。

しかし、同一の有効成分を同じ濃度で含有するクリーム
製剤であっても、その基剤の種類等によって治療効果が
大きく相違し、有効成分と基剤の物理化学的性質がよく
整合した場合に、初めて治療効果に優れかつ副作用の少
ないクリーム製剤が得られるものである。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において本発明者らは、個々のコルチコステ
ロイドと基剤との関係について鋭意検討した結果、後記
式で表わされるデブロドンブロピオネートを特定の基剤
に配合すればその治療効果を最大限かつ持続的に発揮さ
せることができ、皮膚刺激性等の副作用もなく、物理化
学的に安定な外用クリーム製剤が得られることを見出し
、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の成分（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、
（ｄ）及び（ｅ） （ａ）デプロドンプロピオネート ０．０５〜１重量％ （ｂ）白色ワセリン、セタノール、アジピン酸ジイソプ
ロピル、クロタミトン、アルモンド油の１種又は２種以
上を含有する油性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　５〜４５重量％（Ｃ）多価アルコール類　　　１〜
２０重量％（ｄ）非イオン性界面活性剤　２〜１０重量
％（ｅ）水　　　　　　　　　４５〜８５重量％を含有
することを特徴とする外用クリーム製剤を提供するもの
である。

本発明における　（ａ）成分のデプロドンブロピオネー
トはプレドニゾロン骨格の１７位をプロピオン酸エステ
ル化、２１位を脱酸素化した化合物で、下記式で表わさ
れる構造を有するものである。

Ｈ３ （ａ）成分は全組成中に０．０５〜１重量％（以下ｔｌ
ｉに％で示す）、好ましくは０．１〜０．５％配合され
る。

（ｂ）成分の油性成分としては白色ワセリン、セタノー
ル、アジピン酸ジイソプロピル、クロタミトン、アルモ
ンド油の１種又は２種以上を含有するものが用いられる
。これらの配合■は、全組成中、白色ワセリンは２〜１
５％、セタノールは２〜１５％、アジピン酸ジイソプロ
ピルは０．５〜１０％、クロタミトンは０．１〜５％、
アルモンド油は１〜１０％が好ましい。

また（ｂ）成分には前記必須成分以外に一般にクリーム
製剤において使用される油性成分の１種又は２種以上を
配合することができ、これらのものとしては、例えば流
動パラフィン、パラフィン、スクワラン等の液状、固形
状の炭化水素類；ステアリルアルコール等の固形の高級
アルコール類；ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類
；ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の
エステル類；サラシミッロウ、ラノリン等のロウ類；落
花生油等の液状油脂類などが挙げられる。

（ｂ）成分は、全組成中に　５〜４５％、好ましくは１
０〜３５％配合される。

（Ｃ）成分の多価アルコール類としてはグリセリン、ソ
ルビトール、ソルビタン、グリコール類等が挙げられる
が、特にプロピレングリコール及び／又は１，３−ブチ
レングリコールを用いることが好ましい。（ｃ）成分は
全組成中に１〜２０％、好ましくは２〜１０％配合され
る。

（ｄ）成分の非イオン性界面活性剤としては、例えばソ
ルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が
用いられ、具体的にはモノオレイン酸ソルビタン、モノ
ステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン
、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポ
リオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸ポ
リエチレングリコール、デカグリセリンペンタオレイン
酸等が挙げられる。　（ｄ）成分は全組成中に１〜１５
％、好ましくは２〜１０％配合される。

（ｅ）ａ分の水は全組成中に４５〜８５％配合される。

また、本発明においては安定剤を配合することが好まし
く、安定化剤としては、例えばブチルヒドロキシアニソ
ール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の酸化
防止剤：パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸
等の防腐剤が用いられる。

更に、本発明のクリーム製剤は、例えばクエン酸緩衝液
等の外用製剤に通常用いられる緩衝剤を用いて、製剤の
最終ｐＨが３．５〜６．５となるように調整するのが好
ましい。

〔作用〕

本発明において油性成分は皮膚の水分蒸散をおさえ、皮
膚を保護する役目を果しているとともに、経皮吸収性を
高めて薬物の皮膚への残留性を高めることにより、持続
的な治療効果を与えている。

また、多価アルコールもこれと同様の作用を持ち、更に
はクリーム製剤の乳化安定性にも寄与している。

更に、クリーム製剤のｐＨを３．５〜６．５という皮膚
ｐｔｔに近い弱酸性にすることにより、皮膚刺激性を軽
減することができ、かつ薬効成分であるデプロドンブロ
ピオネートの安定性を高めることもできる。

〔発明の効果〕

本発明のコルチコステロイド含有外用クリーム製剤は長
期間保存しても物理化学的に安定で、かつ皮膚刺激性や
副作用も無く、使用感も非常に良好で優れた治療効果を
有する。

〔実施例〕

以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳細に説明する。

実施例１ デブロドンブロビオネート　　　　０．３ｇセタノール
　　　　　　　　　　　５．０ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　７．０ｇクロタミトン　　　　　　　　　
　１．０ｇプロピレングリコール　　　　　　５．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン　　５．０ｇポリオキシエ
チレン（２５）セチ　　２，５ｇルエーテル バラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸ブチル　　　０．１ｇＢＨＴ　　　　　　　　　
　　　　０．０２ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　適
　全精製水　　　　　　　　　　全量１００ｇ上記油相
成分を６０〜７０℃で溶解させ、これにデプロドンプロ
ピオネートを溶解したプロピレングリコールを加えて攪
拌する。緩衝剤を精製水に溶解させたものを７０〜８０
℃で加え、乳化後、室温まで冷却して外用クリーム製剤
を製造した。

実施例２ デブロドンプロピオネート　　　　０．３ｇセタノール
　　　　　　　　　　　４．Ｏｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　１４．５ｇアジピン酸ジイソプロピル　　
　　１．０ｇクロタミトン　　　　　　　　　　１．０
ｇプロピレングリコール　　　　　１０．０ｇモノステ
アリン酸グリセリン　　３．０ｇポリオキシエチレン（
２５）セチ　　１．５ｇルエーテル パラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸ブチル　　　０．１ｇＢ　ＨＴ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｏ，０２ｇ緩衝剤　　　　　　
　　　　　　適　全精製水　　　　　　　　　　全ｆｆ
１１００ｇ実施例１と同様の方法により、外用クリーム
製剤を製造した。

実施例８ デブロドンブロピオネー）０．３ｇ セタノール　　　　　　　　　　　８．Ｏｇ白色ワセリ
ン　　　　　　　　　　ｌＯ，０ｇアジピン酸ジイソプ
ロピル　　　　３．０ｇプロピレングリコール　　　　
　ｌＯ，０ｇモノステアリン酸グリセリン　　５．０ｇ
ポリオキシエチレン（２５）セチ　　２．５ｇルエーテ
ル パラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸ブチル　　　０．１ｇＢＨＴ　　　　　　　　　
　　　　０．０２ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　適
　全精製水　　　　　　　　　　全量１００　ｇ実施例
１と同様“の方法により、外用クリーム製剤を製造した
。

実施例４ デブロドンブロビオネート　　　　０．３ｇセタノール
　　　　　　　　　　　８．０ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　ＩＯ，０ｇアジピン酸ジイソプロピル　　　
３．０ｇ１．３−ブチレングリコール　　１０．０ｇモ
ノステアリン酸グリセリン　　５．０ｇポリオキシエチ
レン（２５）セチ　　２．５ｇルエーテル パラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸ブチル　　　０．１ｇＢ　ＨＴ　　　　　　　　
　　　　　Ｏ，０２ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　
適　全精製水　　　　　　　　　　全量１００ｇ実施Ｍ
ｌと同様の方法により、外用クリーム製剤を製造した。

実施例５ デブロドンブロピオネート　　　　０．３ｇセタノール
　　　　　　　　　　　７．５ｇアルモンド油　　　　
　　　　　１０．０ｇモノステアリン酸グリセリン　　
５．０ｇポリオキシエチレン（２５）セチ　　２．５ｇ
ルエーテル プロピレングリコール　　　　　１０．Ｏｇパラオキシ
安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安息香酸ブチ
ル　　　０．１ｇｌ３）ｆＴ　　　　　　　　　　　　
　Ｏ，０２ｇＭ１街剤　　　　　　　　　　　　　　　
　　　適　　全精製水　　　　　　　　　　全ｆｆ１１
００ｇ実施例１と同様の方法により、外用クリーム製剤
を製造した。

実施例６ デブロドンブロビオネー）　　　　　０．３ｇステアリ
ルアルコール　　　　　６．０ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　７，０ｇプロピレングリコール　　　　　
５．０ｇモノステアリン酸グリセリン　　５．０ｇポリ
オキシエチレン（２５）セチ　　２．５ｇルエーテル パラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸ブチル　　　０．１ｇＢＨＴ　　　　　　　　　
　　　　Ｏ，０２ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　適　　組積製水　　　　　　　　　　全員
１００ｇ実施例１と同様の方法により、外用クリーム製
剤を製造した。

比較例１ デブロドンブロビオネート　　　　０．３ｇステアリン
酸　　　　　　　　　６．０ｇステアリルアルコール　
　　　　４，０ｇ流動パラフィン　　　　　　　　　８
．０ｇモノステアリン酸グリセリン　　１．５ｇポリオ
キシエチレン（２５）セチ　　３．５ｇルエーテル プロピレングリコール　　　　　　５．Ｏｇパラオキシ
安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安息香酸プロ
ピル　　０．１ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　適　
組積製水　　　　　　　　　　全１１００ｇ実施例１と
同様の方法により、外用クリーム製剤を製造した。

比較例２ デブロドンプロビオネート　　　　０．３ｇステアリン
酸　　　　　　　　　　６．０ｇステアリルアルコール
　　　　　４．０ｇ流動パラフィン　　　　　　　　　
８．０ｇモノステアリン酸グリセリン　　　１．５ｇポ
リオキシエチレン（２５）セチ　　　３．５ｇルエーテ
ル プロピレングリコール　　　　　　５．Ｏｇｌ、３−ブ
チレングリコール　　５．Ｏｇバラオキシ安息香酸メチ
ル　　　０．２ｇパラオキシ安息香酸プロピル　　０．
１ｇＢ　ＨＴ　　　　　　　　　　　　Ｏ，００５ｇ緩
衝剤　　　　　　　　　　　　適　組積製水　　　　　
　　　　　全ｆｆ１１００ｇ実施例１と同様の方法によ
り、外用クリーム製剤を製造した。

比較例３ デブロドンプロビオネート　　　　０．３ｇステアリル
アルコール　　　　　７．５ｇミリスチン酸イソプロピ
ル　　　　５．０ｇモノステアリン酸グリセリン　　５
．０ｇポリオキシエチレン（２５）セチ　　　２．５ｇ
ルエーテル パラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ安
息香酸プロピル　　０．１ｇＢ　ＨＴ　　　　　　　　
　　　　０．００５ｇ緩衝剤　　　　　　　　　　　　
適　組積製水　　　　　　　　　　全員１００ｇ実施例
１と同様の方法により、外用クリーム製剤を製造した。

比較例４ デブロドンブロビオネー）　　　　　０．３ｇステアリ
ルアルコール　　　　　ｌＯ，０ｇ中鎖脂肪酸トリグリ
セライド　　５．０ｇモノオレイン酸ソルビタン　　　
　３．０ｇステアリン酸ポリオキシル４Ｇ　　　３．０
ｇパラオキシ安息香酸メチル　　　０．２ｇパラオキシ
安息香酸プロピル　　０．１ｇＢ　Ｈ７０，００５ｇ 緩衝剤　　　　　　　　　　　　適　組積製水　　　　
　　　　　　全量１００　ｇ実施例１と同様の方法によ
り、外用クリーム製剤を製造した。

試験例１ 実施例１〜６及び比較例１〜４で得られたクリーム製剤
について、下記試験方法により、ヒト健常皮膚における
開放系での血管収縮試験を行なった。

（試験方法） 内径１０ｍ−の穴を開けた絆創膏（横３０　ｍｍ。

長さ１７ｕ、厚さ１ｍ＋＋ｓ）を被験者の中した背部に
貼付し、被験薬剤３０■を２スポツトずつ、２時間塗付
する。２時間後薬剤を除去し、薬剤除去後２．４．６．
８．１０．１２時間後の血管収縮による皮膚蒼白の程度
又は有無を判定した。顕著な蒼白化を認める場合を２点
、明らかな蒼白化を認める場合を１点、微弱な蒼白化を
認める場合を０．５点、蒼白化を認めない場合を０点と
して得点し、各披験者３０名の得点の平均値を求めた。

この結果を第１図に示す。

この試験において、プロピレングリコール、１．３−ブ
チレングリコールに白色ワセリン、セタノール、アジピ
ン酸ジイソプロピル、クロタミトン、アルモンド油の１
種又は２種以上を併用したクリーム製剤は第１図に示し
た如く、平均値が高く、デプロドンプロピオネートの効
果が持続的であることがわかる。

尚、実施例１〜６及び比較例１〜４の各検体からデプロ
ドンプロピオネートを除いた基剤を用いて、健常人３０
名の中下背部に２スポツトずつ塗布し、４８時間後、基
剤の刺激性を見たところ第１表に示す如く比較例２には
刺激性（わずかな紅斑）が見られたが、実施例１〜６に
は同様の刺激性はほとんど見られなかった。

また、物理化学的安定性については、第２表に示す如く
比較例１は変色、デブロドンブロピオネートの安定性と
もに実施例１〜６に比べて劣っていた。

第１表 基剤の刺激性試験 第２表 物理化学的安定性（６か月後の観察） ※変色ニ ー；変色なし、±：やや変色、＋；明らかに変色４、

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜６及び比較例１〜４のク リーム製剤の血管収縮試験の結果を示す図面である。 以 上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ
   ） （ａ）デプロドンプロピオネート０．０５〜１重量％ （ｂ）白色ワセリン、セタノール、アジピン酸ジイソプ
   ロピル、クロタミトン、アルモンド油の１種又は２種以
   上を含有する油性成分５〜４５重量％ （ｃ）多価アルコール類１〜２０重量％ （ｄ）非イオン性界面活性剤２〜１０重量％ （ｅ）水４５〜８５重量％ を含有することを特徴とする外用クリーム製剤。