JP2023044680A - ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物に関して、ベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下を抑制する技術を提供する。【解決手段】（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種とを含有する、医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物に関する。より詳細には、ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物に関して、ベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下を抑制するための技術に関する。

一般にステロイド骨格を有する化合物は、微量で高い生理活性を示すことが知られている。なかでも副腎皮質ホルモンは、炎症を伴う皮膚の痒み、赤み、及び腫れなどの症状の改善に有効であり、湿疹（アトピー性皮膚炎による湿疹を含む。以下、同じ。）、痒疹（汗疹、蕁麻疹、かぶれ、及び虫さされ等による痒疹を含む。以下、同じ。）、皮膚炎、および乾癬等の治療に広く用いられている。通常、副腎皮質ホルモンを含む外用製剤には、その他の有効成分として、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、及び清涼剤などが、適宜に組み合わせて配合されるが、配合成分の組み合わせによっては、製剤的安定性を確保することが難しくなったり、皮膚刺激が惹起されたり、また使用感が悪いものになる等の製剤上の問題が発生する。

このため、製剤の設計には、薬理作用（効能・効果）に加えて、製剤の物理的安定性、皮膚等の生体への安全性、及び使用感等を総合的に考慮する必要がある。

前述する副腎皮質ホルモンのうち、ベタメタゾン吉草酸エステルのように、１７位または２１位にヒドロキシル基を有するステロイドがアセチル化またはバレリル化してなるエステル化ステロイドは、併用する化合物によって、製剤中で分解されやすくなることが指摘されている（特許文献１及び２等参照）。

特開２００５－３４３８９０号公報 特開２００５－３４３８９１号公報

本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物に関して、ベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下が抑制された医薬組成物、及びその製造方法を提供することを課題とする。
また本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物に関して、ベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下を抑制する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、ベタメタゾン吉草酸エステルとジフェンヒドラミンを含有する外用製剤の設計にあたり、鋭意検討を重ねていたところ、乳化剤、分散剤、溶解補助剤などとして汎用されるマクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、又はグリセリン脂肪酸エステルを配合すると、前記外用製剤中のベタメタゾン吉草酸エステルの残存性が有意に低下するという問題が生じることを知見した。また同様の現象が、ベタメタゾン吉草酸エステルとジフェンヒドラミンに加えて鎮痒作用が知られているクロタミトンを含有する外用製剤でも認められることを知見した。これに対して、前記ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン、又はベタメタゾン吉草酸エステル、ジフェンヒドラミン及びクロタミトンに加えて、前記マクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、又はグリセリン脂肪酸エステルに代えて、脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルと脂肪酸とのエステルよりなる群から選択される少なくとも１種を配合することで、前記問題が改善され、前記外用製剤中でのベタメタゾン吉草酸エステルの保存安定性が向上し、残存性が上昇することを見出した。

本発明は、これらの知見に基づいて、さらなる改良を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。

（Ｉ）医薬組成物
（Ｉ－１）（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、
（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種と
を含有する、医薬組成物。
（Ｉ－２）（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、
（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種と、
（Ｄ）クロタミトンと、
を含有する、医薬組成物。
（Ｉ－３）前記医薬組成物が、さらに（Ｅ）油性基剤を含有する軟膏剤である、（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）に記載する医薬組成物。
（Ｉ－４）前記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記多塩基酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリルであり、及び／又は
前記アルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸バチルである、
（Ｉ－１）～（Ｉ－３）のいずれかに記載する医薬組成物。

（ＩＩ）医薬組成物の安定性改善のための製造方法
（ＩＩ－１）（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物、又は
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、（Ｄ）クロタミトンとを含有する医薬組成物
におけるベタメタゾン吉草酸エステルの安定性改善のための製造方法であって、
前記医薬組成物中に、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分に加えて、
（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種を配合する工程を有することを特徴とする、前記製造方法。
（ＩＩ－２）前記安定性改善が、前記医薬組成物中におけるベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下の抑制である、（ＩＩ－１）に記載する製造方法。
（ＩＩ－３）前記医薬組成物が、さらに（Ｅ）油性基剤を含有する軟膏剤である、（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）に記載する製造方法。
（ＩＩ－４）前記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記多塩基酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
前記多価アルコール脂肪酸エステルが、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリルであり、及び／又は
前記アルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸バチルである、
（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）のいずれかに記載する製造方法。

（ＩＩＩ）医薬組成物の安定性改善方法
（ＩＩＩ－１）（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物、又は
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、（Ｄ）クロタミトンとを含有する医薬組成物
におけるベタメタゾン吉草酸エステルの安定性改善方法であって、
前記医薬組成物において、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分と、
（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種を共存させることを特徴とする、前記方法。
（ＩＩＩ－２）前記安定性改善が、前記医薬組成物中におけるベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下の抑制である、（ＩＩＩ－１）に記載する方法。

本発明によれば、ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン又はその塩を含有する医薬組成物、特に非水系軟膏剤において、前記（Ｃ）成分を含有することで、ベタメタゾン吉草酸エステルの含量低下が抑制された医薬組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、ベタメタゾン吉草酸エステル、ジフェンヒドラミン又はその塩、及びクロタミトンを含有する医薬組成物、特に非水系軟膏剤において、前記（Ｃ）成分を配合することで、ベタメタゾン吉草酸エステル含量の低下を大きく損なうことなく、医薬組成物を提供することができる。

（Ｉ）医薬組成物、及びその製造方法
本発明の医薬組成物（以下、単に「本医薬組成物」とも称する）は、下記の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有する。
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステル、
（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩、
（Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種。

本医薬組成物は、前記（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、（Ｄ）クロタミトンを含有していてもよい。

また本医薬組成物は、前記（Ａ）～（Ｃ）成分、または前記（Ａ）～（Ｄ）成分に加えて、下記の（Ｅ）成分を含有していてもよい。
（Ｅ）外用基剤。

以下、これらの成分について説明する。
（Ａ）成分
ベタメタゾン吉草酸エステルは、17位のヒドロキシル基がバレリル化され、21位のヒドロキシル基がアセチル化されてなるエステル化ステロイドである。当該化合物は、抗炎症作用を有するストロングなステロイドであり、下記の効能・効果が知られている：
湿疹・皮膚炎群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔癬、放射線皮膚炎、日光皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症、痒疹群（じん麻疹様苔癬、ストロフルス、固定じん麻疹を含む）、虫さされ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪性リンパ腫による紅皮症を含む）、慢性円板状エリテマトーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症（悪性を含む）、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、痔核、鼓室形成手術・内耳開窓術・中耳根治手術の術創。

本医薬組成物中に含まれる（Ａ）成分の量は、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中の（Ａ）成分の含有量としては、０．０００２～１０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．００２～２質量％であり、より好ましくは０．０１～０．３質量％である。

（Ｂ）成分
ジフェンヒドラミン及びその塩は、ヒスタミンH1受容体遮断作用を有し、H1受容体を介するヒスタミンによるアレルギー性反応（毛細血管の拡張と透過性亢進、痒み、発赤、腫れ）を抑制する。ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容される塩であり、例えば、塩酸等の無機酸との塩、サリチル酸等の有機酸との塩を例示することができる。
本医薬組成物中に含まれるジフェンヒドラミン又はその塩の量は、（Ａ）成分の薬効を妨げることなく、抗ヒスタミン作用を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物１００質量％中のジフェンヒドラミン又はその塩の含有量としては、０．０１～１０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．０５～５質量％であり、より好ましくは０．１～２質量％である。前記（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）成分の割合としては、上記の限り制限されないものの、例えば０．０８～１６７質量部の範囲、好ましくは０．４～８４質量部を挙げることができる。

（Ｃ）成分
本医薬組成物において、（Ｃ）成分は、脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である。好ましくは脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、及び多価アルコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、より好ましくは多塩基酸エステルである。これらは一種単独で、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分と併用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分と併用してもよい。

本発明が対象とする脂肪酸エステルには、外用の医薬組成物の油性基剤、乳化剤、可溶化剤、分散剤、溶剤、溶解剤または溶解補助剤として使用されるものが含まれる。具体的には、炭素数１４～１８の脂肪酸と炭素数２～１８のアルコールとのエステルを挙げることができる。例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オリーブ脂肪酸エチル、及びオレイン酸エチルを挙げることができる。好ましくはミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルである。

本発明が対象とする多塩基酸エステルには、外用の医薬組成物の油性基剤、界面活性剤、可溶化剤、溶剤、溶解剤または溶解補助剤として使用されるものが含まれる。具体的には、例えば酒石酸，クエン酸，乳酸，コハク酸，リンゴ酸，シュウ酸，マレイン酸，アジピン酸，セバシン酸またはアゼライン酸等の多塩基酸と炭素数２～３のアルコールとのエステルを挙げることができる。好ましくはアジピン酸ジイソプロピル及びセバシン酸ジエチルである。

多価アルコール脂肪酸エステルは、脂肪酸のカルボキシル基と多価アルコールの水酸基がエステル結合してなる化合物である。本発明が対象とする多価アルコール脂肪酸エステルは、外用の医薬組成物の油性基剤、安定化剤、可溶化剤、可溶剤、乳化剤、溶剤、懸濁剤や溶解補助剤として使用されるものが含まれる。多価アルコール脂肪酸エステルには、グリセリン脂肪酸エステル（モノグリセリド）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びショ糖脂肪酸エステルが含まれる。好ましくはグリセリン脂肪酸エステルであり、より好ましくはトリ2-エチルヘキサン酸グリセリル、及びトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリルであり、特に好ましくはトリ2-エチルヘキサン酸グリセリルである。

本発明が対象とするアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルには、外用の医薬組成物の油性基剤や溶解補助剤として使用されるものが含まれ、例えば、炭素数１６～１８の直鎖及び／又は分岐のアルキル基を持つアルコールとグリセリンのモノエーテルと、炭素数１６～１８の脂肪酸とのエステルが含まれる。好ましくはグリセリンとステアリルアルコールのモノエーテルであるバチルアルコールとステアリン酸とのエステル（ステアリル酸バチル）である。

本医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量は、本発明の効果を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定することができる。例えば、本医薬組成物１００質量％中の（Ｃ）成分の含有量（２種以上を併用する場合は、それらの総量）としては、０．０１～４０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．０５～３０質量％であり、より好ましくは０．１～２０質量％である。また本医薬組成物に含まれる（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｃ）成分の割合（２種以上を併用する場合は、それらの総量の割合）として、制限されないものの、０．０８～６７０質量部を例示することができる。好ましくは０．４～５００質量部である。

（Ｄ）成分
クロタミトンは、鎮痒作用や疥癬治療作用等を有することが知られている。このため、本医薬組成物に鎮痒作用を付与するためには、前記（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、当該（Ｄ）成分を配合することが好ましい。

本医薬組成物中の（Ｄ）成分の含有量は、本医薬組成物に鎮痒作用を付与し、且つ（Ａ）成分の効果を大きく損なわない量であればよく、その範囲で適宜設定することができる。例えば、本医薬組成物１００質量％中の（Ｄ）成分の含有量としては、０．１～２０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは１～１５質量％であり、より好ましくは２～１０質量％である。また本医薬組成物に含まれる（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｄ）成分の割合として、制限されないものの、０．８～３３４質量部を例示することができる。好ましくは８～２５０質量部である。

（Ｅ）外用基剤
本医薬組成物は、前述する（Ａ）～（Ｃ）成分、または（Ａ）～（Ｄ）成分を、（Ｅ）外用基剤とともに混合して外用剤として調製することができる。より好ましくは皮膚外用剤である。外用剤の剤形としては、制限されず、液体状、及び固形状の形状のいずれであってもよいが、好ましくは固形の形状である。なお、本発明が対象とする固形状とは、液状でないことを意味し、半固形状態のものも含まれる。外用剤としては、制限されないものの、例えば液剤（ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、スティック剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ゲル剤、パップ剤、パウダー剤などを挙げることができる。好ましくはクリーム剤、軟膏剤、またはゲル剤などの固形状の医薬組成物であり、より好ましくは軟膏剤、特に非水系軟膏剤である。

（Ｅ）成分としては、本医薬組成物の形状（剤形）に応じて、慣用の外用基剤を用いることができる。医薬品または医薬部外品の製造に通常使用されるものであれば、制限されない。例えば、固形状の医薬組成物の調製に使用される外用基剤としては、白色ワセリン，セタノール，ミツロウ，ラノリン，パラフィン、流動パラフィン等の油類；天然ゴム，イソプレンゴム，ポリイソブチレン，スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体，スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体，スチレン-エチレン・ブチレン-スチレンブロック共重合体，(メタ)アクリル酸アルキルエステル（共）重合体，ポリ(メタ)アクリル酸エステル，(メタ)アクリル酸エステル，ポリイソブチレン，ポリブテン，液状ポリイソプレン等のゴム類；カルボキシビニルポリマー，アクリル酸デンプン，ポリアクリル酸ナトリウム，カルメロースナトリウム等の水溶性高分子；グリセリン；マクロゴール；無水ケイ酸等を例示することができる。また外用基剤の成分として、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）を用いることもできる。これらは１種または２種以上を任意に組み合わせて用いることができる。

（Ｅ）外用基剤として、好ましくは軟膏剤の基剤として使用される油性基剤である。具体的には、白色ワセリン，セタノール，ミツロウ，ラノリン，パラフィン、流動パラフィン等の油類、好ましくは流動パラフィン、パラフィン、白色ワセリン、及びワセリンであり、より好ましくは流動パラフィン及び白色ワセリンである。これらの油性基剤は、１種単独で用いてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

本医薬組成物中の（Ｅ）成分の含有量としては、総量で２０質量％以上、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上である。（Ｅ）成分の上限値は、９９．９質量％を限度として、（Ａ）～（Ｃ）成分、または（Ａ）～（Ｄ）成分、並びに他成分を含む場合はそれらを含む総量が１００質量％を超えない範囲で設定することができる。

（Ｆ）任意の薬理活性成分
本医薬組成物には、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する成分に加えて、さらに他の薬理活性成分が含まれていてもよい。制限されないものの、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、保湿剤、及び／又は清涼剤を例示することができる。これらは、外用剤、特に皮膚外用剤に配合できる成分であればよいが、本発明の本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合は、当該外用製剤に配合することができる成分であることが好ましい。

（Ｇ）任意の担体・添加剤
本医薬組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を妨げないことを限度として、適宜、従来公知の担体や添加剤を任意に配合することができる。これらの担体や添加剤としては、例えば増粘剤、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、着色剤、及び／又は香料等を、制限なく、例示することができる。

本医薬組成物は、前述する成分のうち、少なくとも（Ａ）～（Ｃ）成分又は（Ａ）～（Ｄ）成分と（Ｅ）成分とを混合して、慣用の製造方法に従って所望の形状に製造することができる。制限されないものの、例えば、軟膏剤を調製する場合は、下記の方法で製造することができる：
（1）（Ｂ）成分と（Ｅ）成分を加温しながら混合する。
（2）別途、（Ａ）成分と（Ｃ）成分を加温しながら混合する。（Ｄ）成分を配合する場合は、ここに配合し混合する。
（3）上記で調製した各混合物を混合し、必要に応じて追加の（Ｅ）成分を配合し、ホモミキサーで撹拌混合して、冷却する。

斯くして調製される本医薬組成物は、（Ｃ）成分を含まない医薬組成物と比較して、組成物中で（Ａ）成分が安定しており、少なくとも４０℃の温度条件下で２週間保存した場合での（Ａ）成分の残存率の低下が有意に抑制されていることを特徴とする。つまり、（Ａ）成分の良好な保存安定性を有する医薬組成物として有用である。また、（Ｄ）成分を含む本医薬組成物、特に非水系軟膏剤は、（Ａ）成分の残存率が大きく低下することがなく、良好な保存安定性を有することを特徴とする。

本医薬組成物は、（Ａ）成分の薬理作用に基づいて、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として好適に用いることができる。適用部は、制限されず、手、足、指、顔、頭、及び体など、皮膚全般に対して広く用いることができる。また肛門部や陰部周辺などの皮膚の角質が薄い部位にも適用することができる。これらの皮膚への適用量や用法も特に制限されず、患部の症状や有効成分の含有量に応じて、一日１回～数回、適量を皮膚などの外皮に塗布することなどにより用いることができる。

（ＩＩ）本医薬組成物の安定性改善方法
本発明は、前述する（Ａ）及び（Ｂ）成分、または（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を含有する医薬組成物について、（Ａ）成分の安定性を改善する方法を提供する。
後述する実験例に示すように、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有する医薬組成物に、他成分として（Ｃ´）成分を配合することで（Ａ）成分の安定性が低下する現象（残存性低下現象）が生じる。こうした（Ａ）成分の安定性の不良は、他成分として（Ｃ´）成分に代えて（Ｃ）成分を共存させることで改善することができる。また、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を含有する医薬組成物に（Ｃ’）成分を配合することで生じる（Ａ）成分の安定性低下も、（Ｃ´）成分に代えて（Ｃ）成分、特にアルキルグルセリルエーテルの脂肪酸エステル以外の（Ｃ）成分を共存させることを改善することができる。

本発明が対象とする「（Ａ）成分の安定性改善」には、（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を含有する医薬組成物、好ましくは軟膏剤における（Ａ）成分の残存量の経時的低下が抑制されることが含まれる。（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を含む医薬組成物、特に軟膏剤が、（Ｃ）成分を含まない医薬組成物と比較して、（Ａ）成分の含量の経時的低下が少ない場合、前者医薬組成物は、（Ｃ）成分の配合により（Ａ）成分の経時的低下が抑制されており、保存安定性が改善されていると判断することができる。その評価方法の詳細は、後述する実験例の記載を参照することができる。

医薬組成物中の（Ａ）～（Ｃ）成分、（Ａ）～（Ｄ）成分、並びに（Ｅ）成分の配合割合、及び配合比などは、前記（Ｉ）に記載した通りであり、当該記載はここに援用することができる。各成分を混合し、（Ａ）～（Ｃ）及び（Ｅ）成分又は（Ａ）～（Ｅ）成分の共存状態を形成した後、慣用の方法により所定の形状を調製することで、本発明の方法を実現した医薬組成物を得ることができる。

以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。

以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温（２５±５℃）、及び大気圧条件下で実施した。なお、特に言及しない限り、以下に記載する「％」は「質量％」、「部」は「質量部」を意味する。

以下の実験例で使用した化合物は下記の通りである。
ベタメタゾン吉草酸エステル：Ｓｉｃｏｒ
ジフェンヒドラミン：金剛化学（株）
クロタミトン：住友化学（株）
マクロゴール：日油（株）
セバシン酸ジエチル：豊国製油（株）
アジピン酸ジイソプロピル：日本サーファクタント工業（株）
ミリスチン酸イソプロピル：日本サーファクタント工業（株）
パルミチン酸イソプロピル：日本サーファクタント工業（株）
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル：日本サーファクタント工業（株）
モノステアリン酸バチル：日本サーファクタント工業（株）
ソルビタンモノオレエート：日本サーファクタント工業（株）
モノステアリン酸グリセリン：日本サーファクタント工業（株）
白色ワセリン：ＣＡＬＭＥＴ
流動パラフィン：ＳＯＮＮＥＢＯＲＮ

［ベタメタゾン吉草酸エステルの経時的安定性の評価方法］
（１）医薬組成物中のベタメタゾン吉草酸エステルの定量方法
下記に示す条件の液体クロマトグラフィー法によって実施した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：254 nm）
カラム：STR ODS-II (信和化工株式会社製)又はこれと同等の性能を有するもの。
移動相：メタノール：水＝７：３

実験例１ 医薬組成物の調製とその安定性評価（その１）
（１）医薬組成物の調製
表１に記載する組成に従って、軟膏形状の医薬組成物（実施例１―１～１－６、比較例１－１～１－３）を調製した。具体的には、下記の手順に沿って、軟膏剤を調製した。
（a）白色ワセリンにジフェンヒドラミンを配合し、加温（45～50℃）しながら混合する。
（b）別途、ベタメタゾン吉草酸エステルと（Ｃ）成分又は比較成分（表中、Ｃ’と表記）とを加温（75℃）しながら混合する。
（c）上記で調製した（a）と（b）を混合し、これに流動パラフィンを配合し、ホモミキサーで撹拌混合した後（8000rpm、3分間）、25℃まで冷却し、固形状（軟膏）に調製する。

（２）実験方法
調製した医薬組成物（実施例１―１～１－６、比較例１－１～１－３）中のベタメタゾン吉草酸エステルの含量（初期値）を前述する方法で測定した後、アルミチューブに入れて、４０℃の７５ＲＨ%の暗所条件下に２週間に亘り、静置保存する。保存後、再度ベタメタゾン吉草酸エステルの含量（測定値）を測定して、残存率を求め、ベタメタゾン吉草酸エステルの保存安定性を評価した。

（３）実験結果
結果を表１に合わせて示す。

表１に示すように、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｅ）成分に加えて、ポリエチレングルコール（マクロゴール）（比較例１－１）、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート）（比較例１－２）またはグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン）（比較例１－３）を配合すると、これらを配合しない軟膏剤（対照例１）と比較して、保存後の軟膏剤中のベタメタゾン吉草酸エステルの残存性が低下することが確認された。これに対して、脂肪酸エステル（実施例１－１及び１－２）、多塩基酸エステル（実施例１－３及び１－４）、多価アルコール脂肪酸エステル（実施例１－５）、又はアルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸エステル（実施例１－６）を配合すると、これらを配合しない軟膏剤（対照例１）と比較して、保存後の軟膏剤中のベタメタゾン吉草酸エステルの残存性が低下することなく、寧ろ上昇し、良好な安定性を有する軟膏剤が得られることが確認された。

実験例２ 医薬組成物の調製とその安定性評価（その２）
（１）医薬品の調製
表２に記載する組成に従って、軟膏形状の医薬組成物（実施例２―１～２－６、比較例２－１～２－３）を調製した。具体的には、下記の手順に沿って、軟膏剤を調製した。
（a）白色ワセリンにジフェンヒドラミンを配合し、加温（45～50℃）しながら混合する。
（b）別途、ベタメタゾン吉草酸エステルとクロタミトンと（Ｃ）成分又は比較成分（表中、Ｃ’と表記）とを加温（75℃）しながら混合する。
（c）上記で調製した（a）と（b）を混合し、これに流動パラフィンを配合し、ホモミキサーで撹拌混合した後（8000rpm、3分間）、25℃まで冷却し、固形状（軟膏）に調製する。

（２）実験方法及びその結果
上記で調製した医薬組成物を、実験例１と同様に静置保存し、保存前後でベタメタゾン吉草酸エステルの含量を測定して残存率を求め、ベタメタゾン吉草酸エステルの保存安定性を評価した。
結果を表２に合わせて示す。

表２に示すように、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）及び（Ｅ）成分に加えて、実験例１と同様に、ポリエチレングルコール（マクロゴール）（比較例２－１）、ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート）（比較例２－２）またはグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン）（比較例２－３）を配合すると、これらを配合しない軟膏剤（対照例２）と比較して、保存後の軟膏剤中のベタメタゾン吉草酸エステルの残存性が低下することが確認された。これに対して、脂肪酸エステル（実施例２－１及び２－２）、多塩基酸エステル（実施例２－３及び２－４）、又は多価アルコール脂肪酸エステル（実施例２－５）を配合すると、これらを配合しない軟膏剤（対照例２）と比較して、保存後の軟膏剤中のベタメタゾン吉草酸エステルの残存性が低下することなく、寧ろ上昇し、良好な安定性を有する軟膏剤が得られることが確認された。アルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸エステル（実施例２－６）を配合した場合は、やや残存性が低下するものの、ベタメタゾン吉草酸エステルが９０％以上残存しており、比較成分と配合した場合と比較して、良好な安定性を有する軟膏剤が得られることが確認された。

Claims (9)

1. （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
   （Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、
   （Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種と
   を含有する、医薬組成物。
2. （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
   （Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、
   （Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種と、
   （Ｄ）クロタミトンと、
   を含有する、医薬組成物。
3. 前記医薬組成物が、さらに（Ｅ）油性基剤を含有する軟膏剤である、請求項１又は２に記載する医薬組成物。
4. 前記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
   前記多塩基酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
   前記多価アルコール脂肪酸エステルが、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリルであり、及び／又は
   前記アルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸バチルである、
   請求項１又は２に記載する医薬組成物。
5. 前記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
   前記多塩基酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルよりなる群から選択される少なくとも１種であり、
   前記多価アルコール脂肪酸エステルが、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリルであり、及び／又は
   前記アルキルグリセリルエーテルとその脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸バチルである、
   請求項３に記載する医薬組成物。
6. （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物、又は
   （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、（Ｄ）クロタミトンとを含有する医薬組成物
   におけるベタメタゾン吉草酸エステルの安定性改善のための製造方法であって、
   前記医薬組成物中に、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分に加えて、
   （Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種を配合する工程を有することを特徴とする、前記製造方法。
7. 前記安定性改善が、前記医薬組成物中におけるベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下の抑制である、請求項６に記載する製造方法。
8. （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩とを含有する医薬組成物、又は
   （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）ジフェンヒドラミン又はその塩と、（Ｄ）クロタミトンとを含有する医薬組成物
   におけるベタメタゾン吉草酸エステルの安定性改善方法であって、
   前記医薬組成物において、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、又は（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分と、
   （Ｃ）脂肪酸エステル、多塩基酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びアルキルグリセリルエーテルの脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種を共存させることを特徴とする、前記方法。
9. 前記安定性改善が、前記医薬組成物中におけるベタメタゾン吉草酸エステルの残存性低下の抑制である、請求項８に記載する方法。