WO2022163686A1 - ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物 - Google Patents
ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022163686A1 WO2022163686A1 PCT/JP2022/002814 JP2022002814W WO2022163686A1 WO 2022163686 A1 WO2022163686 A1 WO 2022163686A1 JP 2022002814 W JP2022002814 W JP 2022002814W WO 2022163686 A1 WO2022163686 A1 WO 2022163686A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- betamethasone valerate
- ointment
- ointment composition
- mass
- nonionic surfactant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 239000002674 ointment Substances 0.000 title claims abstract description 84
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 33
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 32
- -1 plastibase Substances 0.000 claims description 28
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 20
- 238000005204 segregation Methods 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 7
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 7
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 5
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 5
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940096898 glyceryl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010024428 lichen nitidus Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010914 pustulosis of palm and sole Diseases 0.000 description 1
- 208000011797 pustulosis palmaris et plantaris Diseases 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003009 skin protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to an ointment composition containing betamethasone valerate.
- the present invention also relates to a method for improving formulation stability of an ointment composition containing betamethasone valerate.
- adrenocortical hormones are effective in improving symptoms such as itching, redness, and swelling of the skin accompanied by inflammation, and are effective for eczema (including eczema due to atopic dermatitis; hereinafter the same), prurigo (moist rash, hives). It is widely used for the treatment of measles, rashes, pruritus caused by insect bites, etc. (hereinafter the same), dermatitis, psoriasis, and the like.
- External preparations containing adrenocortical hormones usually contain other active ingredients such as non-steroidal anti-inflammatory agents, local anesthetics, blood circulation promoters, bactericidal agents, skin protective agents, antibiotics, and cooling agents as appropriate. It is blended in combination with However, depending on the combination of ingredients, it becomes difficult to ensure the stability of the formulation, skin irritation may be induced, and problems may arise in terms of formulation, such as a poor feeling during use.
- esterified steroids obtained by acetylating or valeryl steroids having a hydroxyl group at position 17 or 21 are easily decomposed in preparations depending on the compound used in combination (Patent Document 1 and 2), which is known to reduce stability.
- betamethasone valerate In designing an ointment containing betamethasone valerate, the present inventors discovered that the coexistence of a lipophilic base with betamethasone valerate causes the liquid component to exude over time under room temperature conditions. In other words, it was found that a bleeding phenomenon occurs. Therefore, as a result of extensive studies to solve this problem, it was found that the bleeding phenomenon can be prevented by using a nonionic surfactant having an HLB of 5.0 or less in combination with betamethasone valerate and a lipophilic base. It has been found that significantly improved betamethasone valerate-containing ointments with improved or enhanced formulation stability are obtained.
- Betamethasone valerate-containing ointment composition (I-1) betamethasone valerate, a lipophilic base, and a nonionic surfactant having an HLB of 5.0 or less, preferably 1.0 to 5.0 of HLB Ointment composition containing.
- I-2 The ointment composition according to (I-1), which further contains crotamiton.
- II-3 The ointment according to (I-1) or (I-2), wherein the lipophilic base is at least one selected from the group consisting of petrolatum, paraffin, plastibase, lanolin, and beeswax. agent composition.
- (I-4) Any one of (I-1) to (I-3), wherein the nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of sorbitan fatty acid esters and glycerin fatty acid esters. 10.
- An ointment composition as described in Section 1. Any one of (I-1) to (I-4) containing betamethasone valerate, a lipophilic base, and a nonionic surfactant with an HLB of 5.0 or less in the following proportions:
- (I-6) The ointment composition according to any one of (I-2) to (I-5), wherein the content of crotamiton is 0.1 to 20% by mass.
- (I-7) The ointment composition according to any one of (I-1) to (I-6), wherein bleeding is suppressed.
- (I-8) An ointment containing crotamiton, characterized in that the segregation of crotamiton in the ointment composition is suppressed, any one of (I-2) to (I-7) 10.
- (I-9) An ointment formulation comprising a tube container filled with the ointment composition according to any one of (I-1) to (I-8).
- (II) Method for improving formulation stability of ointment composition containing betamethasone valerate (II-1) Ointment composition containing lipophilic base and betamethasone valerate or betamethasone valerate and crotamiton as active ingredients
- a method for improving the formulation stability of a product characterized in that a nonionic surfactant having an HLB of 5.0 or less, preferably an HLB of 1.0 to 5.0 is coexisted in the ointment composition, The method for improving formulation stability.
- (II-3) The formulation according to (II-1) or (II-2), wherein the lipophilic base is at least one selected from the group consisting of petrolatum, paraffin, plastibase, lanolin, and beeswax. How to improve stability.
- (II-4) Any one of (II-1) to (II-3), wherein the nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of sorbitan fatty acid esters and glycerin fatty acid esters. The method for improving formulation stability described in the section.
- (II-5) containing betamethasone valerate, a lipophilic base, and a nonionic surfactant having an HLB of 5.0 or less, preferably an HLB of 1.0 to 5.0, in the following proportions,
- (II-1) The method for improving formulation stability according to any one of ⁇ (II-4): Betamethasone valerate: 0.0002 to 10% by mass, Lipophilic base: 10 to 99.79% by mass, Nonionic surfactant with HLB of 5.0 or less: 0.1 to 20% by mass.
- (II-6) The method for improving formulation stability according to any one of (II-1) to (II-5), wherein the content of crotamiton is 0.1 to 20% by mass.
- a betamethasone valerate-containing ointment composition having good formulation stability can be provided. More specifically, according to the present invention, betamethasone in which the bleeding over time caused by blending a lipophilic base is significantly suppressed by blending a nonionic surfactant with an HLB of 5.0 or less.
- a valerate-containing ointment composition can be provided.
- an ointment composition containing betamethasone valerate and crotamiton and having good formulation stability. More specifically, according to the present invention, the segregation of crotamiton that occurs over time by blending a lipophilic base in addition to betamethasone valerate and crotamiton is reduced by using a nonionic surfactant with an HLB of 5.0 or less. It is possible to provide an ointment composition in which crotamiton is stably dispersed in a lipophilic base without separating over time by being significantly suppressed by blending.
- FIG. 1A shows an ointment (Comparative Example 1) containing no nonionic surfactant with HLB of 5.0 or less in addition to betamethasone valerate and a lipophilic base, and the nonionic surfactant.
- Example 1 and 2 the amount of syneresis was measured over time, and the results of evaluating the bleeding rate (%) are shown.
- FIG. 1A shows an ointment (Comparative Example 1) containing no nonionic surfactant with HLB of 5.0 or less in addition to betamethasone valerate and a lipophilic base, and the nonionic surfactant.
- FIG. 1B shows an ointment (Comparative Example 2) containing betamethasone valerate, crotamiton, and a lipophilic base, and no nonionic surfactant with an HLB of 5.0 or less (Comparative Example 2), and the nonionic surfactant.
- the amount of syneresis was measured over time, and the results of evaluating the bleeding rate (%) are shown.
- Betamethasone Valerate-Containing Ointment Composition The betamethasone valerate-containing ointment composition of the present invention (hereinafter also simply referred to as "this composition") comprises the following (A), (B) and (C). ) component.
- the present composition may contain the following component (D) in addition to the components (A) and (B).
- Betamethasone valerate is an esterified steroid in which the 17-position hydroxyl group is valerylated and the 21-position hydroxyl group is acetylated.
- This compound is a strong steroid with anti-inflammatory effects, and is known to be effective in improving the following symptoms: Eczema/dermatitis group (including progressive keratoderma palmar, gynofacial melanosis, Vidal lichen, radiation dermatitis, solar dermatitis), cutaneous pruritus, prurigo group (urticarial lichen, strophulus) , fixed urticaria), insect bites, psoriasis, palmoplantar pustulosis, lichen planus, lichen nitidus, pityriasis pilaris, pityriasis giberbala, erythema (erythema multiforme exudativum, nodules) erythema
- the amount of component (A) contained in the present composition may be any amount that exhibits the desired efficacy without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
- the present composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (e.g., eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as skin itching, redness, or swelling accompanied by inflammation.
- the content of the component (A) in the present composition can be exemplified in the range of 0.0002 to 10% by mass. It is preferably 0.002 to 2% by mass, more preferably 0.01 to 0.3% by mass.
- Component (B) may be any lipophilic base generally used for preparing ointments.
- examples include petrolatum, paraffin, plastibase, lanolin, and beeswax.
- Preferred are lipophilic bases composed of hydrocarbon oils such as vaseline, paraffin, and plastibase.
- the petrolatum includes white petrolatum and yellow petrolatum.
- the paraffin includes liquid paraffin. More preferred are white petrolatum, liquid paraffin, and plastibase.
- the amount of component (B) contained in the present composition may be any amount that allows the present composition to be molded into the shape of an ointment without interfering with the effects of the present invention. can do.
- the content of component (B) in the present composition can be appropriately selected from the range of 10 to 99.79% by mass. It is preferably 80 to 99.7% by mass, more preferably 90 to 99% by mass.
- the nonionic surfactant having an HLB of 5.0 or less can be compounded in topical drugs, quasi-drugs, or cosmetics.
- Such nonionic surfactants include, but are not limited to, sorbitan fatty acid esters and glycerin fatty acid esters. Fatty acids constituting these surfactants include fatty acids having 5 to 25 carbon atoms.
- sorbitan fatty acid esters include sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquiole, with an HLB limit of 5.0 or less.
- Glycerol fatty acid esters include glyceryl caprylate, glyceryl caprate, glyceryl laurate, glyceryl palmitate, glyceryl oleate, glyceryl stearate, glyceryl dicaprylate, and tricapryl, with an HLB limit of 5.0 or less. Contains acid glycerol. These sorbitan fatty acid esters and glycerin fatty acid esters may be used alone or in any combination of two or more.
- the HLB of both sorbitan fatty acid ester and glycerin fatty acid ester is preferably in the range of 1.0 to 5.0, more preferably in the range of 2.0 to 5.0.
- the amount of component (C) contained in the present composition may be within the range in which the effects of the present invention can be achieved, and can be appropriately set and adjusted within that range.
- the content of component (C) in the present composition can be appropriately selected from the range of 0.1 to 20% by mass. It is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 3 to 8% by mass.
- the present composition may contain crotamiton as component (D) in addition to components (A) to (C) described above.
- the amount of component (D) contained in the present composition may be within a range that does not interfere with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
- the content of component (D) in the present composition can be appropriately selected from the range of 0.1 to 20% by mass. It is preferably 1 to 15% by mass, more preferably 5 to 10% by mass.
- the present composition may further contain other pharmacologically active ingredients in addition to the above-described ingredients, as long as they do not interfere with the effects of the present invention.
- examples include, but are not limited to, non-steroidal anti-inflammatory agents, local anesthetics, antipruritics, blood circulation promoters, bactericides, skin protectants, antibiotics, moisturizers, and/or cooling agents.
- These may be ingredients that can be incorporated in external preparations, particularly skin preparations, but the present composition may be used for skin diseases (e.g., eczema, prurigo, skin diseases) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin accompanied by inflammation.
- skin diseases e.g., eczema, prurigo, skin diseases
- it is preferably a component that can be incorporated into the external preparation.
- the present composition may contain conventionally known carriers and additives used in the production of ointments, as appropriate, as long as they do not interfere with the effects of the present invention. It can be blended arbitrarily.
- these carriers and additives include excipients, thickeners, antioxidants, buffers, emulsifiers, pH adjusters, dispersants, solubilizers, flow agents, coloring agents, preservatives, and/or Alternatively, fragrances and the like can be exemplified without limitation.
- the present composition comprises at least components (A) to (C) or components (A) to (D), optionally mixed with components (E) and/or (F).
- the present composition can be produced in the form of an ointment according to a conventional ointment production method.
- the manufactured ointment (plaster) can be provided as an ointment formulation by filling a conventional tube container.
- the present composition prepared in the form of an ointment is used externally to improve skin diseases (e.g., eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness, or swelling of the skin accompanied by inflammation.
- skin diseases e.g., eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.
- the application part is not limited, and can be widely used for the skin in general, such as hands, feet, fingers, face, head, and body. It can also be applied to areas where the skin is thin, such as around the anus and pubic area.
- the amount and method of application to the skin are also not particularly limited, and depending on the symptoms of the affected area and the content of the active ingredient, it can be used by applying an appropriate amount to the integument such as the skin once to several times a day. can be done.
- the range of 10 to 1000 mg can be exemplified as the amount of component (A) contained in one application amount (single dose) of the present composition. It can be appropriately selected within this range depending on the type of skin disease and the symptoms of the affected area.
- the present invention relates to the stability of an ointment composition containing the above-described component (A) (betamethasone valerate-containing ointment composition). provide a way to improve As shown in the experimental examples described later, by blending the component (A) with the component (B), the stability is lowered even when stored at 25° C., and the bleeding phenomenon occurs over time.
- the bleeding phenomenon means a phenomenon in which a liquid component oozes out (synergy phenomenon).
- compositions containing components (A) and (B), and compositions containing components (A), (B) and (D)) (C ) can be remarkably improved by blending the components and allowing the components to coexist.
- the "stability improvement of the betamethasone valerate-containing ointment composition” targeted by the present invention preferably includes the phenomenon of bleeding over time caused by blending the component (B) into the betamethasone valerate-containing composition. is suppressed.
- a composition (measurement target) containing at least components (A) to (C) or components (A) to (D) is a composition (comparison) consisting of the same components as above except that it does not contain component (C). In comparison, when the amount of syneresis that occurs over time is small, it is judged that the former composition is inhibited from bleeding due to the inclusion of component (C), and has improved stability. be able to.
- the presence or absence of the bleeding phenomenon over time was determined by storing the composition to be measured and the composition to be compared under dark conditions of constant temperature and humidity at 25° C. and 60% RH for about 1 to 4 weeks. It can be evaluated by measuring the amount of syneresis over time during the period and comparing the amount of synergy.
- Experimental Example 1 described later can be referred to.
- "stability improvement of the betamethasone valerate-containing ointment composition” is preferably achieved by adding components (B) and (D) to the betamethasone valerate-containing composition.
- (D) component is suppressed over time segregation.
- a composition (measurement object) containing at least components (A) to (D) is compared with a composition (comparative object) consisting of the same components as above except that it does not contain component (C), and occurs over time ( When the segregation of component D) is small, it can be judged that the former composition has improved stability because the segregation of component (D) is suppressed by blending component (C). can.
- the presence or absence of segregation of the component (D) over time was determined by storing the composition to be measured and the composition to be compared in a dark place under constant temperature and humidity conditions of 40° C. and 75% RH for about 3 months. After that, the segregation of the component (D) content in the plaster is measured, and the degree of segregation can be compared for evaluation.
- the description of Experimental Example 2 described later can be referred to.
- a method for coexisting component (C) in a composition containing components (A) and (B) (or components (A), (B) and (D)) a method that can obtain the effects of the present invention is used.
- a method of forming a coexistence state of the (B) component and the (C) component and dispersing the (A) component or the (A) component and the (D) component in this order may be used.
- the above-described component (E) and/or component (F) can also be blended as other components.
- the ratio of each component in the composition, the compounding ratio, etc. are as described in (I) above, and the description can be incorporated herein.
- Betamethasone valerate provisional specific gravity (density) 0.16 g/mL): Obtained from Sicor Crotamiton (specific gravity 0.98, melting point 25° C. or less): Obtained from Sumitomo Chemical Co., Ltd.
- Liquid paraffin (specific gravity 0.88): SONNEBORN White petrolatum (specific gravity 0.85): Obtained from CALUMET (trade name: Snow White V)
- Sorbitan fatty acid ester NIKKOL SS-15V (HLB 5.0: obtained from Nikko Chemicals Co., Ltd.)
- Glycerin fatty acid ester SY Glister TS-3S (HLB4.0: obtained from Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.)
- the bleeding rate (%) after 1 week and 4 weeks is specifically measured by measuring the mass of the glass beaker that received the liquid drop from the cone mesh after 1 week and 4 weeks from static storage. , was calculated based on the following formula.
- FIG. 1A shows the results of Comparative Example 1 and Examples 1-2
- FIG. 1B shows the results of Comparative Example 2 and Examples 3-4.
- FIG. 1 it was confirmed that the coexistence of betamethasone valerate with the lipophilic base causes the liquid to seep out over time (bleeding phenomenon) (Comparative Example 1).
- the exuded liquid originates from low-melting-point substances in liquid paraffin and white petrolatum.
- the bleeding phenomenon was further enhanced by the coexistence of crotamiton, which is a substance with a low melting point, in betamethasone valerate (Comparative Example 2).
- the bleeding phenomenon observed in the betamethasone valerate-containing ointments of Comparative Examples 1 and 2 was remarkably improved by the coexistence of a nonionic surfactant having an HLB of 5 or less. It was confirmed that the storage stability (the storage stability of betamethasone valerate and crotamiton in a lipophilic base) was improved.
- a nonionic surfactant with an HLB of 5 or less was blended (Examples 3 and 4), and this was not blended. Compared to the case (Comparative Examples 1 and 2), it was confirmed that the spreadability (ease of spreading of the ointment) was slightly lowered, in other words, the viscosity of the paste was slightly increased.
- a nonionic surfactant having an HLB of 5 or less is thought to dissolve in a lipophilic base and then form a gel structure in the base without crystallizing upon cooling.
- the ointment composition of the present invention stably disperses crotamiton in a lipophilic base in which a gelled nonionic surfactant is present, thereby causing the bleeding phenomenon. is thought to have decreased significantly.
- Experimental Example 2 Evaluation of Segregation of Components in Betamethasone Valerate-Containing Ointment Composition
- the betamethasone valerate-containing ointment composition prepared in Experimental Example 1 was used to evaluate the storage stability of the betamethasone valerate-containing ointment composition. Using (Comparative Example 2, Examples 3 and 4), content segregation of the component (crotamiton) was measured.
- betamethasone valerate-containing ointment compositions (Comparative Example 2, Examples 3 and 4) were prepared by the method described in Experimental Example 1, and 5 g of this was added to a tube-shaped aluminum container ( ⁇ : 13 .8 mm, length: 75 mm), sealed, and stored at rest in an environment of 40° C./75% RH for 3 months. After storage, the container is opened so that the shape of the plaster filled inside the tube container does not collapse, and the approximately cylindrical plaster is divided into three equal parts (fractions 1 to 3), and each fraction contains The content of crotamiton was determined by liquid chromatography.
- the ratio (%) was determined when the initial crotamiton content (5% by mass in the ointment) was taken as 100, and the standard deviation of fractions 1 to 3 was calculated. Table 3 shows the results.
- Example 3 the ointment containing no nonionic surfactant (Comparative Example 2) was observed to segregate crotamiton during storage, whereas the It was confirmed that this was remarkably improved by incorporating an ionic surfactant (Examples 3 and 4). Based on this, it was found that adding a nonionic surfactant with an HLB of 5 or less to an ointment containing betamethasone valerate, crotamiton, and a lipophilic base stabilizes the formulation and lowers the melting point. It was confirmed that the segregation of crotamiton, which is a substance, can be suppressed.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物を提供する。ベタメタゾン吉草酸エステル及び親油性基剤、又はベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤及びクロタミトンに、ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を配合することで、上記軟膏剤組成物を調製することができる。
Description
本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステルを含有する軟膏剤組成物に関する。また本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステルを含有する軟膏剤組成物の製剤安定性を向上する方法に関する。
ステロイド骨格を有する化合物は、微量で高い生理活性を示すことが知られている。なかでも副腎皮質ホルモンは、炎症を伴う皮膚の痒み、赤み、及び腫れなどの症状の改善に有効であり、湿疹（アトピー性皮膚炎による湿疹を含む。以下、同じ。）、痒疹（汗疹、蕁麻疹、かぶれ、及び虫さされ等による痒疹を含む。以下、同じ。）、皮膚炎、および乾癬等の治療に広く用いられている。通常、副腎皮質ホルモンを含む外用製剤には、その他の有効成分として、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、及び清涼剤などが、適宜に組み合わせて配合される。しかし、配合成分の組み合わせによっては、製剤的安定性を確保することが難しくなったり、皮膚刺激が惹起されたり、また使用感が悪いものになる等の製剤上の問題が発生する。
このため、製剤の設計には、薬理作用（効能・効果）に加えて、製剤の物理的安定性、皮膚等の生体への安全性、及び使用感等を総合的に考慮する必要がある。
前述する副腎皮質ホルモンのうち、１７位または２１位にヒドロキシル基を有するステロイドがアセチル化またはバレリル化してなるエステル化ステロイドは、併用する化合物によって、製剤中で分解されやすくなる等（特許文献１及び２参照）、安定性が低下することが知られている。
本発明は、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、当該ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の製剤安定性を改善又は向上する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、ベタメタゾン吉草酸エステルを含有する軟膏剤の設計に際して、親油性基剤をベタメタゾン吉草酸エステルと共存させることで、室温条件下で経時的に液状成分が滲み出してくること、つまりブリーディング現象が生じることを知見した。そこで、これを解消すべく、鋭意検討を重ねていたところ、ベタメタゾン吉草酸エステル、及び親油性基剤に、さらにＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を併用することで、前記ブリーディング現象が有意に改善され、製剤安定性が改善又は向上したベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤が得られることを見出した。
本発明は、これらの知見に基づいて、さらなる改良を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
（Ｉ）ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物
（Ｉ－１）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を含有する軟膏剤組成物。
（Ｉ－２）さらにクロタミトンを含有する、（Ｉ－１）に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－３）前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－４）前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｉ－１）～（Ｉ－３）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－５）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する（Ｉ－１）～（Ｉ－４）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。
（Ｉ－６）クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、（Ｉ－２）～（Ｉ－５）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－７）ブリーディングが抑制されてなることを特徴とする、（Ｉ－１）～（Ｉ－６）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－８）クロタミトンを含有する軟膏剤であって、軟膏剤組成物中のクロタミトンの偏析が抑制されてなることを特徴とする、（Ｉ－２）～（Ｉ－７）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－９）（Ｉ－１）～（Ｉ－８）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物がチューブ容器に充填されてなる軟膏剤製剤。
（Ｉ）ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物
（Ｉ－１）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を含有する軟膏剤組成物。
（Ｉ－２）さらにクロタミトンを含有する、（Ｉ－１）に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－３）前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－４）前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｉ－１）～（Ｉ－３）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－５）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する（Ｉ－１）～（Ｉ－４）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。
（Ｉ－６）クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、（Ｉ－２）～（Ｉ－５）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－７）ブリーディングが抑制されてなることを特徴とする、（Ｉ－１）～（Ｉ－６）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－８）クロタミトンを含有する軟膏剤であって、軟膏剤組成物中のクロタミトンの偏析が抑制されてなることを特徴とする、（Ｉ－２）～（Ｉ－７）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
（Ｉ－９）（Ｉ－１）～（Ｉ－８）のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物がチューブ容器に充填されてなる軟膏剤製剤。
（ＩＩ）ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の製剤安定性向上方法
（ＩＩ－１）親油性基剤、並びに有効成分としてベタメタゾン吉草酸エステル、またはベタメタゾン吉草酸エステルとクロタミトンを含有する軟膏剤組成物の製剤安定性を向上する方法であって、前記軟膏剤組成物中にＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を共存させることを特徴とする、前記製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－２）前記製剤安定性向上が、軟膏剤組成物のブリーディングの抑制、及び／又は、軟膏剤組成物の有効成分の偏析抑制である、（ＩＩ－１）に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－３）前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－４）前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－５）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。
（ＩＩ－６）クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－１）親油性基剤、並びに有効成分としてベタメタゾン吉草酸エステル、またはベタメタゾン吉草酸エステルとクロタミトンを含有する軟膏剤組成物の製剤安定性を向上する方法であって、前記軟膏剤組成物中にＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を共存させることを特徴とする、前記製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－２）前記製剤安定性向上が、軟膏剤組成物のブリーディングの抑制、及び／又は、軟膏剤組成物の有効成分の偏析抑制である、（ＩＩ－１）に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－３）前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－４）前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
（ＩＩ－５）ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下、好ましくはＨＬＢ１．０～５．０の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。
（ＩＩ－６）クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
本発明によれば、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物を提供することができる。より詳細には、本発明によれば、親油性基剤を配合することで経時的に生じるブリーディングが、ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を配合することで有意に抑制されてなるベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物を提供することができる。
また本発明によれば、ベタメタゾン吉草酸エステル及びクロタミトンを含有する、製剤安定性が良好な軟膏剤組成物を提供することができる。より詳細には、本発明によれば、ベタメタゾン吉草酸エステル及びクロタミトンに加えて親油性基剤を配合することで経時的に生じるクロタミトンの偏析が、ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を配合することで有意に抑制され、クロタミトンが経時的に分離することなく親油性基剤中に安定して分散してなる軟膏剤組成物を提供することができる。
（Ｉ）ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物
本発明のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物（以下、単に「本組成物」とも称する）は、下記の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有する組成物である。
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステル
（Ｂ）親油性基剤、及び
（Ｃ）ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤。
本発明のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物（以下、単に「本組成物」とも称する）は、下記の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含有する組成物である。
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステル
（Ｂ）親油性基剤、及び
（Ｃ）ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤。
本組成物は、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分に加えて、下記の（Ｄ）成分を含有していてもよい。
（Ｄ）クロタミトン。
（Ｄ）クロタミトン。
以下、これらの成分について説明する。
（Ａ）成分
ベタメタゾン吉草酸エステルは、17位のヒドロキシル基がバレリル化され、21位のヒドロキシル基がアセチル化されてなるエステル化ステロイドである。当該化合物は、抗炎症作用を有するストロングなステロイドであり、下記の症状を改善する効能・効果が知られている：
湿疹・皮膚炎群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔癬、放射線皮膚炎、日光皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症、痒疹群（じん麻疹様苔癬、ストロフルス、固定じん麻疹を含む）、虫さされ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪性リンパ腫による紅皮症を含む）、慢性円板状エリテマトーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症（悪性を含む）、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、痔核、鼓室形成手術・内耳開窓術・中耳根治手術の術創。
（Ａ）成分
ベタメタゾン吉草酸エステルは、17位のヒドロキシル基がバレリル化され、21位のヒドロキシル基がアセチル化されてなるエステル化ステロイドである。当該化合物は、抗炎症作用を有するストロングなステロイドであり、下記の症状を改善する効能・効果が知られている：
湿疹・皮膚炎群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔癬、放射線皮膚炎、日光皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症、痒疹群（じん麻疹様苔癬、ストロフルス、固定じん麻疹を含む）、虫さされ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪性リンパ腫による紅皮症を含む）、慢性円板状エリテマトーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症（悪性を含む）、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、痔核、鼓室形成手術・内耳開窓術・中耳根治手術の術創。
本組成物中に含まれる（Ａ）成分の量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本組成物中の（Ａ）成分の含有量としては、０．０００２～１０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．００２～２質量％であり、より好ましくは０．０１～０．３質量％である。
（Ｂ）成分
（Ｂ）成分としては、軟膏剤の調製に一般的に使用される親油性基剤であればよい。その限りにおいて、特に制限されないものの、例えば、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウなどが例示される。好ましくはワセリン、パラフィン、及びプラスチベース等の炭化水素系油からなる親油性基剤である。前記ワセリンには、白色ワセリン及び黄色ワセリンが含まれる。前記パラフィンには、流動パラフィンが含まれる。より好ましくは白色ワセリン、流動パラフィン、及びプラスチベースを挙げることができる。これらの親油性基剤は、１種を単独で使用することもできるし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
（Ｂ）成分としては、軟膏剤の調製に一般的に使用される親油性基剤であればよい。その限りにおいて、特に制限されないものの、例えば、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウなどが例示される。好ましくはワセリン、パラフィン、及びプラスチベース等の炭化水素系油からなる親油性基剤である。前記ワセリンには、白色ワセリン及び黄色ワセリンが含まれる。前記パラフィンには、流動パラフィンが含まれる。より好ましくは白色ワセリン、流動パラフィン、及びプラスチベースを挙げることができる。これらの親油性基剤は、１種を単独で使用することもできるし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本組成物中に含まれる（Ｂ）成分の量は、本発明の効果を妨げることなく、本組成物を軟膏剤の形状に成形することができる量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本組成物中の（Ｂ）成分の含有量としては、１０～９９．７９質量％の範囲から適宜選択調製することができる。好ましくは８０～９９．７質量％であり、より好ましくは９０～９９質量％である。
（Ｃ）成分
（Ｃ）成分として配合するＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤としては、外用医薬品、医薬部外品または化粧料に配合可能なものである。
かかる非イオン性界面活性剤としては、制限されないものの、ソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルを挙げることができる。これらの界面活性剤を構成する脂肪酸としては、炭素数５～２５の脂肪酸を挙げることができる。例えば、ソルビタン脂肪酸エステルには、ＨＬＢが５．０以下であることを限度として、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンが含まれる。またグリセリン脂肪酸エステルには、ＨＬＢが５．０以下であることを限度として、カプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン、ラウリン酸グリセリン、パルミチン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ジカプリル酸グリセリン、及びトリカプリル酸グリセリンが含まれる。これらのソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルは単独で使用されても、また２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。ソルビタン脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢとして、いずれも好ましくは１．０～５．０の範囲であり、より好ましくは２．０～５．０の範囲である。
（Ｃ）成分として配合するＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤としては、外用医薬品、医薬部外品または化粧料に配合可能なものである。
かかる非イオン性界面活性剤としては、制限されないものの、ソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルを挙げることができる。これらの界面活性剤を構成する脂肪酸としては、炭素数５～２５の脂肪酸を挙げることができる。例えば、ソルビタン脂肪酸エステルには、ＨＬＢが５．０以下であることを限度として、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンが含まれる。またグリセリン脂肪酸エステルには、ＨＬＢが５．０以下であることを限度として、カプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン、ラウリン酸グリセリン、パルミチン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ジカプリル酸グリセリン、及びトリカプリル酸グリセリンが含まれる。これらのソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルは単独で使用されても、また２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。ソルビタン脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢとして、いずれも好ましくは１．０～５．０の範囲であり、より好ましくは２．０～５．０の範囲である。
本組成物中に含まれる（Ｃ）成分の量は、本発明の効果を奏する範囲であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本組成物中の（Ｃ）成分の含有量としては、０．１～２０質量％の範囲から適宜選択調製することができる。好ましくは１～１０質量％であり、より好ましくは３～８質量％である。
（Ｄ）成分
本組成物は、前述する（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、（Ｄ）成分としてクロタミトンを含有することができる。本組成物中に含まれる（Ｄ）成分の量は、本発明の効果を妨げない範囲であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本組成物中の（Ｄ）成分の含有量としては、０．１～２０質量％の範囲から適宜選択調製することができる。好ましくは１～１５質量％であり、より好ましくは５～１０質量％である。
本組成物は、前述する（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、（Ｄ）成分としてクロタミトンを含有することができる。本組成物中に含まれる（Ｄ）成分の量は、本発明の効果を妨げない範囲であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本組成物中の（Ｄ）成分の含有量としては、０．１～２０質量％の範囲から適宜選択調製することができる。好ましくは１～１５質量％であり、より好ましくは５～１０質量％である。
（Ｅ）任意の薬理活性成分
本組成物には、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する成分に加えて、さらに他の薬理活性成分が含まれていてもよい。制限されないものの、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、保湿剤、及び／又は清涼剤を例示することができる。これらは、外用剤、特に皮膚外用剤に配合できる成分であればよいが、本組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合は、当該外用製剤に配合することができる成分であることが好ましい。
本組成物には、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する成分に加えて、さらに他の薬理活性成分が含まれていてもよい。制限されないものの、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、保湿剤、及び／又は清涼剤を例示することができる。これらは、外用剤、特に皮膚外用剤に配合できる成分であればよいが、本組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合は、当該外用製剤に配合することができる成分であることが好ましい。
（Ｆ）任意の担体・添加剤
本組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を妨げないことを限度として、適宜、軟膏剤の製造に使用される従来公知の担体や添加剤を任意に配合することができる。これらの担体や添加剤としては、例えば賦形剤、増粘剤、抗酸化剤、緩衝剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、分散剤、溶解補助剤、流動化剤、着色剤、保存剤、及び／又は香料等を、制限なく、例示することができる。
本組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を妨げないことを限度として、適宜、軟膏剤の製造に使用される従来公知の担体や添加剤を任意に配合することができる。これらの担体や添加剤としては、例えば賦形剤、増粘剤、抗酸化剤、緩衝剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、分散剤、溶解補助剤、流動化剤、着色剤、保存剤、及び／又は香料等を、制限なく、例示することができる。
本組成物は、前述する成分のうち、少なくとも（Ａ）～（Ｃ）成分または（Ａ）～（Ｄ）成分を、必要に応じて（Ｅ）成分及び／又は（Ｆ）成分と混合して、軟膏剤の慣用の製造方法に従って、軟膏剤の形態に製造することができる。また、製造された軟膏剤（膏体）は、慣用のチューブ容器に充填して軟膏剤製剤として提供することができる。
斯くして軟膏剤の形態に調製される本組成物は、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として好適に用いることができる。適用部は、制限されず、手、足、指、顔、頭、及び体など、皮膚全般に対して広く用いることができる。また肛門部や陰部周辺などの皮膚の角質が薄い部位にも適用することができる。これらの皮膚への適用量や用法も特に制限されず、患部の症状や有効成分の含有量に応じて、一日１回～数回、適量を皮膚などの外皮に塗布することなどにより用いることができる。制限されないものの、本組成物１回塗布量（単回投与量）に含まれる（Ａ）成分の量として１０～１０００ｍｇの範囲を例示することができる。この範囲で皮膚疾患の種類や患部の症状に応じて、適宜選択することができる。
（ＩＩ）ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の安定性改善方法
本発明は、前述する（Ａ）成分を含有する軟膏剤組成物（ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物）について、その安定性を改善する方法を提供する。
後述する実験例に示すように、（Ａ）成分に（Ｂ）成分を配合することで、２５℃条件下で保存した場合でも、安定性が低下し、経時的にブリーディング現象が生じる。なお、ブリーディング現象とは液状成分が滲み出てくる現象（離漿現象）を意味する。この現象は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に、低融点物質である（Ｄ）クロタミトン（融点＜２５℃）を配合することで、さらに顕著に生じる。またこの場合、膏体中で（Ｄ）成分が偏析するという問題も生じる。こうしたブリーディング現象や偏析という問題は、これらの組成物（（Ａ）及び（Ｂ）成分含有組成物、並びに（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分含有組成物）中に、前述する（Ｃ）成分を配合し、当該成分を共存させることで顕著に改善することができる。
本発明は、前述する（Ａ）成分を含有する軟膏剤組成物（ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物）について、その安定性を改善する方法を提供する。
後述する実験例に示すように、（Ａ）成分に（Ｂ）成分を配合することで、２５℃条件下で保存した場合でも、安定性が低下し、経時的にブリーディング現象が生じる。なお、ブリーディング現象とは液状成分が滲み出てくる現象（離漿現象）を意味する。この現象は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に、低融点物質である（Ｄ）クロタミトン（融点＜２５℃）を配合することで、さらに顕著に生じる。またこの場合、膏体中で（Ｄ）成分が偏析するという問題も生じる。こうしたブリーディング現象や偏析という問題は、これらの組成物（（Ａ）及び（Ｂ）成分含有組成物、並びに（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分含有組成物）中に、前述する（Ｃ）成分を配合し、当該成分を共存させることで顕著に改善することができる。
本発明が対象とする「ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の安定性改善」には、好ましくは、ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物に（Ｂ）成分を配合することによって生じる経時的なブリーディング現象が抑制されることが含まれる。少なくとも（Ａ）～（Ｃ）成分または（Ａ）～（Ｄ）成分を含む組成物（測定対象）が、（Ｃ）成分を含まない以外は前記と同じ成分からなる組成物（比較対象）と比較して、経時的に生じる離漿量が少ない場合、前者の組成物は、（Ｃ）成分が配合されていることによりブリーディング現象が抑制されており、安定性が改善されていると判断することができる。
経時的ブリーディング現象の有無は、前記測定対象の組成物と比較対象の組成物とを、それぞれ２５℃、６０％ＲＨの恒温恒湿条件の暗所条件下に１～４週間程度保存し、その期間中、経時的に離漿量を測定し、その離漿量を比較することで評価することができる。詳細は、後述する実験例１の記載を参照することができる。
経時的ブリーディング現象の有無は、前記測定対象の組成物と比較対象の組成物とを、それぞれ２５℃、６０％ＲＨの恒温恒湿条件の暗所条件下に１～４週間程度保存し、その期間中、経時的に離漿量を測定し、その離漿量を比較することで評価することができる。詳細は、後述する実験例１の記載を参照することができる。
また本発明が対象とする「ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の安定性改善」には、好ましくは、ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物に（Ｂ）及び（Ｄ）成分を配合することによって生じる、（Ｄ）成分の経時的な偏析が抑制されることが含まれる。少なくとも（Ａ）～（Ｄ）成分を含む組成物（測定対象）が、（Ｃ）成分を含まない以外は前記と同じ成分からなる組成物（比較対象）と比較して、経時的に生じる（Ｄ）成分の偏析が少ない場合、前者の組成物は、（Ｃ）成分が配合されていることにより（Ｄ）成分の偏析が抑制されており、安定性が改善されていると判断することができる。
（Ｄ）成分の経時的な偏析の有無は、前記測定対象の組成物と比較対象の組成物とを、それぞれ４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿条件の暗所条件下に３ヶ月程度保存し、その後、膏体中の（Ｄ）成分含量の偏析を測定し、その偏析の程度を比較することで評価することができる。詳細は、後述する実験例２の記載を参照することができる。
（Ｄ）成分の経時的な偏析の有無は、前記測定対象の組成物と比較対象の組成物とを、それぞれ４０℃、７５％ＲＨの恒温恒湿条件の暗所条件下に３ヶ月程度保存し、その後、膏体中の（Ｄ）成分含量の偏析を測定し、その偏析の程度を比較することで評価することができる。詳細は、後述する実験例２の記載を参照することができる。
（Ａ）及び（Ｂ）成分（または（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｄ）成分）を含有する組成物に、（Ｃ）成分を共存させる方法としては、本発明の効果が得られる方法であればよく、制限されない。制限されないものの、例えば、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との共存状態を形成し、これに（Ａ）成分または（Ａ）成分と（Ｄ）成分を順番に分散させる方法であってもよい。また、本発明の効果を妨げないことを限度として、他の成分として、前述する（Ｅ）成分及び／又は（Ｆ）成分を配合することもできる。これらの各成分を混合し、少なくとも（Ａ）～（Ｃ）成分又は（Ａ）～（Ｄ）成分との共存状態を形成した後、慣用の方法により、軟膏剤の形態に調製する。組成物中の各成分の割合、及び配合比などは、前記（Ｉ）に記載した通りであり、当該記載はここに援用することができる。
以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。
以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温（２５±５℃）、及び大気圧条件下で実施した。なお、特に言及しない限り、以下に記載する「％」は「質量％」、「部」は「質量部」を意味する。
以下の実験例で使用した化合物は下記の通りである。
ベタメタゾン吉草酸エステル（仮比重（密度）０．１６ｇ／ｍＬ）：Ｓｉｃｏｒより入手
クロタミトン（比重０．９８、融点２５℃以下）：住友化学(株)より入手
流動パラフィン（比重０．８８）：ＳＯＮＮＥＢＯＲＮより入手
白色ワセリン（比重０．８５）：ＣＡＬＵＭＥＴ（商品名：スノーホワイトＶ）より入手ソルビタン脂肪酸エステル：NIKKOL SS-15V（HLB5.0：日光ケミカルズ(株)より入手）
グリセリン脂肪酸エステル：SYグリスターTS-3S（HLB4.0：阪本薬品工業(株)より入手）
ベタメタゾン吉草酸エステル（仮比重（密度）０．１６ｇ／ｍＬ）：Ｓｉｃｏｒより入手
クロタミトン（比重０．９８、融点２５℃以下）：住友化学(株)より入手
流動パラフィン（比重０．８８）：ＳＯＮＮＥＢＯＲＮより入手
白色ワセリン（比重０．８５）：ＣＡＬＵＭＥＴ（商品名：スノーホワイトＶ）より入手ソルビタン脂肪酸エステル：NIKKOL SS-15V（HLB5.0：日光ケミカルズ(株)より入手）
グリセリン脂肪酸エステル：SYグリスターTS-3S（HLB4.0：阪本薬品工業(株)より入手）
実験例１ ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物の調製、並びにその評価
ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物を調製し、ブリーディング（離漿性、滲み出し）、及び展延性を評価した。
ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物を調製し、ブリーディング（離漿性、滲み出し）、及び展延性を評価した。
（１）軟膏剤の調製
表１に記載する成分を混合して、半固形状のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例１～２、実施例１～４）を調製した。実施例１及び２並びに比較例１は、（Ｂ）成分に（Ｃ）成分を溶解し、この中に（Ａ）成分を添加混合して調製した。また実施例３及び４並びに比較例２は、（Ｂ）成分に（Ｃ）成分を溶解し、この中に（Ａ）成分、及び（Ｄ）成分を順番に分散して調製した。斯くして調製した軟膏剤（膏体）を、調製後すみやかに後述する実験に供した。
表１に記載する成分を混合して、半固形状のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例１～２、実施例１～４）を調製した。実施例１及び２並びに比較例１は、（Ｂ）成分に（Ｃ）成分を溶解し、この中に（Ａ）成分を添加混合して調製した。また実施例３及び４並びに比較例２は、（Ｂ）成分に（Ｃ）成分を溶解し、この中に（Ａ）成分、及び（Ｄ）成分を順番に分散して調製した。斯くして調製した軟膏剤（膏体）を、調製後すみやかに後述する実験に供した。
（２）ブリーディング評価
（ａ）試験方法
コーンメッシュ（メッシュ孔径：４５μｍ、φ５０ｍｍ×Ｈ６０ｍｍ）の円錐先端部の中に、前記で調製した各軟膏剤（膏体）１０ｇを充填し、これをガラスビーカーで受けた状態で、２５℃／６０％ＲＨの環境下で４週間静置保存して、コーンメッシュの金網先端部から滴下する液体（低融点物質）の量を経時的に測定した。１週間後、及び４週間後に測定した滴下量（ｇ）から、液状部分の滲み出し易さの指標であるブリーディング率（％）を算出した。
（ａ）試験方法
コーンメッシュ（メッシュ孔径：４５μｍ、φ５０ｍｍ×Ｈ６０ｍｍ）の円錐先端部の中に、前記で調製した各軟膏剤（膏体）１０ｇを充填し、これをガラスビーカーで受けた状態で、２５℃／６０％ＲＨの環境下で４週間静置保存して、コーンメッシュの金網先端部から滴下する液体（低融点物質）の量を経時的に測定した。１週間後、及び４週間後に測定した滴下量（ｇ）から、液状部分の滲み出し易さの指標であるブリーディング率（％）を算出した。
なお、１週間後及び４週間後のブリーディング率（％）は、具体的には、静置保存から１週間後及び４週間後に、コーンメッシュからの液体滴下を受けたガラスビーカーの質量を測定し、下記式に基づいて、算出した。
＜式＞
ブリーディング率(％)＝（［Ａ―Ｂ］／Ｃ）×100
Ａ：試験後のガラスビーカー（内容物を含む）の質量(g)
Ｂ：空ガラスビーカーの質量(g)
Ｃ：膏体充填量(g)（10g）。
ブリーディング率(％)＝（［Ａ―Ｂ］／Ｃ）×100
Ａ：試験後のガラスビーカー（内容物を含む）の質量(g)
Ｂ：空ガラスビーカーの質量(g)
Ｃ：膏体充填量(g)（10g）。
（ｂ）試験結果
結果を図１に示す。図１Ａは比較例１及び実施例１～２の結果を、図１Ｂは比較例２及び実施例３～４の結果を示す。
図１に示すように、ベタメタゾン吉草酸エステルを親油性基剤と共存させることで、経時的に液体が滲み出てくること（ブリーディング現象）が確認された（比較例１）。なお、拘束されるものではないが、滲み出てきた液体は、流動パラフィン及び白色ワセリン中の低融点物質に由来するものと考えられる。また当該ブリーディング現象は、ベタメタゾン吉草酸エステルに低融点物質であるクロタミトンを共存させることでより増大することが確認された（比較例２）。比較例１及び２のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤でみられたブリーディング現象は、ＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤を共存させておくことで、いずれも顕著に改善され、軟膏剤の保存安定性（親油性基剤中でのベタメタゾン吉草酸エステル、及びクロタミトンの保存安定性）が向上することが確認された。
結果を図１に示す。図１Ａは比較例１及び実施例１～２の結果を、図１Ｂは比較例２及び実施例３～４の結果を示す。
図１に示すように、ベタメタゾン吉草酸エステルを親油性基剤と共存させることで、経時的に液体が滲み出てくること（ブリーディング現象）が確認された（比較例１）。なお、拘束されるものではないが、滲み出てきた液体は、流動パラフィン及び白色ワセリン中の低融点物質に由来するものと考えられる。また当該ブリーディング現象は、ベタメタゾン吉草酸エステルに低融点物質であるクロタミトンを共存させることでより増大することが確認された（比較例２）。比較例１及び２のベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤でみられたブリーディング現象は、ＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤を共存させておくことで、いずれも顕著に改善され、軟膏剤の保存安定性（親油性基剤中でのベタメタゾン吉草酸エステル、及びクロタミトンの保存安定性）が向上することが確認された。
（３）展延性の評価
（ａ）試験方法
前記で調製した軟膏剤（膏体）（比較例１及び２、実施例３及び４）を２５℃／６０％ＲＨの環境下で８週間保存した後、展延性（伸びやすさ）を、スプレッドメーター（井元製作所製）を用いて、２３～２５℃条件下での流動性を測定することで評価した。
（ｂ）試験結果
結果を表２に記載する。なお、表２には、同じく８週間保存した後に測定したブリーディング率（％）も合わせて示す。
（ａ）試験方法
前記で調製した軟膏剤（膏体）（比較例１及び２、実施例３及び４）を２５℃／６０％ＲＨの環境下で８週間保存した後、展延性（伸びやすさ）を、スプレッドメーター（井元製作所製）を用いて、２３～２５℃条件下での流動性を測定することで評価した。
（ｂ）試験結果
結果を表２に記載する。なお、表２には、同じく８週間保存した後に測定したブリーディング率（％）も合わせて示す。
表２に示すように、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロタミトン及び親油性基剤に加えて、ＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤を配合することで（実施例３及び４）、これを配合しない場合（比較例１及び２）と比較して、展延性（軟膏の伸びやすさ）が若干低下すること、言い換えると膏体の粘度がやや上昇することが確認された。ＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤の特徴として、親油性基剤に溶解し、その後、冷却することで結晶化することなく、当該基剤中においてゲル構造を形成すると考えられる。このため、理論に拘束されないものの、本発明の軟膏剤組成物は、ゲル化した非イオン性界面活性剤が存在する親油性基剤中に、クロタミトンを安定して分散させたことで、ブリーディング現象が大幅に減少したと考えられる。
実験例２ ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物中成分の偏析評価
ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物の保存安定性を評価するために、前記実験例１で調製したベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例２、実施例３及び４）を用いて、成分（クロタミトン）の含量偏析を測定した。
具体的には、実験例１に記載する方法でベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例２、実施例３及び４）を調製し、これを５ｇ、チューブ形状のアルミニウム製容器（φ：１３．８mm、長さ：７５mm）に充填し、密封した状態で、４０℃／７５％ＲＨの環境下で３ヶ月間静置保存した。保存後、チューブ容器の内部に充填した膏体の形状が崩れないように容器を開封し、略円柱状の膏体を３等分（画分１～３）に分け、各画分に含まれるクロタミトンの含量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。
ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物の保存安定性を評価するために、前記実験例１で調製したベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例２、実施例３及び４）を用いて、成分（クロタミトン）の含量偏析を測定した。
具体的には、実験例１に記載する方法でベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏組成物（比較例２、実施例３及び４）を調製し、これを５ｇ、チューブ形状のアルミニウム製容器（φ：１３．８mm、長さ：７５mm）に充填し、密封した状態で、４０℃／７５％ＲＨの環境下で３ヶ月間静置保存した。保存後、チューブ容器の内部に充填した膏体の形状が崩れないように容器を開封し、略円柱状の膏体を３等分（画分１～３）に分け、各画分に含まれるクロタミトンの含量を、液体クロマトグラフィーにより測定した。
測定値から、初期のクロタミトン含量（軟膏中５質量％有）を１００とした場合の割合（％）をもとめ、画分１～３の標準偏差を算出した。
結果を表３に示す。
結果を表３に示す。
表３に示すように、非イオン性界面活性剤を配合していない軟膏剤（比較例２）は、保存により、クロタミトンが偏析することが認められたのに対して、ＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤を配合することで（実施例３及び４）、これが顕著に改善することが確認された。このことから、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロタミトン及び親油性基剤を含有する軟膏剤について、これに加えてＨＬＢが５以下の非イオン性界面活性剤を配合することで、製剤が安定化し、低融点物質であるクロタミトンの偏析が抑制できることが確認された。
Claims (15)
- ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を含有する軟膏剤組成物。
- さらにクロタミトンを含有する、請求項１に記載する軟膏剤組成物。
- 前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１または２に記載する軟膏剤組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
- ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。 - クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、請求項２～５のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
- ブリーディングが抑制されてなることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
- クロタミトンを含有する軟膏剤であって、軟膏剤組成物中のクロタミトンの偏析が抑制されてなることを特徴とする、請求項２～７のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載する軟膏剤組成物がチューブ容器に充填されてなる軟膏剤製剤。
- 親油性基剤、並びに有効成分としてベタメタゾン吉草酸エステル、またはベタメタゾン吉草酸エステルとクロタミトンを含有する軟膏剤組成物の製剤安定性を向上する方法であって、前記軟膏剤組成物中にＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を共存させることを特徴とする、前記製剤安定性向上方法。
- 前記製剤安定性向上が、軟膏剤組成物のブリーディングの抑制、及び／又は、軟膏剤組成物の有効成分の偏析抑制である、請求項１０に記載する製剤安定性向上方法。
- 前記親油性基剤が、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、ラノリン、及びミツロウからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１０または１１に記載する製剤安定性向上方法。
- 前記非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
- ベタメタゾン吉草酸エステル、親油性基剤、及びＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤を下記の割合で含有する、請求項１０～１３のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法：
ベタメタゾン吉草酸エステル：０．０００２～１０質量％、
親油性基剤：１０～９９．７９質量％、
ＨＬＢ５．０以下の非イオン性界面活性剤：０．１～２０質量％。 - クロタミトンの含有割合が０．１～２０質量％である、請求項１０～１４のいずれか一項に記載する製剤安定性向上方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022578440A JPWO2022163686A1 (ja) | 2021-01-26 | 2022-01-26 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021010487 | 2021-01-26 | ||
| JP2021-010487 | 2021-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022163686A1 true WO2022163686A1 (ja) | 2022-08-04 |
Family
ID=82653582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2022/002814 WO2022163686A1 (ja) | 2021-01-26 | 2022-01-26 | ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2022163686A1 (ja) |
| TW (1) | TW202237137A (ja) |
| WO (1) | WO2022163686A1 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5356316A (en) * | 1976-10-26 | 1978-05-22 | Scherico Ltd | Surgical ointment for treating skin desease |
| JPS53109934A (en) * | 1977-03-07 | 1978-09-26 | Upjohn Co | Pharmaceutical composition |
| JP2006028124A (ja) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Iwaki Seiyaku Co Ltd | 油脂性軟膏剤 |
| JP2013209347A (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 油性軟膏剤 |
| JP2014111590A (ja) * | 2012-11-09 | 2014-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 軟膏剤 |
-
2022
- 2022-01-26 WO PCT/JP2022/002814 patent/WO2022163686A1/ja active Application Filing
- 2022-01-26 TW TW111103410A patent/TW202237137A/zh unknown
- 2022-01-26 JP JP2022578440A patent/JPWO2022163686A1/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5356316A (en) * | 1976-10-26 | 1978-05-22 | Scherico Ltd | Surgical ointment for treating skin desease |
| JPS53109934A (en) * | 1977-03-07 | 1978-09-26 | Upjohn Co | Pharmaceutical composition |
| JP2006028124A (ja) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Iwaki Seiyaku Co Ltd | 油脂性軟膏剤 |
| JP2013209347A (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | 油性軟膏剤 |
| JP2014111590A (ja) * | 2012-11-09 | 2014-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 軟膏剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2022163686A1 (ja) | 2022-08-04 |
| TW202237137A (zh) | 2022-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100802366B1 (ko) | 풀베스트란트 제제 | |
| RU2452488C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие витамин группы d и кортикостероид | |
| EA037380B1 (ru) | Композиция для местного применения, содержащая кортикостероид | |
| JPS58225009A (ja) | コルチコステロイド外用製剤 | |
| US20230123488A1 (en) | Stable topical tetracycline compositions | |
| US11395827B2 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone and propylene glycol | |
| WO2022163686A1 (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤組成物 | |
| JP5965187B2 (ja) | 油性軟膏剤 | |
| KR101755407B1 (ko) | 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| US20180228723A1 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone | |
| JP7350985B2 (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物 | |
| JP2023044680A (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル及びジフェンヒドラミン含有医薬組成物 | |
| JP4060347B2 (ja) | ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を含有する水中油型乳剤性ローション剤 | |
| JP5961062B2 (ja) | 皮膚外用剤組成物 | |
| JP2023044681A (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル含有軟膏剤 | |
| JP7506603B2 (ja) | 局所用組成物 | |
| KR101829049B1 (ko) | 비타민 d 유사체와 코르티코스테로이드를 포함하는 개선된 안정성을 갖는 약학 조성물 | |
| JP2023044682A (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル含有クリーム剤 | |
| JP2021518409A (ja) | 局所用組成物 | |
| JP2023090338A (ja) | 乳化組成物 | |
| JP2020055773A (ja) | 油性外用液 | |
| JPS597682B2 (ja) | 軟膏基剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22745906 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022578440 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 22745906 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |