KR101755407B1 - 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및/또는 1종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제2약리학적 활성 성분 및 비수성 용매를 포함하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Psoriasis}

본 발명은 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및/또는 1종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제2약리학적 활성 성분 및 비수성 용매를 포함하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

건선은 악화와 호전이 반복되는 비 전염성 만성 피부질환으로 아직까지 발병 원인이 명확하게 밝혀지지는 않았지만 통상 우리 몸의 면역학적 이상에 의해 발생되는 것으로 보고되고 있다. 건선이 처음 발병하면 피부에 좁쌀 같은 붉은 색을 띠는 발진이 생기는데, 그 위에 하얀 피부 각질세포가 덮이게 되고 이러한 발진이 발진의 크기가 점점 커지면 그 크기가 동전 정도로 커지기도 하고 심할 경우 손바닥 만한 크기로 확대되는 질환이다.

건선은 전 세계 어디서나 볼 수 있는 피부 질환으로 인종, 민족, 지리적 위치 등에 따라 발병하는 빈도가 차이를 보이지만 세계적으로 약 3%의 유병률을 나타내며, 우리나라 역시 이와 비슷한 수준인 인구 대비 3%, 약 150만 명 내외의 건선 환자가 있는 것으로 추정되며, 유병률 역시 꾸준히 증가하는 추세에 있다. 연령별로 모든 연령에서 발생할 수 있으나 20대에 가장 많이 발생하며, 10대, 30대의 순으로 높게 나타난다. 성별로 우리나라에서는 상대적으로 남성의 건선 발병률이 조금 더 높은 것으로 알려져 있지만, 대체적으로 성별 간 유병률은 큰 차이 없이 동등하게 발생한다는 보고가 있다.

일반적인 건선의 치료방법에는 크게 국소치료 전신치료 및 광치료 등이 있으며 최근에는 건선의 병인에 근거한 면역생물학 제제들이 개발되었다. 그외 효과는 높이고 부작용은 감소시키기 위하여 이들을 적절히 같이 사용하는 복합요법이 많이 쓰이고 있다. 그 중 연고나 로션, 겔 형태의 피부에 직접 바르는 국소치료제는 건선 환자의 필수 치료제로서, 건선 환자의 증상 조절에 가장 먼저, 그리고 가장 많이 사용된다. 특히 국소치료제를 잘 활용하는 경우 가벼운 건선은 다른 치료 없이 단독으로도 좋은 효과를 보는 경우가 많다. 특히 건선 환자가 소화 장애나 간, 신장 장애 등 전신 질환이 있을 때에는 전신 치료법(먹는 약) 대신 국소치료법 (바르는 약)을 사용하는 것이 보다 안전하고 효과적이다. 바르는 약으로는 비타민 D 연고제, 비타민 D 복합제인 겔 제제, 스테로이드 연고제, 비타민 A 연고제, 타르제제 등이 시판되고 있다.

[표 1] 국소치료제의 종류

이와 관련하여, 국제특허공개 제00/64450호는 비타민 D 동족체 및 코르티코스테로이드의 배합물을 포함하는 피부용 약제학적 조성물을 기재하고 있으며, 기재된 용매를 통해 건선 및 관련 피부 질환을 치료하기 위한 2성분 또는 다성분 처방의 불편함을 완화시킨다고 개시하고 있으나, 다소 기름기가 있어서, 도포시 피부에 흡수되지 않는 부형제의 미끌미끌한 막을 남기는 경향이 있다.

이러한 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 제2약리학적 활성 성분으로 포함하는 피부용 약제학적 조성물에서 비수성 용매를 포함함으로써, pH를 조절하지 않아도 최적의 안정성을 확보할 수 있음을 확인하고, 본 발명에 따른 피부용 약제학적 조성물을 발명하게 되었다.

본 발명의 목적은 건선 치료 효능을 발휘하면서도 목적하는 안정성을 나타내는 피부용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및/또는 1종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제2약리학적 활성 성분; 및 비수성 용매를 포함하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 6개월 이상의 장기 보관 후에도 활성물질이 목적하는 효능 및 효과를 나타내면서도, 안정하게 유지되는 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 가속보관조건에서 조성물 보관 후 1 개월, 3 개월 및 6개월 시점에 활성물질의 함량을 고속액체크로마토그래프법에 따라 측정한 결과를 나타낸 것이다.

일 관점에서, 본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및/또는 1종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제2약리학적 활성 성분; 및 비수성 용매를 포함하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 1종 이상의 코르티코스테로이드를 중에서 베타메타손을 함유하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 비타민 D 또는 비타민 D 동족체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드, 피부연화제 (Emollients), 증점용 기제를 포함하고 피부에 도포하기 위한 약제학적 겔 또는 연고 조성물 함유하는 약제학적 조성물을 제공하여 안정성이 우수한 국소점막도포용 겔제 또는 연고형제를 제공함으로서 환자의 순응도를 개선하고자 한다.

하나의 실시예에서, 상기 비타민 D 또는 비타민 D 유사체는 칼시트리올 및/또는 칼시포트리올일 수 있다. 또한, 상기 코르티코스테로이드는 베타메타손(9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및/또는 이의 에스테르일 수 있다.

제1약리학적 활성 성분을 구성하는 비타민 D 화합물의 예는 다음과 같다:

알파칼시돌;

1α-하이드록시-비타민 D2;

1α-하이드록시-비타민 D5;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸헵트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸옥트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-메틸-1'-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-에틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-하이드록시-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-에틸-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-(1"-프로필)-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-메틸-1'-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-하이드록시-3'-메틸-1'-부틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-5-하이드록시-헵트-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-하이드록시-5'-메틸-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-사이클로프로필-5'-하이드록시-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(5'(R) 및 5'(S) 이성체);

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-6'-메틸-헵타-1'(E),3"(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(2-하이드록시-2-펜틸)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(3-하이드록시-3-프로필)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-트리플루오로메틸-5,5,5-트리플루오로-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(2-하이드록시-2-프로필)-페녹시메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸설포닐메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3,3-디플루오로-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-에틸-6'-하이드록시-옥트-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7'-에틸-7'-하이드록시-논-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-메톡시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-4,4-디플루오로-5-하이드록시-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디클로로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디플루오로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-플루오로-4-메틸-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-플루오로-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-플루오로-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[3-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시)-프로프-1E-엔-1-일]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-메틸-5-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(1-메틸-1-하이드록시에틸)벤질티오]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-메틸-3-하이드록시-1-부틸티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-헵트-1(E)-엔-3-인-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

24-옥소-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-하이드록시-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(5-메틸-5-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥스-2-이닐옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜트-2-인-1-일옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐메틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;

1(S),3(R),25-트리하이드록시-(20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(E)-헵텐-1'일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;

1(S),3(R),22(S),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;

22(S)-에톡시-1(S),3(R),25-트리하이드록시-10(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페녹시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(R) 이성체;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(R) 이성체;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸펜트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(S) 이성체;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵타-1(E),3(E)-디엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(S) 이성체;

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-사이클로프로필-3-하이드록시프로프-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔(24(S) 이성체) 또는 상응하는 24(R) 이성체 및

1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 둘 다 22-이성체.

제2약리학적 활성 성분으로서는, 국소용 스테로이드 I, II 또는 III군을 사용하는 것이 바람직하고, 중간 내지 약 작용 스테로이드(I군 및 II군)가 보다 바람직하다. 성분 B는 바람직하게는 베타메타손(9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 이의 에스테르, 예를 들어, 21-아세테이트, 17-아다만토에이트, 17-벤조에이트, 17-발레레이트 및 17,21-디프로피오네이트; 알클로메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 디프로피오네이트; 클로베타솔 및 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트; 클로베타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트; 데속시메타손; 디플루코르톨론 및 이의 에스테르; 디플로라손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 디아세테이트; 플루오시노니드; 플루메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 피발레이트; 플루오시놀론 및 이의 에테르와 에스테르, 예를 들어, 아세토니드; 플루티카손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트; 플루프레드니덴 및 이의 에스테르, 예를 들어, 아세테이트; 할시노니드; 하이드로코르티손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트; 모메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 푸로에이트; 트리암시놀론 및 이의 에테르와 에스테르, 예를 들어, 아세토니드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 코르티코스테로이드의 보다 바람직한 예로는 베타메타손 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 17-발레레이트 또는 17,21-디프로피오네이트, 클로베타솔 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트, 트리암시놀론 또는 이의 에테르 및/또는 에스테르, 예를 들어, 아세토니드 또는 아세토니드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트 또는 아세토니드-21-(3,3-디메틸부티레이트), 또는 하이드로코르티손 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트를 들 수 있다.

상기 비수성 용매는 구체적으로, 상기 용매는 치환 또는 비치환 알킬에스테르일 수 있으며, 예를 들어, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:

화학식 1.

CH₃-(CH₂)x-COO-R

상기 식에서, R은 페녹시 에틸, X는 1 내지 20

상기 용매는 예를 들어, 페녹시알킬에스테르, 구체적으로, 페녹시에틸카프릴레이트일 수 있다.

또한, 상기 비수성 용매는 예를 들어, 폴리알킬렌글리콜 또는 이의 유도체일 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 글리세릴 코코에이트, 폴리프로필렌글리콜 글리세릴 에테트, 폴리에틸렌글리콜 카프릴릭 카프릭 글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

더욱이, 상기 비수성 용매는 카프릴릭글리세라이트 또는 트리옥타노인일 수 있다.

이러한 비수성 용매를 포함하는 조성물은 건선 치료 효능을 발휘하면서도 목적하는 안정성을 나타낼 수 있음을 확인하였다. 이러한 용매는 활성성분의 용해를 돕고, 점도조절제를 투입하여 사용이 용이한 성상의 조성물을 조제할 수 있다. 이 조성물은 pH에 영향을 받지 않는 비수성 조성물로 별도의 pH 조절을 하지 않아도 활성성분 각각이 안정하게 유지됨을 확인하였고, 이는 실험예 1에 따른 가속안정성시험 결과로 확인할 수 있다.

상기 비수성 용매는 조성물 대비 1 내지 30 중량%, 구체적으로 5 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 용매의 양이 너무 적으면, 유효성분의 용해가 어렵고, 너무 많으면 건조 등 추후 공정의 진행이 용이하지 않을 수 있다.

본 발명은 건선 및 관련된 피부 질환의 국소 치료용 조성물로, 경우에 따라서, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 연고, 크림, 겔, 액, 로션 등으로 제형화될 수 있다.

공지된 연고, 크림, 겔, 액 또는 로션 기제 부형제, 예를 들어, 백색 연질 파라핀(바셀린으로도 공지되어 있음) 또는 Plastibase™(폴리에틸렌(평균 분자량 약 21,000)과 액체 파라핀으로부터 제조된 기제) 또는 ESMA-P™(미정질 왁스)에 혼입시켜 제조할 수 있다. 예로써, 본 발명에 따르는 조성물의 제조는 전형적으로는 백색 연질 파라핀을 용융시키고, 필요량의 용매 성분 C, 예를 들어, Arlamol E 중의 비타민 D 유사체의 용액(전형적으로 0.0005 내지 2.5%w/w의 농도)을 첨가한 다음, 전형적으로는 입자 크기가 0.1 내지 20㎛인 파라핀 오일 중의 코르티코스테로이드 성분 B의 분산액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 냉각시킴으로써 수행한다. 본 발명에 따라 완성된 조성물 중의 각종 성분의 전형적인 함량은 코르티코스테로이드 성분 B 0.005 내지 0.1%w/w, 비타민 D 유사체 성분 A 0.0001 내지 0.025%w/w, 용매 성분 C 1 내지 20%w/w이고, 나머지는 전형적으로는 주로 위에서 언급한 백색 연질 파라핀 및/또는 파리핀 오일과 같은 기제 부형제이다. 또한, 당해 조성물은 산화방지제(예: α-토코페롤)와 같이 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다.

특히, 증점용 기제를 추가로 포함할 수 있으며, 기제는 예를 들어 백색바셀린, 경화피마자유, 파라핀, 마이크로크리스탈린납을 포함한 납류, 폴리옥시에틸렌알킬에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.

이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예들은 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예들에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1]

유동파라핀을 가온한 후 구성성분을 순차적으로 투입해 용해될 때까지 교반하고, 45~65℃로 냉각한 후 베타메타손디프로피오네이트를 투입하여 교반 후 냉각하였다.

[표 2]

[실시예 2]

실시예 1과 동일한 방법으로 조제하였다.

[표 3]

[실시예 3]

백색바셀린을 가온한 후 구성성분을 순차적으로 투입하여 용해될 때까지 교반하고, 45~65℃로 냉각한 후 베타메타손디프로피오네이트를 투입하여 교반 후 냉각하였다.

[표 4]

[실시예 4]

실시예 3과 동일한 조제방법으로 조제하였다.

[표 5]

[실험예 1] 활성물질의 안정성시험

위 실시예 1 에서의 시험약의 활성물질 함량을 고속액체크로마토그래프법에 따라 측정한 후 가속보관조건(온도 40 ㅀC, 상대습도 75 %)에 6 개월까지 보관했다. 그 후 1 개월, 3 개월 및 6개월 시점에 각각 활성물질의 함량을 다시 고속액체크로마토그래프법에 따라 측정하였다. 그 결과는 도 1과 같았다.

시험약은 가속조건에서 6 개월간 보관 후에도 활성물질의 함량이 효능효과를 나타내는 기준(90~110%)에 적합함을 확인하였다. 즉, 시험약은 장기적으로 활성물질이 안정하게 유지되므로, 건선치료용 외용제로 적합하다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (15)

1. 칼시포트리올 또는 칼시포트리올일수화물을 포함하는 제1약리학적 활성 성분 및 베타메타손디프로피오네이트를 포함하는 제2약리학적 활성 성분; 및 페녹시에틸카프릴레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세릴 코코에이트 및 트리옥타노인으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 비수성 용매를 포함하는 외용제 조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 제1항에 있어서, 상기 비수성 용매는 조성물 대비 1 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    
11. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
    
12. 제11항에 있어서, 백색바셀린, 경화피마자유, 파라핀, 마이크로크리스탈린납, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 및 토코페롤아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 이상 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    
13. 삭제
14. 제1항에 있어서, 건선의 국소 치료용 조성물.
    
15. 제1항에 있어서, 연고, 크림, 겔, 액 또는 로션인 조성물.

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