KR101641372B1 - 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 비타민D 또는 비타민 D 동족체 및 하나이상의 코르티코스테로이드를 함유하면서, 상호 간의 반응에 의하여 안정성이 저하되는 것을 개선하고 피부투과율이 향상된 국소 피부용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나 이상의 비타민D 또는 비타민 D 동족체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 안정화된 조성물은 상기 유효성분 사이에 발생하는 상호 반응에 의한 함량 저하 및 약효 저하의 문제를 해결하여 의약품의 성상 안정성, 함량 안정성의 증진 효과 뿐만 아니라, 불순물 생성으로 인한 부작용도 경감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 또한 직쇄 C12-24 알칸올, 스쿠알란에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 피부 투과제를 사용하여 피부 투과율이 향상되어 빠른 치료효과를 기대할 수 있다.

Description

안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 {A PHARMACEUTICAL FORMULATION WHICH SHOWS ENHANCED STABILITY AND SKIN PERMEABILITY}
본 발명은, 건선과 같은 피부질환 치료를 위한 유효 약물로서 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 그리고 하나 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 약제 조성물에 있어서, 상기 두 종류의 유효 약물에 대해서 현저하게 용해력 차이를 보여주는 비수성 용매를 사용하여 유효 약물간의 반응을 차단함으로써, 약리 활성 성분의 안정성과 피부 투과율을 향상시키는 것을 특징으로 하는, 피부질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
건선은, 은백색의 비늘로 덮여 있고, 경계가 뚜렷하며 크기가 다양한 붉은색의 구진이나 판을 이루는 발진이, 전신의 피부에 반복적으로 발생하는 만성 염증성 피부병이며, 조직학적으로 표피의 증식과 진피의 염증을 특징으로 하고, 인구의 1~2%의 빈도로 나타나는 질병이다.
건선의 원인은 아직 완벽하게 규명되어 있지는 아니하지만, 피부에 있는 면역세포인 T세포의 활동성이 증가되고, 그 결과 분비되는 면역 물질이 피부의 각질세포를 자극하여 각질 세포의 과다한 증식과 염증을 일으키는 것으로 알려지고 있다. 피부 세포는 비교적 빠르게 분열 증식하기 때문에, 피부 위에 비듬 같은 각질이 겹겹이 쌓여서 피부를 형성하게 된다.
그 외에도 건선을 일으키거나 악화시키는 요인으로 유전적 요인, 환경적 요인, 약물, 피부자극, 건조, 상기도 염증, 정신적 스트레스 등이 증명되고 있다.
건선은 피부에 작은 좁쌀 같은 발진이 생기면서 발진된 부위 위에 새하얀 비듬 같은 각질이 겹겹이 쌓여 나타나는 만성 피부병이다. 이러한 좁쌀 같은 발진은 주위에서 발생한 새로운 발진들과 서로 뭉쳐지거나 커지면서 주위로 퍼져 나간다.
따라서 건선 증상이 많이 퍼지는 경우에는, 전신의 거의 모든 피부가 발진으로 덮이기도 한다. 이와 같은 경과를 거치면서 건선은 만성적으로 진행되는데, 때로는 저절로 조금씩 좋아지기도 하고, 반대로 전신으로 퍼지는 경우도 많다. 건선으로 인한 가려움증은 습진과 같은 다른 피부병에 비해 그렇게 심하지 않은 경우가 많다.
통상적으로 건선은, 무릎과 팔꿈치에 가장 많이 생기며, 그 다음으로 엉덩이나 머리 피부에도 흔히 나타난다. 이런 피부 부위는 건선이 가장 먼저 생기는 부위이기도 하다. 그 다음으로 팔, 다리 및 다른 몸의 부위에 생기며 이어서 손, 발 등에 생긴다.
건선은 만성 피부병의 대표적 질환으로, 대부분의 건선은 만성적인 장기간의 경과 중 악화와 호전을 반복할 수 있다. 건선은 주로 20대 전후의 나이에 많이 발생한다. 건선의 발생은 계절적으로는 대개 늦가을이나 겨울에 처음 생기는 경우가 많으며, 이때 가벼운 건선 증상이 크게 악화되기도 한다. 건선의 증상은 햇볕을 쪼이면 호전되는 수가 있으며, 스트레스로 인하여 악화되는 경우가 많다.
건선의 치료에는 여러 가지 방법들이 쓰이고 있다. 즉, 치료 방법으로 약을 바르는 국소치료, 광선을 쪼이는 광치료, 약을 먹는 전신치료, 상기 방법들을 환자의 경우에 맞게 복합한 복합 치료 등 여러 가지가 있다. 최근에는 치료 방법으로 새로 개발되는 생물학적 제제가 쓰이기도 한다.
건선의 심한 정도, 활성도, 병변의 형태와 상태, 발생 부위에 따라 치료 방법을 선택하게 되며, 환자의 나이, 치료 접근 가능성과 정신적 상태도 매우 중요하다. 건선의 증상이 가벼운 경우에는 대개 바르는 약으로 치료를 시작하며, 중등증이나 중증이 되면 광치료나 먹는 약을 사용하게 된다.
건선의 국소치료에 있어서, 2종 이상의 상이한 약리학적 활성 화합물을 혼용하는 배합 치료가 사용된다. 예를 들어, 비타민D 유사체는 각질 형성 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진시킴으로써, 건선증상을 완화시킨다. 또한, 스테로이드는 염증과 피부가려움증을 진정시킴으로써, 일시적으로 건선을 호전시키는 효과가 있다.
이와 같이, 건선의 국소치료에는, 코르티코스테로이드 화합물과 같은 스테로이드 화합물과 칼시포트리올과 같은 비타민 D 유사체를 동시에 함유하는 단일 제형이나, 유효 성분 각각을 별도의 독립 제제로 제형화하여 사용하는 치료방법이 통상적으로 사용된다.
당 업계에는, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체와 국소용 스테로이드 성분을 둘 다 동시에 함유하는 국소용 배합 조성물을 제조하고자 할 경우에, 상기의 두 가지 유효 성분간의 반응으로 인하여 약학 조성물의 보관 안정성이 저하되거나, 제형의 불안정성으로 인하여 여러 가지 문제가 발생하는 것으로 알려지고 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 제1 약리학적 활성 성분 A의 최적 안정성 pH와 제2 약리학적 활성 성분 B의 최적 안정성 pH간의 차이가 1 이상인, 피부용 약학 조성물 특허 (한국 등록특허 제10-0694526호)가 제공된 바 있다.
이러한 공지기술에 따른 제품인, 다이보베트®연고(Daivobet®ointment) 와 자미올®겔(Xamiol®gel)은 비타민 D 또는 비타민 D 유사체와 국소용 스테로이드를 동시에 함유하는 연고나 겔 제형의 불균일계 약학 조성물(immiscible mixture)인 것으로 알려지고 있다.
그러나, 특정 용매가 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 용해시키고, 코르티코스테로이드는 용해시키지 아니하고, 분산시켜 유지해야하는 약학 조성물의 특성 때문에, 조성물을 이루고 있는 기제의 점도 차이에 의하여 활성 성분 간의 상분리 현상이 나타나게 되고, 약학 조성물 함량의 편중 현상이 문제점으로 발견되고 있다.
또한, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체는 중량비가 0.005 % 에 불과하기 때문에 용매에 완전히 용해되지 않으면, 함량의 불균일 현상이 발생할 수 있다.
하지만, 유효 약물을 용해시키기 위하여 용매를 과도하게 사용할 경우, 약학 조성물의 안정성이 낮아질 수도 있다. 용매의 종류와 배합 비율에 따라 피부 투과율의 차이가 발생하기도 한다.
본 발명자들은 이러한 종래 기술의 문제점을 극복하여, 약학 조성물의 장기 보관 안정성을 향상시킴과 동시에, 피부 투과성을 크게 향상시킨, 신규한 약학 조성물을 제조하기 위하여 다년간 시도한 결과, 비타민 D 유사체에 대한 용매로서, 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 중에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 사용하여 비타민D 유사체와 국소용 스테로이드를 함유하는 배합 조성물을 제조하는 경우, 피부 투과성이 현저하게 향상 되었을 뿐만 아니라, 비타민 D 유사체와 스테로이드 화합물간의 반응을 최대한 억제하여 약학 조성물의 보관 안정성도 크게 향상될 수 있다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은, 건선 및 손톱 질환을 포함한 기타 염증성 피부 질환의 치료를 위한 두 가지 성분 또는 다수 성분의 국소 피부용 약학 조성물의 피부 투과율을 향상시켜 치료 속도를 높이고, 약물의 균일한 도포성을 나타내며, 약학 조성물의 보관 안정성을 확보하는데 있다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은, 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 혼합하는 경우 변성이 발생하는 문제점을 해결하고자, 비타민 D 또는 비타민D 유사체와 코스티코스테로이드에 대한 용해력의 차이가 비교적 크게 나타내는 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 사용함으로써, 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드 두 성분이 서로 접촉하는 것을 최대한 방지하고, 피부투과율은 높이면서, 약학 조성물의 보관 안정성을 확보할 수 있는, 건선 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 완전 용해시키기 위하여 사용하는 용매의 종류와 적절한 배합비로 상분리 현상을 방지하고, 그로 인한 함량 균일성을 확보하고자 하였다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은, 건선 치료용 약학 조성물의 제조방법이 1) 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분을 연질 파라핀에 분산시키는 단계; 2)직쇄상 C12-16 알칸올 및 스쿠알란 중에서 선택되는 어느 하나 또는 하나 이상의 용매에 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분을 첨가하여 용해시키는 단계; 3) 상기1)단계에서 얻어진 분산액을 상기 단계2)의 용액에 첨가하는 단계; 로 이루어진 건선 치료용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은, 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 건선 치료용 약학 조성물에 있어서, 두 종류의 유효 약물에 대한 차별적인 용해력을 나타내는 직쇄상의 C12-16 알칸올 또는 스쿠알란을 용매로 사용함으로써, 두 종류의 유효 약물의 화학적 반응의 가능성을 차단하여 약학 조성물의 보관 안정성을 향상시키는 한편 유효 약물의 피부투과력을 크게 상승시키는 것을 그 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 혼합하는 경우, 상기 유효 약물들 간의 반응으로 인하여 변성이 발생하는 문제점을 해결하고자, 비타민 D 또는 비타민D 유사체와 코스티코스테로이드에 대한 용해도가 현저하게 차이가 나는 직쇄상의 C12-16 알칸올을 용매로 사용함으로써, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드의 두 성분이 동일한 상에 용해되는 것을 방지하여, 서로 접촉하여 반응하는 것을 최대한 방지하고, 유효 약물의 피부 투과율은 높이면서, 약학 조성물의 보관 안정성을 확보할 수 있는 건선 치료용 약학 조성물을 제공함으로써 달성된다.
용해도 계수(solubility parameter)는 두가지 화합물 간의 용해 여부의 척도가 되는 물질의 용해 특성을 나타내는 수치이다.
액체의 분자 응집 에너지를 E, 분자 부피를 V라 하면.
δ=(E/V)1/2 으로 주어지고, 온도에만 따른 물질 고유의 상수이다. 여기에서 E/V는 응집 에너지 밀도이다.
일반적으로 두 액체(1, 2로 나타낸다)의 혼합열 ΔHM은 근사적으로 ΔHM(χ1V1 +χ2V2)(δ1-δ2)2φ1φ2 로 주어진다.
여기서 χ1, χ2는 몰 분율, φ1, φ2는 부피 분율을 나타낸다. 따라서 용액의 열역학적 성질은 δ값의 차이에 따른다.
특히 저분자 물질에서는 혼합 엔트로피는 분자량, 농도만의 함수이고 물질에 따라 그다지 변화하지 않으므로 δ의 값이 용액의 열역학적 성질을 지배하고, 이 값에서 용해도 등을 반정량적으로 예측하거나 설명 할 수 있다.
두 성분의 용해도 계수 값이 비슷하면 두 성분은 잘 혼합된다는 힐데브란드 (Hildebrand) 이론에 따르면, 용해도 계수는 용매의 용해능력에 대한 유사성을 나타낸다. 일반적으로 용매의 극성이 강할수록 그 용해도 계수 값이 크다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은, 1) 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분을 연질 파라핀에 분산시키는 단계; 2)직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 중에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매에 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분의 용액을 첨가하여 용해시키는 단계; 3) 상기1)에서 얻어진 분산액을 상기 단계 2)에서 얻어진 용액에 첨가하는 단계;를 포함하는, 건선 치료용 약학 조성물 제조방법을 제공하는 것으로서 달성된다.
본 발명의 목적은 건선 및 손톱 질환을 포함한 기타 염증성 피부 질환의 치료를 위한 두 가지 또는 다성분 약물의 피부 투과율을 향상시켜 치료 속도를 높이고, 약물의 균일한 도포성을 가지며, 약학 조성물의 장기 보관 안정성을 확보하는, 건선 치료용 약학 조성물을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 용매를 사용함으로써, 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 혼합하는 경우, 상기 물질들간의 화학 반응으로 인하여 약학 조성물의 변성이 발생하는 문제점을, 다른 용매를 사용하는 약학 조성물에 비해, 크게 억제 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다수의 건선 환자, 특히 순응 건선 환자보다 건선의 자가 평가된 중증도가 보다 심하고 젊으며 발현 나이가 보다 어린 비순응 건선 환자의 삶의 질을 실질적으로 향상시킨다.
따라서, 본 발명은 건선의 치료에 효과를 나타내는 두 가지 이상의 유효 약물들 간의 상호 반응으로 인한 조성물의 안정성 약화를 방지하고 장기간 보관 안정성이 크게 향상된 안정한 제형으로 제공하는 것을 가능하게 하며, 장기간의 보존이나 안전한 유통을 가능하게 하는 것으로서, 산업상 유용하게 적용될 수 있다.
도 1 는 비교예와 실시예의 제제를 용기에 넣고, 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건에서 2개월간 보관하여 제제의 색의 변화를 관찰한 결과이다.
도 2 는 비교예와 실시예의 제제를 용기에 넣고, 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건에서 1주일간 보관하여 제제의 상분리 유무를 관찰한 결과이다.
도 3 는 비교예와 실시예의 칼시포트리올 피부투과시험 HPLC 데이터이다.
도 4 는 비교예와 실시예의 베타메티손 피부투과시험 HPLC 데이터이다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한 해석하고자 의도하는 것은 아니다.
본 발명은, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 유효 성분, 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 유효 성분, 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 중에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 포함하는 건선 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 제제의 안정성을 향상시키기 위하여. 비타민 D 또는 비타민 D 유사체만을 선택적으로 용해시키는 직쇄상 C12-16 알칸올을 용매로 사용하여 용해시키고, 코르티코스테로이드는 연질 파라핀에 분산시켜 분산액을 제조한 후 상기 용액과 분산액을 서로 혼합하여, 비타민D 또는 비타민 D유사체의 용액이 코스티코스테로이드에 반응하지 않으면서, 유효 성분들의 효능을 감소시키지 않고, 일회에 두 가지 약물을 환부에 동시에 도포할 수 있는 건선 치료용 약학 조성물을 제공한다.
직쇄상 C12-16 알칸올 용매에 용해되는 본 발명의 약학 조성물의 유효 성분을 제외한 또 다른 유효 성분인 코르티코스테로이드 성분은, 상기 직쇄상 C12-16 알칸올 용매에 대한 낮은 용해로 인하여, 비타민 D 유사체 성분과 상호 반응할 수 없고, 단지 파라핀 성분계에 분산되어서, 유효 약물의 효과를 발휘 할 수 있게 된다. 비타민 D 또는 비타민 D 유사체는 비수성용매인 직쇄상 C12-16 알칸올 용매에 용해되어서, 유동 파라핀상에 분산된 베타메타손과 직접적으로 접촉하지 아니하기 때문에, 두 가지 유효 성분들이 서로 다른 반응하거나 영향을 미치는 가능성이 최소화되거나 제거된다.
본 발명의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분은, 세오칼시톨, 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 파리칼시톨, 팔레칼시트리올, 1,24S-디하이드록시-비타민 D2, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서부터 선택되는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체는, 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서부터 선택된다.
본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있는, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체는 당업계에 널리 알려진 바와 같이 다음과 같다:
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-4,4-디플루오로-5-하이드록시-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디클로로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디플루오로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-플루오로-4-메틸-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-플루오로-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-플루오로-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[3-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시)-프로프-1E-엔-1-일]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-메틸-5-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(1-메틸-1-하이드록시에틸)벤질티오]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-메틸-3-하이드록시-1-부틸티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-헵트-1(E)-엔-3-인-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 24-옥소-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-하이드록시-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(5-메틸-5-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥스-2-이닐옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜트-2-인-1-일옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐메틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R),25-트리하이드록시-(20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(E)-헵텐-1'일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R),22(S),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔, 22(S)-에톡시-1(S),3(R),25-트리하이드록시-10(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페녹시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸펜트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵타-1(E),3(E)-디엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-사이클로프로필-3-하이드록시프로프-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 및 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 알파칼시돌, 1-하이드록시-비타민 D2; 1-하이드록시-비타민 D5; 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸헵트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸옥트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-메틸-1'-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-에틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-하이드록시-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-에틸-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-(1"-프로필)-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-메틸-1'-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-하이드록시-3'-메틸-1'-부틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔,1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-5-하이드록시-헵트-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-하이드록시-5'-메틸-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-사이클로프로필-5'-하이드록시-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-6'-메틸-헵타-1'(E),3"(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(2-하이드록시-2-펜틸)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(3-하이드록시-3-프로필)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-트리플루오로메틸-5,5,5-트리플루오로-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(2-하이드록시-2-프로필)-페녹시메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸설포닐메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3,3-디플루오로-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-에틸-6'-하이드록시-옥트-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7'-에틸-7'-하이드록시-논-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-메톡시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔
본 발명에서의 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분은, 당 업계에 널리 알려진 바와 같이, 베타메타손(9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 이의 에스테르, 알클로메타손 및 이의 에스테르, 클로베타솔 및 이의 에스테르, 클로베타손 및 이의 에스테르, 디플루코르톨론 및 이의 에스테르, 디플로라손 및 이의 에스테르, 플루오시노니드, 플루메타손 및 이의 에스테르, 플루오시놀론 및 이의 에테르와 에스테르, 플루티카손 및 이의 에스테르, 플루프레드니덴 및 이의 에스테르, 할시노니드, 하이드로코르티손 및 이의 에스테르, 모메타손 및 이의 에스테르, 트리암시놀론 및 이의 에테르와 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 성분은, 17-발레레이트, 17-프로피오네이트, 디프로피오네이트, 아세토니드, 아세토니드-21-N-벤조일-2-메틸-알라니네이트, 아세토니드-21-(3,3-디메틸부티레이트) 및 17-부티레이트로 이루어진 군에서부터 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 (2,6,10,15,19,23 - Hexamethyltetracosane) 용매들 중에서 가장 바람직하게 선택되는 용매는, 직쇄상 세탄올이다.
본 발명의 특징적인 용매인 세탄올(CH3(CH2)15OH)은 밀도 811.00 kg/㎥, 녹는점 49℃, 끓는점 344℃, 몰 질량 242.44 g/mol인 화합물로서, 기존에 사용되던 다른 용매와 달리 직쇄상 고급알콜이다.
본 발명의 특징적인 용매인 스쿠알란 (2,6,10,15,19,23 - Hexamethyltetracosane) 은 스쿠알렌의 수소화로 얻어진다.
또한, 본 발명의 비수성 약학 조성물은, 성분들이 당 업계에 널리 공지된 연고 또는 로션 기제 부형제(excipient)로서, 연질 파라핀(바셀린으로도 공지되어 있음) 또는 유동 파라핀 오일 또는 미정질 왁스에 혼입시켜 제조할 수 있다.
바람직한 예로써, 직쇄상 C12-16 알칸올 용매 또는 스쿠알란에 비타민 D 유사체의 용액(전형적으로 0.0005 내지 2.5%중량부의 농도)을 첨가한 다음, 전형적으로는 입자 크기가 0.1 내지 20㎛인 파라핀 오일 중에 분산시킨 코르티코스테로이드 성분 분산액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 냉각시킴으로써 본 발명의 약학 조성물을 제조한다.
본 발명에 따라 완성된 조성물 중의 각종 성분의 전형적인 함량은, 코르티코스테로이드 유효 성분은 0.005 내지 2.0%중량부이고, 비타민 D 유사체 유효 성분은 0.0001 내지 0.2% 중량부이고, 용매 성분은 0.1 내지 40% 중량부이고, 나머지는 전형적으로는 주로 위에서 언급한 연질 파라핀 및/또는 파리핀 오일과 같은 기제 부형제이다.
또한, 본 발명의 조성물은 산화방지제(예: 토코페롤)와 같이 통상적으로 사용되는 또 다른 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 연고, 크림, 로션, 겔, 바람직하게는 두피 겔, 두피 로션, 도찰제(liniment)로 제공할 수 있다. 더욱 바람직하게는 비수성인 다른 도포 가능한 액체 또는 반액체상 제제 형태, 또는 수중유 또는 유중수 유제 형태의 국소용 약학 조성물을 제공할 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 두 가지 상의 조성물, 즉 연고와 겔과 같은 조성물이다.
본 발명의 조성물을 건선 및 관련된 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 바람직하게는 상기 조성물의 의학적으로 충분한 투여량을 1일에 1회 또는 2회 국소 투여함을 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은, 바람직하게는, 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 성분을 0.001 내지 0.5mg/g 또는 ml, 보다 바람직하게는, 0.001 내지 0.25mg/g 또는 ml 및 코르티코스테로이드 성분은 0.05 내지 2mg/g 또는 ml를 함유한다.
이하, 본 발명을 비교예와 실시예 및 실험예에 의해 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 : 연질 파라핀을 용매 내지 분산매로 사용한 단순 혼합 연고제
연질 파라핀 999.3048g을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨 용액(용액 1)에 토코페롤, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g) 및 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하였다.
비교예 2 : 연질 파라핀을 용매 내지 분산매로 사용한 단순 혼합 연고제
연질 파라핀을 969.3048g을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀 30g을 70℃로 가온한 후 토코페롤, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g) 및 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하였다.
비교예 3 : 단순 혼합 겔제
유동 파라핀999.3048g에 토코페롤, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g) 및 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 교반시켰다.
비교예 4 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 부틸렌글리콜을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 부틸렌글리콜을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하였다.
비교예 5 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 부틸렌글리콜을 포함하는 겔제
토코페롤, 부틸렌글리콜을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522 0.0522 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643 0.643 0.643 0.643
유동파라핀 0 30 999.3048 30 979.3048
토코페롤 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
부틸렌글리콜 0 0 0 20 20
연질 파라핀 999.3048 969.3048 0 949.3048 0
비교예 6: 시판중인 다이보베트®연고(Daivobet®ointment)
비교예 7: 시판중인 자미올®겔(Xamiol®gel)
실시예 1 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 세탄올을 포함하는 본 발명의 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동 파라핀, 토코페롤, 세탄올을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
실시예 2 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 세탄올을 포함하는 본 발명의 겔제
토코페롤, 세탄올을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 실시예 1 실시예 2
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643
유동 파라핀 10 979.2848
토코페롤 0.02 0.02
세탄올 20 20
연질 파2라핀 969.2848 0
실시예 3 : 칼시포트리올, 베타메타손 및 세탄올을 포함하는 본 발명의 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 세탄올, 토코페롤을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 3
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
토코페롤 0.02
세탄올 20
연질 파라핀 979.2848
실시예 4 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 세탄올 및 PEG400을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 세탄올, PEG400을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
실시예 5 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 세탄올 및 PEG400을 포함하는 겔제
토코페롤, 세탄올, PEG400을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 실시예 4 실시예 5
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643
유동파라핀 10 969.2848
토코페롤 0.02 0.02
세탄올 20 20
PEG400 10 10
연질 파라핀 959.2848 0
실시예 6 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 스쿠알란을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 스쿠알란을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
실시예 7 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 스쿠알란을 포함하는 겔제
토코페롤, 스쿠알란을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 실시예 6 실시예 7
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643
유동파라핀 10 979.2848
토코페롤 0.02 0.02
스쿠알란 20 20
연질 파라핀 969.2848 0
실시예 8: 칼시포트리올, 베타메타손 및 스쿠알란을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 스쿠알란, 토코페롤을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 8
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
토코페롤 0.02
스쿠알란 20
백색연질파라핀 979.2848
실시예 9 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 스쿠알란 및 PEG400을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 스쿠알란, PEG400을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
실시예 10 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 스쿠알란 및 PEG400을 포함하는 겔제
토코페롤, 스쿠알란, PEG400을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후, 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 실시예 9 실시예 10
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643
유동파라핀 10 969.2848
토코페롤 0.02 0.02
스쿠알란 20 20
PEG400 10 10
연질 파라핀 959.2848 0
실시예 11 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 세탄올 및 스쿠알란을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 세탄올 및 스쿠알란을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 11
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
유동파라핀 10
토코페롤 0.02
세탄올 20
스쿠알란 20
연질 파라핀 949.2848
실시예 12 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 세탄올 및 스쿠알란을 포함하는 겔제
토코페롤, 세탄올 및 스쿠알란을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후, 이 액을 유동파라핀에 서서히 첨가한 후 교반시켰다.
원료명(g) 실시예 12
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
유동파라핀 959.2848
토코페롤 0.02
세탄올 20
스쿠알란 20
연질 파라핀 0
실시예 13 : 칼시포트리올, 베타메타손, 세탄올 및 스쿠알란을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 세탄올, 토코페롤 및 스쿠알란을 70℃로 가온한 후, 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후, 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 13
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
토코페롤 0.02
세탄올 20
스쿠알란 20
연질 파라핀 959.2848
실시예 14 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀, 세탄올, 스쿠알란 및 PEG400을 포함하는 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 세탄올, 스쿠알란 및 PEG400을 70℃로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손 (0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 14
칼시포트리올수화물 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643
유동파라핀 10
토코페롤 0.02
세탄올 20
스쿠알란 20
PEG400 10
연질 파라핀 939.2848
실시예 15 ~ 18 : 칼시포트리올, 베타메타손, 유동파라핀 및 세탄올의 함량별 조성의 연고제
연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다(용액 1). 따로 유동파라핀, 토코페롤, 세탄올을 표 12의 조성비율로 하여 70로 가온한 후 칼시포트리올수화물 0.0522g(칼시포트리올 0.05g)과 베타메타손 (0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로 0.643g)을 10분간 교반시켜 용해 후 이 액을 용액 1에 서서히 첨가한 후 교반시켜 30℃ 이하로 냉각하여 튜브에 충전하였다.
원료명(g) 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
칼시포트리올수화물 0.0522 0.0522 0.0522 0.0522
베타메타손디프로피오네이트 0.643 0.643 0.643 0.643
유동파라핀 10 10 10 10
토코페롤 0.02 0.02 0.02 0.02
세탄올 5 10 30 40
연질 파라핀 984.2848 979.2848 959.2848 949.2848
실험예 1 : 가속 성상 변화 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 40℃, 75% 상대습도(RH)조건에서 2개월간 보관하여 제제의 색의 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 13 와 표 14 및 도 1에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
색 변화 - - - - - - - - - -
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
색 변화 - - - - - - - -
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
색 변화 ++ ++ ++ ++++ ++++ - -
- : 변하지 않음
+: 거의변하지 않음
++ : 조금 변함
+++ : 많이 변함
++++ : 매우 많이 변함
실시예1 실시예2 실시예4 실시예5 실시예6 실시예9 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
초기
Figure 112015044518709-pat00001
Figure 112015044518709-pat00002
Figure 112015044518709-pat00003
Figure 112015044518709-pat00004
Figure 112015044518709-pat00005
Figure 112015044518709-pat00006
Figure 112015044518709-pat00007
Figure 112015044518709-pat00008
Figure 112015044518709-pat00009
Figure 112015044518709-pat00010
Figure 112015044518709-pat00011
Figure 112015044518709-pat00012
가속 2개월
Figure 112015044518709-pat00013
Figure 112015044518709-pat00014
Figure 112015044518709-pat00015
Figure 112015044518709-pat00016
Figure 112015044518709-pat00017
Figure 112015044518709-pat00018
Figure 112015044518709-pat00019
Figure 112015044518709-pat00020
Figure 112015044518709-pat00021
Figure 112015044518709-pat00022
Figure 112015044518709-pat00023
Figure 112015044518709-pat00024
상기 표 13 와 표 14 및 도 1 에서 보는 바와 같이, 비교예의 제제는 칼시포트리올과 베타메타손의 상호 반응으로 인하여 색의 변화가 나타났으나, 실시예의 제제는 이러한 색의 변화가 전혀 나타나지 아니함을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 상분리
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건에서 1주일간 보관하여 제제의 상분리 유무를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 15 과 표 16 및 도 2 에 나타내었다.
시료명 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
색 변화 - - - - - - - - - -
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
색 변화 - - - - - - - -
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
색 변화 - + + + + - +
- : 상분리 없음
+: 상분리 있음
실시예1 실시예2 실시예4 실시예5 실시예6 실시예9 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
1주 경과
Figure 112015044518709-pat00025
Figure 112015044518709-pat00026
Figure 112015044518709-pat00027
Figure 112015044518709-pat00028
Figure 112015044518709-pat00029
Figure 112015044518709-pat00030
Figure 112015044518709-pat00031
Figure 112015044518709-pat00033
Figure 112015044518709-pat00034
Figure 112015044518709-pat00035
Figure 112015044518709-pat00036
상기 표 15 과 표 16 및 도 2 에서 보는 바와 같이, 비교예 2 ~ 5, 비교예 6의 제제에서 상분리 현상이 나타남을 볼 수 있었고, 실시예의 제제는 이러한 상분리가 전혀 나타나지 아니함을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 가속 함량 안정성 시험
상기 제제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속 함량 안정성 시험을 실시하였다.
가속 함량 안정성 시험은 상기 실시예 및 비교예의 제제를 용기에 넣어 가속안정성시험기에 넣은 후, 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건에서 2개월 경과 후의 함량 변화를 측정하였다. 이때 약 1 개의 내용물 전량을 20 ~ 40 mL 용량의 적당한 용기에 넣고 잘 휘저어 섞어 시료로 하였다.
칼시포트리올을 제제로부터 n-헵탄으로 분산시킨 후 메탄올과 0.01 mol/L 인산일수소암모늄 (70 : 30) 혼합용액으로 추출하고 HPLC로 정량하였다.
베타메타손디프로피오네이트를 제제로부터 n-헵탄으로 분산시킨 후 아세토니트릴0.05 mol/L 인산 (60 : 25) 혼합용액으로 추출하고 HPLC로 정량하였다.
칼시포트리올 함량
함량(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 100.5 99.7 99.9 99.4 98.7 99.1 98.6 100.7 99.0 99.2
2개월 후 100.3 99.9 99.1 98.9 99.2 99.7 98.4 100.2 98.2 99.7
함량(%) 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
초기 100.5 98.7 99.8 100.2 100.0 99.5 99.1 99.9
2개월 후 99.9 99.3 98.6 99.7 99.8 99.3 98.9 99.4
함량(%) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
초기 99.7 99.8 100.1 98.9 101.3 99.8 100.3
2개월 후 93.5 94.2 93.8 90.9 90.5 97.2 96.8
베타메타손디프로피오네이트 함량
함량(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 99.3 100.1 98.6 98.9 99.0 99.8 98.5 99.0 99.9 99.4
2개월 후 99.5 99.7 98.2 99.5 99.7 100.0 98.3 98.7 99.6 99.8
함량(%) 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
초기 99.8 99.1 99.6 99.7 99.8 99.0 99.6 100.0
2개월 후 100.2 98.7 99.2 99.0 99.5 99.2 99.1 99.7
함량(%) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
초기 98.1 99.1 99.0 99.4 99.5 101.0 99.9
2개월 후 96.8 94.1 93.4 94.3 92.7 96.9 96.3
상기 표 17 및 표 18 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 칼시포트리올과 베타메타손의 상호 반응에 의한 함량 저하를 막아, 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있다.
실험예 4 : 가속 유연물질 안정성 시험
상기 정제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속 유연물질 안정성 시험을 실시하였다.
가속 유연물질 안정성 시험은 상기 실시예 및 비교예의 제제를 용기에 넣어 가속안정성시험기에 넣은 후, 40℃ , 75 %상대습도(RH) 조건에서 2개월 경과 후의 총 유연물질 양의 변화를 측정하였다. 이때 약 1 개의 내용물 전량을 20~40 mL 용량의 적당한 용기에 넣고 잘 휘저어 섞어 시료로 하였다.
칼시포트리올을 제제로부터 n-헵탄으로 분산시킨 후 이동상으로 추출하고 HPLC로 정량하였다.
베타메타손디프로피오네이트를 제제로부터 n-헵탄으로 분산시킨 후 이동상으로 추출하고 HPLC로 정량하였다.
칼시포트리올 유연물질
총 유연물질양(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 0.6 0.6 0.7 0.6 0.7 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7
2개월 후 0.6 0.6 0.7 0.6 0.7 0.7 0.6 0.7 0.6 0.7
총 유연물질양(%) 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
초기 0.6 0.7 0.7 0.6 0.7 0.6 0.7 0.7
2개월 후 0.7 0.7 0.8 0.8 0.7 0.7 0.7 0.8
총 유연물질양(%) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
초기 1.2 1.1 1.0 1.6 1.5 0.6 0.6
2개월 후 3.5 3.6 3.7 3.6 3.9 1.6 1.9
베타메타손디프로피오네이트 유연물질
총 유연물질양(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
초기 0.3 0.3 0.3 0.4 0.3 0.3 0.4 0.3 0.5 0.4
2개월 후 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.3 0.4 0.5 0.5 0.5
총 유연물질양(%) 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
초기 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 0.5 0.5 0.4
2개월 후 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
총 유연물질양(%) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
초기 0.9 0.9 0.8 0.7 0.8 0.3 0.4
2개월 후 1.3 1.5 1.1 1.2 1.2 0.8 0.9
상기 표 19 및 표 20 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 칼시포트리올과 베타메타손의 상호 반응에 의한 함량 저하를 막아, 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있다.
실험예 5 : 함량균일성시험
제제상에서 베타메타손의 분산이 균일하게 이루어지는지 실험예 3 의 베타메타손 함량시험법과 동일한 분석법으로 상기 실시예 및 비교예의 제제 5 개씩을 베타메타손 함량분석하여 편차를 구하여 함량균일성을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 21에 나타내었다.
함량(%) 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10
1 99.0 100.4 96.2 98.8 98.6 98.4 98.2 98.0 99.6 99.2
2 98.0 102.0 97.8 100.1 99.4 97.9 99.8 99.5 100.4 99.4
3 101.0 99.1 101.2 98.0 98.9 101.5 98.6 97.9 100.2 98.9
4 100.0 100.2 98.3 99.0 99.5 100.8 97.9 100.0 99.6 99.5
5 98.5 98.9 99.7 98.7 98.4 100.6 98.2 99.7 99.5 100.0
편차(%) 1.2 1.2 1.9 0.8 0.5 1.6 0.7 1.0 0.4 0.4
시료명 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16		 실시예
17		 실시예
18
1 100.6 99.8 99.7 99.3 99.5 99.7 98.9 101.0
2 100.1 99.6 97.6 98.9 100.3 99.3 98.7 99.4
3 98.9 98.2 100.2 99.9 99.7 98.6 100.6 99.9
4 99.6 98.9 101.5 100.6 99.9 98.2 100.4 99.6
5 99.7 99.0 98.9 99.6 99.4 99.1 99.3 100.2
편차(%) 0.6 0.6 1.5 0.6 0.4 0.6 0.9 0.6
시료명 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4		 비교예
5		 비교예
6		 비교예
7
1 103.5 96.3 98.0 98.0 100.9 102.4 98.5
2 87.3 106.3 98.3 98.6 99.0 101.3 95.6
3 92.7 95.1 99.0 100.9 98.7 99.7 103.7
4 110.5 99.7 98.6 98.9 99.5 101.3 102.8
5 96.3 98.2 101.1 100.5 99.4 100.2 98.6
편차(%) 9.1 4.4 1.2 1.3 0.8 1.1 3.4
상기 표 21 에서 보는 바와 같이, 비교예 1, 2 제제의 함량편차가 2% 이상으로 함량이 불균일함을 볼 수 있었고, 실시예의 제제는 함량편차 2% 미만으로 함량이 균일함을 확인할 수 있었다.
실험예 6 : 피부 투과시험
다음의 실험방법으로 비교예와 실시예의 제제의 약물 피부투과시험을 하여 얼마나 약물이 투과가 되는지 HPLC로 확인하였으며, 그 결과를 하기 도 3 과 도 4 에 나타내었다.
실험방법
<피부투과시험 조건>
- 프란츠 디퓨젼 셀(Franz diffusion cell)과 미니피그 피부를 이용함
- 수득 단계 (recipient phase) : 0.04M 아이소토닉 포스페이트 완충액(isotonic phosphate buffer) pH7.4 : IPA = 70 : 30
- 0.04M 아이소토닉 포스페이트 완충액(isotonic phosphate buffer) pH7.4 : 인산수소이칼륨 3.864g, 인산이수소칼륨 2.416g을 물 1L에 녹이고 수산화칼륨시액으로 pH 7.4로 조정
- 수득 양 (recipient volume) : 12mL
- 온도조건(temperature) : 32℃
- 4mL 샘플(sampling), 2mL 필터(filter)

Claims (14)

  1. 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 유효 성분, 코르티코스테로이드 또는 이의 염이나 에스테르에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 유효 성분, 그리고 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 중에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 포함하는 건선 치료용 약학 조성물에 있어서,
    상기 비타민 D 또는 비타민 D 유사체가, 칼시포트리올이고, 상기 코르티코스테로이드가, 베타메타손 디프로피오네이트이며, 상기 직쇄상 C12-16 알칸올과 스쿠알란 중에서 선택되는 용매가 직쇄상 세탄올인 것임을 특징으로 하는, 건선 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 건선 치료용 약학 조성물이, 비수성 조성물 형태의 연고이거나 겔인, 건선 치료용 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 건선 치료용 약학 조성물이 유동 파라핀, α-토코페롤, 연질 파라핀을 추가로 더 포함하는 것인, 건선 치료용 약학 조성물.
  11. 1) 베타메타손 디프로피오네이트를 연질 파라핀에 분산시키는 단계;
    2) 직쇄상 세탄올과 스쿠알란 중에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매에 칼시포트리올 용액을 첨가하여 용해시키는 단계;
    3) 상기1)에서 얻어진 분산액을 상기 단계2)에서 얻어진 용액에 첨가하는 단계;
    를 포함하는 건선 치료용 약학 조성물 제조방법에 있어서,
    상기 용매가 세탄올인 것을 특징으로 하는 건선 치료용 약학 조성물 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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