TW201636025A - 皮膚用之醫藥組成物 - Google Patents
皮膚用之醫藥組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201636025A TW201636025A TW104115702A TW104115702A TW201636025A TW 201636025 A TW201636025 A TW 201636025A TW 104115702 A TW104115702 A TW 104115702A TW 104115702 A TW104115702 A TW 104115702A TW 201636025 A TW201636025 A TW 201636025A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- composition
- weight
- group
- ester
- skin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本發明之課題在於提供一種皮膚用之醫藥組成物,其係含有維生素D3化合物與皮質類固醇作為有效成分之製劑,並且各有效成分之穩定性優異,具有適當之有效成分的經皮吸收性。
本發明之組成物係皮膚用之非水性組成物,其含有(a)馬沙骨化醇(maxacalcitol)、(b)選自由倍他米松(betamethasone)及其酯組成之群中之至少一種皮質類固醇、(c)IOB值為0.07以上,未達0.20之至少一種低極性酯油、(d)至少一種非極性液狀溶劑。
Description
本發明係關於一種對炎症性皮膚疾病(尤其是乾癬)之治療有用的皮膚用之醫藥組成物。更具體而言,本發明係關於一種含有活性型維生素D3化合物及皮質類固醇之皮膚塗抹用之醫藥組成物。
乾癬係以表皮細胞之異常增生、角化異常、以及炎症性細胞浸潤及血管增生為特徵之炎症性角化症。又,乾癬係緩解與惡化不斷反覆之難治性皮膚疾病,典型而言伴有於自皮膚略微隆起之紅色疹子上附著有銀白色鱗屑,如頭皮屑般紛紛剝落之症狀。乾癬治療之基本係塗抹用藥之外用療法,主流為具有表皮細胞之增生抑制、分化誘導作用之維生素D3製劑,與具有抗炎症作用之皮質類固醇製劑之併用療法。
已知維生素D3化合物與皮質類固醇於化學性質上不同。例如存在pH值穩定區域之差異,具體而言,存在維生素D3化合物於弱鹼性下穩定,而類固醇於弱酸性下穩定之差異。因此,若將兩者調配至一製劑中,則會產生任一者或兩者之品質下降之問題。
因此,一般認為難以製造預先調配有兩者之外用製劑,藥房等中一直採用將含有維生素D3化合物之外用製劑與含有皮質類固醇之外用製劑於使
用時加以混合,再供於患者之方法。然而,若將兩種外用製劑加以混合,則自混合時起品質開始下降,因此存在無法期待充分藥效之問題。
相對於此,考慮將維生素D3製劑與皮質類固醇製劑以分開之製劑配給於患者,指導患者於塗抹一製劑後隔開間隔地塗抹另一製劑。然而,於不同時間塗抹兩種製劑之方法容易發生忘記塗抹等情況,有順從性(compliance)下降之擔憂。尤其是乾癬屬於慢性疾病,外用製劑係長期使用,因此期待可一次性塗抹兩有效成分的製劑。
作為含有維生素D3化合物與皮質類固醇兩者之調配劑,專利文獻1中揭示有皮膚用之醫藥組成物,該皮膚用之醫藥組成物含有至少一種維生素D或維生素D衍生物與至少一種皮質類固醇。具體而言,專利文獻1之實施例1中揭示有含有倍他米松二丙酸酯作為皮質類固醇、含有卡泊三醇(Calcipotriol)作為維生素D衍生物,進而含有液態石蠟、聚氧丙烯-15-硬脂醚、α-生育酚及白凡士林之組成物。又,記載有上述組成物所含之兩有效成分即便於25℃保管3個月,或於40℃保管1個月/3個月時亦非常穩定。
又,專利文獻2中,作為含有維生素D3化合物與皮質類固醇兩者之調配劑,亦揭示有適於治療乾癬之儲存穩定軟膏,其於凡士林載體中含有
(a)維生素D化合物、(b)皮質類固醇、及(c)N,N-二(C1-C8)烷基胺基取代、(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸酯(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸酯;並且
任意地含有礦物油、生育酚或礦物油與生育酚之組合。
專利文獻2之實施例中揭示有,專利文獻2之軟膏具有可與上述專利文獻1所對應之市售製品即TACLONEX(註冊商標)軟膏匹敵之儲存穩定性。又,揭示有於使用專利文獻2之軟膏之情形時,與TACLONEX(註冊商標)相比,維生素D3化合物(卡泊三醇)之皮膚滲透顯著提高,另一方面,皮質類固醇(倍他米松二丙酸酯)之皮膚滲透降低。
[專利文獻1]日本特表2002-542293號公報
[專利文獻2]日本特表2012-504607號公報
如上所述,專利文獻1及專利文獻2中揭示有含有維生素D3化合物與皮質類固醇兩者之皮膚用組成物,但現仍期望一種可穩定地保持維生素D3化合物與皮質類固醇,且有效成分之經皮吸收性處於適當範圍之皮膚用組成物。
因此,本發明之課題在於提供一種皮膚用組成物,其係含有維生素D3化合物與皮質類固醇兩者之製劑,並且有效成分之穩定性優異,具有適當之經皮吸收性。
可解決上述課題之本發明之皮膚用組成物具有以下之構成。
一種組成物,其係皮膚用之非水性組成物,含有
(a)馬沙骨化醇(maxacalcitol)、
(b)選自由倍他米松及其酯組成之群中之至少一種皮質類固醇、(c)IOB值為0.07以上,未達0.20之至少一種低極性酯油、(d)至少一種非極性液狀溶劑。
本發明之皮膚用組成物藉由含有上述低極性酯油(c)與非極性液狀溶劑(d),而可於組成物中穩定地保持兩有效成分(a)及(b)。
又,上述組成物中所含之有效成分(a)及(b)各自之經皮吸收性於臨床現場具有長期之使用實績,與已確立有效性及安全性之含單劑製品的經皮吸收性為同等程度,因此本發明之組成物不僅具有充分之有效性,亦具有充分之安全性。
於上述組成物中,更佳上述低極性酯油(c)之含有率為1.5~4重量%,上述非極性液狀溶劑(d)之含有率為2~15重量%,且(d)之含有率高於(c)之含有率。再者,於本說明書中,所謂含有率意指各成分之重量相對於本發明之組成物之總重量的比率。
作為上述低極性酯油(c)之較佳例,可列舉選自由肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬脂酸己基癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯、硬脂酸硬脂酯、油酸癸酯、硬脂酸乙基己酯、癸酸鯨蠟酯、棕櫚酸辛酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸己酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸異丙酯及肉豆蔻酸異丙酯組成之群中之酯油。
尤佳上述低極性酯油(c)係選自由肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬脂酸己基癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯及硬脂酸硬脂酯組成之群。
又,作為上述非極性液狀溶劑(d)之較佳例,可列舉液態
石蠟及角鯊烷。
較佳本發明之組成物進而含有於常溫(25℃)為固形或半固形之烴油80重量%以上。
又,作為上述烴油,尤佳為凡士林。
作為本發明之較佳組成物,可列舉如下組成物:上述成分(b)為倍他米松丁酸酯丙酸酯,上述成分(c)係選自肉豆蔻酸辛基十二烷基酯及油酸油酯,其含有率為1.5~4重量%,上述成分(d)係選自液態石蠟及角鯊烷,其含有率為2~15重量%,且含有80重量%以上之凡士林,上述成分(c)與(d)之重量比為1:1.3~4.5。
又,作為本發明之尤佳組成物,可列舉如下組成物:上述成分(b)為倍他米松丁酸酯丙酸酯,上述成分(c)為1.5~2.5重量%之肉豆蔻酸辛基十二烷基酯,上述成分(d)為2.5~5重量%之液態石蠟,且含有90重量%以上之凡士林,上述成分(c)與(d)之重量比為1:1.3~2。
本發明之皮膚用組成物藉由將低極性酯油與非極性液狀溶劑併用,可穩定地保持維生素D3化合物(馬沙骨化醇)與皮質類固醇(倍他米松或其酯)兩者,且各成分可達成適當之經皮吸收性。
圖1係表示馬沙骨化醇(OCT)之經皮吸收性之圖表。
圖2係表示倍他米松丁酸酯丙酸酯(BBP)之經皮吸收性之圖表。
圖3係表示向尋常性乾癬患者分別投予本發明之組成物、含OCT製劑及含BBP製劑時之PSI合計評分的經時推移之圖表。
本發明所使用之馬沙骨化醇(a)為活性型維生素D3衍生物,具有以下之結構式與化學名。已知馬沙骨化醇之穩定性低於專利文獻1之實施例所使用之卡泊三醇,但本發明之組成物具有優異之馬沙骨化醇的穩定性。
本發明之組成物中之馬沙骨化醇(a)之含有率較佳為0.0005~0.02重量%,更佳為0.001~0.01重量%,尤佳為0.002~0.005重量%。
本發明所使用之皮質類固醇(b)為倍他米松或其於藥學上可容許之酯。本發明之組成物中之皮質類固醇(b)之含有率較佳為0.01~0.5重量%,更佳為0.02~0.25重量%,尤佳為0.03~0.1重量%。又,本發明之組成物所含之皮質類固醇(b)可為一種,亦可為兩種以上,更佳為一種。
作為上述倍他米松之酯之例,可列舉:倍他米松丁酸酯丙酸
酯、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸酯等。尤佳之皮質類固醇為具有下述結構式與化學名之倍他米松丁酸酯丙酸酯。
本發明之低極性酯油(c)於常溫(25℃)為液狀,且具有
0.07以上,未達0.20(更佳為0.16以下,尤佳為0.10以下)之IOB(Inorganic/Organic Balance,無機性有機性比)值。IOB值係表示有機化合物之極性之程度的指標,IOB值越低則極性越低。IOB值係以IOB值=無機性值/有機性值之式表示,其計算方法記載於「有機概念圖-基礎與應用-」(作者:甲田善生,三共出版1984年發行)等中。
構成本發明之低極性酯油(c)之脂肪族羧酸與脂肪族醇可
為直鏈亦可為支鏈,可為飽和亦可為不飽和。作為低極性酯油之例,可列舉下表中記載之脂肪酸酯。
本發明之更佳之低極性酯油(c)為具有0.10以下之IOB值之酯油。作為該酯油之例,可列舉由C12~C20(尤其是C14~C18)之脂肪族羧酸與C14~C24(尤其是C16~C20)之脂肪族醇構成的酯油,尤其是肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬脂酸己基癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯及硬脂酸硬脂酯。
尤佳之低極性酯油(c)為肉豆蔻酸辛基十二烷基酯與油酸由酯。
低極性酯油(c)之含有率較佳為1.5~4重量%,更佳為1.5~3.5重量%,尤佳為2~3重量%。又,本發明之組成物所含之低極性酯油可為一種,亦可為兩種以上,更佳為一種。
作為本發明之非極性液狀溶劑(d)之例,可列舉:液態石蠟、角鯊烷。非極性液狀溶劑之含有率之下限較佳為2重量%,更佳為2.5
重量%,尤佳為3重量%。又,上限較佳為15重量%,更佳為13重量%,尤佳為12重量%,進而較佳為5重量%。該等上限與下限可任意組合,更佳之範圍為2.5~13重量%(尤其是5重量%以下),尤佳之範圍為3~12重量%(尤其是5重量%以下)。本發明之組成物所含之非極性液狀溶劑(d)可為一種,亦可為兩種以上,更佳為一種。
本發明之皮膚用組成物較佳為含有多於上述低極性酯油(c)
之上述非極性液狀溶劑(d)。更具體而言,(c)與(d)之重量比更佳為(c):(d)=1:1.3~4.5,尤佳為1:1.3~4,進而較佳為1:1.3~2。最佳比率為1:1.5附近(1:1.4~1.6)。
又,本發明之皮膚用組成物較佳為含有常溫(25℃)下為固
形或半固形之烴油作為基劑成分。作為上述烴油之例,可列舉:凡士林(尤其是白凡士林)、石蠟及凝膠化烴。尤佳之烴油為凡士林(尤其是白凡士林)。該烴油之含有率較佳為80~96重量%,更佳為84~95.5重量%,尤佳為90~95重量%。
本發明之皮膚用組成物由於為非水性組成物,故而實質上不
含水。所謂實質上不含水,意指於製造步驟中不刻意地添加水。因此,本發明之組成物之含水率通常未達1重量%(更佳為未達0.5重量%,尤佳為0重量%)。
作為本發明之皮膚用組成物之較佳劑型,可列舉軟膏。本發明之皮膚用組成物之塗抹次數、塗抹量等只要根據有效成分之濃度、或患者之年齡、體重、出現症狀之皮膚之範圍、症狀之程度而適當調節即可。通常只要對出現症狀之皮膚,於馬沙骨化醇不超過250μg(以25μg/g
製劑計為10g)及皮質類固醇不超過5mg(以0.5mg/g製劑計為10g)之範圍內1天1次塗抹適量(薄薄地被覆患部之程度之量)即可。
作為本發明之皮膚用組成物之較佳例,可列舉如下非水性組
成物:含有低極性酯油(c)1.5~4重量%(更佳為1.5~3.5重量%,尤佳為2~3重量%)、非極性液狀溶劑(d)2~15重量%(更佳為2.5~13重量%,尤佳為3~12重量%),且上述(c)與(d)之重量比為1:1.3~4.5(更佳為1.5~4)。又,作為上述(c),尤佳為IOB值為0.1以下者。
作為本發明之皮膚用組成物之尤佳例,可列舉如下非水性組成物:其含有
(a)馬沙骨化醇
(b)倍他米松丁酸酯丙酸酯、
(c)1.5~4重量%(更佳為1.5~3.5重量%)之選自肉豆蔻酸辛基十二烷基酯及油酸油酯中之低極性酯油、
(d)2~15重量%(更佳為2.5~13重量%)之選自由液態石蠟及角鯊烷組成之群中之非極性液狀溶劑、及80重量%以上之凡士林(較佳為白凡士林),且上述(c)與(d)之重量比為1:1.3~4.5(更佳為1:1.5~4)。
又,作為本發明之皮膚用組成物之更佳例,可列舉如下非水性組成物:其含有
(a)馬沙骨化醇
(b)倍他米松丁酸酯丙酸酯、
(c)1.5~2.5重量%(更佳為1.8~2.2重量%)之肉豆蔻酸辛基十二烷
基酯、
(d)2.5~5重量%(更佳為2.5~4重量%)之液態石蠟、及90重量%以上之凡士林(較佳為白凡士林),且上述(c)與(d)之重量比為1:1.3~2(更佳為1:1.4~1.6)。
本發明之皮膚用組成物亦可含有有效成分之溶解助劑。作為溶解助劑,可列舉:無水乙醇、甲醇、異丙醇、甲基乙基酮等。溶解助劑之含有率通常可為0.02~1重量%。
又,本發明之皮膚用組成物可含有皮膚用外用劑通常使用之其他添加劑。作為上述添加劑之例,可列舉:抗氧化劑(抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、生育酚乙酸酯等)、穩定化劑(乙二胺四乙酸鈉、1-薄荷腦等)、保存劑(對羥基苯甲酸酯等)、著色劑(氧化鈦等)等。
溶解助劑或其他添加劑之總量較佳為5重量%以下,更佳為3重量%以下,尤佳為2重量%以下。
再者,先前之段落中記載有本發明之組成物中可使用之必須成分及任意成分之化合物名,本發明之組成物含有將該等任意加以組合所得之組成物,且亦含有將關於必須成分及任意成分所記載之重量%或重量比任意加以組合所得之組成物。又,於記載有多個數值範圍之情形時,各數值範圍之上限值或下限值亦可任意進行組合。
以下,藉由實施例更具體地說明本發明,但本發明並不限定於實施例。
以開發維生素D3化合物及皮質類固醇之經皮吸收性與單獨含有各成分
之現有製品(以下稱為單劑製品)為同等程度之皮膚用組成物為目的,而製備組成物。其原因在於,單劑製品長期用於臨床現場,其有效性及安全性已得到確認。因此,摻和有兩有效成分之組成物若具有與各單劑製品為同等程度之有效成分之吸收性,則可期待超越單劑製品之有效性。進而,於非臨床試驗中明瞭兩有效成分之間不存在毒性之相互作用,因此認為只要兩有效成分各自之吸收性與單劑製品為同等程度,則可保證與單劑製品相同之臨床使用上的安全性。相對於此,若兩有效成分各自之吸收性低於單劑製品,則無法保證與單劑製品相同之有效性。另一方面,若兩有效成分各自之吸收性高於單劑製品,則無法保證組成物之安全性。
因此,針對含有維生素D3化合物(馬沙骨化醇,以下稱為
OCT)及皮質類固醇(倍他米松丁酸酯丙酸酯,以稱下為BBP)兩者之製劑,以使各有效成分之經皮吸收性與使用單獨含有各成分之已批准製品(Oxarol軟膏及Antebate軟膏)之情形時為同等程度為目標進行製劑設計。
Oxarol軟膏中OCT以溶解狀態存在,Antebate軟膏中BBP以分散狀態存在,因此進行實驗以發現分別可以溶解型、分散型含有OCT及BBP之溶劑,但使用單一溶劑難以實現所需之組成物。經過研究,結果成功藉由使用非極性(IOB=0)之液狀溶劑與低極性(0.07≦IOB<0.2)之酯油而獲得所需之組成物。
將本發明之組成物之例(No.1及No.2)示於表2。再者,
No.3係含有中鏈脂肪酸甘油三酯(IOB值高於0.2之中極性酯油)代替本發明之低極性酯油的比較組成物,No.4係不含低極性酯油之比較組成物。各組成物之劑型均為軟膏。OCT與BBP之溶解型、分散型可藉由顯微鏡觀察
進行確認。
以下,揭示表2之各組成物之製備順序。
(組成物No.1)使OCT溶解於無水乙醇後,將該溶液添加於肉豆蔻酸辛基十二烷基酯中加以混合。又,將BBP添加於液態石蠟中加以混合。將該等OCT混合物及BBP混合物添加至另行於70℃熔融之白凡士林中,一面攪拌一面冷卻至室溫。
(組成物No.2)將液態石蠟換為角鯊烷,除此以外,依據組成物No.1
進行製造。
(組成物No.3)使OCT溶解於無水乙醇後,將該溶液及BBP添加於中鏈脂肪酸甘油三酯中加以混合。將上述混合物添加至另行於70℃熔融之白凡士林中,一面攪拌一面冷卻至室溫。
(組成物No.4)將中鏈脂肪酸甘油三酯換為液態石蠟,除此以外,依據組成物No.3進行製造。
表2所示之穩定性(各有效成分於保管後之殘存率)係藉由
以下之試驗而確認。
對No.1~No.4之組成物進行加速條件下之有效成分(a)及(b)之穩定性試驗。測量將組成物於設定為40℃、75%RH之恆溫恆濕器中保管一定時間後有效成分(a)及(b)的含量。
為了測量有效成分(a),於各試樣約0.5g中添加己烷溶液(3-第三丁基-4-羥基苯甲醚之己烷溶液)、乙腈及內標準溶液,進行振搖混合,分取乙腈層。於室溫下減壓蒸餾去除溶劑後,於乾固物中添加己烷:1-丁醇(19:1)混合液進行溶解而製成試樣溶液。藉由高效液相層析法(管柱:TSKgel OH-120(Tosoh股份有限公司製造),檢測波長:265nm,流動相:己烷:1-丁醇:乙酸(100)=19:1:1之混合液),測量各試樣溶液中所含之有效成分(a)之量,求出相對於初期值之殘存率(%)。
又,為了測量有效成分(b),於各組成物約1g中添加四氫呋喃、乙腈及內標準溶液,進行振搖混合,利用薄膜過濾器過濾該液而製成試樣溶液。藉由高效液相層析法(管柱:XBridge C18(Nippon Waters股份有限公司製
造),檢測波長:240nm,流動相:水:乙腈:四氫呋喃=13:6:2之混合液),測量各試樣溶液中所含之有效成分(b)之量,求出相對於初期值之殘存率(%)。
由表2得知,本發明之組成物No.1及No.2即便於40℃保存
26週(約6個月)之情形時,各有效成分之殘存率亦高。相對於此,不含低極性酯油之No.4之比較組成物於OCT之穩定性方面差。
進行實施例1所製造之No.1~No.4之組成物的經皮吸收性試驗,與單獨含有OCT之市售品(Oxarol軟膏:含有0.0025重量%之OCT),及單獨含有BBP之市售品(Antebate軟膏:含有0.05重量%之BBP)之經皮吸收性進行比較。
於麻醉下將塑膠製框(4cm2)固定於無毛小鼠。於框內經皮投予試樣20mg後,將框用黏著性繃帶加以固定。經過1、4及8小時後,於麻醉下用浸有70%乙醇之棉花擦拭投予部之皮膚表面。將無毛小鼠放血致死後,採集投予部之皮膚。將所採集之皮膚於乙腈中實現均質化後,採集液相。
使液相干固後,溶解於再溶解溶劑中,而製成試樣溶液。對其藉由液相層析/串聯式質譜(LC/MS/MS)法進行測量,計算皮膚中OCT及BBP濃度。
測量條件如下所述。
將上述經皮吸收性試驗之結果示於表4及圖1、2。進而,針對組成物No.1~4,評價OCT與BBP兩者之經皮吸收性是否與Oxarol軟膏及Antebate軟膏為同等程度。具體而言,將於各測量時刻(1小時、4小時、8小時)時OCT與BBP之皮膚中濃度分別處於使用Oxarol軟膏之情形時OCT的皮膚中濃度,及使用Antebate軟膏之情形時BBP的皮膚中濃度之±20%以內的情況評價為同等程度。又表4中之(1)及(2)之*表示測量值未進入±20%以內。又,表4中之(3)之○表示各有效成分之經皮吸收性
可評價為與各單劑製品為同等程度之組成物,×表示無法評價為同等程度之組成物。
如表4所示,本發明之組成物No.1與No.2的各有效成分之
經皮吸收性與各單劑製品之經皮吸收性為同等程度。相對於此,含有中極性之中鏈脂肪酸甘油三酯之No.3的比較組成物及不含低極性酯油之No.4的比較組成物之經皮吸收性與各單劑製品並非同等程度。
製備表5所示之組成物(軟膏)。表中之No.5及No.6的組成物為本發明之組成物,No.7為使用專利文獻1之實施例中所使用之聚氧丙烯-15-硬脂醚(PPG-15硬脂醚)代替低極性酯油的比較組成物。
組成物No.5係依據組成物No.1而製造,關於組成物No.6及No.7,除了將肉豆蔻酸辛基十二烷基酯換為油酸油酯或PPG-15硬脂醚以外,依據組成物No.1而製造。
又,針對No.5~No.7之組成物,藉由以下方法確認OCT及BBP之穩定性(保管後之殘存率)。
測量將組成物於設定為50℃之恆溫恆濕器中保管8週後的有效成分(a)及(b)之含量。
為了測量有效成分(a)及(b),於各試樣約0.5g中添加己烷溶液(3-第三丁基-4-羥基苯甲醚之己烷溶液)、乙腈及內標準溶液,進行振搖混合,分取乙腈層。於室溫下減壓蒸餾去除溶劑後,於乾固物中添加己烷:1-丁醇(19:1)混合液進行溶解而製成試樣溶液。藉由高效液相層析法(管柱:TSKgel OH-120(Tosoh股份有限公司製造),檢測波長:265nm,流動相:己烷:1-丁醇:乙酸(100)=19:1:1之混合液),測量各試樣溶液中所含之有效成分(a)及(b)之量,求出相對於初期值之殘存率(%)。
由表5得知,本發明之組成物No.5及No.6即便於50℃之嚴
酷溫度下保存8週後,各有效成分之殘存率亦高,比較組成物No.7於OCT之殘存率方面低。
根據上述實施例之結果得知,於含有馬沙骨化醇與倍他米松
系類固醇作為有效成分之組成物中,藉由併用低極性酯油與非極性液狀溶劑,可提供各有效成分之穩定性優異,且各有效成分之經皮吸收性與單劑製品為同等程度之皮膚用組成物。
以尋常性乾癬患者為對象,將本發明之上述組成物No.5(含有0.0025%OCT及0.05%BBP之軟膏;以下稱為No.5軟膏)之有效性與單獨含
有OCT之軟膏(0.0025%OCT;以下稱為OCT軟膏)之有效性及單獨含有BBP之軟膏(0.05%BBP;以下稱為BBP軟膏)之有效性進行比較。
將臨床試驗實施計劃之概要示於表6,將經過4週之臨床試驗所得之PSI(Psoriasis Severity Index:將乾癬病變之皮膚所見(紅斑、浸潤/肥厚、鱗屑)之重症度進行評分化之評價指標)之經時推移示於圖3。再者,1天投予2次OCT軟膏之原因在於OCT軟膏之批准用法為「通常1天2次」。
另一方面,BBP軟膏之批准用法為「1天1~數次」,但報告有BBP被分類之非常強效(very strong)級的類固醇,以1天1次投予與1天2次投予於有效性方面無大幅差異,及就減小類固醇之副作用之觀點而言,類固醇之投予量宜少,據此,BBP軟膏之投予次數設為1天1次。同樣地,No.5軟膏之投予次數亦設為1天1次。
由圖3得知,本發明之組成物(No.5軟膏)自投予1週後
起表現出大於兩單劑製品(BBP軟膏、OCT軟膏)之改善效果,4週後之PSI合計評分中,本發明之組成物表現出優於兩單劑製品之有效性。又,No.5軟膏群中出現之主要不良反應為鼻咽炎及血液中皮質醇減少,但均為輕
度,出現率與兩單劑製品相比未見較大差異,可認為本發明之組成物之安全性與兩單劑製品為同等程度。
本發明之皮膚用組成物由於可穩定地保持化學性質不同之馬沙骨化醇與倍他米松系類固醇兩者,且兩有效成分之經皮吸收性處於適當之範圍內,故而即便不使用兩種單獨含有各有效成分之單劑製品,亦可實現優異之藥效。
Claims (9)
- 一種組成物,係皮膚用之非水性組成物,其含有(a)馬沙骨化醇(maxacalcitol)、(b)選自由倍他米松(betamethasone)及其酯組成之群中之至少一種皮質類固醇、(c)IOB值為0.07以上,未達0.20之至少一種低極性酯油、(d)至少一種非極性液狀溶劑。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該低極性酯油(c)之含有率為1.5~4重量%,該非極性液狀溶劑(d)之含有率為2~15重量%,(d)之含有率高於(c)之含有率。
- 如申請專利範圍第1或2項之組成物,其中該低極性酯油(c)係選自由肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬脂酸己基癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯、硬脂酸硬脂酯、油酸癸酯、硬脂酸乙基己酯、癸酸鯨蠟酯、棕櫚酸辛酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸己酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸異丙酯及肉豆蔻酸異丙酯組成之群。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物,其中該低極性酯油(c)係選自由肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬脂酸己基癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸異鯨蠟酯及硬脂酸硬脂酯組成之群。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物,其中非極性液狀溶劑(d)係選自由液態石蠟及角鯊烷組成之群。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物,其進而含有於25℃為 固形或半固形之烴油80重量%以上。
- 如申請專利範圍第6項之組成物,其中該烴油為凡士林。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該成分(b)為倍他米松丁酸酯丙酸酯(betamethasone butyrate propionate ester),該成分(c)係選自肉豆蔻酸辛基十二烷基酯及油酸油酯,其含有率為1.5~4重量%,該成分(d)係選自液態石蠟及角鯊烷,其含有率為2~15重量%,且含有80重量%以上之凡士林,該成分(c)與(d)之重量比為1:1.3~4.5。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中,該成分(b)為倍他米松丁酸酯丙酸酯,該成分(c)為1.5~2.5重量%之肉豆蔻酸辛基十二烷基酯,該成分(d)為2.5~5重量%之液態石蠟,且含有90重量%以上之凡士林,該成分(c)與(d)之重量比為1:1.3~2。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015083292 | 2015-04-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201636025A true TW201636025A (zh) | 2016-10-16 |
Family
ID=57125767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104115702A TW201636025A (zh) | 2015-04-15 | 2015-05-18 | 皮膚用之醫藥組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180280293A1 (zh) |
EP (1) | EP3284468A4 (zh) |
JP (1) | JP6786252B2 (zh) |
KR (1) | KR20170137117A (zh) |
CN (1) | CN107530362A (zh) |
AU (1) | AU2015391330A1 (zh) |
BR (1) | BR112017022015A2 (zh) |
CA (1) | CA2982424A1 (zh) |
MX (1) | MX2017013017A (zh) |
PH (1) | PH12017501787A1 (zh) |
RU (1) | RU2017135118A (zh) |
SG (1) | SG11201708197QA (zh) |
TW (1) | TW201636025A (zh) |
WO (1) | WO2016166913A1 (zh) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3146969B1 (en) * | 1999-04-23 | 2018-06-20 | Leo Pharma A/S | Ointment for the topical treatment of psoriasis |
US20060025388A1 (en) * | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
BRPI0114927B8 (pt) * | 2000-10-27 | 2021-05-25 | Leo Pharma As | composição de gel farmacêutica não aquosa para aplicação na pele, e, uso de uma composição |
CA2567636A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Galderma S.A. | Composition for the treatment of psoriasis comprising a silicone agent, a corticosteroid and vitamin d or a derivative thereof |
KR20080016612A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-02-21 | 갈데르마 소시에떼아노님 | 약물, 필름형성 실리콘 및 하나 이상의 휘발성 용매를포함하는 국소조성물을 기초로 하는 피부를 통한 약물의조절된 방출 |
JP4060347B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2008-03-12 | 中外製薬株式会社 | 22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を含有する水中油型乳剤性ローション剤 |
US20080260655A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
JP5712010B2 (ja) * | 2010-03-24 | 2015-05-07 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ビタミンd類が安定化された化粧用又は医薬用外用組成物 |
AU2011264198B2 (en) * | 2010-06-11 | 2015-04-09 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical spray composition comprising a vitamin D analogue and a corticosteroid |
JP2014508796A (ja) * | 2011-03-24 | 2014-04-10 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 脂質ナノ粒子とコルチコステロイドまたはビタミンd誘導体とを含む組成物 |
EP2796149A4 (en) * | 2011-12-21 | 2015-07-15 | Maruho Kk | SKIN COMPOSITION CONTAINING SILICONE BASE |
WO2014006202A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Leo Pharma A/S | A topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin |
-
2015
- 2015-05-18 TW TW104115702A patent/TW201636025A/zh unknown
- 2015-11-17 MX MX2017013017A patent/MX2017013017A/es unknown
- 2015-11-17 BR BR112017022015A patent/BR112017022015A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-17 CA CA2982424A patent/CA2982424A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-17 RU RU2017135118A patent/RU2017135118A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-11-17 AU AU2015391330A patent/AU2015391330A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-17 CN CN201580078784.2A patent/CN107530362A/zh active Pending
- 2015-11-17 EP EP15889247.1A patent/EP3284468A4/en not_active Withdrawn
- 2015-11-17 US US15/566,534 patent/US20180280293A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-17 KR KR1020177030398A patent/KR20170137117A/ko unknown
- 2015-11-17 WO PCT/JP2015/082186 patent/WO2016166913A1/ja active Application Filing
- 2015-11-17 SG SG11201708197QA patent/SG11201708197QA/en unknown
-
2016
- 2016-04-15 JP JP2016082133A patent/JP6786252B2/ja active Active
-
2017
- 2017-09-28 PH PH12017501787A patent/PH12017501787A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2017013017A (es) | 2018-03-15 |
WO2016166913A1 (ja) | 2016-10-20 |
CN107530362A (zh) | 2018-01-02 |
EP3284468A4 (en) | 2018-10-03 |
JP2016204371A (ja) | 2016-12-08 |
KR20170137117A (ko) | 2017-12-12 |
EP3284468A1 (en) | 2018-02-21 |
PH12017501787A1 (en) | 2018-04-23 |
JP6786252B2 (ja) | 2020-11-18 |
SG11201708197QA (en) | 2017-11-29 |
RU2017135118A (ru) | 2019-05-15 |
US20180280293A1 (en) | 2018-10-04 |
AU2015391330A1 (en) | 2017-10-19 |
BR112017022015A2 (pt) | 2018-07-03 |
CA2982424A1 (en) | 2016-10-20 |
RU2017135118A3 (zh) | 2019-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU744712B2 (en) | Activated vitamin D3 emulsion-type lotions | |
RU2448713C2 (ru) | Композиция в форме мази, содержащая производное витамина d | |
JP5079689B2 (ja) | 油性軟膏と可溶化された形態のビタミンdまたはその誘導体とを含む薬剤組成物 | |
RU2384337C2 (ru) | Композиция в форме аэрозоля, включающая комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола, спиртовую фазу и масляную фазу | |
RU2690659C2 (ru) | Композиции для местного применения, содержащие кортикостероид | |
JP3045179B2 (ja) | 1α,24−(OH)▲下2▼−V.D▲下3▼乳剤性組成物 | |
AU2005261569A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an ointment and two solubilized active principles | |
WO2022160970A1 (zh) | 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液 | |
EP1867322B1 (en) | Topical composition for the treatment of psoriasis | |
JPH0459292B2 (zh) | ||
CN106344589B (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物 | |
JP2015503573A (ja) | ベキサロテンおよびコルチコステロイドを含む局所用医薬組成物 | |
EP0453603B1 (de) | Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung | |
JP2011521934A (ja) | 可溶化フェノール誘導体を含むワセリンフリーかつエラストマーフリーの無水組成物の形態の新規な脱色素沈着組成物 | |
JP5965187B2 (ja) | 油性軟膏剤 | |
TW201636025A (zh) | 皮膚用之醫藥組成物 | |
JP2016023170A (ja) | 外用組成物 | |
KR101755407B1 (ko) | 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
JP5897299B2 (ja) | ローション剤 | |
JP2011521935A (ja) | 可溶化フェノール誘導体を含む新規な無水脱色素沈着組成物 | |
JPWO2006085655A1 (ja) | 軟膏剤 | |
JP5722364B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP4101464B2 (ja) | 抗炎症軟膏剤 | |
KR101641372B1 (ko) | 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물 | |
KR20240090866A (ko) | 듀크라바시티닙의 국소 제제 |