JP4101464B2 - 抗炎症軟膏剤 - Google Patents
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Description
本発明は医薬製剤、詳しくは抗炎症軟膏剤、さらに詳しくは品質に優れたフランカルボン酸モメタゾンを含有する軟膏剤に関する。
背景技術
フランカルボン酸モメタゾンは抗炎症作用などを有する化合物で特開昭57−146800号公報に開示されている。またその優れた局所抗炎症作用から、現在では外用の医薬品として上市されている。
一般に医薬品を外用剤として製剤化する場合、外用液剤、ローション剤、貼付剤など種々の剤形を選択しうるが、軟膏剤は古くから知られた剤形で、適度な稠度を持ち、種々の状態の病変皮膚に適用が可能で、様々な面積の患部皮膚に直接塗布できることから汎用される製剤である。
WO95/17196号公報には、フランカルボン酸モメタゾンおよびサリチル酸を含有する乾癬治療のための軟膏剤が開示されている。
また一般に経皮吸収性を向上させる添加剤のひとつとしてN−メチル−2−ピロリドン(以下「NMP」と略記することがある)が知られている。WO91/08733号公報には、経皮吸収促進効果がありなおかつO/Wエマルジョン構造が崩壊しない、フランカルボン酸モメタゾンおよびNMPを含有するクリーム剤、ローション剤が開示されている。
しかし上記公報には、フランカルボン酸モメタゾンの経皮吸収の良い軟膏剤、さらに詳しく述べるとNMPを含有するフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤は開示されていない。
発明の開示
上記事情を鑑み、フランカルボン酸モメタゾンのNMPを含む軟膏剤の製剤化を予備検討したが、フランカルボン酸モメタゾンの安定性が損われ、有効成分であるフランカルボン酸モメタゾンの含量が経時的に低下した。NMPを含むフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤は、その含量低下などが主な原因で製剤化困難と考えられた。
このことからNMPを軟膏剤の添加成分から除くことが考えられるが、それは経皮吸収性の低下につながる。すなわちNMPを軟膏剤の添加成分から除くと、新たな経皮吸収促進剤の探索や、経皮吸収の良い新たな基剤組成の設定が必要であり、多大なる労力を要する。
本発明者らは、フランカルボン酸モメタゾンをNMP含有の軟膏剤化するにあたり問題点を解決するため種々の添加剤を検討した結果、抗酸化剤を添加すること、好ましくはさらに追加して酸を添加することにより、保存安定性や経皮吸収性が良い等の品質の優れたフランカルボン酸モメタゾン軟膏剤が得られ、本発明を完成した。
本発明の軟膏剤とは、第13改正日本薬局方(以下「局方」と略記することがある)製剤総則に記載された軟膏剤および眼軟膏剤を指す。
また本発明の油脂性軟膏剤とは、軟膏剤の中でも乳剤性軟膏剤、水溶性軟膏剤やゲル性軟膏剤などを除いた軟膏剤を指し、活性成分を油脂性基剤に分散、溶解した軟膏剤または活性成分を溶解した溶液を油脂性基剤に分散した軟膏剤を指す。
本発明で使用するフランカルボン酸モメタゾンは公知の方法(例えば特開昭57−146800号公報)で合成された任意の状態のフランカルボン酸モメタゾンであり得、結晶、非晶質、水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物などいずれの状態であってもよい。また粉砕などにより微粉化されたフランカルボン酸モメタゾンを用いることが、より好ましい。
本発明で使用するNMPは、医薬品添加物規格1998(以下「薬添規」と略記することがある)や医薬部外品原料規格(以下「外原規」と略記することがある)に収載されているNMPを使用すれば良い。
本発明で使用する抗酸化剤は、酸化を防止させる化合物であれば良いが、例えば医薬品添加物事典追補1995(薬事日報社)148頁に記載されている抗酸化剤を使用すれば良い。この中で好ましくは、ジブチルヒドロキシトルエン(以下「BHT」と略記することがある)、アルファチオグリセリン、ブチルヒドロキシアニソール(以下「BHA」と略記することがある)、ビタミンC、ビタミンE、没食子酸プロピルから選ばれる少なくとも1種を使用するのが良い。より好ましくはBHTおよび/またはアルファチオグリセリンを使用すると、長期保存時の着色変化がなく、さらに良い。
本発明で使用するBHTは、薬添規、第6版食品添加物公定書(以下「食添」と略記することがある)や化粧品原料基準第2版(以下「粧原基」と略記することがある)に収載されているBHTを使用すれば良い。
本発明で使用するアルファチオグリセリンは、医薬品添加物事典(薬事日報社1994年発行)157頁に記載されているアルファチオグリセリンを使用すれば良い。
本発明で使用するBHAは、薬添規や粧原基に収載されているBHAを使用すれば良い。
本発明で使用するビタミンCは、局方に収載されているアスコルビン酸、食添に収載されているL−アスコルビン酸などを使用すれば良い。
本発明で使用するビタミンEは、局方や食添に収載されているトコフェロール、薬添規や外添規に収載されているd−δ−トコフェロールなどを使用すれば良い。
本発明で使用する没食子酸プロピルは、薬添規や食添に収載されている没食子酸プロピルを使用すれば良い。
本発明で使用する酸は、プロトンを供与できる化合物であれば良いが、例えばリン酸、クエン酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸などが挙げられる。この中で好ましくは、リン酸および/またはクエン酸を使用するのが良い。
本発明で使用するリン酸は、薬添規や食添に収載されているリン酸を使用すれば良い。
本発明で使用するクエン酸は、局方や薬添規に収載されているクエン酸を使用すれば良い。
本発明のフランカルボン酸モメタゾンの添加量は、適用疾患の種類や投与方法(投与の回数や間隔等)などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して0.001〜0.5(W/W)%、より好ましくは0.01〜0.25(W/W)%である。
本発明のNMPの添加量は、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの濃度(製剤中の添加量)などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して1〜12(W/W)%、より好ましくは2〜10(W/W)%である。
本発明の抗酸化剤の添加量は、抗酸化剤の種類および生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの濃度(製剤中の添加量)などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して0.01〜1(W/W)%、より好ましくは0.1〜0.5(W/W)%である。
本発明の酸の添加量は、酸の種類および抗酸化剤の種類や濃度(製剤中の添加量)などの要因により異なるが、好ましくは製剤全量に対して0.001〜1(W/W)%、より好ましくは0.005〜0.5(W/W)%である。
本発明の軟膏剤は、当業者には周知の軟膏基剤を加えても良い。例えばワセリン(例えば白色ワセリンや黄色ワセリンなど)、パラフィン(例えば流動パラフィンなど)、プラスチベース、ラノリン、動植物油、天然ワックス、ろう(例えばサラシミツロウなど)などの油脂性基剤などを加えても良い。
また本発明の軟膏剤は、当業者には周知の界面活性剤を加えても良い。ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコールなどの界面活性剤がその例として挙げられる。
本発明の目的を損わない範囲で、NMP以外の他の溶媒を加えることもできる。例えば炭酸プロピレンや水を加えても良い。
本発明の軟膏剤は、上記した添加剤のみならず、その他に薬剤学的に許容される種々の添加剤を、本発明の目的を損なわない範囲で加えても良い。例えばパラベン類など保存剤等を加えても差し支えない。
本発明の軟膏剤を製造するには、当業者に周知の方法で軟膏剤を調製すれば良い。例えば溶融法で製造する場合、油脂性基剤および界面活性剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の医薬品を少量の溶媒または前記の溶解した基剤溶液に溶かし、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる方法で軟膏剤を調製すれば良い。
発明を実施するための最良の形態
本発明の好適な態様は、(1):フランカルボン酸モメタゾン、NMPおよび抗酸化剤を含有する軟膏剤。
(2):(1)において抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、アルファチオグリセリン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンC、ビタミンEおよび没食子酸プロピルからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物である軟膏剤。
(3):(1)において、抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンおよび/またはアルファチオグリセリンである軟膏剤。
(4):(1)においてNMPを、製剤全量に対して1〜12(W/W)%含有する軟膏剤。
(5):(1)において抗酸化剤を、製剤全量に対して0.01〜1(W/W)%含有する軟膏剤。
(6):(1)において、さらに酸を含有する軟膏剤。
(7):(6)において、酸がリン酸および/またはクエン酸である軟膏剤。
(8):(6)において、酸を製剤全量に対して0.001〜1(W/W)%を含有する軟膏剤。
(9):(1)〜(8)の油脂性軟膏剤、である。
実施例
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。
実施例1〜3
(軟膏剤調製法)
表1、表3、表4、表6に記載した処方で、実施例1−1〜1−5、実施例2−1〜2−5、実施例3−1〜3−6および比較例1、2の軟膏剤を調製した。実施例3−1の処方の軟膏剤の調製法を下記に示す。他の実施例や比較例も、処方に応じた添加物量の増減あるいは削除をして、実質的に同様に調製した。
(実施例3−1軟膏剤調製法)
調製に用いた原料を挙げる。NMPは薬添規適合品を、BHTは薬添規適合品を、リン酸は薬添規適合品を、ワセリンは局方に収載されている白色ワセリンを、流動パラフィンは局方適合品を、ソルビタン脂肪酸エステルは日光ケミカル社SS−15を用いた。またフランカルボン酸モメタゾンは、特開昭57−164800の実施例14によって開示されている方法で作製し、粉砕した原末を用いた。
ワセリン84.55g、流動パラフィン5gおよびソルビタン脂肪酸エステル4gを容器に投入し、攪拌しなから80℃に加熱した。一様に溶解したことを目視確認した後、温度を60℃に下げた。この液を「油性基剤溶液」とする。
室温において、別容器にNMP6g、BHT0.25gおよびリン酸0.1g投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン0.1gを加え溶解させた。この液を「生薬混合溶液」とする。
油性基剤溶液に生薬混合溶液を投入し、減圧下で攪拌し、全質均等な溶液状または半固形状となるまで練り合わせた。練り合わせ(練合)を続け温度を徐々に下げ、30℃となったとき容器から取り出し、軟膏剤100gを得た。
(軟膏剤加速安定性試験)
得られた実施例1−1〜1−5、実施例3−1〜3−6および比較例1の軟膏剤について加速安定性試験を行った。容量5g用のポリエチレン内装金属チューブに調製直後の軟膏剤4.8〜5.2gを充填して、40℃条件下または40℃相対湿度75%条件下で所定期間保存した。保存後の含量は、チューブから軟膏剤を押出して所定量のヘキサンで溶解後、所定量の90%メタノールで含有しているフランカルボン酸モメタゾンを抽出し、HPLC法で測定した。その結果を表2に示す。
表2から明らかなように、本発明の抗酸化剤を添加することにより、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンが安定化された。この中でBHTを添加した軟膏剤が着色変化がなく、外観も優れていた。また表5から明らかなように、本発明の抗酸化剤およびさらに酸を添加することにより、フランカルボン酸モメタゾンがより安定化された。
(軟膏剤経皮吸収試験方法)
実施例3−1および比較例2の軟膏剤の経皮吸収試験を実施した。ウレタン麻酔下のラットの腹部の体毛をバリカンで剃り、該剃毛皮膚上に実施例3−1および比較例2の軟膏剤を塗布した。塗布面積は9.62平方センチメートル、投与量は軟膏剤300mg(フランカルボン酸モメタゾンとして300μg)とした。塗布部位はガラスセルにより密閉系にした。塗布24時間後、頚静脈から麻酔剤を過剰投与して屠殺し、皮膚上に残存付着している軟膏剤をクロロホルムで洗浄除去後、塗布皮膚を身体から切り取り、該皮膚を裁断して皮肉のフランカルボン酸モメタゾン量をHPLC法で測定した。
表7から明らかなように、本発明の抗酸化剤を添加することにより、生薬であるフランカルボン酸モメタゾンの経皮吸収性に影響はなかった。経皮吸収性が良く、安定な軟膏剤が得られた。
実施例4
(軟膏剤調整法)
表8に記載した処方で、実施例4−1〜4−3の軟膏剤を調整した。
調製に用いた原料を挙げる。NMPは薬添規適合品を、精製水は局方適合品を、炭酸プロピレンは薬添規適合品を、BHTは薬添規適合品を、リン酸は薬添規適合品を、グリセリン脂肪酸エステルは日光ケミカル社テトラグリン3−Sを、モノステアリン酸プロピレングリコールは日光ケミカル社PMS−1Cを、流動パラフィンは局方適合品を、サラシミツロウは局方適合品を、ワセリンは局方に収載されている白色ワセリンを用いた。またフランカルボン酸モメタゾンは、特開昭57−164800の実施例14によって開示されている方法で作製し、粉砕した原末を用いた。
実施例4−1の軟膏剤を作製するにあたり、実施例4−1の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン84.14g、流動パラフィン5gおよびグリセリン脂肪酸エステル4gを容器に投入し、攪拌しながら80℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を60℃に下げた。
実施例4−1の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にNMP6g、BHT0.25g、リン酸0.01gおよび精製水0.5gを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン0.1gを加え溶解させた。
同様に、実施例4−2の軟膏剤を作製するにあたり、実施例4−2の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン84.14g、サラシミツロウ5gおよびモノステアリン酸プロピレングリコール4gを容器に投入し、攪拌しながら80℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を60℃に下げた。
実施例4−2の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にNMP6g、BHT0.25g、リン酸0.01gおよび精製水0.5gを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン0.1gを加え溶解させた。
同様に、実施例4−3の軟膏剤を作製するにあたり、実施例4−3の油性基剤溶液を以下のように作製した。ワセリン85.14g、流動パラフィン5gおよびグリセリン脂肪酸エステル4gを容器に投入し、攪拌しながら80℃に加熱して一様に溶解したことを目視確認したのちに、温度を60℃に下げた。
実施例4−3の生薬混合溶液を以下のように作製した。室温において、別容器にNMP2g、BHT0.25g、リン酸0.01g、精製水0.5gおよび炭酸プロピレン3gを投入し混合、一様に溶解したことを目視確認した後、フランカルボン酸モメタゾン0.1gを加え溶解させた。
上記したそれぞれの油性基剤溶液に生薬混合溶液を投入し、減圧下で攪拌し、全質均等な溶液状または半固形状となるまで練り合わせた。練り合わせ(練合)を続け温度を徐々に下げ、30℃となったとき容器から取り出し、実施例4−1〜4−3の軟膏剤100gを得た。
(軟膏剤加速安定性試験)
得られた実施例4−1〜4−3の軟膏剤について加速安定性試験を行った。方法は前記した方法と同様に行ったが、保存温度、保存期間および含量測定用抽出溶媒を変更した。すなわち、容量5g用のポリエチレン内装金属チューブに調製直後の軟膏剤4.8〜5.2gを充填して、50℃条件下で2週間または60℃条件下で1週間保存した。保存後の含量は、チューブから軟膏剤を押出して、所定量の抽出溶媒で含有しているフランカルボン酸モメタゾンを抽出し、HPLC法で測定した。この抽出溶媒とは、メタノール:水:酢酸=300:150:1(体積比)である。その結果を表9に示す。
表9から明らかなように、本発明の軟膏剤の生薬であるフランカルボン酸モメタゾンが安定化された。
本発明により、湿疹、皮膚炎群、乾癬、薬疹、中毒疹、虫さされや痒疹群などの皮膚の炎症症状の治療や緩和に有益で、皮膚刺激が少なく、保存安定性や経皮吸収性が良い抗炎症軟膏剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明は医薬品、詳しくは外用剤、さらに詳しくは抗炎症軟膏剤の産業分野で利用可能である。
Claims (5)
- フランカルボン酸モメタゾン、N−メチル−2−ピロリドン、抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエンおよび/またはビタミンC、およびリン酸を含有する油脂性軟膏剤。
- 抗酸化剤がジブチルヒドロキシトルエンである請求項1記載の油脂性軟膏剤。
- 製剤全量に対して、N−メチル−2−ピロリドンを1〜12(W/W)%含有する請求項1または2記載の油脂性軟膏剤。
- 製剤全量に対して、抗酸化剤を0.01〜1(W/W)%含有する請求項1〜3のいずれかに記載の油脂性軟膏剤。
- 製剤全量に対して、リン酸を0.001〜1(W/W)%含有する請求項1〜4のいずれかに記載の油脂性軟膏剤。
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