JP2015503573A - ベキサロテンおよびコルチコステロイドを含む局所用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

a) ベキサロテン, b) コルチコステロイドおよびc) 担体またはビヒクルを含む局所用医薬組成物を記載する。該組成物は皮膚障害の処置に有用である。

Description

本発明は、ベキサロテンとコルチコステロイドを含む局所用医薬組成物に関する。これら２つの有効成分の組み合わせにより、顕著な抗乾癬効果が得られ、耐容性が改善する。本発明で提供する組成物は安定であり、皮膚の広い表面面積に容易に適用しうる。本発明はさらに、該組成物の製造方法およびそれらを投与することによる処置方法に関する。

乾癬は、早期角質化を示す表皮増殖、真皮の表面の毛細血管の伸張、拡張および透過性の上昇によって特徴づけられる疾患である。関連して、炎症の徴候を伴う免疫の活性化が見られる。臨床的に活性な病変は、容易に剥離して銀色の外観を示す表面の鱗屑を伴う、赤色の、持ち上がった領域である。典型的に、これらの乾癬プラークは分散しており、境界がしっかり画定しており、正常な外観の皮膚に囲まれている。

殆どの場合、プラークは体の限定された領域、例えば四肢、特に肘および膝および体幹、特に仙椎領域の伸筋表面にのみ見られる。しかし、爪、頭皮または体のしわの間擦性領域および生殖器に見られることはまれなことではない。

臨床過程は最も一般的には、慢性的で、疾患の重症度にはゆらぎがある傾向があり、これは季節変化のような外的要因、ストレスのような内的要因と関連し得るが、他方患者は時には疾患の活性が全くないかまたは低い期間を経験することがある。

現在のところ、利用可能な乾癬の根底的処置は存在しない。体表面の限定された領域にのみ関連する、軽度から中程度の該疾患は主にコルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、サリチル酸およびタール誘導体を単独または組み合わせで含む局所製剤により処置する。市場を先導する製品は、商品名Daivobetで販売されている、カルシポトリオールとジプロピオン酸ベタメタゾンの組み合わせ剤である。これらの処置の何れかに当初よく応答する患者が、時が経つにつれて該処置に対する応答の低下を経験することがある。

乾癬病変が広域である場合、レチノイドを全身的に使用し得る。しかし、レチノイドを含む局所用製剤は、0.05 ％または0.1％タザロテンクリーム剤またはゲル剤である、Zorac（登録商標）１品目しか市販されていない。

したがって、第一選択として現在用いられているレジメンよりも優れた効果を示し、さらに困難または難治性の場合の治療選択肢を増加させる、乾癬の制御のための新規局所処置が必要とされている。

複数の局所用医薬を組み合わせることは、乾癬治療の一般的な方策である。コルチコステロイドとレチノイドを組み合わせることの明らかな利点は、コルチコステロイドがレチノイドの治療有効性を改善し、レチノイドに誘発される皮膚刺激の発症を低下させ得る可能性があるということである。

いくつかの臨床試験により、尋常性乾癬の処置において、タザロテンゲルと併用して、コルチコステロイドを局所使用することの利点が示されている(Green et Sadoff, Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 2002, 6 (2), 95-102)。この文献で報告されている研究では、朝に様々なコルチコステロイド類を、夜にタザロテンゲルを適用している。Dhawanらの報告では、局在性のプラーク型乾癬の患者１０人を、朝は吉草酸ベタメタゾンのフォームで処置し、夜は局所用タザロテンクリーム剤で処置したことが記載されている (Journal of Drugs in Dermatology, 2005, 4 (2), 228-230)。より最近、van de Kerkhof によって、タザロテンと様々な局所用コルチコステロイドとの組み合わせと、タザロテン単独療法が比較され、組み合わせ治療の優位性が示されている(Dermatologic Therapy, 2006, 19, 252-263)。

さらに、いくつかの特許出願により、タザロテンとコルチコステロイドの局所組み合わせが記載されている(CN1478478、CN1528313、WO98/36753またはWO03/030896)。しかし、現在までのところ、乾癬の局所的処置のための、タザロテンまたは他の任意のレチノイドと、コルチコステロイドとの組み合わせ剤で承認されたものは存在していない。これは主に、物理化学的な性質がこれほど異なる２つの有効成分の安定した製剤を得ることが非常に困難であることによる。

ベキサロテンは、Targretin（登録商標） Gelとして、合衆国で慢性Ｔ細胞リンパ腫の処置用に市販されているレチノイドである。これは、レチノイドＸ受容体 (RXR)−特異的リガンドであって、RXR (RXRαおよびRXRγ)には結合するが、レチノイン酸受容体 (RAR)には結合しない。

乾癬での使用に関する一般試験からの初期データがBreneman et alらの論文により公表されており (Breneman D, Sheth P, Berger V, Naini V, Stevens V J Drugs Dermatol. Phase II clinical trial of bexarotene gel 1％ in psoriasis. 2007 May;6(5):501-6)、２４週の処置により、乾癬患者において、初期改善がいくらか見られたことが報告されている。

驚くべきことに、本明細書で示す実験データは、コルチコステロイドとベキサロテンの組み合わせが、コルチコステロイドとカルシポトリオール(Daivobet（登録商標）、対照市販製品) または現在単独療法または併用療法で用いられている他のレチノイド、例えばタザロテンとの組み合わせよりも、大きな抗乾癬作用をもたらすことを示すものである。さらに、本発明の局所用医薬組成物は物理学的および化学的に安定であり、適用が容易であり、患者によく受け入れられるものである。該局所用医薬組成物は、１日に１度の適用に特に適している。

ここで新たに開発された局所用医薬組成物は、
a) ベキサロテン、
b) コルチコステロイドまたはその任意の薬学的に許容される塩および
c) 担体またはビヒクル
を含む。

本発明はさらに、上で定義した組成物の、皮膚障害の処置または予防における使用に関する。

本発明はまた、皮膚障害の処置または予防用の医薬の製造のための、上で定義した組成物の使用に関する。

本発明はさらに、皮膚障害に罹患した対象を処置する方法であって、皮膚の罹患領域に有効量の上で定義した局所用医薬組成物を適用することを含む、方法に関する。

本発明は、以下:
a) ベキサロテンと、
b) 少なくとも、コルチコステロイドまたはその任意の薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

本発明によれば、コルチコステロイドは、クロベタゾール、ベタメタゾン、モメタゾン、プレドニカルベート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ハロベタゾール、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロン、クロロコルトロン、フルオシノロン、ジフルコルトロン、デソニド、デキサメタゾン、アルクロメタゾンおよびデスオキシメタゾンまたはその任意の薬学的に許容される塩もしくはエステルまたはその混合物から選択される。

好ましくは、コルチコステロイドは、クロベタゾール１７−プロピオネート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチソン17-バレラート、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ピバル酸フルオコルトロン、ピバル酸クロロコルトロン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ジフルコルトロン、デソニド、デキサメタゾンおよびそのエステル、ジプロピオン酸アルクロメタゾンおよびデスオキシメタゾンまたはその混合物から選択される。

好ましい態様において、コルチコステロイドは、クロベタゾール１７−プロピオネート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベート、アセポン酸メチルプレドニゾロンおよびトリアムシノロンアセトニドまたはその混合物から選択される。

特に好ましい態様において、コルチコステロイドは、ベタメタゾンまたはその任意の薬学的に許容される塩、例えばジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび吉草酸ベタメタゾンであり; 好ましくは、ベタメタゾンはジプロピオン酸ベタメタゾンの形態である。

ベタメタゾン (CAS登録番号 378-44-9) は、実験式Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＦＯ₅および分子量392.46を有する。

ジプロピオン酸ベタメタゾンは、ベタメタゾンの17,21-ジプロピオン酸エステルである。化学的には、ジプロピオン酸ベタメタゾンは、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 17,21-ジプロピオネートであり、実験式がＣ₂₈Ｈ₃₇ＦＯ₇であり、分子量が504.6である。

吉草酸ベタメタゾンは、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 17-バレラートであり、実験式Ｃ₂₇Ｈ₃₇ＦＯ₆、分子量476.59である。

典型的には、コルチコステロイド濃度は、組成物の全重量に基づいて、0.01重量％〜0.3重量％、好ましくは0.05重量％〜0.1重量％の範囲である。

本発明の局所用医薬組成物は、クリーム剤、ゲル剤、オレオゲル、軟膏剤、ペースト剤、懸濁剤、ローション剤、フォーム、スプレー剤、エアロゾルまたは液剤の形態、好ましくはクリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態で製剤し得る。

アメリカ食品医薬品局(FDA)、医薬品評価研究センター(CDER)のData Standards Manual, Dosage Form (08版)によれば、軟膏剤は、「通常、２０％未満の水と揮発油ならびに５０％より多くの、ビヒクルとしての糖、ワックスまたはポリオールを含み、通常皮膚もしくは粘膜への外部適用に用いる、半固体の剤形」と定義される。

アメリカ食品医薬品局(FDA)、医薬品評価研究センター(CDER)のData Standards Manual, Dosage Form (08版)によれば、クリーム剤は、「通常、２０％より多くの水および揮発油および／または５０％未満の、ビヒクルとしての糖、ワックスまたはポリオールを含み、通常皮膚もしくは粘膜への外部適用に用いる、乳剤である、半固体の剤形」と定義される。

典型的には、ベタメタゾン濃度は、組成物の全重量に基づいて、0.01重量％〜0.3重量％、好ましくは0.05重量％〜0.1重量％の範囲である。

特定の態様において、ベタメタゾン濃度は、組成物の全重量に基づいて、0.05重量％ (ジプロピオン酸ベタメタゾンとして0.064重量％または吉草酸ベタメタゾンとして0.061重量％) または0.1重量％ (ジプロピオン酸ベタメタゾンとして0.128重量％または吉草酸ベタメタゾンとして0.121重量％)である。

典型的には、ベキサロテン濃度は、組成物の全重量に基づいて、0.1重量％〜2.0重量％、好ましくは0.25重量％〜1重量％の範囲、より好ましくは1重量％である。

特定の態様において、ベキサロテン濃度は、組成物の全重量に基づいて0.25重量％、0.5重量％または1重量％である。

組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.25重量％、
b) ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物もまた本発明の態様である。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいて、ベキサロテン0.25重量％およびベタメタゾン0.05重量％を含む組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはオレオゲルの形態である。

本発明の他の態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.5重量％、
b) ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち、組成物の全重量に基づいてベキサロテン0.5重量％およびベタメタゾン0.05重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはオレオゲルの形態である。

組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.5重量％、
b) ベタメタゾン0.1重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物もまた本発明の態様である。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち、組成物の全重量に基づいてベキサロテン0.5重量％およびベタメタゾン 0.1重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはオレオゲルの形態である。

本発明の好ましい態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン1.0重量％、
b) ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特定の好ましい態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいてベキサロテン1.0重量％およびベタメタゾン0.05重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはオレオゲルの形態である。

本発明の他の好ましい態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン1.0重量％、
b) ベタメタゾン0.1重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特に好ましい態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち、組成物の全重量に基づいてベキサロテン1.0重量％およびベタメタゾン0.1重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはオレオゲル剤の形態である。

本発明の一態様によれば、本発明の組成物において、ベタメタゾンはジプロピオン酸ベタメタゾンの形態である。

他の態様において、ジプロピオン酸ベタメタゾン濃度は、組成物の全重量に基づいて0.01重量％〜0.3重量％、好ましくは0.05重量％〜0.1重量％の範囲である。

特に好ましい態様において、ジプロピオン酸ベタメタゾン濃度は、組成物の全重量に基づいて、0.05重量％または0.1重量％である。

組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.25重量％、
b) ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物もまた本発明の態様である。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいてベキサロテン0.25重量％およびジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態である。

本発明の他の態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.5重量％、
b) ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいてベキサロテン0.5重量％およびジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態である。

組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン0.5重量％、
b) ジプロピオン酸ベタメタゾン0.1重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物もまた本発明の態様である。

特定の態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいてベキサロテン0.5重量％およびジプロピオン酸ベタメタゾン0.1重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態である。

本発明の好ましい態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン1.0重量％、
b) ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特定の好ましい態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち、組成物の全重量に基づいてベキサロテン1.0重量％およびジプロピオン酸ベタメタゾン0.05重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態である。

本発明の他の好ましい態様は、組成物の全重量に基づいて、以下:
a) ベキサロテン1.0重量％、
b) ジプロピオン酸ベタメタゾン0.1重量％および
c) 担体またはビヒクル
を含む局所用医薬組成物に関する。

特定の好ましい態様において、上述の局所用医薬組成物、すなわち組成物の全重量に基づいてベキサロテン1.0重量％およびジプロピオン酸ベタメタゾン0.1重量％を含む局所用医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤の形態である。

典型的には、担体またはビヒクルは、水、石油炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、脂肪アルコールエステル、Ｃ₂〜Ｃ₈直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和アルコール、ポリオール、芳香族アルコール、アルキレングリコールエーテル、アルキレングリコールエステル、天然ワックスおよびシリコーンまたはその混合物から選択される。

好ましくは、担体またはビヒクルは、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、脂肪アルコールエステル、Ｃ₂〜Ｃ₈直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のアルコール、ポリオール、芳香族アルコール、アルキレングリコールエーテル、アルキレングリコールエステルおよび天然物またはその混合物から選択される。

本発明の局所用医薬組成物はまた、他のよく知られた薬学的および／または美容的に許容される添加剤、例えば抗刺激薬、抗酸化剤、緩衝化剤（ｐＨ調節剤）、キレート剤、皮膚軟化薬、浸透促進剤、保存剤、可溶化剤、増粘剤、湿潤剤等またはその混合物を含んでいてよい。

本発明の態様の一は、皮膚障害の処置または予防に用いるための上述の局所用医薬組成物に関する。

本発明の他の態様は、皮膚障害の処置または予防用医薬の製造のための上述の局所用医薬組成物の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、皮膚障害に罹患する対象の処置方法であって、該対象の皮膚の罹患領域に、有効量の上述の組成物を適用することを含む、処置方法に関する。

本発明の局所用医薬組成物の使用方法は、該局所用医薬組成物を完全に罹患領域を覆い、密封バリアを形成するように適用することによるものである。適用の頻度は通常、１日に１回であるが、患者によっては、それより頻度の低い適用で十分な維持療法が達成されうる場合もある。

本明細書中では、皮膚疾患という用語は、炎症および／または浸潤パターンを伴う皮膚の障害をさす。これらの疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾燥性湿疹、頭皮湿疹、手の湿疹、発汗障害、貨幣状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、自家感作性皮膚炎、ざ瘡、酒さおよび皮膚Ｔ細胞リンパ腫(CTLC)、例えば菌状息肉症(MF)およびセザリー症候群(SS)である。

好ましくは、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、手の湿疹および皮膚Ｔ細胞リンパ腫を指し；より好ましくは皮膚障害は乾癬を指す。

本明細書中で、コルチコステロイドという用語は、副腎皮質で産生されるホルモンである、コルチゾールに酷似した有効医薬成分をさす。

一般的に、コルチコステロイドは化学構造に基づいて４つのクラスに分類される:
−群Ａ−ヒドロコルチゾン型: ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾン
−群Ｂ−アセトニド類: トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニドおよびハルシノニド
−群Ｃ−ベタメタゾン型: ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよびフルオコルトロン
−群Ｄ−エステル類 (ハロゲン化および標識化プロドラッグエステル)。

本明細書中において、「担体」または「ビヒクル」という用語は、皮膚薬剤投与に適した担体物質をさし、組成物中の他の成分と有害な方法で相互作用しない、当該分野で公知の任意のかかる物質、例えば任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等が含まれる。水以外の適当な担体の例は、Martindale−The complete drug reference, 32nd edition, 1999に見られる。

本発明の適当な石油炭化水素、すなわち石油由来の鉱物油、パラフィンおよびワックスは：固形パラフィン、流動パラフィン(流動ワセリンまたは鉱油（Paraffinum Liquidum）)、軽流動パラフィン (軽流動ワセリンまたは液体流動パラフィン （Paraffinum Perliquidium)）、白色軟パラフィン(白色ワセリン)、黄色軟パラフィン (黄色ワセリン)、大結晶性（macrocrystalline） パラフィンワックス (主に飽和Ｃ₁₈〜Ｃ₃₀炭化水素と、少量のイソアルカンおよびシクロアルカンからなる混合物であり、分子量250〜450 g/molで、室温では固体だが、通常40℃〜60℃の低い融点を有する)、微結晶性パラフィンワックス (直鎖炭化水素に加えて、大量の、長いアルキル側鎖を有するイソアルカンおよびナフテンを含むＣ₄₀〜Ｃ₅₅化合物からなり、該イソアルカンは微結晶を形成し、微結晶性パラフィンワックスは500〜800 g/molの平均分子量を有し、室温では固体であり、60℃〜90℃の融点を有する)またはその混合物である。

好ましい石油炭化水素は固形パラフィン、流動パラフィン、軽流動パラフィン、白色軟パラフィンまたはその混合物であり、特に好ましいのは、流動パラフィン、白色軟パラフィンまたはその混合物である。

本発明の適当な脂肪酸は、植物または動物の脂肪および油由来の、飽和または不飽和の、精製または合成された、Ｃ₆〜Ｃ₂₄カルボン酸、例えば2-エチルヘキサン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ヒマシ油酸、ココナツ酸、トウモロコシ酸、綿実酸、エライジン酸、エルカ酸、ガドレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、亜麻仁酸、ミリスチン酸、オレイン酸、オレイン、オリーブ酸、オリーブかす、パーム酸、パーム核酸、パルミチン酸(セチル酸)、パルミトレイン酸、ピーナッツ酸、ペラルゴン酸、ペトロセリン酸、ナタネ酸、米糠酸、リシノール酸、ベニバナ酸、ダイズ酸、ステアリン酸、ヒマワリ種子酸、トール油酸、牛脂脂肪酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、コムギ胚芽酸またはその混合物である。

本明細書中で用いる脂肪酸エステルは、上述の脂肪酸と任意の適当なアルコールの間に形成される共有結合性の化合物を表す。本発明の適当な脂肪酸エステルは好ましくは、(i) 脂肪および油、(ii) アルキル脂肪エステル、(iii) アルコキシル化脂肪酸エステルおよび (iv) ソルビタン脂肪酸エステルから選択され− (i) 脂肪および油は、動物および植物組織中に通常見られる脂肪酸のグリセリルエステル（トリグリセリド）であり、水素化されて不飽和が減少または除去されたものを含む。グリセリンと脂肪酸の合成的に製造されたエステル（モノ、ジおよびトリグリセリド）もまた含まれる。グリセリンの異なる位置をエステル化する脂肪酸は異なっていてよく、位置的な組み合わせを含む、可能な組み合わせが大量に生じる。天然トリグリセリド中の異なる脂肪酸の位置は無秩序ではなく、脂肪の起源に依存する。より単純なトリグリセリドは、単独の脂肪酸により構成される。脂肪酸のグリセリルエステルは、以下からなる群から有利に選択し得る：例えば、合成、半合成、天然油、例えば、動物性脂肪および油、例えば牛脂、豚脂、骨油、水生動物の脂肪および油（魚、例えばニシン、タラまたはイワシ；クジラ類等）；および植物性脂肪および油、例えばアボカド油、アーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ババスーヤシ油、ボラージオイル、ピーナッツ油、キャノーラ油、ヘンプオイル、マリアアザミ油、ベニバナ油、ショクヨウガヤツリ油、ココナツ油、ナタネ油、ブラッククミン油、コムギ胚芽油、ヒマワリ油、亜麻仁油、マカダミアナッツ油、トウモロコシ油、クルミ油、オリーブ油およびその副生成物、例えばオリーブかす油、パーム油およびその一部分、例えばパームオレインおよびパームステアリン、メマツヨイグサ油、ローズヒップオイル、ヒマシ油、米糠油、杏仁油、綿実油、カボチャ種子油、パーム核油およびその一部分、例えばパーム核オレインおよびパーム核ステアリン、ブドウ種子油、ゴマ油、ココアバター、シアバター等。グリセリルエステルの他の例としては、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸ステアリン酸グリセリルおよびジパルミチン酸ステアリン酸グリセリルが挙げられる。(ii) アルキル脂肪エステルは、上述の脂肪酸と、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₃₀アルコール、エチレングリコールまたはプロピレングリコールとのエステルを表す。これらの脂肪酸エステルは、以下からなる群から有利に選択し得る：ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、ラウリン酸2-エチルヘキシル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、ヤシ脂肪酸2-エチルヘキシル、ステアリン酸2-ヘキシルデシル、イソステアリン酸2-エチルヘキシル、パルミチン酸2-オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸ステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸ステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコールならびに該エステルの合成、半合成および天然混合物、例えばホホバ油 (Ｃ₁₈〜Ｃ₂₄鎖の一不飽和モノカルボン酸と、Ｃ₁₈〜Ｃ₂₄長鎖の一不飽和モノアルコールのエステルの天然混合物)。(iii) アルコキシル化脂肪酸エステルは、脂肪酸が、アルキレンオキシドまたは予め形成されたポリマー性エーテルと反応した場合に形成される。生じた生成物は、反応条件によって、モノエステルまたはジエステルまたはこれら２つの混合物であってよい。典型的な代表として、イソステアリン酸PEG-6、ステアリン酸PEG-2、ステアリン酸PEG-4、ステアリン酸PEG-8、ステアリン酸PEG-12、ステアリン酸PEG-20、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-50、ステアリン酸PEG-100 およびジオレイン酸PPG-17が挙げられる。(iv) ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンと１以上の上述の脂肪酸とのエステル化の反応生成物である。適当なソルビタン脂肪酸エステルの例としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびトリステアリン酸ソルビタンおよびポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０またはポリソルベート８５が挙げられる。

本発明の適当な脂肪アルコールは、植物および動物の脂肪および油由来のＣ₆〜Ｃ₂₄アルコール、例えば2-オクチルドデカノール、2-エチルヘキサノイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、カプリルアルコール、カプロイルアルコール、カプリンアルコール、ヒマシ油アルコール、セテアリルアルコール、パルミチル（セチル）アルコール、ココナツアルコール、綿アルコール、デシルアルコール、エライジルアルコール、エルシルアルコール、ガドレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、リノレイルアルコール、亜麻仁アルコール、ミリスチルアルコール、オレインアルコール、オリーブかすアルコール、オレイルアルコール、オリーブアルコール、パームアルコール、パーム核アルコール、パルミトイルアルコール、ペトロセリンアルコール、ナタネアルコール、リシノレイルアルコール、ベニバナアルコール、ダイズアルコール、ステアリルアルコール、ヒマワリアルコール、トール油アルコール、牛脂アルコール、トリデシルアルコールまたはその技術的な等級の混合物、例えばセトステアリルアルコールである。

本発明の適当な脂肪アルコールエーテルは、上述の脂肪アルコールとアルキレンオキシド、一般的にはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドとの反応から形成されるエーテルである。脂肪アルコールエーテルは、以下からなる群より有利に選択し得る：セテス-20、イソステアレス-10、ミレス-10、ラウレス-16、オレス-16、ポリオキシル 6 セトステアリルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ポリオキシル25セトステアリルエーテル、ポリオキシル 2セチルエーテル、ポリオキシル10セチルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテル、ポリオキシル4ラウリルエーテル、ポリオキシル9ラウリルエーテル、ポリオキシル23ラウリルエーテル、ポリオキシル2 オレイルエーテル、ポリオキシル10 オレイルエーテル、ポリオキシル20 オレイルエーテル、ポリオキシル 2ステアリルエーテル、ポリオキシル10 ステアリルエーテル、ポリオキシル21ステアリルエーテルまたはポリオキシル 100ステアリルエーテル。

適当な脂肪アルコールエステルは、上述の脂肪アルコールと、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₅カルボン酸との反応の生成物である。脂肪アルコールエステルの例は、酢酸ラウリル、酢酸ミリスチル、酢酸セチル、酢酸ステアリルおよびプロピオン酸ステアリルである。

本発明の適当な芳香族アルコールは、好ましくは、(i) アリールアルカノール、(ii) アリールオキシアルカノール (グリコールモノアリールエーテル) および (iii) オリゴアルカノールアリールエーテルから選択される。(i) 本発明で用いるアリールアルカノールは、式Ａｒ−(ＣＨＲ)_ｎ−ＯＨの式を有し、式中、Ｒは独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、ｎは整数、好ましくは1〜10であり、より好ましくは1〜6であり、具体的には1、2、3または4である。Ａｒの基は、置換されたまたは非置換のアリール基、例えばフェニルまたはナフチルであってよい。アリールアルカノールの例は、ベンジルアルコール、3-フェニルプロパン-1-オール、フェネチルアルコール、ベラトリルアルコール (3,4-ジメトキシフェニルメチルアルコール) および2-メチル-1-フェニル-2-プロパノールである。(ii) 本発明で用いるアリールオキシアルカノールは、Ａｒ−Ｏ−(ＣＨＲ)_ｎ−ＯＨの式を有し、式中、Ｒは独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、ｎは整数、好ましくは2〜10、より好ましくは2〜6、具体的には2または3である。Ａｒの基は、置換されたまたは非置換のアリール基、例えばフェニルまたはナフチルであってよい。本発明で用いるアリールオキシアルカノールの例は、フェノキシエタノール、1-フェノキシプロパン-2-オール、2-フェノキシプロパン-1-オール、3-フェノキシプロパン-1-オールまたはその混合物である。(iii)オリゴアルカノールアリールエーテルとしては、例えば、フェノキシジエタノール、トリエタノールおよびオリゴエタノールおよびフェノキシジプロパノール、トリプロパノールおよびオリゴプロパノールが挙げられる。

本発明の適当なポリオールは、好ましくは水溶性ポリオール、例えば分子内に２つ以上のヒドロキシル基を有する多価アルコールである。具体例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、エリスロース、マルトース、マルチトース、マルトトリオース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、トレイトール、エリトリトール、グリセロール、ポリグリセロールおよびデンプンアルコールが挙げられる。好ましいポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ポリグリセロールおよびその混合物である。

適当なアルキレングリコールエステルは、エチレングリコールまたはプロピレングリコールと、上述のＣ₆〜Ｃ₂₄脂肪酸とのエステルである。アルキレングリコールエステルは、モノパルミチン酸ステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸、モノパルミチン酸ステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、またはアルギン酸プロピレングリコールからなる群から有利に選択し得る。

適当なアルキレングリコールエーテルは、エチレンオキシド (ポリエチレングリコールモノメチルエーテル) またはプロピレンオキシド (ポリプロピレングリコールモノメチルエーテル)のポリマーである。アルキレングリコールエーテルは、PEG 200、PEG 400、PEG 540、PEG 600、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1540、PEG 2000、PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000、PEG 4600、PEG 8000、PPG-9、PPG-10、PPG-17、PPG-20、PPG-26、PPG-30またはPPG-55からなる群から有利に選択し得る。

本発明の適当な天然ワックスは、カンデリラワックス、カルナウバワックス、木蝋、エスパルトワックス、コルクワックス、グアルマワックス（Guaruma wax）、ライスワックス、サトウキビワックス、オウリキュリーワックス（ouricury wax）、モンタンワックス、ミツロウ、セラックワックス、鯨蝋、羊毛ラノリン（ワックス）、尾脂ワックス、セレシンワックス、ピートワックス、オゾケライトならびに化学的に修飾されたワックス（硬ワックス）、例えばモンタンワックスエステル、フィッシャー・トロプシュ法により得られるワックス、水素化ホホバワックスおよび合成ワックスである。

本発明の適当なシリコーンは、環状および／または直鎖シリコーンであり、以下の式:

のような、構造要素で一般的に特徴づけられる単量体として示され、ここで、ケイ素原子は、一般的にＲ_１〜Ｒ_４の基で表される、等しいまたは異なるアルキルまたはアリール基で置換されていてよい。

本発明の、適当なシロキサンユニットを有する直鎖シリコーンは、以下の式：

のような構造的要素によって一般的に特徴づけられ、ここで、ケイ素原子は一般的にＲ_１〜Ｒ_４の基で表される、等しいまたは異なるアルキルまたはアリール基（異なる基の数は必ずしも４に限らないことを示す）で置換されていてよく、ｍは2〜200.000の値を取り得る。

本発明の適当な環状シリコーンは、以下の式：

のような構造的要素によって一般的に特徴づけられ、ここで、ケイ素原子は一般的にＲ_１〜Ｒ_４の基で表される、等しいまたは異なるアルキルまたはアリール基（異なる基の数は必ずしも４に限らないことを示す）で置換されていてよく、ｎは３／２〜２０の値を取り得る。ｎの小数値は、環中に存在するシロキサン基が奇数であり得ることを示す。

具体例としては、[(ＣＨ₃)₂ＳｉＯ]_ｘ（式中、ｘは3〜6である）の式を有する環状メチルシロキサンまたは、((ＣＨ₃)₂ＳｉＯ[(ＣＨ₃)₂ＳｉＯ]_ｙＳｉ(ＣＨ₃)₃ （式中、yは0〜5である）の式を有する、短い直鎖のメチルシロキサンが挙げられる。

適当な環状メチルシロキサンとしては、固体で、沸点134℃で、[(Ｍｅ₂)ＳｉＯ]₃の式で表されるヘキサメチルシクロトリシロキサン(D3); 沸点176℃で、2.3 mm²/秒の粘性を有し、[(Ｍｅ₂)ＳｉＯ]₄の式で表されるオクタメチルシクロテトラシロキサン(D4); 沸点210℃で、3.87 mm²/秒の粘性を有し、[(Ｍｅ₂)ＳｉＯ]₅の式で表される、デカメチルシクロペンタシロキサン(D5) (シクロメチコン)および; 沸点245℃で、6.62 mm²/秒の粘性を有し、[(Ｍｅ₂)ＳｉＯ]₆の式で表されるドデカメチルシクロヘキサシロキサン(D6) が挙げられる。

適当な短い直鎖のメチルシロキサンとしては、沸点が100℃で、粘性が0〜65 mm²/秒であり、Ｍｅ₃ＳｉＯＭｅ₃の式で表される、ヘキサメチルジシロキサン(MM); 沸点が152℃で粘性が1.04 mm²/秒であり、Ｍｅ₃ＳｉＯＭｅ₂ＳｉＯＳｉＭｅ₃の式で表されるオクタメチルトリシロキサン(MDM); 沸点が194℃で、粘性が1.53 mm²/秒であり、Ｍｅ₃ＳｉＯ(ＭｅＳｉＯ)₂ＳｉＭｅ₃の式で表されるデカメチルテトラシロキサン(MD2M);沸点が229℃で、粘性が2.06 mm²/秒であり、Ｍｅ₃ＳｉＯ(Ｍｅ₂ＳｉＯ)₃ＳｉＭｅ₃の式で表されるドデカメチルペンタシロキサン(MD3M); 沸点が245℃で、粘性が2.63 mm²/秒であり、Ｍｅ₃ＳｉＯ(Ｍｅ₂ＳｉＯ)₄ＳｉＭｅ₃の式で表される、テトラデカメチルヘキサシロキサン (MD4M); および沸点が270℃、粘性が3.24 mm²/秒で、Ｍｅ₃ＳｉＯ(Ｍｅ₂ＳｉＯ)₅ＳｉＭｅ₃の式で表される、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン (MD5M) が挙げられる。

さらに、長鎖の直鎖シロキサン、例えばフェニルトリメチコン、ビス（フェニルプロピル）ジメチコン、ジメチコン、ジメチコノール、シクロメチコン(オクタメチルシクロテトラシロキサン)、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリ(ジメチルシロキサン)、セチルジメチコンおよびベヘノキシジメチコンもまた含まれる。

さらに、シクロメチコンとイソノナン酸イソトリデシル、ならびにシクロメチコンとイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物もまた、本発明の適当なシリコーンである。

本発明の局所用医薬組成物は、さらに他のよく知られた薬学的および／または美容的に許容される添加剤、例えば抗刺激薬、抗酸化剤、緩衝化剤（ｐＨ調節剤）、キレート剤、皮膚軟化薬、浸透亢進剤、保存剤、可溶化剤、増粘剤、湿潤剤等またはその混合物を含んでいてよい。

適当な抗刺激薬の例は、アロエベラ、カモミール、α−ビサボロール、コラ抽出物、緑茶抽出物、チャノキ油、甘草抽出物、バチルアルコール（α−オクタデシルグリセリルエーテル）、セラキルアルコール（α−９−オクタデセニルグリセリルエーテル）、キミルアルコール（α−ヘキサデシルグリセリルエーテル）、パンテノール、アラントイン、カフェインまたは他のキサンチン、グリチルリチン酸およびその混合物である。

本明細書中で用いる抗酸化剤は、美容的および／または皮膚科学的な適用に適しているかまたは慣用される任意の抗酸化剤であってよい。適当な抗酸化剤は、以下からなる群から有利に選択し得る：アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、ペプチド、例えばD,L-カルノシン、D-カルノシン、L-カルノシンおよびその誘導体(例えばアンセリン)、カルテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコピン）およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、オーロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）およびその塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）およびごく少量の耐量(例えば、pmol〜μmol/kg)のスルホキシイミン化合物（例えばブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−ヘプタチオニンスルホキシイミン）、また、（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（例えば、γ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルＭｇ、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体（例えば、酢酸ビタミンＥ）、およびベンゾインのコニフェリルベンゾエート、ルチン酸（rutinic acid）およびその誘導体、フェルラ酸およびその誘導体、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアック樹脂酸（nordihydroguaiac resin acid）、ノルジヒドログアヤレチン酸（nordihydroguaiaretic acid）、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ_４）、セレンおよびその誘導体（例えばセレンメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えばスチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド）、ならびに本発明に適した上記のこれらの活性化合物の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質）。

本発明の局所用医薬組成物のｐＨを調整する任意の薬学的に許容される緩衝化剤は、好ましくは、局所適用に許容される範囲、好ましくは３．０〜６．０、より好ましくは３．５〜５．０の範囲で用い得る。例えば、該組成物中に、薬学的に許容される酸、例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、リン酸、塩酸、乳酸または硝酸等またはその混合物を含んでいてよい。本発明の特定の組成物は、特にその目的のためにｐＨ調整剤を含まなくても、所望のｐＨであってよいこともまた理解されるべきである。しかし、典型的には、所望のｐＨを達成するために、組成物中に酸性緩衝系が存在する。酸性緩衝系は、酸味料および緩衝化剤を含む。適当な酸味料は当業者には公知であり、例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リン酸、乳酸および硝酸等およびその混合物が挙げられる。適当な緩衝化剤もまた同様に当業者には公知であり、例としては、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等およびその組み合わせが挙げられる。

本発明の組成物で使用し得る適当な皮膚軟化薬としては、例えば、ドデカン、スクアラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、ＰＰＧエーテル、ワセリン、ラノリン、ベニバナ油、ヒマシ油、ココナツ油、綿実油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、ダイズ油、ポリオールカルボン酸エステル、その誘導体等ならびにその混合物が挙げられる。

適当な浸透亢進剤の例としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン、アルコール、グリセリン、ヒアルロン酸、トランスクトール等およびその組み合わせが挙げられる。特定の油性組成物（例えば特定の植物油、例えばベニバナ油、綿実油およびトウモロコシ油）もまた、浸透亢進性を示し得る。

微生物の混入を防ぐ適当な保存剤の例としては、アルキルパラベン、特にメチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン; 安息香酸ナトリウム; ブチル化ヒドロキシトルエン; ブチル化ヒドロキシアニソール; エチレンジアミン四酢酸;クロロブタノール; ベンジルアルコール; フェニルエチルアルコール; デヒドロ酢酸; ソルビン酸; ソルビン酸カリウム; 塩化ベンザルコニウム; 塩化ベンゼトニウム; およびその混合物が挙げられる。一般的に使用する保存剤の量は、選択する保存剤によって変わり得る。

可溶化剤の例としては、例えば、少なくとも以下の群から選択される非イオン性界面活性剤：エチレンオキシド１〜３０molおよび／またはプロピレンオキシド０〜５molの、直鎖Ｃ₈〜Ｃ₂₂脂肪アルコール、Ｃ₁₂〜Ｃ₂₂脂肪酸およびアルキル基中に８〜１５個の炭素を含むアルキルフェノールへの付加による生成物; アルキル基中に８〜２２個の炭素を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシドおよびそのエトキシル化類似体；エチレンオキシド１〜１５molのヒマシ油および／または水素化ヒマシ油への付加生成物; エチレンオキシド１５〜６０molのヒマシ油および／または水素化ヒマシ油への付加生成物;グリセロールおよび／またはソルビタンの、不飽和または飽和の直鎖または分枝鎖の、１２〜２２個の炭素を含む脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸との部分エステルおよびそのエチレンオキシド１〜３０molの付加生成物; アルコキシル化グリセリドおよびアルコキシル化グリセリンの混合物、ポリグリセロール（平均自己縮合度２〜８）、ポリエチレングリコール(量平均分子量400〜5000)、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール(例えばソルビトール)、アルキルグルコシド(例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド) およびポリグルコシド (例えばセルロース) の、飽和および／または不飽和の、直鎖または分枝鎖の、１２〜２２個の炭素を含む脂肪酸および／または３〜１８個の炭素を含むヒドロキシカルボン酸との部分エステルおよびそのエチレンオキシド１〜３０molの付加生成物;ペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸と脂肪アルコールの混合エステルおよび／または６〜２２個の炭素を含む脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールまたはポリグリセロールの混合エステル; そのモノ−、ジ−および／またはトリアルキルホスファートおよびモノ−、ジ−および／またはトリ−ＰＥＧ−アルキルホスファートおよびその塩; ブロックコポリマー、例えばポリエチレングリコール-30 ジポリヒドロキシステアレート;高分子乳化剤; ポリアルキレングリコールおよびアルキルグリセリルエーテルが挙げられる。特に好ましい可溶化剤は、エチレンオキシド1〜30 molおよび／またはプロピレンオキシド０〜５molの直鎖Ｃ₈〜Ｃ₂₂脂肪アルコール、例えばラウリル、ミリスチル、セチル（パルミチル）、ステアリル、オレイルおよびリシノレイルアルコールまたはその技術的等級の混合物、例えばセトステアリルアルコールまたはパルミトレイルアルコールへの付加生成物である。

増粘剤または粘性促進剤は、一般的に、液体医薬組成物を増粘するものが含まれる。本発明の組成物は任意の適当な増粘剤を含んでいてよいが、使用する好ましい増粘剤としては、１以上のアカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカントおよびキサンタンガムならびに任意の混合物が挙げられる。より好ましい増粘剤は、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンガムならびにその任意の混合物である。

湿潤剤(表面張力を低下させることによって、液体の拡散および浸透性を上昇させる化学物質)の例としては、１以上のカチオン性界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウム; 非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー; ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油(例えばポリオキシエチレン(6) カプリル／カプリン酸モノ−およびジグリセリド)、ポリオキシエチレン(40) 水素化ヒマシ油; ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20 およびポリソルベート80; プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール; グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル; ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン; グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル; アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム; またはその脂肪酸および塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられる。

本発明の局所用医薬組成物の粘性は、該組成物の形態に依存する。例えば、クリーム剤の場合、粘性は典型的には、DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica)を用いて２０℃にて測定して、2,000〜15,000 mPa.s、好ましくは2,500〜10,000 mPa.s、より好ましくは3,000 〜7,000 mPa.sの範囲にある; 測定システム Z 3 DIN ; D= 57 1/s。

ゲル剤の場合、粘性は典型的には、DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica) を用いて２０℃にて測定して、300〜1,500 mPa.s、好ましくは500 〜1,200 mPa.s、より好ましくは600〜900 mPa.sの範囲にある; 測定システム Z 3 DIN ; D= 57.2/s。

以下の実施例は、当業者に本発明を十分に明確および完全に説明するためのものであり、本明細書中で上述したように、本発明の目的の本質的な局面を限定するものと見なすべきではない。

実施例1〜6
本発明の組成物は、表１に示すように製造した（重量％は、組成物の全重量に基づく）。

該組成物は以下の方法で製造した:
1) オクチルドデカノールを、ステンレススチールの容器に添加し、撹拌しながら80℃に加熱した。ベキサロテンを添加し、撹拌しながら溶解し、透明な溶液を得た。
2) 白色軟パラフィンおよびモノパルミチン酸ステアリン酸プロピレングリコールを該ステンレススチールの容器に添加した。該成分を撹拌しながら６０℃に加熱し、融解させた。親油性化合物の融解混合物は均一かつ透明であった。
3) ジプロピオン酸ベタメタゾンを該融解親油性化合物の混合物に移し、ホモジナイズしながら懸濁した（十分に分散させた）。
4) 該ベキサロテン溶液を、撹拌しながら該バッチに移した。
5) 無水クエン酸およびクエン酸ナトリウムを純水に溶解し、この溶液をホモジナイズしながら該バッチに移した。
6) 該バッチを撹拌しながら30℃に冷却した。
7) 次いで、該バッチをガラスびんに直接充填した。

実施例7〜9
本発明の組成物は、表２に示すように製造した(重量％ は組成物の全重量に基づく)。

該組成物は以下の方法で製造した:
1) 流動パラフィン、白色軟パラフィンおよびモノパルミチン酸ステアリン酸プロピレングリコールをステンレススチールの容器に添加した。該成分を撹拌しながら６０℃に加熱し、融解させた。親油性混合物の融解混合物は均一かつ透明であった。
2) ベキサロテンおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを親油性化合物の融解混合物に移し、ホモジナイズしながら懸濁した（十分に分散させた）。
3) 無水クエン酸およびクエン酸ナトリウムを純水に溶解し、この溶液をホモジナイズしながら該バッチに移した。
4) 該バッチを撹拌しながら30℃に冷却した。
5) 次いで、該バッチをガラスびんに直接充填した。

実施例１０−有効性
局所コルチコステロイド活性についての乾癬バイオアッセイ−乾癬プラーク試験(Dumas and Scholtz, Acta Dermatovener (Stockh), 52, 43-48 (1972)に記載の試験) をまた、以下の組成物の有効性を決定するのに用いた:
a) 実施例2の組成物、
b) カルシポトリオール (50μg/g) およびジプロピオン酸ベタメタゾン (0.5 mg/g)を含むDaivobet（登録商標）軟膏剤および
c) タザロテン (0.2重量％) + ジプロピオン酸ベタメタゾン (0.1 重量％) 軟膏剤。
対象母集団: 体幹および／または四肢に慢性尋常性乾癬を示す２２人の男性または女性対象を登録した。
試験実行: １４日間の時間枠中で、試験組成物を１０日間半密封的に適用し、１日後に最後の観察を行った。

有効性を、１、４、８および１１回目の検査において、20 MHz超音波で測定した、真皮表皮接合部のエコールーセントバンド（ＥＬＢ）の幅の曲線下面積（ＡＵＣ）(乾癬における表皮肥厚および炎症の組み合わせを示す)の減少によって評価した。結果は表３に示す。

これらの結果は、乾癬の局所処置の、現在の基準となる製品、例えばDaivobetまたはタザロテンとコルチコステロイド、例えばベタメタゾンとの組み合わせと比較した場合に、本発明の組成物がより優れた有効性を示すことを表す。

実施例１１〜１６
本発明の他の医薬組成物を以下の表４〜９に記載する(重量％は組成物の全重量に基づく)。

この組成物は以下の方法で製造した:
(1) 油相を完全に融解するまで７５℃に加熱する。
(2) 緩衝液を、７０℃に加熱することにより溶解した後、油相に添加する。
(3) 系を撹拌しながら52℃に冷却した後、フランカルボン酸モメタゾンおよびベキサロテンを、高性能分散機(Ultra turrax)を用いた短時間のホモジナイズにより均一に懸濁する。

この組成物は以下の方法で製造した:
(1) 油相(鉱油、ワセリン、セチルステアリルアルコール + セテアリル硫酸ナトリウムおよびセテアレス-25) を70℃にて融解させた。
(2) キサンタンガムを、ヘキシレングリコール中に分散させた。
(3) クエン酸緩衝液を、温水に溶解して (2)に添加した。次いで、 (2)/(3) を(1)に添加してホモジナイズした後、30℃に冷却した。
(4) フランカルボン酸モメタゾンおよびベキサロテンを均一にグリセロール中に分散させた後、水を添加した。この混合物を前述の混合物(1/2/3) に添加し、高性能分散機(Ultra turrax)を用いてホモジナイズした。

この組成物は以下の方法で製造した:
ベキサロテンおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを、エタノールに溶解した後、ポリソルベート８０を添加した。予め混合したグリセリン/ リン酸緩衝液を、撹拌しながら前述の混合物に添加した。最後に、撹拌しながらヒアルロン酸を添加し、最終混合物を、高性能分散機 (Ultra turrax)を用いてホモジナイズした。

ベキサロテンおよび吉草酸ベタメタゾンを、エチルヘキシルドデカノール中に８０℃にて溶解した。この混合物に、エチルセルロースを撹拌しながら添加した。撹拌を８０℃にて２時間続けた。該混合物を40℃に冷却し、アジピン酸ジイソプロピルを添加し、最終混合物が均一になるまで撹拌した。

この組成物は、以下の方法で製造した:
ベキサロテンおよび吉草酸ベタメタゾンを、８０℃にてエチルヘキシルドデカノール中に溶解した。エチルセルロースをこの混合物に撹拌しながら添加した。撹拌を８０℃にて２時間続けた。該混合物を４０℃に冷却し、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびオレイルアルコールを添加し、最終混合物が均一になるまで撹拌した。

この組成物は以下の方法で製造した:
(1) ソルビトール、グリセロールおよびベンジルアルコールを混合し、水を添加し、この予混合物を７５℃に加熱した。
(2) パルミチン酸イソプロピルおよび乳化ワックスを７５℃に加熱した。
(3) (1) および (2) を混合し均一化した。
(4) 該混合物を６０℃に冷却し、乳酸を添加した。
(5) 該混合物を撹拌しながら25℃に冷却した。
(6) 最後に、トリアムシノロンアセトニドおよびベキサロテンを添加し、混合物が均一に分散するまで撹拌した。

これらの組成物は以下の方法で製造した:
ベキサロテンおよびジプロピオン酸ベタメタゾンを、オクチルドデカノールに８０℃にて溶解した。エチルセルロースをこの化合物に撹拌しながら添加した。撹拌を８０℃にて２時間続けた。該混合物を４０℃に冷却し、中鎖トリグリセリドおよびオレイルアルコールを添加し、最終混合物が均一になるまで撹拌した。

本明細書中の医薬組成物の本質的な特徴に影響を与えない、またはこれを変更、改変、修飾しない変更は、本発明の範囲内に含まれる。

Claims (16)

1. a) ベキサロテンと、
   b) 少なくともコルチコステロイドまたはその任意の薬学的に許容される塩またはエステルと、
   c) 担体またはビヒクル
   を含む、局所用医薬組成物。
2. コルチコステロイドがクロベタゾール、ベタメタゾン、モメタゾン、プレドニカルベート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ハロベタゾール、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロン、クロロコルトロン、フルオシノロン、ジフルコルトロン、デソニド、デキサメタゾン、アルクロメタゾンおよびデスオキシメタゾンまたはその任意の薬学的に許容される塩またはエステルから選択される、請求項１記載の組成物。
3. コルチコステロイドが、クロベタゾール１７−プロピオネート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベート、アセポン酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチソン17-バレラート、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ピバル酸フルオコルトロン、ピバル酸クロロコルトロン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ジフルコルトロン、デソニド、デキサメタゾンおよびそのエステル、ジプロピオン酸アルクロメタゾンおよびデスオキシメタゾンまたはその混合物から選択される、請求項１または２記載の組成物。
4. コルチコステロイドがクロベタゾール１７−プロピオネート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベート、アセポン酸メチルプレドニゾロンおよびトリアムシノロンアセトニドまたはその混合物から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. コルチコステロイドがベタメタゾンまたはその任意の薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組成物。
6. ベタメタゾンがジプロピオン酸ベタメタゾンの形態である、請求項５記載の組成物。
7. コルチコステロイド濃度が、組成物の全重量に基づいて0.01重量％〜0.3重量％の範囲にある、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. ベキサロテン濃度が、組成物の全重量に基づいて0.1重量％〜2.0重量％の範囲にある、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 組成物の全重量に基づいて、以下:
   a) ベキサロテン1.0重量％、
   b) ベタメタゾン0.05重量％および
   c) 担体またはビヒクル
   を含む、請求項１記載の組成物。
10. 組成物の全重量に基づいて、以下:
    a) ベキサロテン1.0重量％、
    b) ベタメタゾン0.1重量％および
    c) 担体またはビヒクル
    を含む、請求項１記載の組成物。
11. 担体またはビヒクルが、水、石油炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、脂肪アルコールエステル、Ｃ₂〜Ｃ₈直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和アルコール、ポリオール、芳香族アルコール、アルキレングリコールエーテル、アルキレングリコールエステル、天然ワックス、シリコーンまたはその混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. 担体またはビヒクルが、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、脂肪アルコールエステル、Ｃ₂〜Ｃ₈直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和アルコール、ポリオール、芳香族アルコール、アルキレングリコールエーテル、アルキレングリコールエステルおよび天然物またはその混合物から選択される、請求項１１記載の組成物。
13. 該組成物がさらに抗刺激薬、抗酸化剤、緩衝化剤、キレート剤、皮膚軟化薬、浸透亢進剤、保存剤、可溶化剤、増粘剤、湿潤剤またはその混合物を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
14. 皮膚障害の処置または予防に用いるための、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
15. 皮膚障害の処置または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物の使用。
16. 皮膚障害に罹患している対象の処置方法であって、該対象の罹患領域に請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物を有効量投与することを含む、処置方法。