CN104053437A - 包含蓓萨罗丁和皮质类固醇的局部药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了局部药物组合物，其包括：a)蓓萨罗丁、b)皮质类固醇，和c)载体或赋形剂。所述组合物对治疗皮肤病有用。

Description

包含蓓萨罗丁和皮质类固醇的局部药物组合物
技术领域
本发明涉及包含蓓萨罗丁(bexarotene)和皮质类固醇(corticosteroids)的局部药物组合物。这两种活性成分的结合产生了显著的抗银屑病效果和改善的耐受性。所提供的组合物是稳定的并且可易于施用到大的皮肤表面上。本发明还涉及制备所述组合物的方法及通过给予所述组合物而进行治疗的方法。
背景技术
银屑病是以表皮增殖为特征的疾病，表现为过早角质化、真皮中的浅表毛细血管伸长、扩张和渗透性增加。其存在相关的免疫活化，该免疫活化以炎症为征兆。临床活性损伤为发红、带有表皮鳞屑的突起区域，其易于脱落而产生银色外观。通常，这些银屑病斑块是分散的并且界限分明，它们被正常外观的皮肤所包围。
在大多数情况下，斑块只在身体的有限区域中出现，例如四肢的伸面(尤其是肘和膝盖)、以及躯干(尤其是骶部位)。然而，斑块在指甲、头皮或身体褶皱处和外生殖器的擦烂区域(intertriginous area)也是常见的。
最常见的临床过程是慢性的，具有疾病严重性波动的倾向，这可能与外部因素(例如季节性变换)或内部因素(例如压力)有关，虽然患者有时可经历没有疾病活动性或极低的疾病活动性的时期。
目前没有对银屑病的治愈性治疗。仅涉及有限的体表区域的轻到中度的疾病主要使用含有皮质类固醇、维生素D类似物、水杨酸和焦油衍生物的局部制剂进行单独或联合治疗。市场主导产品为卡泊三醇(calcipotriol)与二丙酸倍他米松(bethametasone dipropionate)的结合物，以商品名为得肤宝(Daivobet)进行市售。起初对这些治疗之一响应良好的患者随时间的增加会发现治疗响应下降。
在大范围银屑病损伤的情形中，可全身使用类维生素A。然而，仅可商购到一种含有类维生素A的局部制剂：——0.05％或0.1％他扎罗汀乳膏或凝胶。
因此，需要用于处理银屑病的新型局部疗法，其比目前作为一线使用的疗法具有更好的效力并且还增加用于疑难病例的治疗选择。
将多种局部药剂联用是治疗银屑病的常用方法。将皮质类固醇和类维生素A联用的一个明显优势在于皮质类固醇提高类维生素A疗法的效力并降低类维生素A诱导的皮肤刺激的发生率的潜在能力。
一些临床试验已经证明了在治疗斑块状银屑病中使用局部皮质类固醇并伴随使用他扎罗汀凝胶的治疗的益处(Green et Sadoff，Journal ofCutaneous Medicine and Surgery，2002，6(2)，95-102)。该文章中报道的研究描述了在早晨施用不同的皮质类固醇并在晚上施用他扎罗汀凝胶。Dhawan等人描述了一项研究，对10名患有局部斑块样银屑病的患者，在早晨用戊酸倍他米松泡沫剂治疗并在晚上用他扎罗汀局部软膏治疗(Journal of Drugs in Dermatology，2005，4(2)，228-230)。最近，van deKerkhof对比了他扎罗汀与各种局部皮质类固醇联用和他扎罗汀单一疗法，并显示出联用疗法的优越性(Dermatologic Therapy，2006，19，252-263)。
此外，一些专利申请描述了他扎罗汀与皮质类固醇的局部结合物(CN1478478、CN1528313、WO98/36753或WO03/030896)。但是，直到现在也没有获得批准的他扎罗汀或任何其他类维生素A与皮质类固醇的结合物，用于银屑病的局部治疗。这主要是因为以下事实：获得物理化学性质如此不同的两种活性成分的稳定制剂是极困难的。
蓓萨罗丁是一种类维生素A，其在美国的商品名为用于治疗慢性T细胞淋巴瘤的皮肤损伤。蓓萨罗丁是类维生素A X受体(RXR)特异性配体，其与RXR(RXRα和RXRγ)结合而不与视黄酸受体(RAR)结合。
蓓萨罗丁用于银屑病的开放研究的原始数据已经由Breneman等人(Breneman D，Sheth P，Berger V，Naini V，Stevens V J Drugs Dermatol.Phase II clinical trial of bexarotene gel1％in psoriasis.2007May；6(5)：501-6)公开，他们报道了在最高达24周治疗后，银屑病患者得到了某些初步的改善。
令人惊奇的是，本申请中提供的实验数据显示出皮质类固醇与蓓萨罗丁联用产生的抗银屑病效果大于皮质类固醇与卡泊三醇联用(为参考商品)的效果或皮质类固醇与其他目前用于单一疗法或伴随疗法的类维生素A(例如他扎罗汀)联用的效果。此外，本发明的局部药物组合物在物理学和化学上是稳定的，易于施用并且被患者良好接纳。它们特别适于每日施用一次。
发明内容
已经开发了新型局部药物组合物，其包括：
a)蓓萨罗丁，
b)皮质类固醇或其任何药学上可接受的盐，和
c)载体或赋形剂。
本发明还涉及上文定义的组合物用于治疗或预防皮肤病的用途。
本发明还涉及上文定义的组合物用于制备用于治疗或预防皮肤病的药剂的用途。
本发明还涉及治疗患有皮肤病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的上文定义的局部药物组合物施用至受影响的皮肤区域。
具体实施方式
本发明涉及一种局部药物组合物，其包括：
a)蓓萨罗丁，
b)至少一种皮质类固醇或其任何药学上可接受的盐或酯，和
c)载体或赋形剂。
根据本发明，所述皮质类固醇选自氯倍他索(clobetasol)、倍他米松(betamethasone)、莫米松(mometasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、卤倍他索(halobetasol)、哈西奈德(halcinonide)、去羟米松(desoximetasone)、氟西奈德(fluocinonide)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟可龙(fluocortolone)、氯可龙(chlorocortolone)、氟轻松(fluocinolone)、双氟可龙(diflucortolone)、地奈德(desonide)、地塞米松(dexamethasone)、阿氯米松(alclomethasone)和去氯地塞米松(desoximethasone)，或其任何药学上可接受的盐或酯，或其混合物。
优选地，所述皮质类固醇选自17-丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、甲基泼尼松龙乙酸丙酸酯(methylprednisolone aceponate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、丙酸卤倍他索、哈西奈德、去羟米松、氟西奈德、氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、特戊酸氟可龙、特戊酸氯可龙、肤轻松(fluocinolone acetonide)、戊酸双氟可龙、地奈德、地塞米松及其酯、二丙酸阿氯米松和去氯地塞米松，或其混合物。
在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇选自17-丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、甲基泼尼松龙乙酸丙酸酯和曲安奈德，或其混合物。
在一个特别优选的实施方案中，所述皮质类固醇为倍他米松或其任何药学上可接受的盐，例如二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠和戊酸倍他米松；优选地，倍他米松为二丙酸倍他米松的形式。
倍他米松(CAS登记号378-44-9)的经验式为C22H29FO5并且分子量为392.46。
二丙酸倍他米松为倍他米松的17，21-二丙酸酯。在化学上，二丙酸倍他米松为9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯，经验式为C28H37FO7，分子量为504.6。
戊酸倍他米松为9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-戊酸酯，经验式为C27H37FO6，分子量为476.59。
通常，所述皮质类固醉的浓度在0.01重量％至0.3重量％的范围内，优选在0.05重量％至0.1重量％范围内，基于组合物的总重量计。
本发明的局部药物组合物可配制成以下形式：乳膏、凝胶、油凝胶、软膏、糊剂、混悬剂、洗剂、泡沫剂、喷雾剂、气溶胶或溶液剂，优选为乳膏、软膏或洗剂的形式。
美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价和研究中心(CDER)的数据标准手册——剂型(Data Standards Manual，Dosage Form)(第08版)将软膏定义为“一种半固体剂型，其通常含有小于20％的水和挥发性物质以及大于50％的作为赋形剂的烃、蜡或者多元醇，其通常用于外部施用至皮肤或黏膜。”
美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价和研究中心(CDER)的数据标准手册——剂型(第08版)将乳膏定义为“一种乳剂，为半固体剂型，其通常含有大于20％的水和挥发性物质和/或小于50％的作为赋形剂的烃、蜡或多元醇，其通常用于外部施用至皮肤或黏膜。”
通常，倍他米松的浓度在0.01重量％至0.3重量％的范围内，优选在0.05重量％至0.1重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
在一个具体的实施方案中，倍他米松的浓度为0.05重量％(二丙酸倍他米松为0.064重量％，或者戊酸倍他米松为0.061重量％)或0.1重量％(二丙酸倍他米松为0.128重量％，或者戊酸倍他米松为0.121重量％)，基于组合物的总重量计。
通常，蓓萨罗丁的浓度在0.1重量％至2.0重量％范围内，优选在0.25重量％至1重量％范围内，更优选为1重量％，基于组合物的总重量计。
在一个具体的实施方案中，蓓萨罗丁的浓度为0.25重量％、0.5重量％或1重量％，基于组合物的总重量计。
本发明的另一个实施方案为一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.25重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计0.25重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的倍他米松——为乳膏、软膏、洗剂或油凝胶的形式。
本发明的另一个实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.5重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计0.5重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的倍他米松——为乳膏、软膏、洗剂或油凝胶的形式。
本发明的另一个实施方案为一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.5重量％的蓓萨罗丁，
b)0.1重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计0.5重量％的蓓萨罗丁和0.1重量％的倍他米松——为乳膏、软膏、洗剂或油凝胶的形式。
本发明的一个优选的实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的优选的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计1.0重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的倍他米松——为乳膏、软膏、洗剂或油凝胶的形式。
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.1重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的优选的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计1.0重量％的蓓萨罗丁和0.1重量％的倍他米松——为乳膏、软膏、洗剂或油凝胶的形式。
根据本发明的一个实施方案，在本发明的组合物中，倍他米松为二丙酸倍他米松的形式。
在另一个实施方案中，所述二丙酸倍他米松的浓度在0.01重量％至0.3重量％的范围内，优选在0.05重量％至0.1重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
在一个具体的实施方案中，所述二丙酸倍他米松的浓度为0.05重量％或0.1重量％，基于组合物的总重量计。
本发明的另一个实施方案为一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.25重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的二丙酸倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计0.25重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的二丙酸倍他米松——为乳膏、软膏或洗剂的形式。
本发明的另一个实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.5重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的二丙酸倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物总重量计0.5重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的二丙酸倍他米松——为乳膏、软膏或洗剂的形式。
本发明的另一个实施方案为一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)0.5重量％的蓓萨罗丁，
b)0.1重量％的二丙酸倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计0.5重量％的蓓萨罗丁和0.1重量％的二丙酸倍他米松——为乳膏、软膏或洗剂的形式。
本发明的一个优选的实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的二丙酸倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的优选的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物的总重量计1.0重量％的蓓萨罗丁和0.05重量％的二丙酸倍他米松——为乳膏、软膏或洗剂的形式。
本发明的另一个优选的实施方案涉及一种局部药物组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.1重量％的二丙酸倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
在一个具体的优选的实施方案中，上述局部药物组合物——即包含基于组合物总重量计1.0重量％的蓓萨罗丁和0.1重量％的二丙酸倍他米松——为乳膏、软膏或洗剂的形式。
通常，载体或赋形剂选自水、石油烃、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪醇酯，C2-C8直链或支链的、饱和或不饱和的醇，多元醇、芳族醇、烷撑二醇醚(alkyleneglycol ether)、烷撑二醇酯(alkyleneglycol ester)、天然蜡和聚硅氧烷或其混合物。
优选地，载体或赋形剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪醇酯，C2-C8直链或支链的、饱和或不饱和的醇，多元醇、芳族醇、烷撑二醇醚、烷撑二醇酯和天然或其混合物。
本发明的局部药物组合物还可以任选地包括其他熟知的药学上和/或化妆上可接受的添加剂，例如，抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲剂(pH调节剂)、螯合剂、软化剂、渗透增强剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂等，或其混合物。
本发明的一个实施方案涉及上文定义的局部药物组合物用于治疗或预防皮肤病。
本发明的另一个实施方案涉及上文定义的局部药物组合物用于制备用于治疗或预防皮肤病的药剂的用途。
本发明的另一个实施方案涉及治疗患有皮肤病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的上文定义的组合物施用到所述受试者的受影响的皮肤区域。
使用本发明的局部药物组合物的方法为通过将其施用以完全覆盖受影响的区域而形成封闭的屏障。施用频率通常为每天一次，虽然对于一些患者来说施用频率减少仍然可以实现足够的维持疗法。
如在本文中所使用的，术语皮肤病是指具有炎症和/或浸润型的皮肤疾病。这些疾病的实例为银屑病、特应性皮炎(atopic dermatitis)(特应性湿疹(atopic eczema))、接触性皮炎(contact dermatitis)、脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis)、干燥性湿疹(xerotic eczema)、头皮湿疹(scalp eczema)、手部湿疹(hand eczema)、汗疱疹(dyshidrosis)、盘状湿疹(discoid eczema)、静脉性湿疹(venouseczema)、疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis)、神经性皮炎(neurodermatitis)、自身湿疹化(autoeczematization)、痤疮(acne)、酒渣鼻(rosacea)和皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphomas)(CTLC)如蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)(MF)和Sézare综合征(SS)。
优选地，皮肤病是指银屑病、特应性皮炎(特应性湿疹)、手部湿疹和皮肤T细胞淋巴瘤；更优选地，皮肤病是指银屑病。
如在本文中所使用的，术语皮质类固醇是指与皮质醇——在肾上腺皮质中产生的激素——极类似的活性药物成分。
通常，基于化学结构，皮质类固醇被分为四类：
-A组——氢化可的松类型：氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸巯基氢化可的松(tixocortol pivalate)、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和强的松(prednisone)
-B组——丙酮化合物(Acetonide)：曲安奈德、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟西奈德、肤轻松和哈西奈德。
-C组——倍他米松类型：倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠和氟可龙。
-D组——酯类(卤代的和标记的前药酯)
如在本文中使用的，术语“载体”或“赋形剂”是指适于皮肤给药的载体物质并且包括本领域已知的任何该物质，例如任意的液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等，所述物质不与组合物的其他组分以有毒性的方式相互作用。除水外，合适的载体的实例可见于Martindale-The complete drug reference，第32版，1999。
本发明的合适的石油烃——即来自石油的矿物油、石蜡和蜡——为：固体石蜡、液体石蜡(Liquid Petrolatum或Paraffinum Liquidum)、轻液体石蜡(Light Liquid Petrolatum或Paraffinum Perliquidium)、白软石蜡(White Petrolatum)、黄软石蜡(Yellow Petrolatum)、粗晶石蜡(其为主要由饱和C18-C30烃和少量分子量包括在250至450g/mol之间的异烷烃和环烷烃组成的混合物，虽然它们在室温下为固体，但是它们具有低的熔点，通常熔点包括在40℃至60℃之间)、微晶石蜡(其由C40-C55化合物构成，所述C40-C55化合物除了常规烃外包括大量的异烷烃和具有长烷基侧链的环烷烃(naphtene)，所述异烷烃形成微晶，所述微晶石蜡具有的平均分子量包括在500至800g/mol之间，其在室温下为固体，并且具有的熔点包括在60℃至90℃之间)，或其混合物。优选的石油烃为固体石蜡、液体石蜡、轻液体石蜡、白软石蜡或其混合物，特别优选液体石蜡、白软石蜡或其混合物。
本发明的合适的脂肪酸为C6-C24羧酸，其是饱和的或不饱和的，纯化的或合成的，来自植物或动物脂肪和油，例如2-乙基己酸、花生酸、花生四烯酸、山萮酸、癸酸、己酸、辛酸、蓖麻油酸、椰子酸、玉米酸、棉籽酸、反油酸、芥酸、二十碳烯酸、异硬脂酸、月桂酸、亚油酸、亚麻酸、亚麻籽油酸、肉豆蔻酸、油酸、油酸甘油酯、橄榄油酸、橄榄渣油、棕榈酸、棕榈仁酸、十六酸(palmitic acid)(软脂酸(cetylic acid))、棕榈油酸、花生酸、壬酸、岩芹酸、油菜籽酸、米糠酸、蓖麻油酸、红花酸、大豆酸、硬脂酸、向日葵籽酸、妥尔油酸、牛脂酸、十一烷酸、十一碳烯酸、麦芽酸或其混合物。
本文中使用的脂肪酸酯表示在上述脂肪酸和任意合适的醇之间形成的共价化合物。本发明的合适的脂肪酸酯优选选自(i)脂肪和油，(ii)烷基脂肪酯，(iii)烷氧基化的脂肪酸酯，和(iv)脱水山梨糖醇脂肪酸酯-(i)脂肪和油为动物和植物组织中通常发现的脂肪酸的甘油酯(甘油三酯)，包括被氢化还原或消除了不饱和度的那些。还包括合成制备的甘油和脂肪酸的酯(单-、二-和三甘油酯)。酯化甘油的不同位置的脂肪酸可以是不同的，从而得到大量可能的结合物，包括位置结合物。天然甘油三酯中的不同的脂肪酸的位置不是随机的，而是取决于脂肪的来源。更简单的甘油三酯是由单一的脂肪酸构成的那些。可有利地选自如下的脂肪酸的甘油酯，例如，合成、半合成和天然的油，例如动物脂肪和油(如牛脂、猪油、骨油)、水生动物脂肪和油(鱼，如鲱鱼、鳕鱼或沙丁鱼；鲸类动物；等)；和植物脂肪和油，如鳄梨油、甜杏仁油、榛子油、巴巴苏棕榈油、琉璃苣油、花生油、芥花子油、大麻油、水飞蓟油、红花油、荸荠油、椰子油，菜籽油、黑小茴香油、麦芽油、向日葵油、亚麻子油、澳洲坚果油、玉米油、核桃油、橄榄油及其副产品(例如橄榄果渣油)、棕榈油及其馏分(如棕榈液油和棕榈硬脂)、月见草油、玫瑰果油、蓖麻油、米糠油、杏仁油、棉籽油、南瓜籽油、棕榈仁油及其馏分(如棕榈仁液油和棕榈仁硬脂)、葡萄籽油、芝麻油、大豆油、可可脂、乳木果油等。甘油酯的其他实例为单山萮酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯和二棕榈酸硬脂酸甘油酯。(ii)烷基脂肪酯表示上述脂肪酸与直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C30醇、乙二醇或丙二醇的酯。这些脂肪酸酯可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、月桂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、椰油酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、异硬脂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇藻酸酯，乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯，以及这些酯的合成、半合成和天然的混合物，例如霍霍巴油(具有C18-C24链的单不饱和一元羧酸与也为单不饱和的具有长C18-C24链的一元醇的酯的天然混合物)。(iii)烷氧基化的脂肪酸酯在脂肪酸与烯化氧或与预先形成的聚醚反应时形成。取决于反应条件，所得到的产物可以为单酯或二酯或两者的混合物。典型代表物包括PEG-6异硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-4硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯和PPG-17二油酸酯。(iv)脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇与上文定义的一种或多种脂肪酸酯化的反应产物。合适的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯和脱水山梨醇三硬脂酸酯，和聚山梨醇酯，例如聚山梨酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85。
本发明的合适的脂肪醇为来自植物和动物脂肪和油的C6-C24醇，例如2-辛基十二烷醇、2-乙基己酰醇、花生醇、山萮醇、辛醇、己酰醇、癸醇、蓖麻油醇、鲸蜡硬脂醇(ceterayl alcohol)、棕榈基(十六烷基)醇、椰油醇、棉醇、癸醇、反油醇、瓢儿菜醇、二十碳烯醇(gadoleylalcohol)、异硬脂醇、月桂醇、亚油醇、亚麻籽醇、肉豆蔻醇、油精醇(olein alcohol)、橄榄果渣醇、油醇、橄榄醇、棕榈醇、棕榈仁醇、棕榈酰醇、岩芹醇、菜籽醇、蓖麻油醇、红花醇、大豆醇、硬脂醇、向日葵醇、妥尔油醇、牛油醇、十三烷醇，或其工业级混合物，如鲸蜡硬脂醇。
本发明的合适的脂肪醇醚为由上文定义的脂肪醇与烯化氧(通常为环氧乙烷或1，2-环氧丙烷)反应形成的醚。脂肪醇醚可有利地选自十六烷基聚氧乙烯醚-20、异硬脂醇聚醚(isosteareth)-20、肉豆蔻醇聚醚(myreth)-10、月桂醇聚醚-16、油醇聚醚-16、聚氧乙烯6鲸蜡硬脂醇醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯25鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯2鲸蜡基醚、聚氧乙烯10鲸蜡基醚、聚氧乙烯20鲸蜡基醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2油基醚、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20油基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯21硬脂基醚或聚氧乙烯100硬脂基醚。
合适的脂肪醇酯为上文定义的脂肪醇与直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C5羧酸反应的产物。脂肪醇酯的实例为月桂基乙酸酯、肉豆蔻基乙酸酯、鲸蜡基乙酸酯、硬脂基乙酸酯和硬脂基丙酸酯。
本发明的合适的芳族醇优选自(i)芳烷醇、(ii)芳氧烷醇(二元醇单芳基醚)和(iii)低聚烷醇(oligoalkanol)芳基醚。本发明使用的(i)芳烷醇具有式Ar-(CHR)n-OH，其中R独立地表示H或C1-C6烷基，同时n为整数，优选1至10，更优选1至6，尤其是1、2、3或4。基团Ar可以是取代的或未取代的芳基基团，例如苯基或萘基。芳烷醇的实例为苄醇、3-苯基丙-1-醇、苯乙醇、藜芦醇(3，4-二甲氧基苯基甲基醇)和2-甲基-1-苯基-2-丙醇。本发明使用的(ii)芳氧烷醇具有式Ar-O-(CHR)n-OH，其中R独立地表示H或C1-C6烷基，同时n为整数，优选2至10，更优选2至6，尤其是2或3。基团Ar可为取代的或未取代的芳基基团，例如苯基或萘基。本发明使用的芳氧烷醇的实例为苯氧基乙醇、1-苯氧基丙-2-醇、2-苯氧基丙-1-醇、3-苯氧基丙-1-醇，或其混合物。(iii)低聚烷醇芳基醚包括，例如，苯氧基二乙醇、三乙醇和低聚乙醇，以及苯氧基二丙醇、三丙醇和低聚丙醇。
本发明的合适的多元醇优选为水溶性多元醇，例如，在分子中具有两个以上羟基基团的多元醇。具体的实例可包括乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、己二醇、二丙甘醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、赤藓糖、麦芽糖、麦芽二糖(maltitose)、麦芽三糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、苏糖醇、赤藓糖醇、甘油、聚甘油和淀粉醇类。优选的多元醇为乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二丙甘醇、己二醇、甘油、聚甘油及其混合物。
合适的烷二醇酯为乙二醇或丙二醇与上文定义的C6-C24脂肪酸的酯。烷二醇酯可有利地选自乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯或丙二醇藻酸酯。
合适的烷二醇醚为环氧乙烷的聚合物(聚乙二醇单甲醚)或环氧丙烷的聚合物(聚丙二醇单甲醚)。烷二醇醚可有利地选自PEG200、PEG400、PEG540、PEG600、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG8000、PPG-9、PPG-10、PPG-17、PPG-20、PPG-26、PPG-30或PPG-55。
本发明的合适的天然蜡为小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、西班牙草蜡、软木树蜡、guaruma蜡、米蜡、甘蔗蜡、小冠巴西棕榈蜡(ouricury wax)、蒙旦蜡、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡(espermaceti)、羊毛脂(蜡)、尾脂蜡、地蜡、泥煤蜡、石蜡，以及化学改性的蜡类(硬蜡类)，例如蒙旦蜡酯，通过Fischer-Tropsch法得到的蜡，氢化霍霍巴蜡和合成蜡。
本发明的合适的聚硅氧烷为环状和/或直链的聚硅氧烷，其可以发现作为通常通过例如下列的结构单元表征的单体：
其中硅原子可以被通常由R1-R4基团所代表的相同或不同的烷基或芳基所取代。
本发明的合适的具有硅氧烷单元的直链聚硅氧烷通常通过例如下列的结构单元表征：
其中硅原子可以被通常由R1-R4基团所代表的相同或不同的烷基或芳基(意味着不同基团的数量并不一定限于4)所取代，m可以取2至200.000的值。
本发明的合适的环状聚硅氧烷通常通过例如下列的结构单元表征：
其中硅原子可以被通常由R1-R4基团所代表的相同或不同的烷基或芳基(意味着不同基团的数量并不一定限于4)所取代，n可以取3/2至20的值。n的分数值是指环上可以存在奇数个硅氧烷基。
具体实例包括环状甲基硅氧烷，其具有式[(CH3)2SiO]x，其中x为3-6，或者短链的直链甲基硅氧烷，其具有式((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3，其中y是0-5。
一些合适的环状甲基硅氧烷为六甲基环三硅氧烷(D3)，一种沸点为134℃且为式[(Me2)SiO]3的固体；八甲基环四硅氧烷(D4)，沸点为176℃，粘度为2.3mm2/s且为式[(Me2)SiO]4；十甲基环五硅氧烷(D5)(环二甲基硅酮)，沸点为210℃，粘度为3.87mm2/s且为式[(Me2)SiO]5；和十二甲基环六硅氧烷(D6)，沸点为245℃，粘度为6.62mm2/s且为式[(Me2)SiO]6。
一些合适的短直链甲基硅氧烷为六甲基二硅氧烷(MM)，沸点为100℃，粘度为0-65mm2/s且为式Me3SiOMe3；八甲基三硅氧烷(MDM)，沸点为152℃，粘度为1.04mm2/s且为式Me3SiOMe2SiOSiMe3；十甲基四硅氧烷(MD2M)，沸点为194℃，粘度为1.53mm2/s且为式Me3SiO(MeSiO)2SiMe3；十二甲基五硅氧烷(MD3M)，沸点为229℃，粘度为2.06mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)3SiMe3；十四甲基六硅氧烷(MD4M)，沸点为245℃，粘度为2.63mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)4SiMe3；和十六甲基七硅氧烷(MD5M)，沸点为270℃，粘度为3.24mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3。
此外，还包括长链直链硅氧烷例如苯基聚三甲基硅氧烷、二(苯基丙基)聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、环二甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)、六甲基环三硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、鲸蜡基聚二甲基硅氧烷和山萮氧基聚二甲基硅氧烷。
此外，环二甲基硅酮和异壬酸异十三烷基酯的混合物以及环二甲基硅酮和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物也是本发明的合适的聚硅氧烷。
本发明的局部药物组合物还可以任选地包括其他熟知的药学上和/或化妆上可接受的添加剂，例如，抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲剂(pH调节剂)、螯合剂、软化剂、渗透促进剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂等，或其混合物。
合适的抗刺激剂的实例为芦荟、洋甘菊、α-红没药醇、光亮可乐果提取物、绿茶提取物、茶树油、欧亚甘草(licoric)提取物、鲨肝醇(α-十八烷基甘油醚)、鲨油醇(α-9-十八烯基甘油醚)、鲛肝醇(α-十六烷基甘油醚)、泛醇、尿囊素、咖啡因或其他黄嘌呤、甘草酸及其衍生物，和其混合物。
所用的抗氧化剂可以是适合或常用于化妆和/或皮肤病学应用的任何抗氧化剂。合适的抗氧化剂有利地选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑类(例如，尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如，二氢硫辛酸)，金硫代葡糖，丙基硫氧嘧啶和其他硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基、γ-亚油基、胆甾醇基和甘油基酯)和其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂基酯，非常小的耐受剂量(例如pmol至μmol/kg)的硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)和亚砜亚胺(sulphoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫氨酸砜、五、六、七硫氨酸亚砜亚胺)，还有(金属)螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)，α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸，胆酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如，γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C及其衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、乙酸抗坏血酸酯)，生育酚及其衍生物(例如，维生素E乙酸酯)和苯偶姻的苯甲酸松酯，芸香亭酸(rutinicacid)及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，丁基化羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，去甲二氢愈创木脂酸，去甲二氢愈创木酸，三羟基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)，二苯乙烯及其衍生物(例如，二苯乙烯氧化物、反式-二苯乙烯氧化物)和本发明的合适的所述活性成分的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。
可以使用任何药学上可接受的缓冲剂以将本发明的局部药物组合物的pH调节至局部施用可接受的范围内，优选在3.0至6.0的范围内，更优选在3.5至5.0的范围内。例如，在所述组合物中包含药学上可接受的酸，例如乙酸、柠檬酸、富马酸、磷酸、盐酸、乳酸或硝酸等，或其混合物。还应当理解，在不包含特别用于此目的的pH调节剂的情况下，本发明的某些组合物可以具有在所需范围内的pH。然而，通常在所述组合物中存在酸性缓冲体系以实现所需的pH。酸性缓冲系统包含酸化剂和缓冲剂。合适的酸化剂是本领域技术人员已知的，并且示例性地包括乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、磷酸、乳酸和硝酸等，或其混合物。合适的缓冲剂也是本领域技术人员已知的，并且示例性地包括偏磷酸钾、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠等，及其混合物。
可以用于本发明组合物的合适的软化剂包括，例如十二烷、角鲨烷、胆固醇、异十六烷、异壬酸异壬酯、PPG醚、凡士林、羊毛脂、红花油、蓖麻油、椰油、棉籽油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯及其衍生物等，及其结合物。
合适的渗透促进剂的实例包括，例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺(DMF)、尿囊素、尿唑、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜、聚乙二醇单月桂酸酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮，特别是1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮(1-n-dodecylcyclazacycloheptan-2-one)、醇、甘油、透明质酸、二甘醇单乙醚(transcutol)等，及其结合物。某些油组分(例如，某些植物油(例如红花油、棉籽油和玉米油)也可以显示渗透促进性质。
用于防止微生物污染的合适的防腐剂的实例是烷基对羟基苯甲酸酯，特别是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；苯甲酸钠；丁基化羟基甲苯；丁基化羟基苯甲醚；乙二胺四乙酸；氯丁醇；苄醇；苯乙醇；脱氢乙酸；山梨酸；山梨酸钾；苯扎氯铵；苄索氯铵；和其混合物。所使用的防腐剂的量通常根据所选择的防腐剂而变化。
增溶剂的实例是，例如下列组中至少一种的非离子型表面活性剂：1至30摩尔的环氧乙烷和/或0至5摩尔的1，2-环氧丙烷加成至直链C8-C22脂肪醇、C12-C22脂肪酸和在烷基中包含8至15个碳的烷基酚的产物；在烷基中包含8至22个碳的烷基和/或烯基低聚糖苷及其乙氧化同系物；1至15摩尔的环氧乙烷与蓖麻油和/或氢化蓖麻油的加成产物；15-60摩尔的环氧乙烷与蓖麻油和/或氢化蓖麻油的加成产物；甘油和/或脱水山梨糖醇与包含12至22个碳的不饱和或饱和的、直链或支链的脂肪酸和/或包含3至18个碳原子的羟基羧酸的偏酯，以及其与1至30摩尔的环氧乙烷的加成产物；烷氧基化的甘油酯和烷氧基化的甘油的混合物，聚甘油(平均自缩合度为2至8)、聚乙二醇(重量平均分子量为400至5000)、三羟甲基丙烷、季戊四醇、糖醇类(例如山梨糖醇)、烷基葡糖苷(例如甲基葡糖苷、丁基葡糖苷、月桂基葡糖苷)和多聚葡糖苷(例如纤维素)与包含12至22个碳的饱和和/或不饱和的、直链或支链的脂肪酸和/或包含3至18个碳的羟基羧酸的偏酯，及其与1至30摩尔的环氧乙烷的加成产物；季戊四醇、脂肪酸、柠檬酸和脂肪醇的混合酯和/或包含6至22个碳的脂肪酸、甲基葡萄糖和多元醇(优选甘油或聚甘油)的混合酯；单-、二-和三烷基磷酸酯和单-、二-和/或三-PEG-烷基磷酸酯及其盐；嵌段共聚物，例如聚乙二醇-30二聚羟基硬脂酸酯；聚合物乳化剂；聚亚烷基二醇和烷基甘油醚。特别优选的增溶剂是1至30摩尔的环氧乙烷和/或0至5摩尔的环氧丙烷加成至直链C8-C22脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡(棕榈)醇、硬脂醇、油醇和蓖麻油醇)上的产物，或其工业级混合物，例如鲸蜡硬脂醇或棕榈油醇。
可以包括增稠剂或粘度增强剂以从总体上使液体药物组合物变稠。尽管在本发明的组合物中可以包括任何合适的增稠剂，但是当使用时，优选的增稠剂包括下列的一种或多种：阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡啶酮(povidone)、碳酸亚丙酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶，以及它们的任意结合物。更优选的增稠剂是甘油、羟丙基甲基纤维素和黄原胶，以及它们的任意结合物。
润湿剂(通过降低液体的表面张力来增强其扩散和渗透性质的化学物质)的实例包括一种或多种阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油(如聚氧乙烯(6)辛酸/癸酸单-和二甘油酯)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；脱水山梨糖醇酯，例如单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯和单硬脂酸脱水山梨糖醇酯；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠；或脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和三乙醇胺油酸酯。
本发明的局部药物组合物的粘度取决于组合物的形式。例如，在乳膏的情形中，粘度通常在2,000至15,000mPa.s的范围内，优选在2,500至10,000mPa.s范围内，更优选在3,000至7,000mPa.s范围内，所述粘度使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica)在20℃下测量；测量系统为Z3DIN；D＝57 1/s。
在凝胶的情形中，粘度通常在300至1,500mPa.s范围内，优选在500至1,200mPa.s范围内，更优选在600至900mPa.s范围内，所述粘度使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica)在20℃下测量；测量系统为Z3DIN；D＝57.2/s。
给出以下实施例以向本领域技术人员提供本发明的足够清晰和完整的解释，但不应当认为是限制其主题的基本方面，如本说明书的前面各部分所示。
实施例
实施例1-6
制备如表1中所示的本发明的组合物(重量％，基于组合物的总重量计)
表1
以下列方式制备所述组合物：
1)将辛基十二烷醇加入到不锈钢容器中并在搅拌下加热到80℃。将蓓萨罗丁加入并同时搅拌溶解以获得澄清溶液。
2)将白软石蜡和单棕榈酸硬脂酸丙二醇酯加入到不锈钢容器中。将各成分加热至60℃并在搅拌下熔融。亲脂性化合物的熔融混合物是均匀并且澄清的。
3)将二丙酸倍他米松转移至亲脂性化合物的熔融混合物中并且使其悬浮(彻底分散)，同时均质化。
4)将蓓萨罗丁溶液转移至该批料中同时搅拌。
5)将无水柠檬酸和柠檬酸钠溶解于纯净水中并将该溶液转移至该批料中同时均质化。
6)将该批料冷却至30℃同时搅拌。
7)然后将该批料直接填充入玻璃瓶中。
实施例7-9
制备如表2中所示的本发明的组合物(重量％，基于组合物的总重量计)
表2
以下列方式制备所述组合物：
1)将液体石蜡、白软石蜡和单棕榈酸硬脂酸丙二醇酯加入到不锈钢容器中。将各成分加热到60℃并在搅拌下熔融。亲脂性化合物的熔融混合物是均匀并且澄清的。
2)将蓓萨罗丁和二丙酸倍他米松转移至亲脂性化合物的熔融混合物中并且使其悬浮(彻底分散)，同时均质化。
3)将无水柠檬酸和柠檬酸钠溶解于纯净水中并将该溶液转移至该批料中同时均质化。
4)将该批料冷却至30℃同时搅拌。
5)然后将该批料直接填充入玻璃瓶中。
实施例10——效力
也使用用于局部皮质类固醇类活性的银屑病生物分析——银屑病斑块试验(Dumas和Scholtz，Acta Dermatovener(Stockh)，52，43-48(1972)所述的分析)来确定以下组合物的效力：
a)实施例2的组合物，
b)软膏，其含有卡泊三醇(50微克/g)和二丙酸倍他米酸(0.5毫克/g)，以及
c)他扎罗汀(0.2重量％)+二丙酸倍他米松(0.1重量％)软膏。
研究人群：登记了22名男性或女性受试者，他们在躯干和/或手足患有慢性斑块型银屑病。
试验表现：在14天的时间范围中半封闭性地施用试验组合物持续10天，在1天后最终读取。
效力是通过位于真皮-表皮连接区(代表银屑病的棘皮表皮增厚(acanthotic epidermal thickening)与炎症的结合)的回声透亮带(ELB)的宽度的曲线下面积(AUC)的减少来评估，所述ELB的宽度在第1、4、8和11次回访时通过20MHz超声测量。结果示于表3。
表3
＊结合测试了不同浓度的他扎罗汀(0.05至0.2重量％)与二丙酸倍他米松(0.05至0.1重量％)。在所有情形中，观察到ELB的AUC减少了约70％。两种化合物的最高剂量的结果示于表3。
这些结果证明当与目前用于局部银屑病治疗的标准产品(例如Daivobet)相比，或者与他扎罗汀和皮质类固醇(例如倍他米松)的结合物相比，本发明的组合物具有更好的效力。
实施例11-16
本发明的其他药物组合物描述于下表4-9(重量％，基于组合物的总重量计)
表4
以下列方式制备该组合物：
(1)将油相加热至75℃直至完全熔融。
(2)通过加热至70℃将缓冲剂溶解于水中然后加入到油相中。
(3)在搅拌下将该体系冷却至52℃，然后通过高效分散机(Ultraturrax)的方式，经短暂均质化而使糠酸莫米松和蓓萨罗丁均匀悬浮。
表5
以下列方式制备该组合物：
(1)将油相(液体石蜡、凡士林、鲸蜡硬脂醇+鲸蜡硬脂基硫酸钠以及鲸蜡硬脂醇聚醚-25)在70℃下熔融。
(2)将黄原胶分散于己二醇中。
(3)将柠檬酸盐缓冲剂溶解于温水中并加入到(2)中。然后，将(2)/(3)加入到(1)中，均质化，并且然后冷却至30℃。
(4)将糠酸莫米松和蓓萨罗丁均匀地分散于甘油中，并且然后加入水。将该混合物加入到之前的混合物(1/2/3)中并通过高效分散机(Ultra turrax)的方式均质化。
表6
以下列方式制备该组合物：
将蓓萨罗丁和二丙酸倍他米松溶解于乙醇中，并且然后加入聚山梨酸酯80。在搅拌下将预混合物甘油/磷酸盐缓冲剂加入到之前的混合物中。最后，在搅拌下加入透明质酸并且最终的混合物通过高效分散机(Ultra turrax)的方式均质化。
表7
在80℃下将蓓萨罗丁和戊酸倍他米松溶解于乙基己基十二烷醇中。在搅拌下将乙基纤维素加入到该混合物中。在80℃下在2h内维持搅拌。将混合物冷却至40℃并在搅拌下加入己二酸二异丙酯直至最终的混合物为均匀的。
表8
以下列方式制备该组合物：
在80℃下将蓓萨罗丁和戊酸倍他米松溶解于乙基己基十二烷醇中。搅拌下将乙基纤维素加入到该混合物中。在80℃下在2h内维持搅拌。将混合物冷却至40℃并在搅拌下加入辛酸/癸酸甘油三酯直至最终的混合物为均匀的。
表9
以下列方式制备该组合物：
(1)将山梨糖醇、甘油和苄醇混合，加入水并将该预混合物加热至75℃。
(2)将棕榈酸异丙酯和乳化蜡加热至75℃。
(3)将(1)和(2)混合并均质化。
(4)将混合物冷却至60℃并加入乳酸。
(5)在搅拌下将混合物冷却至25℃。
(6)最后，在搅拌下加入曲安奈德和蓓萨罗丁直至混合物均匀分散。
表10
以下列方式制备这些组合物：
在80℃下将蓓萨罗丁和二丙酸酸倍他米松溶解于辛基十二烷醇中。搅拌下将乙基纤维素加入到该混合物中。在80℃下在2h内维持搅拌。将混合物冷却至40℃并在搅拌下加入中链甘油三酯和油醇直至最终的混合物为均匀的。
不影响、改变、变化或修改所描述的药物组合物的基本方面的修改方案均包括在本发明的范围内。

Claims (16)

1.一种局部药物组合物，其包括：
a)蓓萨罗丁，
b)至少一种皮质类固醇或其任何药学上可接受的盐或酯，和
c)载体或赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述皮质类固醇选自氯倍他索、倍他米松、莫米松、泼尼卡酯、甲基泼尼松龙、曲安西龙、卤倍他索、哈西奈德、去羟米松、氟西奈德、氢化可的松、泼尼松龙、氟可龙、氯可龙、氟轻松、双氟可龙、地奈德、地塞米松、阿氯米松和去氯地塞米松，或其任何药学上可接受的盐或酯，或其混合物。
3.前述权利要求任一项的组合物，其中所述皮质类固醇选自17-丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、甲基泼尼松龙乙酸丙酸酯、曲安奈德、丙酸卤倍他索、哈西奈德、去羟米松、氟西奈德、氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、特戊酸氟可龙、特戊酸氯可龙、肤轻松、戊酸双氟可龙、地奈德、地塞米松及其酯、二丙酸阿氯米松和去氯地塞米松，或其混合物。
4.前述权利要求任一项的组合物，其中所述皮质类固醇选自17-丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、甲基泼尼松龙乙酸丙酸酯和曲安奈德，或其混合物。
5.权利要求1或2的组合物，其中所述皮质类固醇为倍他米松或其任何药学上可接受的盐。
6.权利要求5的组合物，其中所述倍他米松为二丙酸倍他米松的形式。
7.前述权利要求任一项的组合物，其中所述皮质类固醇的浓度在0.01重量％至0.3重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
8.前述权利要求任一项的组合物，其中所述蓓萨罗丁的浓度在0.1重量％至2.0重量％的范围内，基于组合物的总重量计。
9.权利要求1的组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.05重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
10.权利要求1的组合物，包括基于组合物的总重量计：
a)1.0重量％的蓓萨罗丁，
b)0.1重量％的倍他米松，和
c)载体或赋形剂。
11.前述权利要求任一项的组合物，其中所述载体或赋形剂选自水、石油烃、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪醇酯，C2-C8直链或支链的、饱和或不饱和的醇，多元醇、芳族醇、烷撑二醇醚、烷撑二醇酯、天然蜡和聚硅氧烷或其混合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述载体或赋形剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪醇酯，C2-C8直链或支链的、饱和或不饱和的醇，多元醇、芳族醇、烷撑二醇醚、烷撑二醇酯和天然或其混合物。
13.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物还包括抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、软化剂、渗透增强剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂或其混合物。
14.权利要求1至13任一项所限定的组合物，用于治疗或预防皮肤病。
15.权利要求1至13任一项所限定的组合物的用途，用于制备用于治疗或预防皮肤病的药剂。
16.一种治疗患有皮肤病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1至13任一项所限定的组合物施用至所述受试者的受影响的皮肤区域。
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