JP2015199729A - 外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分とし、物理的刺激も、一過性の刺激も呈することのない外用医薬組成物を提供することを課題とする。
【解決手段】 ２５℃における粘度が１０００〜２００００ｍＰａ・ｓの水中油乳化剤形の外用医薬組成物であって、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有し、実質的に脂肪酸を配合しないことを特徴とする水中油乳化剤形の外用医薬組成物を提供することにより、前記課題を解決することができる。

Description

本発明は、水中油乳化剤形の外用医薬組成物に関し、更に詳細には、有効成分としてクロベタゾン及び／又はそのエステルを含有し、実質的に脂肪酸を含有しない、水中油乳化剤形の外用医薬組成物に関する。

アトピー性皮膚炎は、ステロイド系抗炎症剤の治療対象となっている主要な疾患である。アトピー性皮膚炎の患者の皮膚では、皮膚の保湿及びバリア機能に異常が生じており、かゆみを伴う湿疹を主症状とするほか、赤み、腫れ、出血、かさぶた、肥厚、硬結、色素沈着等の症状が複雑に積み重なり現れる。さらに、皮膚バリア機能の低下により外部からの物質の侵入を防ぐ機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者の皮膚では、引っ掻くなどの物理的刺激のほか、汗、石鹸、紫外線、化粧品の刺激に対しても敏感に反応し、一過性の刺激、湿疹やかゆみなどが発生し、アトピー性皮膚炎の症状が増悪し慢性化することが知られている（例えば、非特許文献１を参照）。

ステロイド系抗炎症薬は、抗炎症や免疫抑制作用などを期待して皮膚外用剤に配合され、アトピー性皮膚炎の治療に汎用され優れた治療効果が認められている。ステロイド系抗炎症薬は、その薬効によりクラスＩ〜Ｖに分類され、発生部位、症状の程度、年齢などにより使い分けられている。酪酸クロベタゾンは、薬効による分類によればＩＶ類（Ｍｅｄｉｕｍ（普通））に分類され、その薬理作用は決して強いものとは言えないが、安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として認識されている。また、ステロイド骨格を有する酪酸クロベタゾンは、他のステロイド系抗炎症薬と同様に水難溶解性の薬剤である。このため、薬効成分の溶解性を高め、経皮吸収性を向上させるなどにより、効果的に薬効を発現させるための研究が盛んに行われている。この様なステロイド系抗炎症剤が有する課題に対しては、薬剤を溶媒に溶解し、その溶液を乳化させ経皮吸収性に優れる外用医薬組成物を製造すること（例えば、特許文献１を参照）が課題解決の主流となってきている。また、ステロイド系抗炎症剤を含有する外用医薬組成物が、アトピー性皮膚炎に対し優れた治療効果を示す一方、外部からの異物、物理的刺激に対し過敏になっている皮膚に塗布することによる一過性の刺激、皮膚症状の増悪等が患者を大きく悩ませている。

高級脂肪酸は、油溶性成分、基剤、乳化剤等として化粧品、医薬部外品、医薬品等の外用組成物に汎用される製剤成分である。脂肪酸は、炭素数、不飽和結合の有無等により分類され、炭素数が少ない（炭素数２〜４）短鎖脂肪酸、その化学構造中に不飽和結合を有する不飽和脂肪酸などは、臭気、酸化による分解や着色、皮膚刺激性等の問題を有することが明らかにされ外用医薬組成物に配合することが大きく制約されている。一方、健常な人において安全性に問題がないとされている高級脂肪酸ではあるが、アトピー性皮膚炎の患者の様なバリア機能が低下した皮膚に塗布する場合には、一過性の刺激のような皮膚刺激を呈することも少なくない（例えば、特許文献２を参照）。特に、製剤化に際して、物理的に刺激の少ない、水中油乳化剤形のクリーム、乳液を選択した場合、乳化安定性を確保するためには、これまでは脂肪酸・脂肪酸石鹸による乳化構造を構築することが必要であると考えられてきたため、水中油乳化剤形の製剤では、実質的に脂肪酸を配合しないものは考えられなかった。このため、アトピー性皮膚炎患者のような外部からの物質の侵入、物理的な刺激に対し敏感になっている肌状態の患者に対しても、一過性の刺激などの皮膚刺激を起こすことなく塗布可能なステロイド抗炎症剤を含有した外用組成物の開発が切望されていた。更には、アトピー性皮膚炎では無くとも過敏性の皮膚の人に適用できる外用医薬組成物も同様に望まれていた。

Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｅ． ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１１ １０（７） ７４４−９

特開２００１−１２２７６７号公報 特開２００８−３０３１８３号公報

本発明は、この様な状況下に為されたものであり、クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分とし、物理的刺激も、一過性の刺激も呈することのない外用医薬組成物を提供することを課題とする。尚、本発明において一過性の刺激とは、炎症を伴わない、「ぴりぴり感」、「軽度の、鋭く、持続性の無い痛み」などの感覚刺激といわれるもので、炎症因子が関与しておらず、その原因は不明であるとされているものである。

この様な状況に鑑みて、本発明者等は、クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分とし、物理的刺激も、一過性の刺激も呈することのない外用医薬組成物を求めて鋭意研究を重ねた結果、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有し、実施的に脂肪酸を配合しない水中油乳化剤形の外用医薬組成物が、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
＜１＞ ２５℃における粘度が１０００〜２００００ｍＰａ・ｓの水中油乳化剤形の外用医薬組成物であって、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有し、実質的に脂肪酸を配合しないことを特徴とする、水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜２＞ カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩を含有することを特徴とする、＜１＞に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜３＞ ノニオン性界面活性剤のみにより乳化されることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜４＞ 前記ノニオン性界面活性剤は、不飽和結合を実質的に有しないもののみで構成されていることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜５＞ 前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンステアリン酸エステル及びグリセリンステアリン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜６＞ 更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。

本発明によれば、クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分とし、物理的刺激も、一過性の刺激も呈することのない外用医薬組成物を提供することができる。

＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるクロベタゾン及び／又はそのエステル
本発明の水中油乳化剤形の医薬組成物は、必須成分としてクロベタゾン及び／又はそのエステルを必須成分として含有することを特徴とする。クロベタゾンは、ＩＵＰＡＣ名では、２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione）と記載される。また、本発明のクロベタゾンのエステルとしては、炭素数１〜６のアルキルエステルが好ましく例示でき、中でも、炭素数４の酪酸エステル（酪酸クロベタゾン）が特に好適に例示できる。

酪酸クロベタゾンは、クロベタゾン酪酸エステルとも称し、IUPAC名は、２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン−１７−ブチレート（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione 17−butyrate）である。酪酸クロベタゾンは、適度な局所抗炎症作用を持ちながら全身的作用の少ない、いわゆる安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発されたステロイド骨格を有する薬物であり、その構造式は式（１）に示す通りである。

式（１）

酪酸クロベタゾン等のクロベタゾン及び／又はそのエステルの本発明の外用医薬組成物における好ましい含有量は、現在市場で使用されている製剤に準じていれば良く、具体的には、０．０１〜０．１質量％が好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．０８質量％である。この量比の範囲であれば、免疫抑制による、感染症の拡大を伴うことなく、抗炎症作用を発現することができる。かかる酪酸クロベタゾンの有効性が発揮できる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、顔面、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等が好適に例示できる。特に、皮膚バリア機能が低下し一過性の刺激感を感じやすい人、言い換えれば、粘着テープで採取した角層細胞の面積を計測した場合（特開２０００−１１６６２３号公報、特開２００３−３４４３９０号公報を参照）、平均値として、６００〜８００μｍ^２、より的確には６５０〜７００μｍ^２の大きさの人に適用する場合、一過性の刺激感の発現が抑制されるので好ましい。このような人の代表例の一つとして、乳幼児が好適に例示できる。

＜２＞本発明の外用医薬組成物の必要要件である「実質的に脂肪酸を配合しないこと」
本発明の外用医薬組成物は、「実質的に脂肪酸を配合しないこと」を必要構成要件とする。これまで、水中油乳化剤形の外用医薬組成物であって、クリーム又は乳液状の製剤は、その安定性担保のために脂肪酸を含有せざるを得ない場合が少なくなかった。
一般的に、脂肪酸は、炭素鎖に１価のカルボキシル基が結合した１価のカルボン酸を意味し、その炭素数により、炭素数２〜４の短鎖脂肪酸(低級脂肪酸）、５〜１１個の中鎖脂肪酸、１２個以上の長鎖脂肪酸（高級脂肪酸）に分類される。また、別の視点によれば、その化学構造中に不飽和結合を含まない飽和脂肪酸と、不飽和結合を含む不飽和脂肪酸に分類することもできる。また、脂肪酸は、化粧品、医薬部外品、医薬品等の外用組成物に配合可能であるが、低級脂肪酸及び不飽和脂肪酸は、臭気、酸化等による分解又は着色、皮膚刺激、使用感、洗浄力等に課題が存在する。本発明で実質的に含有が制限される脂肪酸には、化粧品、医薬部外品、医薬品等の外用組成物に配合可能な直鎖又は分岐の、飽和又は不飽和脂肪酸が含まれる。また、外用組成物において脂肪酸は、油溶性成分、基剤として使用されるほか、乳化剤、石鹸の原料等としても用いられる。かかる脂肪酸としては、高級脂肪酸が例示でき、具体例を挙げれば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシン酸、トール酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸が例示できる。これらにアルカリを加えて中和した脂肪酸石鹸も前記含有が制限される脂肪酸に属する。
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物は、前記脂肪酸を実質的に含有しないことにより、一過性の刺激を呈することのない外用医薬組成物を提供することができる。
本発明者らは、増粘剤とノニオン性界面活性剤を組み合わせることにより、脂肪酸を配合せずとも安定な製剤が得られることを見いだした。このような製剤の構成としては、例えば、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩を選択し、ノニオン性界面活性剤のみで乳化した剤形が好ましく例示できる。この剤形について、以下に詳細に説明を加える。

（１）発明の外用医薬組成物の必須成分であるノニオン性界面活性剤
本発明の水中油乳化剤形の医薬組成物は、ノニオン性界面活性剤を含有することを特徴とする。前記外用医薬組成物に使用する界面活性剤としては、水中油乳化剤形の外用医薬組成物の製造に使用することが可能な界面活性剤であれば特段の限定なく適用することができるが、中でも、界面活性剤としてノニオン性界面活性剤のみを使用する形態が好ましい。ノニオン性界面活性剤としては、例えば、親油性のノニオン性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、平均のフリー水酸基が３以下であり、重合度４以下であるポリグリセリンの脂肪酸エステル等が好適に例示できる。さらに、脂肪酸モノグリセリドとしては、ステアリン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、パリミチン酸モノグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリドなどが好適に例示でき、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンセスキラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリステアレートなどが好適に例示できる。親水性のノニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、フリーの水酸基が４以上で重合度５以上のポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好適に例示でき、これらの内では、分子内に不飽和結合を有しないものが好ましい。更に好ましいものは、飽和脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン飽和脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキチエチレンアルキルエーテルから選択される１種乃至は２種以上であり、親油性界面活性剤と親水性界面活性剤とを１種以上ずつ含有する形態がより好ましい。かかるノニオン性界面活性剤の好ましい含有量は、外用医薬組成物全量に対して、総量で２〜５質量％であり、より好ましくは２．５〜４．５質量％である。そのうち、１．５〜３．５質量％が親水性ノニオン性界面活性剤（ＨＬＢが１０以上）であることが好ましい。さらに、前記外用医薬組成物における必須成分と共に乳化することにより安定で塗布時の使用感に優れる外用医薬組成物となる。

（２）本発明の外用医薬組成物のカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩
本発明の水中油乳化剤形の医薬組成物は、カルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とする。該カルボキシビニルポリマーは、中和されて塩となり、増粘剤として働き、乳化系を安定化するとともに、外用医薬組成物が塗布された後に形成する皮膜を強化する作用を有する。このような効果を奏するためには、カルボキシビニルポリマーは好ましくは０．３〜１．２質量％、更に好ましくは０．５〜１．０質量％含有される。

前記カルボキシビニルポリマーを増粘させるために、前記外用医薬組成物においては、カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤が含有される。前記アルカリ剤としては有機アミンが好ましく、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが好適に例示できる。中でも、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。かかる有機アミンは、前記組成物中に０．０１〜１．０質量％、好ましくは、０．０３〜０．８質量％、更に好ましくは、０．０４〜０．５質量％、特に好ましくは、０．０８〜０．５質量％含有されることが好ましい。
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。

前記必須成分以外に、前記外用医薬組成物では、通常外用剤組成物に用いられる任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、キサンタンガムなどの増粘剤、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール等が好適に例示できる。また、本発明の外用医薬組成物の形態としては、外相が水相である乳化形態が好ましく、かかる剤形を総称して水中油乳化剤形という。分散滴は油滴であっても、乳化物であってもかまわない。

また、本発明の外用医薬組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。

＜３＞本発明の外用医薬組成物の製造方法
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物は、次に示す方法により調製されることが好ましい。この様な製造方法を採用することにより、脂肪酸を配合せずとも安定性に優れる水中油乳化剤形の外用医薬組成物が得られる。即ち、好ましい製造方法は、ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマーを及び水相成分を加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することを特徴とする。ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも高い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡７５〜９０℃の温度が適用される。また、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも低い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡２５〜３５℃であることが好ましい。カルボキシビニルポリマーは流動性を示す、最低限度に近い水分添加量で溶解し加えることが好ましく、具体的には５〜６５質量％の水に溶解せしめて加えるのが好ましい。かかる水の量は、医薬組成物全体に対しては、３５〜６０質量％であることが望ましい。又、その後加えるアルカリ剤も分散を阻害しない程度に水で希釈して加えるのが好ましく、具体的には、１〜５質量％の水で希釈して加えることが好ましい。残余の水は、水中油乳化物を調製する水相として加えることが好ましい。以下、調製の手順を工程に分けて説明する。

＜工程１＞
あらかじめ、カルボキシビニルポリマー及び水相成分を少量の水で溶解させ、カルボキシビニルポリマー液を調製する。同様にアルカリ剤水溶液を調製する。この２種の液をそれぞれ添加すべきノニオン界面活性剤の曇点以下の温度に温度調整しておく。

＜工程２＞
残余の水と、水性成分、例えば、多価アルコールや水溶性の添加物を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。同時に、ノニオン性界面活性剤を含む油性成分を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。

＜工程３＞
ノニオン界面活性剤の曇点より高い温度に調整した水相に、同様に曇点より高い温度に調整した油相を攪拌下徐々に加え、水中油乳化物を調製し、これを攪拌、冷却し、曇点以下まで冷却する。曇点以下の温度になったら、攪拌下徐々にカルボキシビニルポリマー及び水相成分を含有する液を添加する。添加後、一様になるまで攪拌し、しかる後に、アルカリ剤水溶液を徐々に加え、外用医薬組成物を得る。

かくして得られた外用医薬組成物は、カルボキシビニルポリマー及び水相成分の増粘架橋構造が、ノニオン性界面活性剤の曇点による界面活性作用の低下の影響を受けにくいため、粘度の温度勾配の少ない組成物となり、脂肪酸を配合せずとも、高温でも安定な系となる。さらに、塗布して皮膜を形成させた場合、優れた皮膜特性を有する皮膜となる。また、脂肪酸が配合されていないため、塗布の際に生じる物理的刺激、一過性の刺激の発現を著しく低減できる。

＜本発明の外用医薬組成物の特性＞
本発明の外用医薬組成物の特性としては、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計を用いて、剪断速度（Ｄ）に対する剪断応力（Ｓ）の関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）から算出される、残留粘度（傾きａの二乗）が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値（切片ｂの二乗）が４００００ｍＰａ以上であることが好ましい。さらに、前記関係式から得られるキャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上である外用医薬組成物であることが好ましい。

本発明の外用医薬組成物は、実際の使用態様に近い状況、例えば、温度３２℃において、レオロジー特性を検討した場合、使用開始時から、使用終了時までのレオロジー特性の変化が少なく、且つ、残留粘度も低く、それでいて、キャッソン降伏値が高く、保管時の安定性に優れる製剤であることを特徴とする。このような特徴を有することにより、その使用において過敏な肌においても、展延時にかかる物理的負荷を少なくすることができる。従って、アトピー性皮膚炎などの治療に外用医薬組成物として投与することができる。このような物性を具体的に表せば、以下のようになる。
（１）３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計を用いて、剪断速度（Ｄ）に対する剪断応力（Ｓ）の関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）から算出される、残留粘度（傾きａの二乗）は２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１９０ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、加えて、１００ｍＰａ・ｓ以上であり、１２０ｍＰａ・ｓ以上であって、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値（切片ｂの二乗）は４００００ｍＰａ以上であり、より好ましくは、４２０００ｍＰａ以上であり、加えて、６００００ｍＰａ以下であり、より好ましくは５００００ｍＰａ以下である。
（２）また、本発明の外用医薬組成物は、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域において、良好な直線性を示す。通常の外用医薬組成物においては、構造を作っている増粘剤の親水性バランスと、架橋構造に影響を及ぼす界面活性剤の曇点効果などにより、粘弾性の変化は直線性を示しにくい。本発明の外用医薬組成物においては、このような構造変化は起こりにくいので、このような変域においても優れた直線性を示す。
（３）このため、使用時においては、使用開始時から、使用終了時までの、展延性などの使用感の変化は極めて少ないという特徴を有する。これにより、敏感な皮膚に対しても与える物理刺激が低い外用医薬組成物となると推察される。

本発明の外用医薬組成物は、最外相に水相を配する乳化物であって、上記物理的特性、即ち、該外用医薬組成物の粘度が５００〜３００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、１０００〜２００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。前記粘度は、例えば、コーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：２５℃、回転数：５０ｒｐｍ、測定時間：３分）で測定したものが好ましく例示できる。通常乳化剤形の皮膚外用剤の場合、安定性を持たせるためには、乳化粒子が容易に合一しない様に粘度を２５℃で３０００ｍＰａ・ｓ程度に保っておく必要が存する。２５℃で３０００ｍＰａ・ｓ程度の粘度を呈する乳化物は、５℃では５０００ｍＰａ・ｓ程度、４０℃では１０００ｍＰａ・ｓ程度の粘度を示すのが通常である。これは、粘性構造が、分子間親和力や、ワックス類の乳化構造に起因するためであると思われる。このため、３２℃程度で適切な展延性を示すものであっても、５℃、あるいは４０℃では全く異なった展延性を示し、使用感が著しく異なってくる。

本発明の外用医薬組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。

かくして得られた外用医薬組成物は、塗布後の皮膜特性、使用感、安定性、皮膚刺激性等の安全性、保湿作用に優れる等、機能性に優れる。

以下に、実施例を示して、本発明について、更に詳細に説明を加える。

以下に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）に従って、乳化剤形の外用医薬組成物１〜６を調製した。即ち、水の一部にカルボキシビニルポリマーを溶解した水相（ハ）と水相（ロ）とそれら以外の成分（イ）に分け、これらの内、（ハ）は室温で撹拌混合溶解し、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。撹拌下、水以外の部分（イ）を徐々に水相（ロ）へ添加して乳化し、３０℃まで冷却したところで、カルボキシビニルポリマー水溶液（ハ）を加え、一様に混合したところで、ｐＨ調整液（ニ）を加え増粘させ、外用医薬組成物１〜６を得た。また、脂肪酸としてパルミチン酸を配合した比較例１を同様の方法にて調製した。各外用医薬組成物のｐＨは、４．５であった。尚、表１に記載の各成分は、質量％にて表示している。

本発明の外用医薬組成物１〜６は、安定な製剤として製造することができた。また、本発明の外用医薬組成物１は、皮膚に塗布した場合、物理的刺激、一過性の刺激を呈することなく、皮膚刺激性及び安全性が高く、使用感に優れる製剤であることがわかった。
一方、比較例１は、物理的刺激、一過性の刺激を呈するものであった。

以下の表２に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）の外用医薬組成物を実施例１に記載の製造方法に従い、乳化剤形の外用医薬組成物７及び８を調製した。また、表３に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）の外用医薬組成物を通常の乳化方法により製造し比較例２の外用医薬組成物を得た。本発明の外用医薬組成物７及び８、比較例２の外用医薬組成物の２５℃における粘度は、何れも１０００〜２００００ｍＰａ・ｓの範囲であった。

前記外用医薬組成物７及び８、比較例２について、以下に示す方法にて残留粘度、Casson降伏値を測定した。即ち、本発明の医薬組成物７及び８と、比較例２の外用医薬組成物をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１、２．５、５、１０、２０、５０及び１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、せん断速度（Ｄ）２〜２００（１／ｓ）に対するせん断応力（Ｓ）を求め、関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）における傾きａの二乗から残留粘度を、切片ｂの二乗からＣａｓｓｏｎ降伏値を算出した。結果を表４に示す。これより、本発明の医薬組成物７及び８は、残留粘度が低いことから延展時ののびがよく、Ｃａｓｓｏｎ降伏値が高いことから保存時の安定性及び塗布後の皮膜強度が高いことが推測され、塗布時の物理的刺激、一過性の刺激が軽減された外用医薬組成物であることが分かった。
一方、比較例２の脂肪酸を含む外用医薬組成物は、残留粘度が高いことから塗布の初期に物理的刺激、一過性の刺激を生ずるものであった。

本発明は、医薬品に応用することができる。

Claims (6)

1. ２５℃における粘度が１０００〜２００００ｍＰａ・ｓの水中油乳化剤形の外用医薬組成物であって、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有し、実質的に脂肪酸を配合しないことを特徴とする、水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
2. カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩を含有することを特徴とする、請求項１に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
3. ノニオン性界面活性剤のみにより乳化されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
4. 前記ノニオン性界面活性剤は、不飽和結合を実質的に有しないもののみで構成されていることを特徴とする、請求項３に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
5. 前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンステアリン酸エステル及びグリセリンステアリン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
6. 更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。