JPH0344322A

JPH0344322A - マイクロエマルション製剤及びその製造法

Info

Publication number: JPH0344322A
Application number: JP18091889A
Authority: JP
Inventors: Takashi Suzuki; 喬鈴木; Kaori Shiba; 柴　香里
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1991-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、マイクロエマルション製剤及びその製造法に
関する。さらに詳しくは安定性及び経皮吸収性に優れた
インドメタシン含有マイクロエマルション製剤及びその
製造法に関するものである〔従来の技術〕インドメタシンは１〜　（Ｐ−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏ
ｙｌ）　−５−ｍｅｔｈｏｘｙ　−２−ｍｅｔｈｙｌｉ
ｎｄｏｌｅ　−３−ａｃｅｔｉｃａｃｉｄ（分子式Ｃ＋
ｑ　ＨＺ＆　ＣｌＮ０１分子量３５７．７９）の化学名
を有するすぐれた非ステロイド系消炎鎮痛剤であり、慢
性関節リウマチ、変形性関節症、肩甲関節周囲炎、手術
後、外傷後の炎症及び腫脹の治療等に広く使用されてい
る。インドメタシンは白色の結晶性の粉末で、エチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル、アセトンなどの溶媒に溶は易く、水にはほとんど溶
けないことが知られている。このため、従来のインドメ
タシンの製剤化は、極めて制約を受け、それらの中では
液状製剤やゲル状製剤が主であった。（特開昭５７−１
２６４１４、昭５７−１２８６２３、昭５６−１０８８
６）またインドメタシンを溶解するために用いられてい
る溶媒の皮膚刺激性も問題となっていた。

インドメタシンの効果をより高めるために、密封法がと
られることがあるがアルコールの配合量が多いために皮
膚刺激性は更に大きくなるためにクリーム製剤が望まれ
ていた。また　クロタミトンを用いてインドメタシンを
溶解させてクリーム化することも知られている。（特公
昭５８−１８５５１４、特公昭５９−１１６２１２号）〔発明が解決しようとする課題〕しかしながら、従来の方法でインドメタシンをクリーム
化した場合には、安定性に問題があり、経時で乳化粒子
が合一し、分離を生じたり、軟化したり、インドメタシ
ンの結晶が生じたりすることは避けられなかった。現在
、上市されているクリーム製剤の多くは分散型で、溶解
型のものはなく、これらクリーム製剤はインドメタシン
の経皮吸収性も十分なものとは言えなかった。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは安定性及び経皮吸収性の優れたイ
ンドメタシン含有エマルション製剤を開発すべく、鋭意
研究を重ねた結果、ある特定な条件下でインドメタシン
を乳化することにより、乳化粒子径が著しく細かいマイ
クロエマルション製剤を得ることができることを見出し
た。

しかも驚くべきことに、このマイクロエマルション製剤
は著しく安定であり、長期的な安定性試験に十分耐えう
るばかりでなく、インドメタシンを結晶のまま配合して
いる上市されている分散型の製剤に比べ、著しく経皮吸
収性が高かった。

すなわち、本発明は、ｉ）インドメタシン０．０５〜３．０重量％ｉｉ）クロ
タミトン０．５〜１０．０重量％１ｉｉ）成分（ｉ）及
び（ｉｉ）の合計量のｌ／２０倍量〜１０倍量の夏、０
．Ｂ、が０〜０．３の油分ｉｖ　）親水性界面活性剤０
．１〜１５．０重量％及び ■）水を含有してなるインドメタシン含有マイクロエマルショ
ン製剤を提供するものである。

本発明に係るマイクロエマルション製剤におけるインド
メタシンの配合量は、一般には０．０５〜３．０重量％
、好ましくは０．１〜２．０重量％である。

インドメタシンの含有量が少な過ぎると製剤的には容易
であるが薬理効果が劣るので好ましくなく、逆に多過ぎ
るとインドメタシンを溶解させるためのクロタミトン及
び油分を多く使用する必要があるため、マイクロエマル
ション製剤の安定性を保ちにくくなるので好ましくない
。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合されるクロタ
ミトンの配合量は、一般には０．５〜１０．０重量％、
好ましくはＩ．０〜５．０重量％である。クロタミトン
の配合量が少な過ぎるとインドメタシンを溶解させるこ
とができないので好ましくなく、逆に多過ぎるとインド
メタシンの基剤からの放出性を悪くするはかりでなく、
安定なマイクロエマルション製剤をつくることができな
いので好ましくない。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合される１、０
．Ｂ、が０〜０．３の油分としては炭素数６〜１２の中
鎖脂肪酸トリグリセリド、オリプ油、大豆油、ナタネ油
、ヤシ油、トーモロコシ油、月見草油、ゴマ油、牛脂な
どのトリグリセリド、オレイルオレート、イソプロピル
パルミテート、イソプロピルミリステート、セバシン酸
ジプチルなどの合成エステル油、流動パラフィン、スク
ワラン、シリコーン油などがあげられ、これらは単独又
は任意の混合物として使用することができる。これらの
油分の中では、室温で液状のものが好ましい。

なお、Ｉ．Ｏ，Ｂ、（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　ｏｒｇａｎ
ｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ）値とは「化学の領域」第１１巻
、第１０号、第７１９〜７２５ページ、１９５７年に示
されている藤田による計算方法に従い算出した無機性及
び有機性の値の比、すなわち次式によって表される数値
である。

Σ無機性Ｉ．０．８　　＝ Σ有機性！、Ｏ，Ｂ、が０〜０．３の油分の配合量は、インドメタシン及びクロタミトンの合計量に対してｌ／２０倍量
〜ｌＯ倍量が望ましく、１／１０倍量〜５倍量が更に望
ましい、これらの油分の配合量が少な過ぎると生成した
マイクロエマルション製剤が不安定になる傾向にあるの
で好ましくなく、逆に多過ぎるとインドメタシンの溶解
性が悪くなるので好ましくない。

本発明のマイクロエマルション製剤に配合される親水性
活性剤としては、非イオン性界面活性剤でもイオン性界
面活性剤でもよく、ＨＬＢが１０以上のものがよい。非
・イオン性界面活性剤としては、ポリオキシアルキレン
付加体系（以下ＰＯＥと略す）のものやポリグリセリン
脂肪酸エステル、シュガーエステルなどがあげられ、具
体的にはＰＯＥソルビタンモノオレート、ＰＯＥソルビ
タンモノステアレート、ＰＯＥソルビタンモノオレート
、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等のＰＯＥソルビ
タン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレー
）、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビッ
トペンタオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレー
ト等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリ
セリンモノステアレート、ＰＯＥグリセリンモノイソス
テアレート、ＰＯＥグリセリントリイソステアレート等
のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレ
エート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥジステアリン酸
エチレングリコール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯ
Ｅラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯε
ステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ
２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノール
エーテル等のＰＯＥＰアルキルエーテル類、ＰＯＥオク
チルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル
、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキル
フェニルエーテル類、プルロニック等のプルロニック型
類、ＰＯＥ　−ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ　−ＰＯ
Ｐ２〜デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ　−ＰＯＰ
モツプチルエーテル、ＰＯＥ　−ＰＯＰ水添ラノリン、
ＰＯＥ　−ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ　−Ｐ
ＯＰアルキルエーテル類、テトロニック等のテトラＰＯ
Ｅ　・テトラＰＯＰエチレンシアξン縮合物類、ＰＯＥ
ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モ
ノイ゛ソステアレート、ＰＯＥ　硬化ヒマシ油トリイソ
ステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタξン
酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ硬化硬化ヒ
マシトマレイン酸ＰＯＥヒマシ油、硬化しマシ油誘導体
、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥξツロウ・ラノ
リン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジェタノールアミドラウリン
酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパツールアミ
ド、ＰＯＥアルキルア果ン、ＰＯＥ脂肪酸アミド、シ＝
ｙｌｉｊ脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルム
アルデヒド縮合物、アルキルエトキシジメチルアミンオ
キシド、トリオレイルリン酸があげられる。イオン性界
面活性剤としては脂肪酸石鹸、アシルアミノ酸塩、アル
キルスルホン酸塩、アシル硫酸塩、アルキルリン酸塩、
エーテルリン酸塩、脂肪酸塩基性アミノ酸塩、脂肪酸ト
リエタノ−ルアξン塩、アルキル四級アンモニウム塩、
イミダゾリン系両性界面活性剤、またはベタイン系両性
界面活性剤等があげられ、具体的にはラウリン酸ナトリ
ウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸カリウム、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリ
ウム、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノ−ルア壽ン、ラウ
ロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン
酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム
、ヤシ油脂肪酸メチルタウリドナトリウム、ラウリルメ
チルタウリッドナトリウム、ＰＯＥオレイルエーテルリ
ン酸ナトリウム、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸、ジ
ー２−エチルへキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノ
ラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンス
ルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノー
ルアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム
、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナ
トリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノール
アミン、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウムＨリストイ
ル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム、硬化ヤシ油脂肪
酸グリセリン硫酸エステル塩、ロート油、ＰＯＥアルキ
ルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルエーテルカルボ
ン酸塩　　α−オレフィンスルホン酸塩、高級脂肪酸エ
ステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、
高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩ラウロイ
ルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、Ｎ−バル
ミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、塩化
ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリ
メチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアン
モニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチ
ルピリジニウム、アルキルジメチルベンジルアンモニウ
ム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホ
ニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、
ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導
体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、カチ
オンポリマー、２−ウンデシル−Ｎ−Ｎ−Ｎ−（ヒドロ
キシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナト
リウム、２ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサ
イド−１〜カルボキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン
系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシ
−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダシリニウムベタイン、ラ
ウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン
、スルホベタイン等のベタイン系両性゛界面活性剤、Ｎ
−ラウリルβ−アラニン、Ｎ−ステアリルβ−アラニン
等のアミノ酸塩があげられる。　これらの活性剤は単独
で使用しても２種以上を組合わせても使用することがで
きる。

かかる親水性界面活性剤の配合量は通常Ｏ０ｌ〜１５．
０重量％の範囲で、特に０．２〜５．０重量％が望まし
い。これら親水性界面活性剤の配合量が少な過キると、
安定なマイクロエマルション製剤ができないため好まし
くなく、逆に多過ぎると、使用性や皮膚刺激性が悪くな
るために好ましくない。

本発明のマイクロエマル″′／ｇン製剤は必須成分とし
て更に水を配合する。水の配合量には特に限定はないが
、好ましくは４０〜９０重量％配合する。

本発明のインドメタシン含有マイクロエマルション製剤
には、上記必須成分に加えて、湿潤剤、水溶性高分子、
水溶性塩基物、酸化防止剤緩衝剤等を所望により配合す
ることができまる。

本発明に従ったマイクロエマルション製剤に任意的に配
合される湿潤剤は、分子内に２個以上の水酸基を有する
水溶性多価アルコールを使用するのが好ましい。具体的
には、プロピレングリコール、ｌ、３ブチレングリコー
ル、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリ
ン、トリグリセリン、テトラグリセリン、グルコース、
マルトース、マルチトース、蔗糖、フルクトース、キシ
リトール、ソルビトール、マビット、マルトトリオース
、スレイトール、エリスリトール、澱粉分解糖、澱粉分
解還元アルコールなどをあげることができ、これらの配
合量は特に限定はしないが、０．５〜３０重量％が好ま
しい。

本発明のマイクロエマルション製剤には皮膚への「ぬれ
」をよくしたり、清涼感を与えたりする目的で、エタノ
ールを任意的に配合することができる。エタノールの配
合量は特に限定はしないが一般には０．５〜ｌＯ重量％
である。

本発明に係るインドメタシン含有マイクロエマルション
製剤は任意の方法で製造することができる１例えば、イ
ンドメタシンをまずクロタミトンに加温溶解し、Ｉ．０
．Ｂ、が０〜０．３の油分を加えて油相を調製する。一
方、水相の方は、湿潤剤に親水性界面活性剤を加えて加
熱溶解し、これに水を加えて調製する。次に油相を水相
に添加しながら撹拌乳化を行うことにより、インドメタ
シン含有マイクロエマルション製剤を得ることができる
。

なお、必要に応じて水の一部を水相成分に添加して、撹
拌乳化処理した後に残りの水を撹拌しながら加えること
もできる。

本発明のインドメタシン含有製剤の乳化は、通常の撹拌
機やホモミキサーでは不可能であり、強力な剪断力が必
要である。

本発明において強力な剪断力とは、通常化粧品などの製
造に用いられるミキサー（ホモミキサー、デスパーミキ
サー、プロペラ撹拌機等）よりも強力なシェアーをかけ
られる乳化機で処理することを言い、マントンガラリン
ホモジナイザー（米国マントンガウリン社性Ｔｙｐｅ　
１５Ｍ−８ＴＡ）やマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒ
ｏｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。

Ｎｅｗｔｏｎ、Ｍａ、ｍｏｄｅｌ　Ｊ−１００）ウルト
ラソニックホモジナイザー（米国ウルトラソニック社製
）のような超音波乳化機等のよりで処理することを言う
。

本発明に係わる剪断処理は系全量を行っても良いし、場
合によっては一部を処理し、その後、水あるいは多価ア
ルコール等の他の配合物により希釈しても良い。

本発明のインドメタシン含有マイクロエマルシラン製剤
は、平均１μｍ以下、好ましくは０．５μｍ以下の直径
をもつ微細な乳化粒子からなり経時的に安定性に非常に
優れているものである。

本発明のインドメタシン含有マイクロエマルションは、
液状または乳化状で使用することもできるが、カルボキ
シビニルポリマーのような水溶性高分子で増粘してクリ
ーム状としても使用することができる。

〔実施例〕

次に本発明の一層の理解のために、実施例をあげて本発
明を更に詳しく説明するが、本発明がこれら実施例にに
よって限定されるものでないことはいうまでもない。

なお、以下の実施例において「％」は特に断らない限り
重量％を示す、また、インドメタシン含有マイクロエマ
ルションの粒子径の測定は増粘する前にナイコンブ（Ｎ
ＩＣＯＮＰ）モデル２７０（ＨＩＡＣＲＯＹＣＯ製）に
よって測定を行った。

実施例に先立ち、各実施例で採用した試験法、評価法を
説明する。

次の表−１記載の配合組成より戒るクリームを調製し、
その安定性、経皮吸収性を調べた結果を表−２、及び図
−１に示す。

比較例２〜４実施例　１〜２及び比較例１のマントンガラリン処理を
ホモミキサー処理に変えた以外は同様にして試作を行っ
た。

支ＩＪ目友駐実施例１〜２、比較例１〜４の製剤を５０°Ｃ〜−４°
Ｃの範囲で２力月〜６カ月間放置し、各試料の安定性（
分離、結晶析出）を観察した。

表−２Ｏ：分離、結晶析出は認められなかった。

×：分離、結晶析出が認められた。

表−２からも明らかなように本発明のマイクロエマルシ
ラン製剤（実施例１及び実施例２）の安定性は極めてよ
＜５０℃で２力月間は乳化粒子の合一は全く起こらず安
定で、その粒径も０．１５μ重以下を保っていた。また
５０〜−５°Ｃまでインドメタシンの結晶析出や乳化粒
子の合一、分離は全く認められなかった。

薬１１虹奴Ｊ［験本発明に係るマイクロエマルシラン製剤（実施例工）と
現在、上市されているインドメタシンが結晶状態で分散
されているクリーム製剤の経皮吸晰効果を評価するため
にヘアレスマウス（ＨＲ−１♀）の背部摘出皮膚を用い
たｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セフＬによる薬剤透過性試験を
行った。拡散セル装置は拡散面積２ｃ１１”の垂直膜型
二室セル（フランツの箱型セル）を用いた。摘出皮膚の
角質層をドナー倶に、真皮層をレシーバ−側にしてセル
に装着した。ドナー側に各試料を１ｇ、レシーバ−側に
は１脹リン酸緩衝液　（ｐＨ−７，４）を４１１１入れ
、両社を穏やかに撹拌しながらセル全体を恒温漕中で３
℃に保った。２．４．６％Ｂ　、２４時間後にレシーバ
−側に透過してきた薬剤量を定量した。

結果を図−１に示した。

図−１からも明らかなように、上市されているクリーム
製剤に比べ本発明のマイクロエマルション製剤のインド
メタシンの皮膚浸透性は高かったことを示した。

実施例３（クリーム）（１）インドメタシン（２）　　クロタごトン（３）セバシン酸ジプチル（４）流動パラフィン（５）　　ＰＯＥ（４０モル）ステアリン酸エステル（
６）グリセリン（７）　　カルボキシビニルポリマー（８）亜硫酸ナトリウム（９）　　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　−２８ａＯ［Ｉ）　　ジイソプロパノ−ルア≧ンＯＤ　　ビタミ
ンＥアセテート（１２１精製水　　　　　　　　　　　ｔ。

３．０　％１０．００．５０．３６．０１０．０Ｉ．００．１０．０５０．３０．１１００．０く製造方法〉成分（１）を（２）に添加して５０〜６０°Ｃにて加熱
溶解した後に（３）、（４）を加えて油相を調製する。

一方、（５）を（６）に添加して４０〜５０″Ｃに加熱
して撹拌溶解して（ＩＱの一部を加えて水相を調製する
。油相、水相を３５〜４０°Ｃに温調しホモミキサーで
処理を行った後に、０１）の一部を添加してマントンガ
ラリンにて３００ｋｇ　／　ｃ４．６回処理を行い、粒
子径が０．１６μｍの乳状液を得た。

他方、残りの０１）に（７）、（９）、ｑωを加えて撹
拌溶解した後に（８）を加えて撹拌溶解し、前に得られ
た乳状を添加して十分に撹拌を行ってｐＨ−４，８のイ
ンドメタシン含有マイクロエマルション製剤を得た実施
例４（乳状液）（１）インドメタシン（２）　　クロタミトン（３）　　オリブ油（４）　　イソプロピルミ（５）流動パラフィン（６）　　ソルビトール２．０　％４．０２０．０リステート　　　　　５．０（軽質）４．０５．０（７）　　プロピレングリコール　　　　　　　５．０
（８）　　デカグリセリンモノオレート　　　　０．１
（９）　　ＰＯＥ（５５モル）ステアリン酸エステル　
０．１００）精製水　　　　　　　　　　　　　３５．
０（ＩＩ）　　亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０
．１（１２１ＥＤＴＡ−２Ｎａ　　　　　　　　　　Ｏ
，０５側　カルボキシビニルポリマー　　　　　Ｉ．０
０４　　ジイソプロパノ−ルア果ン　　　　　０．０３
０つ　　精製水　　　　　　　　　　　ｔｏ　１００．
０く製造方法〉成分（１）を（２）に添加して加熱溶解した後に（３）
、（４）、（５）を加えて油相を調製する。一方、成分
（６）、（７）に（８）、（９）を加えて・加熱溶解し
た後にＧＯ）を加えて水相を調製する。油相、水相を４
０°Ｃに温調し、ホモミキサー処理を行いながら油相を
水相に徐々に添加し予備乳化を行った後、４００　ｋｇ
／ＣＩａの条件でマントンガラリンで７回処理を行って
０．１μｍの乳状液を得た。

他方、成分０つにＧカ、０３）を加えて撹拌溶解した後
、０４）を加えて中和してから、００を加え、更に前に
得られた乳状液を加えて、十分に撹拌を行ってｐＨ＝５
．０のインドメタシン含有マイクロエマルション製剤を
得た。

〔発明の効果〕

本発明に係るインドメタシン含有マイクロエマルション
製剤は、経時的な物理安定性に優れるばかりでなく、著
しく経皮吸収性がよいという利点を有している。

【図面の簡単な説明】

図−１は本発明のマイクロエマルション製剤を皮膚に塗
布した場合のインドメタシンの透過量を経時的に示した
ものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ｉ）インドメタシン０．０５〜３．０重量％ｉｉ
）クロタミトン０．５〜１０．０重量％ｉｉｉ）成分ｉ
）及びｉｉ）の合計量の１／２０倍量〜１０倍量のＩ．
Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分ｉｖ）親水性界面活性剤０
．１〜１５．０重量％及びｖ）水を含有してなるインドメタシン含有マイクロエマルショ
ン製剤。
（２）ｉ）インドメタシン０．０５〜３．０重量％ｉｉ
）クロタミトン０．５〜１０．０重量％ｉｉｉ）成分ｉ
）及びｉｉ）の合計量の１／２０倍量〜１０倍量のＩ．
Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分ｉｖ）親水性界面活性剤０
．１〜１５．０重量％及びｖ）水を含有して成る混合物に強力な剪断力処理をして成る請
求項１記載のインドメタシン含有マイクロエマルション
製剤。
（３）インドメタシンをクロタミトンに加温溶解しＩ．
Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分、その他の油性成分を加え
て油相を調製する。一方、親水性界面活性剤及びその他
の水性成分を加えて加熱溶解し、これに、水を加えて水
相を調製する。次いで、油相を水相に添加しながら撹拌
乳化を行うことによるインドメタシン含有マイクロエマ
ルション製剤の製造方法。
（４）インドメタシンをクロタミトンに加温溶解しＩ．
Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分、その他の油性成分を加え
て油相を調製する。一方、親水性界面活性剤及びその他
の水性成分を加えて加熱溶解し、これに、水を加えて水
相を調製する。これらを含有して成る混合物に強力な剪
断力処理をして成るインドメタシン含有マイクロエマル
ション製剤の製造方法。
（５）請求項３記載のインドメタシン含有マイクロエマ
ルション製剤に、更に、水或いは多価アルコールを含む
配合物により希釈することを特徴とするインドメタシン
含有マイクロエマルション製剤の製造方法。
（６）Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分がトリグリセリ
ド、合成エステル油、流動パラフィン、スクワラン、ま
たはシリコーン油である請求項（１）乃至（５）記載の
マイクロエマルション製剤。
（７）トリグリセリドが、炭素数６〜１２の中鎖脂肪酸
トリグリセリド、オリーブ油、大豆油、ナタネ油、ヤシ
油、トーモロコシ油、月見草油、ゴマ油、または牛脂で
ある請求項（６）記載のマイクロエマルション製剤。
（８）合成エステル油がオレイルオレート、イソプロピ
ルパルミテート、またはイソプロピルミリステートであ
る請求項（６）記載のマイクロエマルション製剤。
（９）Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．３の油分が、常温で液状
を呈するものである請求項（１）乃至（５）記載のマイ
クロエマルション製剤。
（１０）親水性界面活性剤が非イオン性界面活性剤、ま
たはイオン性界面活性剤である請求項（１）乃至（５）
記載のマイクロエマルション製剤。
（１１）親水性界面活性剤がＨＬＢ１０以上の非イオン
性界面活性剤である請求項（１０）記載のマイクロエマ
ルション製剤。
（１２）イオン性界面活性剤が脂肪酸石鹸、アシルアミ
ノ酸塩、アルキルスルホン酸塩、アシル硫酸塩、アルキ
ルリン酸塩、エーテルリン酸塩、脂肪酸塩基性アミノ酸
塩、脂肪酸トリエタノールアミン塩、アルキル四級アン
モニウム塩、イミダゾリン系両性界面活性剤、またはベ
タイン系両性界面活性剤である請求項（１０）記載のマ
イクロエマルション製剤。
（１３）非イオン性界面活性剤がポリオキシアルキレン
付加体系、ポリグリセリン脂肪酸エステル、またはシュ
ガーエステルである請求項（１０）記載のマイクロエマ
ルション製剤。
（１４）その他の水性成分が、湿潤剤、水溶性高分子、
水溶性塩基物、酸化防止剤、緩衝剤である請求項（１）
及至（１３）記載のマイクロエマルション製剤。
（１５）その他の油性成分が、酸化防止剤である請求項
（１）及至（１３）記載のマイクロエマルション製剤。
（１６）湿潤剤がエタノール、プロピレングリコール、
１，３ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、
グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグ
リセリン、グルコース、マルトース、マルチトース、蔗
糖、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マビ
ット、マルトトリオース、スレイトール、エリスリトー
ル、澱粉分解糖、澱粉分解還元アルコールである請求項
（１）及至（１４）記載のマイクロエマルション製剤。
（１７）平均粒子径が１μｍ以下である請求項（１）及
至（１６）記載のマイクロエマルション製剤。