JPH11171796A - テプレノン経口投与用製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水に極めて溶けにくいテプレノンを液剤化し
て服用しやすくし、またテプレノンが酸化しにくく、さ
らに製剤安定性にも優れたテプレノン経口投与用製剤を
提供することを課題とする。 【解決手段】 テプレノンを、脂肪酸トリグリセリド及
びショ糖脂肪酸エステルの存在下に乳化して、テプレノ
ン、脂肪酸トリグリセリド及びショ糖脂肪酸エステルを
含む乳濁液を形成し、これをテプレノン経口投与用製剤
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、テプレノンを有効
成分とする経口投与用製剤およびその製造方法に関す
る。詳しくは、本発明は、高齢者にも服用しやすく安定
な乳濁液であるテプレノン経口投与用製剤およびその製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】テプレノンを有効成分とする医薬製剤
は、胃粘膜病変（糜爛、出血、発疹、浮腫）の改善、急
性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期そして胃潰瘍などの治療
に広く一般的に使用されている。従来、上記疾患の治療
に用いられるテプレノン経口投与用製剤の剤形は、主に
顆粒剤又はカプセル剤であった。

【０００３】しかしながら、これらの剤形は、嚥下能力
が衰えている高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形で
ない。そこで、これら従来の固形製剤に変えて、服用し
やすい液剤の開発が望まれていた。

【０００４】テプレノンを液剤化するに当たっては、テ
プレノンは油状物質であることから、動植物性油に混和
して投与することも考えられるが、油を飲むのはベタツ
キ感があり飲みやすいとは言い難く、また製剤安定性等
の問題解決が困難である。

【０００５】また、テプレノンは、2重結合を4箇所に持
ち、酸化分解しやすい物質であり、これを含有する既存
の医薬品には抗酸化剤が必須であるという欠点がある。
なお、抗酸化剤を添加してテプレノンの酸化を防止し、
テプレノンの安定化を図ることについては特開平62-909
6号公報等に開示されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点に
鑑みなされたものであり、水に極めて溶けにくい（通常
100000mLの水に1g以下）テプレノンを液剤化して服用し
やすくし、またテプレノンが酸化しにくく、さらに製剤
安定性にも優れたテプレノン経口投与用製剤を提供する
ことを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】テプレノンは水に極めて
溶け難いので、水溶液製剤の設計は困難であった。そこ
で、本発明者らは、テプレノンの乳濁液の研究に着手
し、乳化剤の検討を開始したが、一般に用いられる界面
活性剤でテプレノンを乳化した液は、水とクリームとに
相分離するクリーミングが経時的に起こり、また不安定
なテプレノンが酸化分解してしまいテプレノン自体の安
定性も大変悪かった。

【０００８】本発明者らは、目的を達成するべく、鋭意
研究を重ねた結果、テプレノンを脂肪酸トリグリセリド
及びポリビニルアルコールの存在下に乳化することによ
り、油滴が均一で超微粒子の水中油型乳濁液が得られ
た。しかもこの乳濁液はクリーミングを生じ難く、乳化
安定性に優れており、すなわち製剤安定性に優れた液剤
であることを見出した。しかし、この乳濁液は、主に乳
化剤に由来する酢酸臭などのために、風味の点で問題が
あった。

【０００９】そこでこの問題点を解決すべく、さらに鋭
意研究を重ねた結果、テプレノンを脂肪酸トリグリセリ
ド及びショ糖脂肪酸エステルの存在下に乳化することに
より、風味良好で飲みやすい超微粒子の乳濁液が得ら
れ、しかもこの乳濁液はテプレノンを脂肪酸トリグリセ
リド及びポリビニルアルコールの存在下に乳化させた乳
濁液よりも、油滴が均一で粒子径を小さいものとするこ
とができ、より乳化安定性に優れていることを見出し
た。

【００１０】すなわち、本発明は、テプレノンを有効成
分とする経口投与用製剤であって、テプレノン、脂肪酸
トリグリセリド及びショ糖脂肪酸エステルを含む乳濁液
である、テプレノン経口投与用製剤である。

【００１１】また、本発明はテプレノンを、脂肪酸トリ
グリセリド及びショ糖脂肪酸エステルの存在下に乳化し
て乳濁液を形成させる乳化工程を含む、テプレノン経口
投与用製剤の製造方法である。

【００１２】テプレノンは水に極めて溶け難く、しかも
汎用されているほとんどの界面活性剤を通常の手法で用
いても乳化安定性の良い製剤は得られなかった。しか
し、本発明によれば、テプレノンを脂肪酸トリグリセリ
ド及びショ糖脂肪酸エステルによって乳化し乳濁液とす
ることにより、乳化安定性（製剤安定性）に優れ、風味
良好で服用容易な液剤とすることができ、且つテプレノ
ンの保存安定性を向上させることが出来ることがわかっ
た。本発明のテプレノン経口投与用製剤は、油滴が均一
で超微粒子である乳化安定性に優れた水中油型乳濁液で
あり、油滴の最大粒径は製剤安定性などの観点から、好
ましくは1μm以下であり、より好ましくは0.5μm以下で
ある。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１４】（１）本発明のテプレノン経口投与用製剤 本発明のテプレノン製剤は、テプレノンを有効成分とす
る製剤であって、テプレノン、脂肪酸トリグリセリド及
びショ糖脂肪酸エステルを含む乳濁液である。

【００１５】脂肪酸トリグリセリドとしては、特に限定
されないが炭素数4〜15の中鎖脂肪酸のトリグリセリド
であることが好ましく、特に好ましくは炭素数8〜12の
脂肪酸のトリグリセリドを用いる。このような脂肪酸ト
リグリセリドの具体例としては、ODO（日清精油社
製）、商品名ココナード（花王社製）、商品名ミグリオ
ール（ミツバ貿易社製）及び商品名パナセート（日本油
脂社製）等が挙げられ、市販品として入手することもで
きる。脂肪酸トリグリセリドは、１種のみを用いてもよ
いし、また２種以上を混合して用いてもよい。

【００１６】ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖を親水基
に、食用油脂の脂肪酸を親油基とする安全性の高い非イ
オン性界面活性剤である。本発明の製剤に含まれるショ
糖脂肪酸エステルのHLB値としては特に限定されないが
好ましくは1〜19.5程度であり、より好ましくは7〜19.5
程度であり、脂肪酸の炭素数は好ましくは10〜22程度で
ある。このようなショ糖脂肪酸エステルの具体例として
は、商品名リョートーシュガーエステル（三菱化成食品
社製）及び商品名DKエステル（第一工業製薬社製）等が
挙げられ、市販品として入手することもできる。ショ糖
脂肪酸エステルは、１種のみを用いてもよいし、また２
種以上を混合して用いてもよい。

【００１７】テプレノン、脂肪酸トリグリセリド、ショ
糖脂肪酸エステルの製剤中の含有量は特に制限はない
が、それぞれ以下のようにすることが望ましい。テプレ
ノンの乳濁液全量に対する含有量は、好ましくは0.1〜1
0％重量/容量であり、さらに好ましくは0.4〜5％重量/
容量である。脂肪酸トリグリセリドの含有量は、テプレ
ノン1重量部に対し、好ましくは0.05〜5重量部であり、
より好ましくは0.2〜3重量部である。ショ糖脂肪酸エス
テルの含有量はテプレノン1重量部に対し、好ましくは
0.1〜5重量部であり、より好ましくは0.2〜4重量部であ
り、さらに好ましくは0.3〜3重量部である。

【００１８】本発明の経口投与用製剤は、このようにテ
プレノンが脂肪酸トリグリセリド及びショ糖脂肪酸エス
テルによって乳化された乳濁液である。その乳濁液は油
滴にテプレノンを含む水中油型乳濁液であって、油滴が
均一で超微粒子であり、乳化安定性に優れている。具体
的には、油滴の最大粒径は、1μm以下であることが好ま
しく、より好ましくは0.5μm以下である。

【００１９】本発明の経口投与用製剤には、服用し易い
ように、例えば緩衝剤、矯味剤、香料、増粘剤など医薬
として経口投与可能な他の成分を添加しても良い。緩衝
剤の例としては、リン酸、酢酸又はその塩類など、矯味
剤としてはD-ソルビトール、ショ糖、アスパルテーム、
サッカリン、キシリトール、エリスリトール、ストロベ
リー、食塩、還元麦芽糖水飴など、香料としてはメント
ール、ユーカリなど、増粘剤としてはキサンタンガム、
トラガントガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースの塩などの水溶性高分子を挙げることが
できる。これらの成分は任意の１種又は２種以上を混合
してよく、それぞれ必要に応じた量を添加して良い。

【００２０】本発明の経口投与製剤は、胃粘膜病変（糜
爛、出血、発疹、浮腫）、急性胃炎、慢性胃炎の急性憎
悪期、胃潰瘍などの改善に好適である。また、風味の点
でも服用しやすく、高齢の患者にとっても大変服用し易
い液剤である。

【００２１】本発明の経口投与用製剤中のテプレノンは
酸化分解し難く安定している。また、その乳濁液は長期
間にわたりクリーミング等の相分離も生じず、製剤とし
ても安定している。

【００２２】（２）本発明のテプレノン経口投与用製剤
の製造方法 本発明のテプレノン経口投与用製剤の製造方法は、テプ
レノンを脂肪酸トリグリセリド及びショ糖脂肪酸エステ
ルの存在下に乳化して乳濁液を形成する乳化工程を含む
ことを特徴とする。このような各成分の存在下に乳化を
行う方法であれば、各成分の混合方法、乳化の方法等は
特に制限されるものではない。

【００２３】前記乳化工程は、テプレノンと脂肪酸トリ
グリセリド及び第１のショ糖脂肪酸エステルとの混合物
を、第２のショ糖脂肪酸エステルを含む水溶液中で乳化
する工程とすることが、より乳化を促進する等の点で好
ましい。混合物中に配合する第１のショ糖脂肪酸エステ
ルと、この得られた混合物を添加し乳化させる水溶液中
に含まれる第２のショ糖脂肪酸エステルとは同じであっ
ても異なっていてもよい。テプレノンと脂肪酸トリグリ
セリド及びショ糖脂肪酸エステルの混合は、一般的な方
法、例えば撹拌機等を用いて行えばよく、必要に応じて
温度、撹拌機の回転数を調整することができる。つい
で、テプレノンと脂肪酸トリグリセリド及びショ糖脂肪
酸エステルの混合物をショ糖脂肪酸エステル水溶液に混
合し乳化する。

【００２４】乳化は一般的な方法に従って行えばよく、
例えば撹拌乳化機又は真空撹拌乳化機で予備乳化し、そ
の後加圧衝突式乳化機で再乳化することにより超微粒子
の乳濁液を得ることができる。また、予備乳化液を加圧
式濾過乳化機、高圧ホモジナイザー又は大出力の超音波
乳化機などを用いて、再乳化しても良いが、本発明は、
乳化の際の使用機器や乳化方法については上記要件を満
たす限り特に限定されない。なお、乳化されたテプレノ
ンの乳濁液中での粒径、すなわち油滴の粒径の調整も上
記の乳化の一般的方法に従い、撹拌機の種類、撹拌機の
回転数、圧力などを調節することにより行うことができ
る。

【００２５】

【実施例】以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。

【００２６】

【実施例１】テプレノン：100gと脂肪酸トリグリセリド
（商品名：パナセート、日本油脂社製、脂肪酸の炭素
数：8）：200gとの混合液を、D-ソルビトール：2000gと
ショ糖脂肪酸エステル（商品名：DKエステルF-110、第
一工業製薬社製、HLB値=11）：100gとを溶解した水9.0L
に加え、撹拌乳化機（特殊機化社製）で予備乳化を行っ
た。

【００２７】予備乳化した乳濁液にさらに水を加えて1
0.0Lに調製した。この乳濁液を高圧ホモジナイザー（AP
V GAULIN社製：超微粒子乳化機）にて再乳化し、本発明
の経口投与用製剤を得た。これにより得られた経口投与
用製剤は風味が良好で、またメンブランフィルター（0.
2μm孔）を透過した。

【００２８】

【実施例２】テプレノン：5gと脂肪酸トリグリセリド
（商品名：パナセート）：10g及びショ糖脂肪酸エステ
ル（商品名：DKエステルF-10、HLB値=1.0）：0.5gとの
混合油液を、D-ソルビトール：100gとショ糖脂肪酸エス
テル（商品名：DKエステルF-110、HLB値=11）：5.0gと
を溶解した水400mLに加えて、実施例１と同じ撹拌乳化
機で予備乳化を行った。予備乳化した乳濁液にさらに水
を加えて500mLに調製した。この乳濁液を実施例１と同
じ超微粒子乳化機で再乳化し、本発明の経口投与用製剤
を得た。これによって得られた経口投与用製剤は風味良
好で、メンブランフィルター（0.2μm孔）を透過した。

【００２９】

【比較例１】テプレノン：500mgとポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル（商品名：MYS-40、日光ケミカルズ
社製、HLB値=17.5）：250mgとを50℃に加温して混合油
液とし、これを50℃に加温した水：40mLに加え、実施例
１と同じ撹拌乳化機で撹拌乳化した。得られた乳濁液を
冷却し、さらに水を加えて50mLに調製した。得られた乳
濁液を冷却し、さらに水を加えて50mLに調製した。この
乳濁液はメンブランフィルター（0.2μm孔）を透過し
た。

【００３０】

【比較例２】テプレノン：10gとポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（商品名：ポリソルベート80、
日本油脂社製、HLB値=15.0）との混合油液をD-ソルビト
ール：150gを溶解した水：800mLに加えて、実施例１と
同じ撹拌乳化機で撹拌乳化し、その後さらに水を加えて
1Lに調製した。この乳濁液はメンブランフィルター（0.
2μm孔）を透過した。

【００３１】

【比較例３】テプレノン：500mgとポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油（商品名：HCO-60、日光ケミカルズ社製、
HLB値=14.0）：250mgとを50℃に加温して混合油液と
し、これを50℃に加温した水：40mLに加え、実施例１と
同じ撹拌乳化機で撹拌乳化した。得られた乳濁液を冷却
し、さらに水を加えて50mLに調製した。この乳濁液はメ
ンブランフィルター（0.2μm孔）を透過する事ができな
かった。

【００３２】

【比較例４】テプレノン：500mgとポリグリセリン脂肪
酸エステル（商品名：DGDO、日光ケミカルズ社製、HLB
値=7.0）：250mgとグリセリン：250mgとを混合油液と
し、これを水：40mLに加えて実施例１と同じ撹拌乳化機
で予備乳化した後、超音波乳化機（岩城硝子社製）で再
乳化を行った。再乳化後、さらに水を加え50mLに調製し
て乳濁液を得た。この乳濁液はメンブランフィルター
（0.2μm孔）を透過する事ができなかった。

【００３３】

【比較例５】テプレノン：1gとソルビタン脂肪酸エステ
ル（商品名SO-15R、日光ケミカルズ社製、HLB値=4.
5）：0.5gとを50℃に加温して混合油液とし、これを50
℃に加温した水：80mLに加えて実施例１と同じ撹拌乳化
機で撹拌し放冷したが、乳化できなかった。

【００３４】

【比較例６】テプレノン：1gとグリセリン脂肪酸エステ
ル（商品名：MGS-F50、日光ケミカルズ社製、HLB値=3.
5）：0.5gを50℃に加温して混合油液とし、これを50℃
に加温した水：40mLに加えて、実施例１と同じ撹拌乳化
機で撹拌乳化し放冷したが、乳化できなかった。

【００３５】

【試験例１】本発明品の安定性を検討する目的で、本発
明品を内装ポリエチレンのアルミラミネートフィルム製
のスティック型容器に充填し、40℃、75％RHの条件にて
保存し、外観の肉眼観察およびレーザー回折式粒度分布
測定装置による油滴の粒子径測定により乳化状態を調
べ、また、テプレノンの安定性（含量）を高速液体クロ
マトグラフ法（HPLC）により調べた。結果を表１〜３に
示す。

【００３６】本発明品は、風味良好且つ表１に示したよ
うに乳化状態が安定で、さらに表３に示すようにテプレ
ノン含量低下は微量であった。一方、比較例１〜５は、
界面活性剤の苦味とテプレノンの特異臭が顕著であり、
保存１ヶ月で水とクリームが相分離するクリーミングが
確認され、その後経時的に外観変化が顕著に進み、また
テプレノンの含量も経時的に著しく低下した。比較例
５、６は乳化しなかった。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】 「−＊」は測定不能を示す。

【００３９】

【表３】 これらの試験結果から明らかなとおり、本発明の経口投
与用製剤は、テプレノン自体の安定性及び製剤としての
安定性に優れていることが確認された。

【００４０】他方、比較例１〜４は乳化が不安定で、含
量低下が著しく、経口投与用製剤としての調製は満足で
きるものではなかった。また、比較例５、６は乳化が困
難であった。

【００４１】

【発明の効果】テプレノンを有効成分とする本発明の経
口投与用製剤は、製剤安定性（乳化安定性）に優れた乳
濁液であり、風味の点でも服用しやすい液剤であるため
高齢者でも服用が容易である。また、テプレノンの安定
性についても優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 富樫 美津雄 埼玉県大宮市三条町51番地 太田製薬株式 会社内 (72)発明者 清水 俊夫 東京都中央区日本橋富沢町９番19号 太田 製薬株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 テプレノンを有効成分とする経口投与用
   製剤であって、テプレノン、脂肪酸トリグリセリド及び
   ショ糖脂肪酸エステルを含む乳濁液である、テプレノン
   経口投与用製剤。
2. 【請求項２】 前記テプレノンの含有量が、乳濁液全量
   に対して、0.1〜10％重量/容量である、請求項１記載の
   テプレノン経口投与用製剤。
3. 【請求項３】 前記脂肪酸トリグリセリドの含有量が、
   テプレノン1重量部に対し0.05〜5重量部である、請求項
   １または２に記載のテプレノン経口投与用製剤。
4. 【請求項４】 前記ショ糖脂肪酸エステルの含有量がテ
   プレノン1重量部に対し0.1〜5重量部である、請求項１
   〜３のいずれかに記載のテプレノン経口投与用製剤。
5. 【請求項５】 前記脂肪酸トリグリセリドが、炭素数4
   〜15の脂肪酸のトリグリセリドである請求項１〜４のい
   ずれかに記載のテプレノン経口投与用製剤。
6. 【請求項６】 前記ショ糖脂肪酸エステルのHLB値が1〜
   19.5であり、脂肪酸炭素数が10〜22程度である請求項１
   〜５のいずれかに記載のテプレノン経口投与用製剤。
7. 【請求項７】 前記乳濁液が、油滴の最大粒径が1μm以
   下である、水中油型乳濁液である、請求項１〜６のいず
   れかに記載の経口投与用製剤。
8. 【請求項８】 テプレノンを、脂肪酸トリグリセリド及
   びショ糖脂肪酸エステルの存在下に乳化して乳濁液を形
   成させる乳化工程を含む、請求項１〜７の何れかに記載
   のテプレノン経口投与用製剤の製造方法。
9. 【請求項９】 前記乳化工程が、テプレノン、脂肪酸ト
   リグリセリド及び第１のショ糖脂肪酸エステルとの混合
   物を、第１のショ糖脂肪酸エステルと同じであっても異
   なっていてもよい第２のショ糖脂肪酸エステルを含む水
   溶液中で乳化する工程である、請求項８記載のテプレノ
   ン経口投与製剤の製造方法。