JPH09291029A - テプレノン経口投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 テプレノンを有効成分とする経口投与用製剤
であって、服用しやすい液剤であり、且つテプレノンの
安定性に優れ、製剤安定性においても良好なテプレノン
製剤を提供することを課題とする。 【解決手段】 テプレノンを、脂肪酸トリグリセリド及
びポリビニルアルコールの存在下に乳化して、テプレノ
ン、脂肪酸トリグリセリド及びポリビニルアルコールを
含む乳濁液を形成し、これをテプレノン経口投与用製剤
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、テプレノンを有効
成分とする経口投与用製剤に関する。詳しくは、本発明
は、高齢者にも服用し易い液剤であり、且つテプレノン
の保存安定性がよく製剤安定性にも優れた乳濁液である
経口投与用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】テプレノンを有効成分とする医薬製剤
は、胃粘膜病変（びらん、出血、発疹、浮腫）の改善、
急性胃炎、慢性胃炎の急性憎悪期そして胃潰瘍などの治
療に広く一般に使用されている。従来、上記疾患の治療
に用いられるテプレノン経口投与用製剤の剤形は、主に
顆粒剤又はカプセル剤であった。

【０００３】しかしながら、これらの剤形は、嚥下能力
が衰えている高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形で
ない。そこで、これら従来の固形製剤に代えて、服用し
易い液剤の開発が望まれていた。

【０００４】テプレノンを液剤化するにあたっては、テ
プレノンは油状物質であることから、動植物性油に混和
して投与することも考えられるが、油を飲むのはベタツ
キ感があり飲み易いとは言い難く、また製剤安定性等の
問題解決が困難である。

【０００５】また、テプレノンは、２重結合を４箇所に
もち、酸化分解し易い物質であり、これを含有する既存
の医薬品には抗酸化剤が必須であるという欠点がある。
なお、抗酸化剤を添加してテプレノンの酸化を防止し、
テプレノンの安定化を図ることについては特開平６２−
９０９６号公報等に開示されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点に
鑑みなされたものであり、水に極めて溶けにくいテプレ
ノンを液剤化し、抗酸化剤を添加しなくてもテプレノン
が酸化分解しにくく、また製剤安定性にも優れたテプレ
ノン経口投与用製剤を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】テプレノンは水に極めて
溶け難い（１０００００ｍｌの水に１ｇ以下）ので、水
溶液製剤の設計は困難であった。そこで、本発明者ら
は、テプレノンの乳濁液の研究に着手し、乳化剤の検討
を開始したが、一般に用いられる界面活性剤でテプレノ
ンを乳化した液は、水とクリームとに相分離するクリー
ミングが経時的に起こり、また不安定であったテプレノ
ンが酸化分解してしまいテプレノン自体の安定性も大変
悪かった。

【０００８】本発明者らは、目的を達成するべく、さら
に鋭意研究を重ねた結果、テプレノンを脂肪酸トリグリ
セリド及びポリビニルアルコールの存在下に乳化するこ
とにより、油滴が均一で超微粒子の水中油型乳濁液が得
られ、しかもこの乳濁液はクリーミングを生じにくく、
乳化安定性に大変優れていることを見いだした。

【０００９】さらにこの乳濁液は、驚くべきことに抗酸
化剤を添加しなくてもテプレノンの酸化分解が抑制さ
れ、テプレノン自体の経時安定性にも大変優れた乳濁液
であることを見出し、本発明の完成に至った。

【００１０】すなわち、本発明は、テプレノンを有効成
分とする経口投与用製剤であって、テプレノン、脂肪酸
トリグリセリド及びポリビニルアルコールを含む乳濁液
である、テプレノン経口投与用製剤に関する。

【００１１】また、本発明は、テプレノンを、脂肪酸ト
リグリセリド及びポリビニルアルコールの存在下に乳化
して乳濁液を形成させる乳化工程を含む、テプレノン経
口投与用製剤の製造方法に関する。

【００１２】テプレノンは水に極めて溶けにくいため水
溶性製剤の設計は困難であったが、本発明においては、
テプレノンを脂肪酸トリグリセリド及びポリビニルアル
コールによって乳化し乳濁液とすることにより、服用容
易な液剤とすることができ、且つテプレノンの保存安定
性を向上させることができる。また、本発明のテプレノ
ン経口投与用製剤は、油滴が均一で超微粒子である乳化
安定性に優れた水中油型乳濁液であり、具体的には、油
滴の最大粒径を１μｍ以下とすることでき、製剤安定性
に優れた経口投与用製剤である。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１４】（１）本発明のテプレノン経口投与用製剤 本発明のテプレノン経口投与用製剤は、テプレノンを有
効成分とする製剤であって、テプレノン、脂肪酸トリグ
リセリド及びポリビニルアルコールを含む乳濁液であ
る。

【００１５】脂肪酸トリグリセリドとしては、特に限定
されないが、炭素数４〜１５の中鎖脂肪酸のトリグリセ
リドであることが好ましく、特に好ましくは炭素数８〜
１２の脂肪酸のトリグリセリドを用いる。このような脂
肪酸トリグリセリドの具体例としては、ＯＤＯ（日清製
油社製）、商品名ココナード（花王社製）、商品名ミグ
リオール（ミツバ貿易社製）及び商品名パナセート（日
本油脂社製）等が挙げられ、市販品として入手すること
もできる。

【００１６】ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニル
をケン化して得られるものであり、一般的に乳化剤とし
て使用できることが知られている。本発明の製剤に含ま
れるポリビニルアルコールとしては、好ましくはケン化
度７８〜９６ｍｏｌ％のポリ酢酸ビニル部分ケン化物が
用いられる。また、ポリビニルアルコールの重合度（又
は分子量）としては特に限定されないが、好ましくは５
００〜２０００程度である。

【００１７】テプレノン、脂肪酸トリグリセリド、ポリ
ビニルアルコールの製剤中の含有量は特に制限はない
が、それぞれ以下のようにすることが好ましい。テプレ
ノンの乳濁液全量に対する含有量は、好ましくは０．１
〜１０％重量／容量であり、より好ましくは０．２〜８
％重量／容量であり、さらに好ましくは０．４〜５％重
量／容量である。脂肪酸トリグリセリドの含有量は、テ
プレノン１重量部に対し、好ましくは０．０５〜４重量
部であり、より好ましくは０．２〜３重量部であり、さ
らに好ましくは０．３〜２重量部である。ポリビニルア
ルコールの含有量は、テプレノン１重量部に対し、好ま
しくは０．１〜５重量部であり、より好ましくは０．２
〜４重量部であり、さらに好ましくは０．３〜３重量部
である。

【００１８】本発明の経口投与用製剤は、このようにテ
プレノンを脂肪酸トリグリセリド及びポリビニルアルコ
ールによって乳化された乳濁液である。その乳濁液は油
滴にテプレノンを含む水中油型乳濁液であって油滴が均
一で超微粒子であり、乳化安定性に優れている。具体的
には、油滴の最大粒径を１μｍ以下とすることができ
る。

【００１９】本発明の経口投与用製剤には、服用し易い
ように、例えば緩衝剤、矯味剤、香料、増粘剤など医薬
として経口投与可能な他の成分を添加してもよい。緩衝
剤の例としては、リン酸、酢酸又はその塩類など、矯味
剤としては、Ｄ−ソルビトール、ショ糖、アスパルテー
ム、ストロベリー、サッカリン、食塩、還元麦芽糖水飴
など、香料としてはメントールなど、増粘剤としては、
キサンタンガム、トラガントガム、カラギーナン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースの塩などの水溶性高分
子類を挙げることができる。これらの成分は任意の１種
又は２種以上を混合してよく、それぞれ必要に応じた量
を添加してよい。

【００２０】本発明の経口投与用製剤は、胃粘膜病変
（びらん、出血、発疹、浮腫）、急性胃炎、慢性胃炎の
急性憎悪期、胃潰瘍などの改善に好適である。また、高
齢の患者にとっても大変服用し易い液剤である。

【００２１】本発明の経口投与用製剤中のテプレノンは
酸化分解し難く安定している。また、その乳濁液は長期
間にわたりクリーミング等の相分離も生じず、製剤とし
ても安定している。

【００２２】（２）本発明のテプレノン経口投与用製剤
の製造方法 本発明のテプレノン経口投与用製剤の製造方法は、テプ
レノンを、脂肪酸トリグリセリド及びポリビニルアルコ
ールの存在下に乳化して乳濁液を形成する乳化工程を含
むことを特徴とする。このような各成分の存在下に乳化
を行う方法であれば、各成分の混合方法、乳化の方法等
は特に制限されるものではない。

【００２３】前記乳化工程は、テプレノンと脂肪酸トリ
グリセリドとの混合物を、ポリビニルアルコール水溶液
中で乳化する工程とするのが好ましい。テプレノンと脂
肪酸トリグリセリドの混合は、一般的な方法、例えば撹
拌機等を用いて行えばよく、必要に応じて温度、撹拌機
の回転数等を調整することができる。次いで、テプレノ
ンと脂肪酸トリグリセリドの混合物をポリビニルアルコ
ール水溶液に混合し乳化する。乳化は一般的な方法に従
って行えばよく、例えば撹拌乳化機又は真空撹拌乳化機
で予備乳化し、その後加圧衝突式乳化機で再乳化するこ
とにより超微粒子の乳濁液を得ることができる。また、
予備乳化液を加圧式ろ過乳化機、高圧ホモジナイザー又
は大出力の超音波乳化機などを用いて再乳化してもよい
が、本発明は、乳化の際の使用機器や乳化方法について
は特に限定されない。

【００２４】

【実施例】以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。

【００２５】

【実施例１】テプレノン：５０ｇと脂肪酸トリグリセリ
ド（商品名：パナセート、日本油脂社製、脂肪酸の炭素
数：８）：１００ｇとの混合油液を、Ｄ−ソルビトー
ル：１０００ｇとポリビニルアルコール（商品名：クラ
レＰＶＡ、製造及び販売元：クラレ社、ケン化度：７８
〜９６ｍｏｌ％）：６５ｇとを溶解した水４Ｌに加え
て、撹拌乳化機（特殊機化社製）で予備乳化を行った。

【００２６】予備乳化した乳濁液にさらに水を加えて５
Ｌに調製した。この乳濁液をナノマイザー（特殊機化社
製：超微粒子乳化機）にて再乳化し、本発明の経口投与
用製剤を得た。これにより得られた経口投与用製剤は、
メンブランフィルター（０．２μｍ孔）を透過した。

【００２７】

【実施例２】テプレノン：５ｇと脂肪酸トリグリセド
（商品名：パナセート）：１０ｇとの混合油液を、Ｄ−
ソルビトール：１００ｇとポリビニルアルコール（クラ
レ社製）：６．５ｇとを溶解した水４００ｍＬに加え
て、実施例１と同じ撹拌乳化機で予備乳化を行った。予
備乳化した乳濁液にさらに水を加えて５００ｍＬに調製
した。この乳濁液を超音波乳化機（岩城硝子社製）で再
乳化し、本発明の経口投与用製剤を得た。これによって
得られた経口投与用製剤は、メンブランフィルター
（０．２μｍ孔）を透過した。

【００２８】

【比較例１】テプレノン：１０ｇとポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル（商品名：ポリソルベート８
０、日本油脂社製、ＨＬＢ：１５．０）との混合油液
を、Ｄ−ソルビトール：１５０ｇを溶解した水：８００
ｍＬに加えて、実施例１と同じ撹拌乳化機で撹拌乳化
し、その後さらに水を加えて１Ｌに調製した。この乳濁
液はメンブランフィルター（０．２μｍ孔）を透過し
た。

【００２９】

【比較例２】テプレノン：５００ｍｇとポリエチレング
リコール脂肪酸エステル（商品名：ＭＹＳ−４０、日光
ケミカルズ社製、ＨＬＢ：１７．５）：２５０ｍｇとを
５０℃に加温して混合油液とし、これを５０℃に加温し
た水：４０ｍＬに加えて、実施例１と同じ撹拌乳化機で
撹拌乳化した。得られた乳濁液を冷却し、さらに水を加
えて５０ｍＬに調製した。この乳濁液はメンブランフィ
ルター（０．２μｍ孔）を透過した。

【００３０】

【比較例３】テプレノン：５００ｍｇとポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油（商品名：ＨＣＯ−６０、日光ケミカ
ルズ社製、ＨＬＣ：１４．０）：２５０ｍｇとを５０℃
に加温して混合油液とし、これを５０℃に加温した水：
４０ｍＬに加えて、実施例１と同じ撹拌乳化機で撹拌乳
化した。得られた乳濁液を冷却し、さらに水を加えて５
０ｍＬに調製した。この乳濁液はメンブランフィルター
（０．２μｍ孔）を透過することができなかった。

【００３１】

【比較例４】テプレノン：５００ｍｇとポリグリセリン
脂肪酸エステル（商品名：ＤＧＤＯ、日光ケミカルズ社
製、ＨＬＢ：７．０）：２５０ｍｇとグリセリン：２５
０ｍｇとを混合油液とし、これを水：４０ｍＬに加えて
実施例１と同じ撹拌乳化機で予備乳化した後、実施例２
と同じ超音波乳化機で再乳化を行った。再乳化の後、さ
らに水を加えて５０ｍＬに調製して乳濁液を得た。この
乳濁液はメンブランフィルター（０．２μｍ孔）を透過
することができなかった。

【００３２】

【比較例５】テプレノン：５ｇを、Ｄ−ソルビトール：
１００ｇとポリビニルアルコール（クラレ社製）：６．
５ｇとを溶解した水４００ｍＬに加えて、実施例１と同
じ撹拌乳化機で撹拌し乳化を試みたが、乳化しなかっ
た。

【００３３】

【比較例６】テプレノン：１ｇとソルビタン脂肪酸エス
テル（商品名：ＳＯ−１５Ｒ、日光ケミカルズ社製、Ｈ
ＬＢ：４．５）：０．５ｇとを５０℃に加温して混合油
液とし、これを５０℃に加温した水：８０ｍＬに加えて
実施例１と同じ撹拌乳化機で撹拌乳化し放冷したが、乳
化できなかった。

【００３４】

【比較例７】テプレノン：１ｇとグリセリン脂肪酸エス
テル（商品名：ＭＧＳ−Ｆ５０、日光ケミカルズ社製、
ＨＬＢ：３．５）：０．５ｇを５０℃に加温して混合油
液とし、これを５０℃に加温した水：４０ｍＬに加え
て、実施例１と同じ撹拌乳化機で撹拌乳化し放冷した
が、乳化できなかった。

【００３５】

【試験例１】本発明品の安定性を検討する目的で、本発
明品をポリプロピレンの投薬瓶に充填し、４０℃、７５
％ＲＨの条件にて保存し、乳化状態（外観）を肉眼観察
により、また、テプレノンの安定性（含量）を高速液体
クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により調べた。

【００３６】本発明品は、表１に示したように乳化状態
が安定で、さらにテプレノン含量低下は微量であった。
一方、比較例１〜４は、保存１ヶ月で水とクリームが相
分離するクリーミングが確認され、その後の経過に従っ
てさらに外観変化が顕著に進み、またテプレノンの含量
も経時的に著しく低下した。比較例５〜７は乳化しなか
った。

【００３７】

【表１】 表１ 実施例及び比較例の外観とテプレノン安定性 ──────────────────────────────────── 外 観 テプレノン含量（％） ──────────────────────────────────── 保存月数 ０ １ ３ ６ ０ １ ３ ６ ──────────────────────────────────── 実施例１ 良 良 良 良 100 96.1 96.6 96.5 実施例２ 良 良 良 良 − − − − 比較例１ 良 クリーミンク゛ クリーミンク゛ クリーミンク゛ 100 77.2 59.6 35.5 比較例２ 良 クリーミンク゛ クリーミンク゛ クリーミンク゛ 100 74.7 57.1 34.7 比較例３ 良 クリーミンク゛ クリーミンク゛ クリーミンク゛ 100 75.0 47.3 34.3 比較例４ 良 クリーミンク゛ クリーミンク゛ クリーミンク゛ 100 75.2 45.7 33.4 比較例５ 非乳化 − − − − − − − 比較例６ 非乳化 − − − − − − − 比較例７ 非乳化 − − − − − − − ────────────────────────────────────

【００３８】これらの試験結果から明らかなとおり、本
発明の経口投与用製剤は、テプレノン自体の安定性及び
製剤としての安定性に優れていることが確認された。他
方、比較例１〜４は乳化が不安定で含量低下が著しく、
経口投与用製剤としての調製は満足できるものではなか
った。また比較例５〜７は乳化が困難であった。

【００３９】

【発明の効果】テプレノンを有効成分とする本発明の経
口投与用製剤は、製剤安定性（乳化安定性）に優れた乳
濁液であり、液剤であるため高齢者でも服用が容易であ
る。また、抗酸化剤を添加しなくてもテプレノンが酸化
分解しにくく、テプレノンの安定性においても優れてい
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横井 茂 埼玉県大宮市三条町51番地 (72)発明者 榊原 大全 埼玉県大宮市三条町51番地

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 テプレノンを有効成分とする経口投与用
   製剤であって、テプレノン、脂肪酸トリグリセリド及び
   ポリビニルアルコールを含む乳濁液である、テプレノン
   経口投与用製剤。
2. 【請求項２】 前記テプレノンの含有量が、乳濁液全量
   に対して０．１〜１０％重量／容量である、請求項１記
   載の経口投与用製剤。
3. 【請求項３】 前記脂肪酸トリグリセリドの含有量が、
   テプレノン１重量部に対し０．０５〜４重量部である、
   請求項１記載の経口投与用製剤。
4. 【請求項４】 前記ポリビニルアルコールの含有量が、
   テプレノン１重量部に対し０．１〜５重量部である、請
   求項１記載の経口投与用製剤。
5. 【請求項５】 前記脂肪酸トリグリセリドが、炭素数４
   〜１５の脂肪酸のトリグリセリドである、請求項１記載
   の経口投与用製剤。
6. 【請求項６】 前記ポリビニルアルコールが、ケン化度
   ７８〜９６ｍｏｌ％のポリ酢酸ビニル部分ケン化物であ
   る、請求項１記載の経口投与用製剤。
7. 【請求項７】 前記乳濁液が、油滴の最大粒径が１μｍ
   以下である水中油型乳濁液である、請求項１記載の経口
   投与用製剤。
8. 【請求項８】 テプレノンを、脂肪酸トリグリセリド及
   びポリビニルアルコールの存在下に乳化して乳濁液を形
   成させる乳化工程を含む、請求項１〜７のいずれかに記
   載のテプレノン経口投与用製剤の製造方法。
9. 【請求項９】 前記乳化工程が、テプレノンと脂肪酸ト
   リグリセリドとの混合物をポリビニルアルコール水溶液
   中で乳化する工程である、請求項８記載の製造方法。