JPH0213643B2

JPH0213643B2 -

Info

Publication number: JPH0213643B2
Application number: JP21269582A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Oohashi; Tooru Takami; Noritoshi Koyama; Yoshio Kogure; Katsuzo Ida
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1982-12-06
Filing date: 1982-12-06
Publication date: 1990-04-04
Also published as: JPS59104313A

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の利用分野〕本発明は、脂溶性ビタミン活性物質のうち、類
縁物質の関係にある、脂溶性のビタミンＥ活性物
質及びビタミンＫ活性物質のいずれか一種を含有
する水性液の改良に関する。〔従来技術〕ビタミンＥは、生体内抗酸化作用及び生体膜安
定化作用の点で、他方ビタミンＫは、血液凝固及
び電子伝達系に関連する物質として、臨床上広く
利用されるようになり、最近は、水性液として提
供されることを望まれるに至つている。脂溶性ビタミン類の水溶化の方法として、非イ
オン界面活性剤、例えばHCO−60〔日光ケミカル
(株)製〕を使用する従来技術が存するが、多量の
HCO−60が必要であり、その結果例えば注射剤
として投与する場合にはHCO−60によるヒスタ
ミン様物質の遊離を招き、内服剤として投与する
場合にも、消化管に故障を招き、下痢など好まし
くない副作用を呈する。また、乳化剤としてレシチンを用いる方法も知
られているが、レシチンの乳化力が弱いので加圧
乳化機という特殊な装置を必要とし、しかも得ら
れた乳化液の長期安定性は十分とは言えず、植物
油、エタノール等の助剤を必要とする（特開昭53
−56315号公報参照）。〔発明の目的〕本発明の目的は、従来技術の欠点なく、問題の
ある助剤を必要としないで、長期安定性のある、
ビタミンＥ類又はＫ類の含有水性液を提供するこ
とにある。〔発明の構成〕すなわち本発明を概説すれば、本発明は、水添
レシチンが配合されていることを特徴とする脂溶
性ビタミンＥ活性物質又は脂溶性ビタミンＫ活性
物質含有水性液に関する。本発明における、脂溶性ビタミンＥ活性物質の
例には、ビタミンＥ自体、又はそれらのエステ
ル、例えば酢酸エステル若しくはニコチン酸エス
テルがある。また、本発明における、脂溶性ビタ
ミンＫ活性物質の例には、ビタミンK₁〜K₃、又
はそれらのジヒドロ体若しくはデメチル体があ
る。本明細書においては、以下、これらを総称し
て、「ビタミン活性物質」と略記する。本発明水性液の第一の特徴は、当該水性液の透
明ないしやや白濁した状態が経時的に大きく変化
しないことである。具体的には、製造直後及び例
えば60℃12日経過後における水性液について
640nｍでの透過度、T₆₄₀を測定し、下記に規定
した透過度変化率（％）を算出した場合に、当該
変化率が小さいことが特徴である。なお、本明細書において、透過度変化率（％）
は、基準となる透過度T₆₄₀、例えば製造直後又は
冷所12日間貯蔵後の透過度T₆₄₀と、所定条件で保
存後の透過度T₆₄₀とから、下記式に従つて算出し
た。透過度変化率（％）＝T₆₄₀（基準）
−T₆₄₀（保存後）／T₆₄₀（基準）×100 本発明水性液の第二の特徴は、当該水性液が経
済的に大きく着色しないことである。着色の原因
はビタミン活性物質自体であるか、水添レシチン
であるかは明確ではないが、経時的に着色が進行
するものは製品として好ましくない。したがつ
て、製造直後及び例えば60℃12日経過後における
水性液について560nｍで透過度T₅₆₀を測定し、
下記に規定した着色度変化率（％）を算出した場
合に、当該変化率が小さいことが特徴である。なお、本明細書において、着色度変化率（％）
は、前記の透過度変化率（％）の式に準じ、下記
式に従つて算出した。着色度変化率（％）＝T₅₆₀（基準）
−T₅₆₀（保存後）／T₅₆₀（基準）×100 したがつて本発明は、以下に詳細に述べる発明
の構成要件によつて上記透過度変化率、着色度変
化率の小さなビタミン活性物質含有水性液を提供
するものである。以下、本発明を具体的に説明す
る。まず、本発明に係る水添レシチンとは、水素添
加により耐酸化性が高められたレシチンを言い、
具体的には、水添大豆レシチン、水添卵黄レシチ
ン等を含み、特に好ましいのは水添大豆レシチン
である。これらの水添レシチンはリン脂質成分を
を85％以上含有し、ヨウ素価が10〜60、特に25〜
50のものが好ましい。それは60超においてはレシ
チン自体が著しく硬化しており、実用的に粗分散
化の操作が困難であり、10未満では本発明の効果
が期待できない。リン脂質としてはホスフアチジ
ルコリン含量の高いものがよく、例えば、大豆リ
ン脂質の場合はホスフアチジルコリンを80〜95％
含有し、それ以外にリゾレシチン、ホスフアチジ
ルエタノールアミンが検出されるものでよい。特
に好ましいのは特開昭52−83911号公報及び特開
昭55−62010号公報に記載の水添レシチンである。次に本発明水性液におけるビタミン活性物質と
水添レシチンの配合量は以下のごとくである。まず臨床上、水性液中で求められるビタミン活
性物質の濃度は0.1〜1.0％であり、通常は0.2〜
0.5％が多用される。特に水性液を注射剤とする
場合には0.2％程度がよく用いられる。しかし、
この範囲に限定されるものではない。水添レシチンの配合量は水性液の使用目的によ
つて異なり、使用目的上、水性液が透明であるこ
とが望まれる場合にはビタミン活性物質の１重量
部に対して水添レシチンは１〜５重量部配合され
るのが好ましく、また水性液について多少の白濁
が許される場合には、0.1〜１重量部又は５〜15
重量部で十分である。したがつて、実用的には、
ビタミン活性物質の１重量部に対して0.1〜15重
量部の水添レシチンが配合されればよい。しか
し、本発明について特に当該範囲に限定されなけ
ればならない理由はない。また本発明水性液においては、水の一部をエタ
ノール、プロピレングリコール、低分子量ポリエ
チレングリコール、グリセリン等の水溶性溶剤を
もつて置換することができる。これらの溶剤は製
造時においてまずビタミン活性物質を均一に粗分
散させるのに要する時間を著しく短縮する上で効
果がある。すなわち、ビタミン活性物質と水添レ
シチンとをそのまま直接に混合して水を加えるよ
りも、水添レシチンを用いてビタミン活性物質を
あらかじめ水溶性溶剤中に粗分散させ、しかる後
に水を加えるようにすれば、可溶化に要する時間
は短かくてよい。しかし、水溶性溶剤は本発明水
性液を製造する上で便宜上使用されるものであ
り、特に配合されることがなくても、本発明の目
的は達成される。したがつて、本発明はこれらの溶剤の添加によ
つて限定されない。もし、製造を容易にする目的で水溶性溶剤を添
加する場合には、その添加量はビタミン活性物質
の１重量部に対して１〜50重量部であり、且つ本
発明水性液に対して２〜10％でよい。また本発明水性液が注射剤として使用される場
合には、注射剤の等張化剤として一般に多用され
るグルコース、キシリツト、ソルビツト、マンニ
ツト等の糖及び／又は糖アルコールをを添加する
ことができる。すなわち、これら等張化剤の添加
は本発明の特徴を阻害することがなく、むしろ注
射剤の滅菌時におけるモヤの発生を防止する上で
有効であり、その配合量は本発明水性液に対して
１〜10％となるようにするのが好ましい。次に本発明水性液の製造は概要以下のごとく行
う。まずビタミン活性物質、水添レシチンを少量
の水に加え、好ましくは60〜70℃に加温しながら
均一に粗分散させる。分散のためにはかくはんと
同時に加圧処理あるいは超音波処理等を行い、強
制的に分散させるとよい。また水の代りに、エタ
ノール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、グリセリン等の水溶性溶剤を使用すれ
ば、粗分散は一層容易になる。得られた粗分散液
に他の配合成分及び残余の水を加えて均一に分散
すれば、本発明水性液を得ることができる。本発
明水性液を注射剤とする場合には、過して所定
のアンプルに充てんし、滅菌すればよい。なお、
他の配合成分として緩衝剤、殺菌剤、等張化剤等
を選択することは自由であるが、電解質成分は分
散化とりわけ可溶化を破壊するので、添加を避け
るのが好ましい。なお水添レシチン製法としては、オートクレー
ブにレシチンを加え、溶媒、触媒を加えて水素と
接触させ、所望のヨウ素価まで水添を行えばよ
い。反応終了後、触媒を別し、溶媒を留去すれ
ば、水添レシチンが得られる。また本発明で使用する水添レシチンは前記特開
昭55−62010号公報に示されているような、特別
の精製を行つた水添レシチンが特に好適なもので
ある。〔発明の実施例〕以下に記載する実施例をもつて本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。実施例１ビタミンＥニコチン酸エステルの250mgに下記
表１に記載の４種のレシチン各250mg（１：１）
又は1250mg（１：５）及び水20mlを加えて加温混
合し、N₂ガス置換下で90分間超音波処理
（20KH、200W）して水性液を得た。これにソル
ビツト５ｇ及び残余の水を加えて全量を100mlと
し、メンブランフイルターにて過し、N₂ガス
置換してアンプルに２mlずつ充てん溶閉し、110
℃、30分間滅菌して、ビタミンＥニコチン酸エス
テル含有注射剤を得た。各試料につき製造直後
（初期）、60℃で６日及び12日、又は、製造後冷所
に12日経過後における各T₆₄₀及びT₅₆₀を測定し、
各透過度変化率（％）及び着色度変化率（％）を
算出した。その結果を表１に示す。

【表】

【表】なお表中の変化率（％）は、初期透過度を基準
にしたものである。但し、括弧内は、冷所、12日
の透過度を基準にした数値である（以下の表にお
いて同じ）。また、使用した水添レシチンのヨウ
素価は40であり、リン脂質含量は90％である。表１より透過度及び着色度の経時的変化率は卵
黄レシチン、大豆レシチンのいずれにおいても、
未水添の場合に大きく、水添された場合には著し
く改善されることが判明する。実施例２ビタミンＥニコチン酸エステルの250mgに水添
大豆レシチン250mg、プロピレングリコール５ｇ
及び水15mlを加えて加温混合し、N₂ガス置換下
で５分間超音波処理（20KH、200W）して粗分
散液を得た。これに水を加えて90mlとして40分間
超音波処理（20KH、200W）した。これに更に
ソルビツト５ｇと水を加えて全量100mlとし、以
下実施例１記載と同様に操作し、ビタミンＥニコ
チン酸エステル含有注射剤とした。当該実施例に
おける超音波処理の所要時間は、実施例１におけ
るそれに比し、1/2の短時間で十分であつた。実施例３実施例１におけるビタミンＥニコチン酸エステ
ルの代りにビタミンＥ酢酸エステルを同じく250
mg使用し、同様に処理してビタミンＥ酢酸エステ
ル含有注射剤を得た。同じ条件で、各透過度を測
定した。その結果を表２に示す。

【表】

【表】表２より、実施例１に記載したと同様の効果が
得られたことが判明する。実施例４ビタミンＥ酢酸エステルの200mgに水添大豆レ
シチン３ｇ（ビタミンＥ酢酸エステルの１重量部
に対し15重量部）及びグリセリン４ｇを加えて加
温混合し、水15mlを加え、N₂ガス置換下で50分
間高速かくはん機で分散させた。次いでソルビツ
ト５ｇ、エタノール10ｇ及び残余の水を加えて全
量100mlとし、ビタミンＥ酢酸エステル含有外用
液剤とした。実施例５実施例１におけるビタミンＥエステルの代りに
ビタミンK₁を使用した以外は同様に処理して、
ビタミンK₁含有注射液を得た。同じ条件で各透
過率を測定した。その結果を表３に示す。

【表】表３より、実施例１に記載したと同様の効果が
得られたことが判明する。実施例６実施例５におけるビタミンK₁の代りにビタミ
ンK₂を使用した以外は同様に処理して、下記表
４に示す結果を得た。

【表】表４より、実施例５に記載したと同様の効果が
得られたことが判明する。実施例７ビタミンK₂の250mgに水添卵黄レシチン50mg
（ビタミンK₂の１重量部に対し0.2重量部）及び水
20mlを加え、加温混合し、N₂ガス置換下で120分
超音波処理（20KH、200W）して水性液を得た。
これにソルビツト20ｇ、メチルパラベン100mg、
バニラエツセンス及び残余の水を加えて全量100
mlとし、ビタミンK₂含有シロツプ剤とした。当
該シロツプ剤はやや白濁しているが、45℃、30日
経過後においても、濁度及び着色についての変化
は観察されなかつた。実施例８実施例６において、ビタミンK₂を100mg、各レ
シチンを100mg使用した以外は、同様に処理して、
下記表５に示す結果を得た。

【表】表５より、実施例６に記載したと同様の効果が
得られたことが判明する。実施例９実施例３において、ビタミンＥ酢酸エステルを
100mg、各レシチンを100mg使用した以外は同様に
処理して、下記表６に示す結果を得た。

【表】表６より、実施例３に記載したと同様の効果が
得られたことが判明する。〔発明の効果〕以上詳細に説明したように、本発明によるビタ
ミン活性物質の水性液は、副作用なく安定なもの
である点で、顕著な効果がある。

Claims

【特許請求の範囲】１水添レシチンが配合されていることを特徴と
する脂溶性ビタミンＥ活性物質又は脂溶性ビタミ
ンＫ活性物質含有水性液。２水添レシチンの配合量が、該ビタミン活性物
質の１重量部に対して0.1〜15重量部である特許
請求の範囲第１項記載の水性液。３該水性液が、水溶性溶剤及び／又は等張化剤
を含有するものである特許請求の範囲第１項又は
第２項記載の水性液。