JPS60260511A - 安定なエマルジヨン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、生体への安全性の高い、かつ酸化安定性、乳
化安定性に優れる新規のエマルジョン製剤に関する。

（従来の技術） 軟膏剤、坐剤、クリーム等のエマルジョン製剤は、医薬
品製剤技術の中で、古くから一つの有効な製剤技術とし
て幅広く利用されているが、一方、近年では、静注用脂
肪乳剤、脂溶性医薬の乳化製剤、また、人工血液乳剤な
どに代表されるように、ドラッグデリバリ−システムの
一環として種々の目的の剤型が研究され注目をあびてい
る。

これらのエマルジョン剤型は、薬物の有効な投与のため
、乳化、可溶化等の界面現象を利用しており、例えば、
軟膏等の半固形剤では、有効薬物を均一に分散し、その
チキントロピー住処より、皮膚表面上に均一かつ滑らか
な薬物放出層を作り、薬物の皮膚への有効な浸透吸収を
促進している。

寸た、注射剤では、薬物を溶解させた油を微粒子化し、
静脈内で安全かつ効率的に所望の代謝経路へ投与できる
ことを目的に作られている。特に、後者において、近年
では、代謝のリンパ指向性をａ用し、制癌剤やプロスタ
グランジンの有効な、かつ副作用を軽減した製剤の開発
も行なわれている。

（発明が解決しようとする問題点） エマルジョン製剤は言うまでもなく、その構成成分とし
て薬物の他に水相、油相、そして界面活性剤の三つのも
のから成っており、とりわけ界面活性剤は、剤型の安定
性、副作用の発現、薬物の放出特性に多大の影響をおよ
ぼすもので設計時におけるその選択が重要であるが、一
般に医薬品製剤に界面活性剤を用いる場合、基本的乳化
特性の他に、その基本条件として、次のようなことが必
要である。すなわち、供試活性剤は、１１１化学的に安
定で元、熱、空気にて変質変色を起こしにくいこと、１
２１色、臭の少ないこと、（３）皮膚に対して低刺激性
であること、（４）体内摂取にあた・つて、生体に無害
であること、（５）溶血作用のないことである。

以上の観点に立ってみると、現在使われている合成界面
活性剤は、上述の１１１１２１の点については申し分な
いが、安全性、副作用、薬理作用という点（＋３１＋４
１１５１について〕では、近年見直しされ再点検されよ
うとしている。皮膚への浸透に上る刺激、血流中での薬
理作用という欠点のため、これらの剤型中への使用率は
最近できうる限り低くおさえ、あるいは逆に活性剤を用
いない方法も検討されている。

（問題を解決するための手段） 本発明者らは、前記のような副作用、刺激性という欠点
を改良するため、医薬品のエマルジョン製剤において安
全な天然のリン脂質、レシチンを利用することを検討し
た。レシチンは、言うまでもなく生体中に広く分布する
膜の構成成分であるが、レシチンを乳化剤としてエマル
ジョン製剤を作った場合、安全性という点では良いので
あるが、逆に製剤の長期保存による変色、製剤自体が黄
味を帯び、臭いがするなど安定性上の不安が生じた。

しかし、本発明者らは、製剤の生体への安全性の高さ、
副作用のなさというレシチンのメリットは捨て難く、さ
らに鋭意研究した結果、上述の不安は、レシチンを水素
添加すればよく、後述するごとく酸化安定性もよく、ま
た、色、臭いのないレシチンを得ることができた。また
、さらに注目に値するのは、従来レシチンは水素添加に
より乳化力がやや減退すると言われていたが、本発明者
らの試験結果では、むしろ、ヨウ素価を低下させる＃１
ど乳化安定性かますことが判明した。

以上、天然のレシチンを改質することにより、天然レシ
チンより乳化力の富んだ水素添加レシチンによる、酸化
安定性のよい、白色、無臭で、かつ、生分解性のある安
全なエマルジョン製剤を作ることに成功した。

本発明に用いるレシチンは、卵黄、大豆、とうもろこし
、なたね等より抽出したリン脂質、または中性脂質を含
むリン脂質ならばよい。ただし、後述する水素添加によ
り、白色の無臭の良質の水素添加レシチンを得るため、
酸化、褐変してないレシチンを用いる必要がある。

エマルジョン製剤ははとんどの場合、０７ｗ型のエマル
ジョンであるが、これらには、より乳化力の強い、かつ
Ｏ／Ｗ型に適する卵黄レシチンが望ましい。

レシチンの水素添加は、特開昭ｓ　８−２０１９４８の
方法によればよく、例えば卵黄レシチンの場合、レシチ
ンをアルコールに溶解し、ｐａ−Ｃｈａｒｃｏａ１２％
、水素圧６　ｋｇ／ａｔ　Ｇ　、温度７０ｃで１２０分
間反応させればよい。これにより、白色かつ無臭の粉末
状水素添加レシチンが得られる。

この水素添加レシチンを乳化剤としてエマルジョン製剤
に用いるＫは、処方上の油脂分の量、水　□素添加レシ
チン自体のリン脂質含量によって大きく左右されるが、
およそ、油脂分の量に対して、リン脂質純分として通常
０．１％ないしは３０％、望ましくは５ないしは２０％
程度用いればよい。　゛この乳化に関しては、より安定
な剤型を得るため油相側へ溶解させ、粗乳化をへて精乳
化を十分性　］なうことは言うまでもない。

用いる水素添加レシチンのヨウ素価は、安定性、乳化力
の点からも通常３０以下、望ましくは１０　’以下がよ
い。　・ （発明の効果） 本発明の効果の一端は、以下の実験例に示すとおりであ
る。

実験例 流動ハラフィン（１５％）および白色ワセリン（１５％
）からなる油相へ、表１に示す三つの卵黄油（リン脂質
２７％含有）１％を加え、９０Ｃに加温して溶解した。

これに同温の水相（６９％）を加え、直ちにオートホモ
ミキサーを用いて乳化を行なった（５０００ｒｐｍ、１
０分）。ついで攪拌を続けながら２ＤＣに急冷したのち
、ホモジナイザーでさらに２分間精乳化しく一法王３０
０　ｋｇ／ｄ、二次圧６０　ｋｇ／ｃｌ）、Ｏ／Ｗ型エ
マルジョン基剤を調製した。

、これら三種の基剤について、エマルジョン粒子の平均
粒径、ゼータ電位、および三ケ月にわたる乳化安定性を
測定した。この結果を表１に示す。

表１のごとく、ヨウ素価が低いほど乳化安定性が増す結
果となった。

町 表１　卵黄油を用いたエマルジョン基剤の安定性※Ｉ　
Ｓ’／１０１．ヨウ素価はライイス法による。

※２　μｍ、コールタ−カウンターによる。

※ｓ　ｍｖ、（に気泳動装置システム５００による。

１６ｉ４　（ＭＬ、乳化安定性はエマルジョンをガラス
ｖ＜”ｒａ薗）中２０Ｃに静置し離水相の話さを測定し
た。

以上、水素添加レシチンをエマルジョン製剤に用いる効
果は次のとおシである。

１１１天然のレシチンに比べ乳化力、乳化安定性が改良
されたエマルジョン基剤ができる。

１２：同様に製剤の酸化安定性（保存時の変色変質）が
きわめて改善されている。

（３）製剤調製時に、色素による製剤の着色退色が全く
ない。このためレシチンの添加骨を自由に選べ、大幅に
アップさせ、よシ強固なエマルジョンを作ることができ
る。

（４）水素添加によりレシチンを粉末化できるので、従
来に比べきわめて取り扱い、計量が容易になった。

（５）水素添加という操作のみなので、生成する水素添
加レシチンも生体内に存在する物質であり毒性」二、刺
激性上、天然と変わりなくより安全な製剤ができる。

（実施例） 実施例１ 精製大豆油１００７に水素添加精製卵黄レシチン〔ヨウ
素価１　（ｆ／１００ｆ）リン脂質９３．０％〕１２ｆ
を９０［で溶解した。この液をホモミキサー　１０．０
０Ｏｒｐｍで撹拌しながら、同温の精製水８６５１およ
びグリセリン２５１の混液を滴下しながら加え、−欠礼
化を行なった（６０分）。次いで、マントンゴーリン型
ホモジナイザーによシー法王３２０　ｋＰ／ｃｌ、二次
圧６０　ｋＰ／ｃｒ！にて、１０回リサイクル乳化を行
ない、安定な脂肪乳剤を調製した。本製剤をコールタ−
ナノサイザーＮ４および醒気泳動装ｆｉシステム５００
により測定したところ、エマルジョン粒子の平均粒径２
３０　ｎｍ％同じくゼータ電位−４１，６ｍＶであった
。水剤を調製直後、冷蔵中（４Ｃ）密栓し保存したとこ
ろ、６ケ月経過後も外観上全く変化しなかった。

実施例２ （油相）白色ワセリン　３７０１ セチルアルコール　１５０２ 水素添加大豆レシチン（ヨウ素価４、 リン脂質９０．２％）　６５１ （水相）メチルパラベン　１２ 精製水　４１４２ 油相成分を８０Ｃで十分溶解したのち、同温の水相を滴
下混合しつつ、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後
、冷却をしながら撹拌を続け、３０Ｃになったならばコ
ロイドミル処理をし、軟膏剤を得た。

実施例３ （油相）中鎖脂肪　２００ｔ Ｉ−カロチン　１μ２ α−トコフェロール　２０ｍ？ 水素添加精製卵黄レシチン（ヨウ素価 １０、リン脂質９９．１チ）　２０ｆ （水相）グリセリン　２５１ 精製水　７５５１ 以上を実施例１の方法にしたがって、安定なビタミンＡ
、Ｅ含有栄養高カロリー輸液を調製した。

代理人　清　水　猛　、 ４二　ノ ア４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｉｌｌ水素添加レシチンを含有することを特徴とするエ
   マルジョン製剤。 （２１水素添加レシチンがヨウ素価３０以下のものであ
   る特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （３１水素添加レシチンの含有量が、油脂分の量に対し
   てリン脂質純分として０．１〜３０％である特許請求の
   範囲第１項記載の製剤。 （４１水素添加レシチンが卵黄ないしは大豆由来のレシ
   チンで、かつ白色、無臭である特許請求の範囲第１項記
   載の製剤。