CN104940939A - 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用 - Google Patents

大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104940939A
CN104940939A CN201410273576.5A CN201410273576A CN104940939A CN 104940939 A CN104940939 A CN 104940939A CN 201410273576 A CN201410273576 A CN 201410273576A CN 104940939 A CN104940939 A CN 104940939A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycerol
freeze
emulsion
lipomul
thawing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410273576.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104940939B (zh
Inventor
邓意辉
程晓波
王宇
邓吉林
吴莹
吴宝珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Only Drake (beijing) Biotechnology Co Ltd
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Only Drake (beijing) Biotechnology Co Ltd
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Only Drake (beijing) Biotechnology Co Ltd, Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Only Drake (beijing) Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201410273576.5A priority Critical patent/CN104940939B/zh
Priority to KR1020177000880A priority patent/KR20170071467A/ko
Priority to JP2017518395A priority patent/JP2017519820A/ja
Priority to PCT/CN2015/080882 priority patent/WO2015192720A1/zh
Priority to EP15810603.9A priority patent/EP3156045A4/en
Priority to US15/319,601 priority patent/US20170128362A1/en
Publication of CN104940939A publication Critical patent/CN104940939A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104940939B publication Critical patent/CN104940939B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于脂肪乳剂领域，特别是涉及大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用以及一种可耐受冻融脂肪乳剂。所述的大剂量甘油是指甘油在乳剂组成成分中的含量≥3w/v%。其最大用量为乳剂组成成分总量的50w/v%。当油溶液在乳剂组成成分中占总量2%-30w/v%时，甘油用量大于等于乳剂中油量的1/3。本发明还可以加入药物制成含药乳剂。现有技术相比，本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂能够耐受低温冻融，避免了乳剂产品在运输、贮存与使用过程中可能碰到的温度条件变化所导致的药品稳定性等问题，确保用药安全的同时也降低了对运输和储藏的条件要求，大大降低了用药成本。

Description

大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用
技术领域
本发明属于脂肪乳剂领域，特别是涉及大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用以及一种可耐受冻融脂肪乳剂。
背景技术
1961年瑞典的Wretlind教授利用大豆油和蛋黄卵磷脂首次成功研制成可静脉使用的脂肪乳剂，奠定了脂肪乳剂在肠外营养应用的里程碑。作为最早应用的静脉营养输液，脂肪乳剂应用于临床已近半个世纪，给不能进食或严重营养缺乏的患者提供能量和必需脂肪酸。目前，已上市的脂肪乳注射液有多种，如长链脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳剂注射液和结构脂肪乳注射液等，国内共有100余个批号，20余家企业获批生产。另外，脂肪乳剂可作为载体来提高药物生物利用度/或者靶向性、降低毒性、减少刺激性，其在抗肿瘤药、抗微生物药以及治疗心脑血管病等药物中得到广泛应用。至今，国内外已有多种乳剂产品上市，如地西泮注射乳剂、丙泊酚注射乳剂、全氟碳注射剂、依托咪酯注射乳剂、前列腺素E1注射乳剂、复合脂溶性维生素注射乳剂和棕榈酸地塞米松注射乳剂等。事实上，所有油性物质均可以制备成乳剂，如中国发明专利(ZL200510046592.1)采用复合乳化剂制备可过滤除菌的中药或动植物挥发油或油脂乳剂，从而确保挥发性物质的灭菌稳定性，提高加入大量非离子表面活性剂。在含药脂肪乳剂方面的研究报道较多，如多西紫杉醇乳剂、复方鸦胆子油乳剂、人参皂苷C-K乳剂、莪术油乳剂、华蟾素乳剂、大蒜油乳剂、阿昔洛韦乳剂、齐多夫定棕榈酸酯乳剂、莪术醇乳剂、伊曲康唑乳剂、芹菜甲素乳剂、前列腺素E1乳剂、尼莫地平乳剂、丹参酮IIA乳剂、复方异丙酚亚微乳剂、酮洛芬异丙酯乳剂、柴胡挥发油乳剂、维生素E乳剂、维生素K1乳剂、辅酶Q10乳剂等。
经过全面查找市售脂肪乳处方组成时发现一个很有意思的情况，即市售脂肪乳中磷脂种类与用量均一致地选择蛋黄卵磷脂(EPC)，而且除个别脂肪乳(Liposyn III30(contains30％soybean oil,1.8％egg phosphatides and2.5％glycerin pH8.4(6.0to9.0))外，绝大多数的EPC用量为1.2％。另外，我们还发现，在脂肪乳中的甘油用量也未超过2.5％。如20％脂肪乳注射液(四川科伦药业有限公司)的甘油为2.2％、30％脂肪乳注射液(西安力邦制药有限公司)1.67％甘油，、中长链脂肪乳注射液(德国/贝朗医疗(苏州)有限公司)LM-20-2.5，10％LCT、10％MCT、1.2％EPC、2.5％甘油，、结构脂肪乳注射液(无锡华瑞制药有限公司)STG-20-2.2，20％STG、1.2％EPC、2.2％甘油，；鱼油脂肪乳注射液(OMEGAVEN，华瑞制药有限公司)甘油2.5％。通过http://www.rxlist.com/搜索，所查到的静脉注射脂肪乳剂包括Liposyn II(20％)含有10％红花油、10％大豆油、1.2％EPC和2.5％甘油)、LiposynII(10％)(含有5％红花油、5％大豆油、1.2％EPC和2.5％甘油)、Liposyn III(10％)(10％大豆油、1.2％蛋黄卵磷脂、2.5％甘油)、(20％)(含有20％大豆油,、1.2％蛋黄卵磷脂和2.25％甘油)、(10％)(含有10％大豆油、1.2％EPC和2.25％甘油)、CLINOLIPID(20％)(含有16％橄榄油、4％大豆油,1.2％EPC、0.03％油酸钠和2.25％甘油)，在这些产品中，甘油的含量也未超过2.5％。对于含药脂肪乳(载药乳剂)，其处方组成也有类似情况。如双异丙酚乳剂(丙泊酚乳剂)的处方组成为10％大豆油、1.2％蛋黄卵磷脂、2.25％甘油和0.005％EDTA-2Na；丁酸氯维地平乳剂(Cleviprex)的处方组成为20％大豆油、1.2％蛋黄卵磷脂、0.03％油酸、2.25％甘油和0.005％EDTA-2Na；VITALIPID N成人与儿童型(仅维生素A等活性成分不同)的处方组成为10％大豆油、1.2％EPC和甘油2.2％。
综合之，不难发现，现有的与脂肪乳相关的产品中，磷脂用量(1.2％、1.8％)和甘油用量(1.67％、2.2％、2.25％、2.5％)似乎是约定俗成，即磷脂用量基本上是1.2％(个别是1.8％)，甘油用量不超过2.5％。这也说明研究者/生产者并未对这类产品进行仔细研究，从而不可避免地出现了一些令人费解的现象，如西安力邦生产的30％大豆油脂肪乳中甘油用量为1.67％，而同样含有30％大豆油的Liposyn III30脂肪乳，其甘油用量却为2.5％。更有意思的是，所有脂肪乳产品中的甘油用量从未超过2.5％，即产品开发过程中仅仅将甘油当成渗透压调节剂，只要脂肪乳的渗透压符合临床要求即可。一般而言，临床常见大容量注射液的渗透压为1～2个渗透压，如5％葡萄糖注射液(1个渗透压)和10％葡萄糖注射液(2个渗透压)，而甘油的等渗浓度约为2.5％(1～2个渗透压的甘油浓度为2.5％～5.0％)，结合油相乳滴产生的渗透压数值，因此脂肪乳中甘油加入量未超过2.5％，且加入量较为随意。
另外一个需要被重新认识的成分是磷脂，理论上讲，乳剂表面被乳化剂(磷脂)分子完全覆盖时，乳剂可达到最稳状态。乳剂颗粒大小、油的用量，以及磷脂分子头部表面积，均会影响完全覆盖乳滴表面所需要的磷脂(乳化剂)用量。一般而言，磷脂头基表面积约是0.3～0.5nm2(甚至有文献报道为0.75nm2Colloids and Surfaces B:Biointerfaces37(2004)43–47)，将市售脂肪乳的粒径设定为300nm(多数乳剂粒径为200～300nm)，按照0.3nm2、0.4nm2和0.5nm2来计算，则10％乳剂需要磷脂量分别为0.938g％(0.3nm2)、0.705g％(0.4nm2)和0.56g％(0.5nm2)；20％乳剂需要磷脂量分别为1.88g％(0.3nm2)、1.4g％(0.4nm2)和1.1g％(0.5nm2)；30％乳剂需要磷脂量分别为2.8g磷脂％(0.3nm2)、2.1g％(0.4nm2)和1.6g％(0.5nm2)。很显然，按照不同的头基表面积计算，所需要的磷脂量不同。而且，磷脂用量也因油量不同而不同，目前市售脂肪乳的磷脂EPC浓度(磷脂用量)均为1.2％，具有一定的不合理性。当磷脂量固定时，用于乳化分散乳滴而消耗的磷脂量随着油量的减少而减少，富余的磷脂在水中形成脂质体。Haumont D等在文章(Effectof liposomal content of lipid emulsions on plasma lipid concentrations in low birth weight infantsreceiving parenteral nutrition.J Pediatr.1992Nov；121(5Pt1):759-63.)中指出，由于市售10％脂肪乳中含有的脂质体是20％脂肪乳的两倍(备注：10％脂肪乳和20％脂肪乳中磷脂含量相同，均为1.2％)，因此，导致早产婴儿的血浆脂质发生更大的变化，建议采用20％脂肪乳。
就现有技术而言，无论是(普通/营养型)脂肪乳注射液，还是含药脂肪乳剂，在经过冷冻后其结构会被破坏，出现漂油或者油水分层现象，使得乳剂失效，即不能耐受冻融，因此现有市售乳剂说明书注意事项中均会标明“一旦冰冻后即不能再用”，其保存温度不能低于0℃(一般为4℃-8℃)。中国大部分地区的冬季气温均在0℃以下，部分地区甚至低于-30℃，市售乳剂在运输和储藏时需“特殊系统”保护，即“冷链”。虽然有中国发明专利(一种耐冻融乳剂平台，申请号：201210455782.9)通过使用复合乳化剂外加抗冻剂制备得到了可耐受冻融试验的乳剂，但提供的处方中除了含有脂肪乳剂经典乳化剂磷脂外，还有非磷脂乳化剂(如HS15)，另外，还需加入抗冻剂，处方十分复杂，非磷脂乳化剂及抗冻剂的加入，势必会造成后续质量研究的复杂性及用药的安全性。至今，国内外尚无耐冻融营养脂肪乳及载药脂肪乳产品。
在现有技术中，30％乳剂中常常加入辅助乳化剂油酸/油酸钠，来增加制剂物理稳定性。但是，发明人发现，即使加入油酸钠，也不能拮抗冻融破坏。虽然有研究表明(Lipidemulsions as a novel system to reduce the hemolytic activity of lytic，agents:mechanism of theprotective effect European Journal of Pharmaceutical Sciences9(2000)285–290)，乳剂可以消除油酸的溶血性问题(0.005％的油酸钠会导致100％溶血)，但如果乳滴表面不被磷脂与甘油完全覆盖，则处方中加入油酸/油酸钠的脂肪乳仍然存在溶血风险。需要强调的是，乳剂中油浓度越高越易破坏，如10％、20％、30％脂肪乳被破坏的程度依次增大。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足和缺点，即针对现有脂肪乳剂存在的不能够耐受冻融、配伍变化以及聚集大粒子等等问题，本发明的目的在于提供一种方法使现有脂肪乳剂具有抗冻融特性，从而提供一种可耐受冻融脂肪乳剂。
为实现本发明的发明目的，发明人提供如下技术方案：
大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其中：所述的大剂量甘油是指甘油在乳剂组成成分中的含量≥3w/v％。
至今，甘油在乳剂中的作用仅仅局限于调节渗透压，忽略了甘油的其它价值，未见针对甘油在解决脂肪乳剂共性问题方面的相关研究，而这些问题又是临床应用过程中必须面对和需要克服的问题，如冻融方面问题、复配问题、粒子聚集问题等。本发明在广泛研究的基础上，意外地发现，乳剂中的甘油除去调节渗透压作用外，采用超过现有常规用量的甘油，可以产生许许多多意外的效果，解决上述问题。如通过将现有的市售脂肪乳剂以及载药乳剂中甘油含量增加到3w/v％/或者大于3w/v％，就能得到可耐受冻融脂肪乳剂(备注：从医院购买得来的脂肪乳均不能拮抗冻融破坏)，但同时也发现，并非甘油用量越大越好，当制剂中甘油用量超过40％(w/v％)时，体系中粒径分布均匀性下降。
本发明可用于制备含药或不含药的耐冻融脂肪乳剂，用于静脉注射或口服。
作为优选方案，根据本发明所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其中：所述的大剂量甘油在乳剂组成成分中的含量≥3w/v％，其最大用量为乳剂组成成分总量的50w/v％。优选5-40％，更优选7.5-30％，最优选7.5％-15％。
作为优选方案，根据本发明所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其中：所述的可耐受冻融乳剂组成成分在现有经典乳剂处方基础上，主要关注油和甘油的比例，其中，油溶液在乳剂组成成分中占总量2％-10w/v％时，甘油用量大于等于乳剂中油量的1/3。
作为优选方案，根据本发明所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其中：所述的可耐受冻融乳剂组成成分在现有经典乳剂处方基础上，主要关注油和甘油的比例，其中，油溶液在乳剂组成成分中占总量的10～30w/v％时，甘油的用量为大于等于乳剂中油量的1/3。
本发明还提供了一种可耐受冻融脂肪乳剂，其组成成分包括油溶液、甘油、磷脂和水，其中，所述的甘油在乳剂组成成分中的含量≥3w/v％。
作为优选方案，根据本发明所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其中，所述的甘油的最大用量为乳剂组成成分总量的50w/v％。优选5-40％，更优选7.5-30％，最优选7.5％-15％。
作为优选方案，根据本发明所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其中，所述的油溶液为乳剂组成成分占总量的2％-10w/v％时，甘油用量大于或者等于乳剂中油量的1/3。
作为优选方案，根据本发明所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其中，所述的油溶液为乳剂组成成分总量的10～30w/v％时，甘油的用量为大于或者等于乳剂中油量的1/3。
作为优选方案，根据本发明所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其中，所述的可耐受冻融脂肪乳剂的组成成分还包括pH调节剂，所述的pH调节剂用量为将所述可耐受冻融脂肪乳剂的pH值调至4.5～10.1。
作为优选方案，根据本发明所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其中，所述的可耐受冻融脂肪乳剂的组成成分还可以加入抗氧剂。
本发明中，所述的油溶液选自植物油、动物油、挥发油、合成油一种或是几种混合物。所述的植物油包括大豆油、橄榄油、葵花籽油、红花油、茶油、玉米油、棉籽油、花生油、精制杏仁油、芝麻油、鸦胆子油、薏米仁油薏苡仁油、紫苏籽油、月见草油、沙棘籽油；挥发油包括莪术油、榄香烯、川芎油、大蒜油、当归油、灵芝孢子油、芹菜籽油；动物油包括鱼油、海豹油、虾油；合成油包括中链甘油三酯(MCT)、结构油(STG)等。
本发明中，磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂与全合成磷脂。其中天然磷脂选自大豆磷脂(SPC)、卵磷脂(EPC)、鞘磷脂(SM)，优选卵磷脂(EPC)；半合成磷脂选自氢化大豆卵磷脂(HSPC)和氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)；全合成磷脂选自DOPC、DOPG、DPPC、DPPG、DSPC、DSPG、DMPC和DMPG等。
本发明中，所述的pH调节剂选自无机酸(盐酸、磷酸、碳酸)，有机酸(醋酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、草酸、乳酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、羟脯氨酸)；无机碱(氢氧化钠)，有机碱(天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甜菜碱)及对应的钠盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、苹果酸钠、草酸钠、乳酸钠、富马酸钠、马来酸钠和琥珀酸钠)等。
本发明中，所述的抗氧剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、抗环血酸棕榈酸酯、胱氨酸、生育酚、维生素E、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、EDTA-2Na和EDTA钙钠。
本发明中，所述的水选自纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌注射用水等中的一种，其用量为除了油、甘油、磷脂、pH调节剂、抗氧剂所占比例之外的余量。
本发明的可耐受冻融脂肪乳剂可以为含药耐冻融脂肪乳剂，其中所述的药物选自：地塞米松棕榈酸酯、辅酶Q10、双异丙酚、茴香醚、细辛脑、榄香烯、姜黄素、丹参酮IIA、前列腺素E1、利马前列素、酮洛芬异丙酯、马洛替酯、维生素K1、葫芦素E。在含药耐冻融脂肪乳剂中，甘油的用量为≥4.5w/v％，最大量为乳剂总量的40％，优选5％-40％，更优选5％-30％，最优选5％-20％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂能够耐受低温冻融，避免了乳剂产品在运输、贮存与使用过程中可能碰到的温度条件变化所导致的药品稳定性等问题，确保用药安全的同时也降低了对运输和储藏的条件要求，大大降低了用药成本。
2、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂，可以提高乳剂的振摇稳定性。
3、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂，提高甘油加入量，乳剂灭菌前后的pH变化减小，增加乳剂pH值的控制性；并且增加乳剂拮抗金属离子的破坏作用，利于工业化大生产的条件控制，也利于乳剂与金属离子的配伍稳定性。
4、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂，系采用非常规甘油浓度，通过增加甘油含量达到大于等于3％，提高了含药脂肪乳剂中药物的化学稳定性。
5、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂能够降低PFAT5，特别是与塑料材质容器的配伍，从而提高产品质量和用药安全性，特别是提高新生儿/老年人的用药安全性(老年人的血管弹性差，毛细血管狭窄/甚至部分堵塞，更易受乳剂大粒子(PFAT5)的影响)。
6、本发明提供的可耐受冻融的脂肪乳剂，只需在现有脂肪乳剂处方的基础上，简单的增加处方中已有成分甘油的用量，无需添加现有处方之外的其它成分，所以操作简单方便，技术成熟，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。若无特别指明，实施例采用的方法为本领域通用技术。
一点说明：
在冻融试验中，作者以冻融稳定性常数KF作为评价指标判断其冻融稳定性。公式如下：
K F = 1 n - 1 × Σ i = 1 n ( D i - D ‾ ) 2 D ‾ × 100
其中，KF为乳剂的冻融稳定性常数；n＝m+1，为冻融试验中所测粒径的总次数；Di表示冻融试验中测得的粒径；表示冻融试验中测得粒径的平均值。KF值越小，葫芦素口服脂质纳米乳剂的冻融稳定性越好；反之越差。
实验例部分
实验例1 市售脂肪乳冻融稳定性及振摇稳定性
(一)冻融稳定性
取市售脂肪乳产品，20％脂肪乳注射液(20％LCT、1.2％EPC、2.2％甘油，四川科伦药业有限公司，记为L-20-2.2)、30％脂肪乳注射液(30％LCT、1.2％EPC、1.67％甘油，西安力邦制药有限公司，记为L-30-1.67)、中长链脂肪乳注射液(10％LCT、10％MCT、1.2％EPC、2.5％甘油，德国/贝朗医疗(苏州)有限公司，记为LM-20-2.5)、结构脂肪乳注射液(20％STG、1.2％EPC、2.2％甘油，无锡华瑞制药有限公司，记为STG-20-2.2)和鱼油脂肪乳注射液(OMEGAVEN)含有10％精制鱼油(fish)、甘油2.5％、蛋黄卵磷脂1.2％(记为F-10-2.5，华瑞制药有限公司)，将其置入-20℃条件下冷冻12～24h，然后在20℃条件下放置3～6h作为一个循环，测其粒径。
在冻融试验中，发明人以冻融稳定性常数KF作为评价指标判断其冻融稳定性。结果见表1。
表1  市售脂肪乳冻融稳定性外观
L-20-2.2 L-30-1.67 LM-20-2.5 STG-20-2.2 F-10-2.5
少量破乳 大量破乳，漂油且分层 漂油 漂油且分层 少量破乳
由此可知，市售脂肪乳不能经受冻融。
实验例2 不同甘油用量改善20％脂肪乳注射液冻融稳定性
取市售20％脂肪乳注射液(L-20-2.2，基本组成为20％LCT、1.2％EPC、2.2％甘油，四川科伦药业有限公司)1瓶，分装于3mL西林瓶中，每瓶2mL，共16瓶；采用外加法分别向其中加入不同量的甘油，使得甘油在制剂中所占重量体积比分别为2.2％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％，每个比例两支，均于室温下磁力搅拌20min，一半制剂直接进行冻融稳定性试验；为了确保外加的甘油在脂肪乳注射液中充分混匀，我们将另一半不同甘油用量的脂肪乳注射液进行100℃、30min旋转灭菌后，再进行冻融稳定性试验，结果见表2、表3。
表2  不同甘油用量的市售20％脂肪乳注射液(L-20)灭菌前冻融稳定性结果
表3  不同甘油用量的市售20％脂肪乳注射液(L-20)灭菌后冻融稳定性结果
由以上结果可知，市售20％脂肪乳注射液(L-20)本身不能经受冻融试验，当提高乳剂中甘油含量至5％～50％(w/v)时，所得的脂肪乳注射液便可经受至少三次的冻融试验，但50％甘油浓度造成CV过大，即导致粒径分布不均匀，因此后续研究选择甘油浓度最高值为40％(w/v％)。
灭菌前后制剂的冻融稳定性常数KF均无显著性差异，说明将甘油通过外加法加入，室温下搅拌20min，足以使甘油均匀的分散在脂肪乳注射液中。另外也说明，100℃、30min旋转灭菌对脂肪乳注射液的稳定性没有产生影响。
实验例3 不同甘油用量改善30％脂肪乳注射液冻融稳定性
与“实验例2”类似，采用甘油外加法，使得甘油在市售30％脂肪乳注射液(L-30-1.67，30％LCT、1.2％EPC、1.67％甘油，西安力邦制药有限公司)中所占重量体积比分别为1.67％、2.2％、5％、7.5％、10％、15％、20％、30％、40％，之后于室温下磁力搅拌20min，一半制剂直接进行冻融稳定性试验，另一半制剂于100℃、30min旋转灭菌后，再进行冻融稳定性试验，结果见表4、表5。
表4  不同甘油用量的市售30％脂肪乳注射液灭菌前冻融稳定性结果
表5  不同甘油用量的市售30％脂肪乳注射液灭菌后冻融稳定性结果
由以上结果可知，市售30％脂肪乳注射液(L-30)本身不能经受冻融试验，脂肪乳注射液中甘油的量由原来的1.67％(w/v)上升到2.5％(w/v)，仍旧不能解决其不能耐受冻融的问题，只有当甘油的量继续增加至7.5％(w/v)时，所得的脂肪乳注射液才能完全可经受至少三次的冻融试验；从冻融稳定性常熟Kf来看，随着脂肪乳注射液中甘油比例的增加，Kf先逐渐减小，当甘油用量达到15％(w/v)时，Kf值降至最低，即此时脂肪乳注射液冻融稳定性最好；之后随着甘油用量的继续增加，Kf值有所回升，但制剂还是可耐受冻融试验。
通过比较灭菌前后制剂的Kf值，发明人发现，不同甘油用量下，灭菌后制剂的Kf值均比灭菌前制剂的Kf值大，这说明100℃、30min旋转灭菌对L-30的冻融稳定性产生了影响，可能是由于体系中油量太大，对应的乳化剂磷脂的含量相对较少，导致体系不稳定，易受外界条件的影响。
实验例4 不同甘油用量改善市售中长链脂肪乳注射液(ML-20)冻融稳定性
与“实施例2”类似，采用甘油外加法，使得甘油在市售中长链脂肪乳注射液中长链脂肪乳注射液(LM-20-2.5，10％LCT、10％MCT、1.2％EPC、2.5％甘油，德国/贝朗医疗(苏州)有限公司)制剂中所占重量体积比分别为2.5％、5％、7.5％、10％、15％、20％、30％、40％，之后于室温下磁力搅拌20min，一半制剂直接进行冻融稳定性试验，另一半制剂于100℃、30min旋转灭菌后，再进行冻融稳定性试验，结果见表6、表7。
表6  不同甘油用量的市售中长链脂肪乳注射液(ML-20)灭菌前冻融稳定性结果
表7  不同甘油用量的市售中长链脂肪乳注射液(ML-20)灭菌后冻融稳定性结果
由以上结果可知，市售中长链脂肪乳注射液(ML-20)灭菌前后，本身均不能经受冻融试验。
对于灭菌前的ML-20，甘油的量由原来的2.5％(w/v)上升到5％(w/v)，制剂可经受住三次的冻融循环。Kf值随着脂肪乳注射液中甘油比例的增加，也表现出了先逐渐减小后上升的趋势，与L-20类似，当甘油用量达到15％(w/v)时，Kf值降至最低，即此时脂肪乳注射液冻融稳定性最好。
对于灭菌后的ML-20，5％(w/v)的甘油用量并没有解决其冻融稳定性，制剂经过三次冻融循环后分层，说明影响制剂冻融稳定性的不仅只有甘油的用量，乳化膜的稳固程度也直接会影响其冻融稳定性的，出现这样的结果，可能是由于100℃、30min旋转灭菌条件使得ML-20的乳化膜变得薄弱、结构疏松，导致不能耐受冻融这种结果的产生。但随着甘油用量的继续增加，制剂又能够耐受住冻融稳定性试验，但Kf值没有表现出明显的先降低后升高的趋势，甚至在甘油用量为30％(w/v)时出现Kf值大幅度反弹的现象，这可能都是由于乳化膜发生了变化的结果。
类似的实验结果在鱼油脂肪乳注射液(OMEGAVEN)含有10％精制鱼油(fish)、甘油2.5％、蛋黄卵磷脂1.2％(记为F-10-2.5，华瑞制药有限公司)体现，证明甘油含量大于5％。
实验例5 不同甘油用量改善市售结构脂肪乳注射液冻融稳定性考察
与“实验例2”类似，采用外加法，使得甘油在结构脂肪乳注射液结构脂肪乳注射液(STG-20-2.2，20％STG、1.2％EPC、2.2％甘油，无锡华瑞制药有限公司)中所占重量体积比分别为2.2％、5％、7.5％、10％、15％、20％、30％、40％，之后于室温下磁力搅拌20min，一半制剂直接进行冻融稳定性试验，另一半制剂于100℃、30min旋转灭菌后，再进行冻融稳定性试验(参加实验例1)，结果见表8、表9。
表8  不同甘油用量的市售结构脂肪乳注射液(STG-20-2.2)灭菌前冻融稳定性结果
表9  不同甘油用量的市售结构脂肪乳注射液(STG-20-2.2)灭菌后冻融稳定性结果
由以上结果可知，市售结构脂肪乳注射液(STG-20)灭菌前后，本身均不能经受冻融试验，将制剂中的甘油用量提高到5％(w/v)时，灭菌前后的制剂仍然经受不住冻融试验，这说明油相的组成对于乳剂能否耐受冻融也是至关重要的。
不同于之前的L-10、L-20、L-30和ML-20的是不同甘油用量的STG-20乳剂，灭菌前后的Kf值在甘油用量为2.2％-40％(w/v)范围之内，均没有表现出先降低后升高的趋势，而是随着脂肪乳注射液中甘油比例的增加，Kf值一直有下降趋势。
总的来看，当甘油用量大于7.5％(w/v)时，所得的制剂便可经受住至少三次的冻融稳定性试验。
实验例6 振摇稳定性
采用100次/分强度对不同甘油含量的市售脂肪乳进行破坏，其结果见表10～14。其中：“-”代表没有聚集，外观均匀；“+”代表有聚集/或者小油滴；“++”代表大油滴/或者多个小油滴；“+++”代表分层。
表10  L-20-2.2市售脂肪乳产品中不同甘油量振摇稳定性
振摇时间(h) L-20-2.2 L-20-3.0 L-20-5.0 L-20-10 L-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 ++ + - - -
24 +++ + - - -
备注：L-20-2.2中加入甘油量达到3％、5％、10％和20％所得乳剂分别记为L-20-3.0、L-20-5.0、L-20-10和L-20-20
表11  L-30-1.67制剂中不同甘油量振摇稳定性
振摇时间(h) L-30-1.67 L-30-3.0 L-30-5.0 L-30-10 L-30-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 +++ + - - -
24 +++ + + - -
备注：L-30-1.67中加入甘油量达到3％、5％、10％和20％所得乳剂分别记为L-30-3.0、L-30-5.0、L-30-10和L-30-20
表12  LM-20-2.5制剂中不同甘油量振摇稳定性
振摇时间(h) LM-20-2.5 LM-20-3.0 LM-30-5.0 LM-20-10 LM-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 ++ - - - -
24 +++ + - - -
备注：LM-20-2.5中加入甘油量达到3％、5％、10％和20％所得乳剂分别记为LM-20-3.0、L-20-5.0、L-20-10和L-20-20
表13  STG-20-2.2制剂中不同甘油量振摇稳定性
振摇时间(h) STG-20-2.2 STG-20-3.0 STG-20-5.0 STG-20-10 STG-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 +++ + - - -
24 +++ + + - -
备注：STG-20-2.2中加入甘油量达到3％、5％、10％和20％所得乳剂分别记为STG-20-3.0、STG-20-5.0、STG-20-10和STG-20-20
表14  F-10-2.5制剂中不同甘油量振摇稳定性
振摇时间(h) F-10-2.5 F-10-3.0 F-10-5.0 F-10-10 F-10-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 + - - - -
24 ++ - - - -
备注：F-20-2.2中加入甘油量达到3％、5％、10％和20％所得乳剂分别记为F-20-3.0、F-20-5.0、F-20-10和F-20-20
实验例7 10％LCT脂肪乳注射液(L-10-2.5)的制备及其冻融稳定性考察
一、10％LCT脂肪乳注射液(L-10)的制备
自制脂肪乳注射液处方，如表15所示。
表15  自制脂肪乳注射液处方
处方组成 用量百分比(w/v)
大豆油LCT 10％
蛋黄卵磷脂EPC 1.2％
油酸钠 0.02％
甘油 2.5％
灭菌注射用水 加100％
工艺：1、油相的配制分别称取处方量的LCT和EPC，加热溶解即得，备用；2、水相的配制将处方量的油酸钠、甘油与灭菌注射用水混合溶解，即得，备用；3、将两相分别加热至65℃，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入到油相中，继续搅拌20min，制得初乳；4、将初乳用10mM的NaOH溶液调节pH值至8.5，微射流仪在14000psi压力下均质5次后，以灭菌注射用水稀释其至100mL，过0.45μm微孔滤膜，即得乳剂。分装乳剂于3mL西林瓶中，每瓶2mL，充氮气，加塞，压铝盖密封；于121℃条件下灭菌10min，冷水喷淋使乳液迅速降至室温，即得。
二、冻融稳定性考察
取上述脂肪乳注射液6瓶，采用外加法分别向其中加入不同量的甘油，使得甘油在制剂中所占重量体积比分别为3％、5％、10％、20％、30％和40％，之后于室温下磁力搅拌20min，即得。
对不同甘油用量的自制脂肪乳注射液进行冻融稳定性试验，结果见下表16。
表16  不同甘油用量的自制脂肪乳注射液冻融稳定性结果
由结果可知，含有2.5％甘油的脂肪乳注射液不耐受冻融，通过外加法将甘油加至3％、5％、10％、20％、30％及40％时，所得的脂肪乳注射液均能耐受冻融。(备注：在放置2年后发现，甘油含量为30％、40％的制剂，其外观出现极少量的分层现象，且含40％甘油的制剂分层更严重，但测定粒径未明显增大。)
在此基础上，继续考察不同油浓度脂肪乳剂(10％、7.5％、5％、2.5％)(固定油/磷脂比例)的冻融稳定性情况，处方组成见表17。
表17  不同油量乳剂的处方组成
处方组成 用量 用量 用量 用量
大豆油 10g 7.5g 5.0g 2.5g
EPC 1.2g 0.9g 0.6g 0.3g
甘油 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
注射用水 加至100mL 加至100mL 加至100mL 加至100mL
制备工艺同前，冻融考察结果表明，所制备乳剂完全耐受多次冻融破坏。
实验例8 不同甘油用量对不同pH值脂肪乳剂灭菌前后制剂冻融稳定性的影响
按照“实验例7”制备不同pH值的10％LCT脂肪乳注射液，并加入不同量的甘油(由于实验例7的研究结果证明2.5％甘油的脂肪乳不耐受冻融，因此本试验将其排除在外)，所得制剂进行冻融稳定性研究，结果见表18。
表18  不同甘油用量对不同pH值脂肪乳剂灭菌后制剂冻融稳定性的影响结果
备注：Em6.5、Em7.5、Em8.0、Em8.5分别代表pH6.5、7.5、8.0和8.5的乳剂
由此可知，当甘油量大于3％时，pH6.5～8.5范围的脂肪乳均能够耐受冻融破坏(注：pH6的脂肪乳不稳定)。
实验例9 甘油减少脂肪乳灭菌前后的pH值变化程度
本实验的目的是制备耐冻融的脂肪乳剂，故在市售脂肪乳剂处方的基础上，将甘油(Gly)的用量调整到了5％(w/v)，得基本处方，如表19所示。
表19  脂肪乳剂基本处方
处方组成 用量百分比(w/v)
卵磷脂E80 1.2％
LCT 20％
油酸 0.02％
甘油 2.5％
灭菌注射用水 加100％
工艺：称取处方量的E80、LCT和油酸组成油相；称取处方量的甘油和85％(v/v)的灭菌注射用水组成水相，将两相分别加热至65℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入到油相中，继续搅拌20min，制得初乳。将初乳用微射流仪在14000psi均质5次后，以灭菌注射用水稀释其至1000mL，过0.22μm微孔滤膜，测定pH值；分装成7份(甘油含量调整为2.5％、5.0％、10％、15％、20％、30％、40％)，用10mM的NaOH溶液分别将不同甘油含量的乳剂调节pH值至7.5、8.0和8.5，分别记为Em7.5、Em8.0、Em8.5，之后分别分装于7mL西林瓶中，每瓶4mL，充分混匀后，充氮气，加塞，加铝盖密封；一半制剂不灭菌，记为灭菌前制剂，另一半制剂于121℃条件下灭菌10min，记为灭菌后制剂，冷水喷淋使乳液迅速降至室温，即得。
表20  不同甘油用量对不同pH值脂肪乳剂灭菌前后制剂pH的影响
很显然，提高甘油用量可以乳剂灭菌前后pH变化，其中10～20％甘油乳剂pH变化最小。
意外地发现，甘油加入量增加，灭菌前后的pH变化减小，利于工业化大生产的条件控制，批次均等性控制，而且甘油量过大(大于20％)，pH值变化反而增加，甘油最佳范围5～15％。
实验例10 金属离子与脂肪乳的配伍研究
与“实验例2”类似，采用甘油外加法，使得甘油在结构脂肪乳注射液结构脂肪乳注射液(STG-20-2.2，20％STG、1.2％EPC、2.2％甘油，无锡华瑞制药有限公司)中所占重量体积比分别为2.2％、5％、7.5％、10％、15％、20％、30％、40％，之后于室温下磁力搅拌20min，一半制剂直接进行冻融稳定性试验，另一CaCl2浓度对不同Gly含量中长链脂肪乳剂冻融稳定性的影响。
在市售20％中长链脂肪乳注射液(ML-20)的基础上，通过外加甘油法，配制甘油浓度分别为2.5％、5.0％、10.0％(w/v)的脂肪乳剂，分别向不同甘油含量的脂肪乳剂中加入200μL质量浓度分别为0.1g/L、0.3g/L、0.5g/L、1.0g/L、1.5g/L的CaCl2溶液，于室温下磁力搅拌20min后进行冻融稳定性试验，结果见下表21～25。
表21  0.1g/LCaCl2对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
表22  0.3g/LCaCl2对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
表23  0.5g/LCaCl2对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
表24  1.0g/LCaCl2对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
表25  1.5g/LCaCl2对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
很显然，市售乳剂与钙离子混合存在问题，低浓度钙盐更易引发不稳定，脂肪乳与高浓度钙盐混合的稳定性好，但2.5％甘油乳剂也只能耐受1次冻融，而5％甘油乳剂能够经受2次冻融，第3次冻融产生大粒子；10％甘油则完全消除钙离子的影响。
发明人也将脂肪乳与氯化镁(0.05％、0.1％和0.2％，g/mL)进行复配，发现同样问题，即低浓度氯化镁，粒子长大，高浓度氯化镁变化较小，10％甘油完全消除氯化镁的影响。
实验例11 市售地塞米松棕榈酸酯注射液冻融稳定性考察
取市售地塞米松棕榈酸酯注射液(利美达松LIMETHASON，三菱制药(广州)有限公司，产品批号：V095；进口药品注册证号：H20120480；分包装批号：LI131107)四支，分别加入不同量甘油，使得注射液中甘油百分含量分别为2.2％(w/v，外加甘油量为0，即原市售制剂)、3.0％(w/v，外加甘油量为0.8％)、4.5％(w/v，外加甘油量为2.3％)、6.0％(w/v，外加甘油量为3.8％)，之后进行冻融稳定性试验，结果见表26。
表26  冻融稳定性结果
冻融次数 2.2％甘油 3.0％甘油 4.5％ 6.0％
0 196.0 193.6 198.6 191.3
1 1071.1/漂油 1357.9/漂油 201.3 198.0
2 - - 225.2 200.1
3 - - 222.0 196.5
由结果可知，地塞米松棕榈酸酯乳剂中甘油含量大于4.5％时方可经受住耐冻融试验，而在3％含量时，不能耐受冻融，而“实验例7”中的10％LCT乳剂中甘油含量3％即可耐受冻融破坏，即药物改变了油相性质，使得乳剂对冻融破坏更敏感。这一问题可以通过进一步提高甘油量而解决。
地塞米松棕榈酸酯注射液可用于新生儿West综合征(Westsyndrome，婴儿型痉挛)的治疗(J Child Neurol2000；15:702-704和Brain and Development2007，29(7)：421～424)，由于新生儿对外界敏感，其毛细血管细小，脂肪乳的品质极为重要，任何大粒子/或者制剂质量微小变化均会造成严重问题。
实验例12 油酸增加地塞米松棕榈酸酯注射液抗冻融能力
参考市售地塞米松棕榈酸酯注射液处方(每1ml含4.0mg地塞米松棕榈酸酯、100mg大豆油、12mg蛋黄卵磷脂和22.1mg浓甘油)和丁酸氯维地平乳剂(Cleviprex)处方(含有0.03％油酸)，设计含有油酸的不同甘油用量处方如表27。
表27  不同甘油用量的地塞米松棕榈酸酯注射液的处方
工艺同实验例9中工艺，pH调节8.5，制备乳剂。
不同甘油用量的地塞米松棕榈酸酯注射液冻融稳定性考察结果见表28。
表28  冻融稳定性结果
比较“实验例11”不含油酸的地塞米松棕榈酸酯注射液抗冻融试验结果可知，油酸可以增加乳剂的抗冻融能力，使得甘油用量为3.0％时便能够抵抗冻融破坏作用。
实验例13 甘油对地塞米松棕榈酸酯注射液稳定性的影响
1、不同甘油用量的地塞米松棕榈酸酯注射液的制备
参考市售地塞米松棕榈酸酯注射液处方(每1ml含4.0mg地塞米松棕榈酸酯、100mg大豆油、12mg蛋黄卵磷脂和22.1mg浓甘油)，设计不同甘油用量的处方，如表29所示。
表29  不同甘油用量的地塞米松棕榈酸酯注射液的处方
工艺同“实验例7”。
按照实验例11的处方组成，地塞米松棕榈酸酯中含有酯键，在碱性条件下易水解，灭菌后pH下降约1，调节灭菌前的pH至约8.06、8.51、9.03、9.50、10.10，考察60℃10天，降解产物有关物质10％以内，含量下降。结果见表30。
表30  不同甘油用量的地塞米松棕榈酸酯注射液降解产物有关物质
很显然，地塞米松棕榈酸酯注射液的降解产物随pH升高而升高，pH10制剂的甘油量提高至5％，有关物质由18.6％减少至10.7％，当甘油进一步提高至10％，有关物质由18.6％进一步减少至6.1％，极大地提高了制剂稳定性。
实验例14 甘油减少脂肪乳在塑料瓶中PFAT5，提高制剂的配伍安全性
临床静脉给予脂肪乳时需要经过输液管(器)，而输液管(器)由塑料制成；另外，也有脂肪乳的容器是塑料材质，特别是在多室袋的全营养组合装方面，塑料材质更为常见，如广州百特侨光医疗用品有限公司的即用型三室袋肠外营养产品克林维(Clinomel)，因此有必要考察玻璃材质与塑料材质。
与上面“实验例2”类似(20％脂肪乳注射液，四川科伦药业有限公司)，采用甘油外加法(在超净台中进行)，使得甘油在制剂中所占重量体积比分别为3.0％、5.0％、10.0％、15.0％(每个制剂中加入0.005％EDTA-2Na以防止微生物生长)，分装于非PVC塑料袋中，低速(10rpm)摇动12小时，结果见表31。
表31  不同甘油用量减少脂肪乳在塑料瓶中PFAT5
由表可知，高浓度甘油极大减少了PFAT(5)值。美国药典USP<729>规定PFAT(5)值，即大于5um的大粒子小于0.05％，按此标准判断，当甘油浓度≥5％时，脂肪乳合格，拮抗摇动的破坏作用。
实验例15 冻融处理对制剂中甘油含量的影响
甘油一直作为乳剂的等渗调节剂，所用浓度均小于2.5％。已知甘油水溶液的浓度不同其冰点不同，10％、30％、50％、66.7％、80％、90％甘油的冰点分别为-1.6℃、-9.5℃、-23.0℃、-46.5℃、-20.3℃和-1.6℃，由此可知，脂肪乳中的甘油含量即使达到30％，其冰点值也仅为-9.5℃，远低于冻融试验所采用的温度，必然会产生冰晶。那么为什么仅仅加入3％～10％的甘油(10％甘油的冰点值为-1.6℃)便可完全解决冻融问题呢？在探寻甘油增加乳剂耐冻融能力/或者甘油赋予脂肪乳具有耐冻融特性的原因时，发明人对样品进行冻融处理后测定甘油含量。
甘油含量测定方法：采用高效液相色谱-蒸发激光散射检测法(HPLC-ELSD)测定中/长链脂肪乳注射液中甘油含量，色谱条件为：色谱柱，InterstilNH2(250mm*4.6mm，5um)；柱温，30℃；流动相，乙睛-水(90:10，V/V)；流速，1.0mL·min-1；进样量，100μL；ELSD检测器漂移管温度，40℃；增益值，1.0；压力，1.6Bar。
试验研究：从医院购买市售脂肪乳，分别为中长链脂肪乳注射液(ML-20，10％LCT、10％MCT、1.2％EPC、2.5％甘油，德国/贝朗医疗(苏州)有限公司(分包装批号38112146、产品批号122538084)，标记为ML-20-2.5％)、20％脂肪乳注射液(L-20，20％LCT、1.2％EPC、2.2％甘油，四川科伦药业有限公司(产品批号B13061903-2)，标记为L-20-2.2％)、30％脂肪乳注射液(L30，30％LCT、1.2％EPC、1.67％甘油，西安力邦制药有限公司(13090211)，标记为L-30-1.67％)、结构脂肪乳注射液(20％STG、1.2％EPC、2.2％甘油，无锡华瑞制药有限公司(10GE2883)，标记为STG-20-2.2％)，进行冻融处理后，于5万转/分的低温超速离心机中离心2h，使油水完全分离。取水层100μL，注入液相色谱仪，记录甘油的峰面积，计算甘油含量在冻融前后的变化百分率，结果见表32。
表32  不同规格市售脂肪乳注射液冻融试验前后甘油含量变化率
冻融次数 ML-20-2.5％ L-20-2.2％ L-30-1.67％ STG-20-2.2％
1 -2.81 -3.19 -5.46 -7.17
2 -1.59 -2.36 -3.93 -13.72
3 -3.88 -5.20 -10.43 -32.38
由结果可知，水相中甘油含量均降低，亦即甘油进入了乳化层，特别是L-30-1.67％制剂，其甘油变化百分率最大，在经历3次冻融后，水相中甘油丢失30％以上。另外，分析处方组成可知，甘油变化百分率与油种类和油含量均有关。同等油浓度(ML-20-2.5％、L-20-2.2％、STG-20-2.2％)，结构脂肪油STG乳剂中甘油含量减少多于长链脂肪油(大豆油)和ML乳剂；同种大豆油(L-20-2.2％、L-30-1.67％)，30％浓度乳剂中甘油减少多于20％乳剂。
发明人在ML-20-2.5％制剂中加入甘油，使其含量达到3％、5％、10％和15％，分别记为ML-20-3％、ML-20-5％、ML-20-10％和ML-20-15％，采用同样的处理方法，计算甘油含量在冻融前后的变化百分率，结果见表33。
表33  脂肪乳剂中加入甘油冻融时的变化率
冻融次数 ML-20-3％ ML-20-5％ ML-20-10％ ML-20-15％
1 0.36 4.22 7.64 8.23
2 -0.55 3.21 12.53 11.06
3 1.03 5.72 14.28 12.40
很显然，加入甘油达到5％以上时，冻融3次均未导致乳剂中甘油丢失，相反，还有所增加。
据此发明人推测，甘油小于等于2.5％时，脂肪乳冷冻产生的冰晶引发甘油浓缩，并向乳剂表面富集，填补乳剂表面的空缺；而当甘油含量达到3％以上时，乳剂表面上的甘油分子覆盖完全，低温冷冻产生冰晶所引发的甘油浓缩，并未促使水相中甘油含量的减少。另外，发明人还发现，油相浓度越高，所需甘油量越大，这与甘油调节渗透压恰好相反(如10％脂肪乳，甘油2.5％；30％脂肪乳，甘油1.67％)。由此，发明人亦可推知，甘油在水中的分布和在乳滴表面上的分布不同，乳滴表面上的甘油浓度大于水相中的甘油浓度。
实验例16 不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂的制备
不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂的处方如表34所示。
表34  不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂的处方
工艺参照“实验例7”。
2、不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂冻融稳定性考察
分别取不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂，对其进行低温冻融试验，具体方法为：取制备好的乳剂若干瓶，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，进行冻融研究，并测其粒径，结果见表35。
表35  不同甘油用量的20％LCT脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为2.2％和3.0％的20％LCT脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，即不耐受冻融，当甘油用量大于等于油溶液用量的1/3(w/w)，即甘油用量大于等于6.7％时，制备的20％LCT脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的20％LCT脂肪乳剂。
实验例17 不同甘油用量的20％MCT脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
发明人将“实验例16”中的LCT用MCT代替，制备了不同甘油用量的20％MCT脂肪乳剂，并对其冻融稳定性进行了考察，结果见表36。
表36  不同甘油用量的20％MCT脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为2.2％和3.0％的20％MCT脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，即不耐受冻融，当甘油用量大于等于油溶液用量的1/3(w/w)，即甘油用量大于等于6.0％时，制备的20％MCT脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的20％MCT脂肪乳剂。
实验例18 不同甘油用量的20％结构脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
发明人将“实验例16”中的LCT用中长链脂肪酸结构油代替，制备了不同甘油用量的20％结构脂肪乳剂，并对其冻融稳定性进行了考察，结果见表37。
表37  不同甘油用量的20％结构脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为2.2％和5.0％的20％结构脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，即不耐受冻融，当甘油用量大于等于油溶液用量的1/3(w/w)，即甘油用量大于等于6.7％时，制备的20％结构脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的20％结构脂肪乳剂。
实验例19 不同甘油用量的20％中长链脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
发明人将“实验例16”中的20％的LCT用10％LCT和10％MCT代替，制备了不同甘油用量的20％M/L脂肪乳剂，并对其冻融稳定性进行了考察，结果见表38。
表38  不同甘油用量的20％M/L脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为2.5％和5.0％的20％M/L脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，当甘油用量大于等于油溶液用量的1/3(w/w)，即甘油用量大于等于6.7％时，制备的20％M/L脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的20％M/L脂肪乳剂。
取冻融一次的脂肪乳，小鼠尾静脉注射0.2mL/10g，记录24小时死亡情况，结果2.5％、5％组的死亡率为80％、60％，而甘油7.5％、10％、15％组没有死亡。证明甘油消除冻融毒性。
实验例20 不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂的制备
不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂的处方如表39所示。
表39  不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂的处方
工艺参照实施例7中工艺。
2、不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂冻融稳定性考察
分别取不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂，对其进行低温冻融试验，具体方法为：取制备好的乳剂若干瓶，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测其粒径，结果见表40。
表40  不同甘油用量的30％LCT脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为1.67％和8％的30％LCT脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，即不耐受冻融，当甘油用量大于等于10％时，制备的30％LCT脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的30％LCT脂肪乳剂。
实验例21 不同甘油用量的10％沙棘籽油脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
发明人将“实施例8”中的制备了不同甘油用量的30％MCT脂肪乳剂，并对其冻融稳定性进行了考察，结果见表41。
表41  不同甘油用量的沙棘籽油脂肪乳剂冻融稳定性结果
由结果可知，甘油用量为1.67％和8％的30％MCT脂肪乳剂不能经受住低温冻融试验，即不耐受冻融，当甘油用量大于等于10％时，制备的30％MCT脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的30％MCT脂肪乳剂。
实验例22 NaCl浓度对不同甘油含量中长链脂肪乳剂冻融稳定性的影响
取适量市售20％中长链脂肪乳注射液(ML-20)，分成2份，一份用0.9％NaCl溶液稀释1倍，另一份用1.8％NaCl溶液稀释1倍，之后分装于3mL西林瓶中，每瓶2mL，共14瓶；采用外加法分别向其中加入不同量的甘油，使得甘油在制剂中所占重量体积比分别为1.25％、2.5％、3.6％、5％、7.5％、10％、20％，每个比例两支，均于室温下磁力搅拌20min后进行冻融稳定性试验，结果见表42、表43。
表42  0.9％NaCl对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
2.5％ 3.0％ 5％ 7.5％ 10％ 20％
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 295.4 0.417 295.0 0.348 297.7 0.397 295.6 0.424 287.7 0.376 302.7 0.392
1 361.0 0.448 290.1 0.343 289.5 0.318 289.7 0.427 289.7 0.345 286.4 0.373
2 漂油 - 301.0 0.452 294.6 0.456 294.8 0.435 299.5 0.327 304.1 0.442
3 漂油 - 311.4 0.476 321.7 0.498 311.6 0.402 298.8 0.360 311.1 0.404
表43  1.8％NaCl对不同甘油用量的市售20％中长链脂肪乳注射液冻融稳定性结果
很显然，提高甘油可以增加乳剂对抗电解质的能力，增加脂肪乳与氯化钠注射液的配伍稳定性。
实施例部分
实施例1 耐冻融丹参酮IIA脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融丹参酮IIA脂肪乳剂的制备
耐冻融丹参酮IIA脂肪乳剂的处方：丹参酮IIA0.1g；MCT10g；LCT10g；EPC1.4g；甘油8g；油酸钠0.02g；磷酸氢二钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：称取处方量的丹参酮IIA、EPC、LCT和MCT组成油相；称取处方量的油酸钠、甘油和85％(v/v)的注射用水组成水相，将两相分别加热至60℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入到油相中，继续搅拌20min，制得初乳。将初乳用微射流仪在20000psi均质5次后，以灭菌注射用水稀释其至100mL，过0.45μm微孔滤膜，用10mM的磷酸氢二钠溶液调节pH值至8.2，分装于10mL西林瓶中，每瓶10mL，之后充氮气，加塞，加铝盖密封；于121℃条件下灭菌10min，冷水喷淋使乳液迅速降至室温，即得。
2、耐冻融丹参酮IIA脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的丹参酮IIA脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表44。
表44  耐冻融丹参酮IIA脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 234.8 0.325
1 232.6 0.357
2 238.9 0.421
3 240.6 0.411
由结果可知，制备的丹参酮IIA脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的丹参酮IIA脂肪乳剂。
实施例2 耐冻融复方鸦胆子油乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融复方鸦胆子油乳剂的制备
处方组成：鸦胆子油5g；薏苡仁油5g；EPC1.2g；甘油10g；枸橼酸钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：称取处方量的鸦胆子油、薏苡仁油和EPC组成油相；称取处方量的甘油和85％(v/v)的注射用水组成水相，将两相分别加热至60℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入到油相中，继续搅拌20min，制得初乳。将初乳用微射流仪在14000psi均质5次后，以灭菌注射用水稀释其至100mL，过0.45μm微孔滤膜，用10mM的枸橼酸钠溶液调节pH值至7.8，分装于20mL西林瓶中，每瓶20mL，之后充氮气，加塞，加铝盖密封；于121℃条件下灭菌10min，冷水喷淋使乳液迅速降至室温，即得。
2、耐冻融复方鸦胆子油乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的复方鸦胆子油乳剂，在-20℃条件下冷冻12h，然后在室温条件下放置3h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表45。
表45  耐冻融复方鸦胆子油乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 237.2 0.335
1 241.6 0.317
2 238.4 0.325
3 243.1 0.316
由结果可知，制备的复方鸭胆子油乳剂可经受住耐冻融试验。
实施例3 耐冻融姜黄素脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融、姜黄素脂肪乳剂的制备
处方：姜黄素0.5g；SPC1.2g；LCT15g；甘油20g；氢氧化钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融姜黄素脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的、姜黄素脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表46。
表46  耐冻融姜黄素脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 172.4 0.363
1 175.8 0.357
2 178.9 0.321
3 171.6 0.331
由结果可知，制备的姜黄素脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的伊曲康唑脂肪乳剂。
实施例4 耐冻融前列腺素E1脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融前列腺素E1脂肪乳剂的制备
处方：前列腺素E1 1mg；DOPC1.2g；LCT10g；甘油15g；氢氧化钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融前列腺素E1脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的前列腺素E1脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表47。
表47  耐冻融前列腺素E1脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 137.6 0.323
1 135.1 0.341
2 138.4 0.357
3 141.5 0.363
由结果可知，制备的前列腺素E1脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的前列腺素E1脂肪乳剂。
更为重要的是，发明人在研究中发现，将柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液加入乳剂中以使最终浓度为0.5mM，并调节乳剂的pH至5.0。加入甘油，可以增加水相黏度，提高过滤除菌乳剂的稳定性，可以扩大pH范围，如4.5～6.0。
类似前列腺素类药物，如利马前列素，采用此处方工艺获得相同结果。
实施例5 耐冻融复方异丙酚脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融复方异丙酚脂肪乳剂的制备
处方：异丙酚1g；盐酸利多卡因100mg；SPC1.4g；LCT10g；甘油10g；氢氧化钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融复方异丙酚脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的复方异丙酚脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表48。
表48  耐冻融复方异丙酚脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 164.6 0.331
1 166.1 0.337
2 163.4 0.328
3 168.5 0.349
由结果可知，制备的复方异丙酚脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的复方异丙酚脂肪乳剂。
实施例6甘油拮抗异丙酚脂肪乳剂的冻融破坏
异丙酚脂肪乳剂的制备：参照处方(双异丙酚10mg/mL、大豆油100mg/mL，甘油22.5mg/mL，蛋黄卵磷脂12mg/mL和EDTA-2Na(0.005％)pH of7-8.5)，处方组成见表49。
表49  耐冻融复方异丙酚脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
异丙酚 2g
LCT 5g
MCT 5g
EPC 1.2g
甘油 3.0g(5.0g、10.0g)
EDTA-2Na 0.005g
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例10中工艺进行。
冻融试验参照结果表明，所制备乳剂可以经受住3次冻融破坏，并且5％、10％甘油处方的乳剂，可以经受住5次冻融破坏。
其它类似性质的药物，如茴香醚、细辛脑、榄香烯等，采用此处方工艺可获得相同结果。
实施例7 甘油降低双异丙酚(丙泊酚)脂肪乳剂的刺激性
1、双异丙酚脂肪乳剂的制备
参照处方(双异丙酚10mg/mL、大豆油100mg/mL，甘油22.5mg/mL，蛋黄卵磷脂12mg/mL和EDTA-2Na(0.005％)pH of7-8.5)，制备不同甘油含量(2.25％、5.0％、10.0％、15.0％、30.0％、50.0％)的乳剂，分别记为1％P-10％L-2.25、1％P-10％L-5.0、1％P-10％L-10.0、1％P-10％L-15.0、1％P-10％L-30.0、1％P-10％L-50.0处方如表50所示。
表50  异丙酚脂肪乳剂的基本处方
处方组成 用量
异丙酚 1g
LCT 10g
EPC 1.2g
甘油 2.25g(5.0g、10.0g、15.0g、30.0g、50.0g)
EDTA-2Na 0.005g
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例1中工艺进行。甘油含量为30％和50％时，制剂出现漂油问题，因此未进行后续研究。
所得乳剂粒径大小见表51。
表51  异丙酚脂肪乳剂的粒径
很显然，提高甘油含量，CV值减小，即粒径分布变窄，增加乳剂粒径均匀性。
2、异丙酚脂肪乳剂的刺激性
SD大鼠30只，每组5只，共6组。。乙醚麻醉，以仰姿固定于鼠台，于大鼠右后腿股动脉给药，给药剂量为0.5mL，以肌电图记录仪进行记录，并计算肌电图面积。以1％P-10％L-2.25肌电图面积为对照，计算1％P-10％L-5.0、1％P-10％L-10.0和1％P-10％L-15.0的相对肌电图面积比值。结果，1％P-10％L-5.0、1％P-10％L-10.0和1％P-10％L-15.0的比值分别为86.2％、63.5％和51.2％，即高浓度甘油的丙泊酚乳剂刺激性降低约一半。
甘油降低丙泊酚刺激性的可能原因是，甘油通过氢键与丙泊酚相互作用，从而围绕在丙泊酚周围；同时，甘油覆盖在乳滴表面，减少丙泊酚和乳剂与血管壁接触，或者丙泊酚与甘油的相容性好，羟基与羟基结合，骨架与骨架结合，或者由于丙泊酚在水中溶解性小，制剂聚集，增加分子体积，与血管壁作用增强。
采用西林瓶和预装式注射器(塑料材质)装丙泊酚乳剂，于摇床中10rpm药动1周，测定大粒子PFAT5，结果见表52。
表52  异丙酚脂肪乳剂的粒径大粒子PFAT5值
1％P-10％L-2.25(2.25％) 1％P-10％L-5(5％) 1％P-10％L-10(10％) 1％P-10％L-15(15％)
西林瓶 预装式注射器 西林瓶 预装式注射器 西林瓶 预装式注射器 西林瓶 预装式注射器
0.16 0.35 0.08 0.11 0.03 0.05 0.03 0.05
很显然，提高甘油可以增加乳剂在预装式注射器中的物理稳定性，大粒子增加少。
实施例8 耐冻融酮洛芬异丙酯脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融酮洛芬异丙酯脂肪乳剂的制备
表53  耐冻融酮洛芬异丙酯脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
酮洛芬异丙酯 1.16g
EPC 1.4g
LCT 10g
甘油 5g
油酸钠 0.01g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融酮洛芬异丙酯脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的酮洛芬异丙酯脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表54。
表54  耐冻融酮洛芬异丙酯脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 176.9 0.411
1 177.4 0.367
2 182.9 0.378
3 180.4 0.352
由结果可知，制备的酮洛芬异丙酯脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的酮洛芬异丙酯脂肪乳剂。
实施例9 耐冻融马洛替酯脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融马洛替酯脂肪乳剂的制备
表55  耐冻融马洛替酯脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
马洛替酯 0.2g
EPC 1.4g
STC 10g
甘油 10g
油酸 0.05g
氢氧化钠 适量
注射用水
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融马洛替酯脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的马洛替酯脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，每完成一个循环测其粒径，结果见表56。
表56  耐冻融马洛替酯脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 190.9 0.331
1 193.1 0.325
2 195.2 0.326
3 189.7 0.354
由结果可知，制备的马洛替酯脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的马洛替酯脂肪乳剂。
实施例10 耐冻融红花油/EPA脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融红花油/EPA脂肪乳剂的制备
表57  耐冻融红花油/EPA脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
红花油 10.0g
茶油 10.0g
EPA 1g
EPC 1.2g
甘油 7.5g
油酸 0.1g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融红花油/EPA脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的红花油/EPA脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表58。
表58  耐冻融红花油/EPA脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 140.9 0.331
1 143.1 0.325
2 145.2 0.326
3 149.7 0.354
由结果可知，制备的红花油/EPA脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的红花油/EPA脂肪乳剂。
实施例11 低浓度辅酶Q10脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融辅酶Q10脂肪乳剂的制备
根据市售Q注射液的规格(每毫升2.5mg)设计低浓度辅酶Q10脂肪乳，其处方如表59所示。
表59  耐冻融辅酶Q10脂肪乳剂的处方
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融辅酶Q10脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的辅酶Q10脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表60。
表60  耐冻融辅酶Q10脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 171.2 0.351
1 172.5 0.342
2 175.2 0.341
3 172.6 0.327
由结果可知，制备的辅酶Q10脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的辅酶Q10脂肪乳剂。
实施例12 高载药量辅酶Q10脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融高载药量辅酶Q10脂肪乳剂的制备
表61  耐冻融高载药量辅酶Q10脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
辅酶Q10 2.0g
E80 2.0g
LCT 15g
MCT 15g
甘油 10g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融高载药量辅酶Q10脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的高载药量辅酶Q10脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表62。
表62  耐冻融高载药量辅酶Q10脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 361.2 0.351
1 367.7 0.353
2 365.9 0.327
3 362.8 0.349
由结果可知，制备的高载药量辅酶Q10脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的高载药量辅酶Q10脂肪乳剂。
实施例13 耐冻融大蒜油脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融大蒜油脂肪乳剂的制备
处方：大蒜油0.5g；EPC1.3g；LCT15g；甘油7.5g；油酸0.1g；氢氧化钠适量；注射用水加至100mL。
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融大蒜油脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的大蒜油脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表63。
表63  耐冻融大蒜油脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 152.4 0.334
1 157.1 0.318
2 159.3 0.324
3 155.4 0.319
由结果可知，制备的大蒜油脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的大蒜油脂肪乳剂。
实施例14 耐冻融维生素K1脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融维生素K1脂肪乳剂的制备
表64  耐冻融维生素K1脂肪乳剂的处方
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融维生素K1脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的维生素K1脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，测其粒径，结果见表65。
表65  耐冻融维生素K1脂肪乳剂冻融稳定性结果
循环次数 MD CV
0 235.4 0.324
1 237.1 0.338
2 236.3 0.354
3 255.8 0.349
由结果可知，制备的维生素K1脂肪乳剂可经受住耐冻融试验，即得到了可耐受冻融的维生素K1脂肪乳剂。
实施例15 耐冻融葫芦素E脂肪乳剂的制备及其冻融稳定性考察
1、耐冻融葫芦素E脂肪乳剂的制备
表66  耐冻融葫芦素E脂肪乳剂的处方
处方组成 用量
葫芦素E 0.005g
EPC 1.2g
椰子油 20g
甘油 30g
油酸钠 0.03g
注射用水 加至100mL
工艺：参考实施例1中工艺进行。
2、耐冻融葫芦素E脂肪乳剂冻融稳定性考察
具体方法为：取制备好的葫芦素E脂肪乳剂，在-20℃条件下冷冻48h，然后在40℃加速条件下放置48h作为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测其粒径。结果表明，所制备的葫芦素E脂肪乳剂可经受住3次冻融试验，其粒径约为220nm。
二氢葫芦素B等葫芦素类物质，采用类似处方工艺，获得相同效果。
实施例16 耐冻融丁酸氯维地平脂肪乳注射液
参照Cleviprex(丁酸氯维地平乳剂,0.5mg/mL)的处方组成(20％大豆油、1.2％蛋黄卵磷脂、0.03％油酸、2.25％甘油和0.005％EDTA-2Na)设计不同甘油含量的乳剂处方，见表67。
表67  不同甘油用量的丁酸氯维地平注射液处方
工艺：(1)水相的制备：将甘油和EDTA-2Na加入注射用水中溶解，加热至60℃，备用；(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，加入丁酸氯维地平、EPC和油酸，搅拌使其溶解，备用；(3)初乳的制备：将步骤“(2)”加入“(1)”中，10000rpm高速剪切分散20分钟，形成初乳；(4)高压匀化：将初乳经微射流仪高压匀化2次，压力20000psi，氢氧化钠调节pH至8.0；(5)过滤与灌封：将所得乳剂经0.8μm微孔滤膜过滤，灌封；(6)灭菌：121±1℃动态灭菌10分钟，即得丁酸氯维地平注射液。
采用HPLC方法(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(稀磷酸调节pH值至4.0)-乙腈-甲醇(50∶30∶20)为流动相；检测波长220nm)检测有关物质，按照面积归一化法进行计算，结果见表68。
表68  不同甘油用量丁酸氯维地平注射液有关物质/降解产物
由表可知，丁酸氯维地平注射液的有关物质/降解产物随甘油用量升高而降低，但当甘油用量达到40％时，有关物质/降解产物反而增加。同时，我们还发现此处方所制备的乳剂，其黏度过大，导致丁酸氯维地平注射液具有聚集趋势，且过滤较为困难。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (10)

1.大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其特征在于：所述的大剂量甘油是指甘油在乳剂组成成分中的含量≥3 w/v %。
2.根据权利要求1所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其特征在于：所述的大剂量甘油的最大用量为乳剂组成成分总量的50 w/v%。
3.根据权利要求1所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其特征在于：所述的可耐受冻融乳剂中，油溶液在乳剂组成成分中占总量的2%-    30w/v%时，甘油用量大于等于乳剂油量的1/3。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用，其特征在于：所述的甘油用量为乳剂成分总量的5-40%，优选7.5-30%，更优选7.5%-15%。
5.一种可耐受冻融脂肪乳剂，其主要组成成分包括油溶液、甘油、磷脂和水，其特征在于，所述的甘油在乳剂组成成分中的含量≥3 w/v %。
6.根据权利要求5所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其特征在于，所述的甘油的最大用量为乳剂组成成分总量的50 w/v%。
7.根据权利要求5所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其特征在于，所述的油溶液为乳剂组成成分占总量的2w/v%-30w/v%时，甘油用量大于等于乳剂油量的1/3。
8.根据权利要求5-7任何一项所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其特征在于，所述的可耐受冻融脂肪乳剂的组成成分还包括pH调节剂，所述的pH调节剂用量为将所述可耐受冻融脂肪乳剂的pH值调至4.5~10.1。
9.根据权利要求5-7任何一项所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其特征在于，所述的乳剂中包含药物，所述的药物选自：地塞米松棕榈酸酯、辅酶Q10、双异丙酚、茴香醚、细辛脑、榄香烯、姜黄素、丹参酮IIA、前列腺素E1、利马前列素、酮洛芬异丙酯、马洛替酯、维生素K1、葫芦素E、二氢葫芦素B、丁酸氯维地平。
10.根据权利要求9所述的一种可耐受冻融脂肪乳剂，其特征在于，甘油在乳剂组成成分中的含量≥4.5%，优选5%-40%，更优选 5%-30% ，最优选5%-20%。
CN201410273576.5A 2014-06-16 2014-06-16 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用 Active CN104940939B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410273576.5A CN104940939B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用
KR1020177000880A KR20170071467A (ko) 2014-06-16 2015-06-05 동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용
JP2017518395A JP2017519820A (ja) 2014-06-16 2015-06-05 高濃度グリセリンの凍結融解抵抗性を有する脂肪乳剤における応用
PCT/CN2015/080882 WO2015192720A1 (zh) 2014-06-16 2015-06-05 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用
EP15810603.9A EP3156045A4 (en) 2014-06-16 2015-06-05 Application of large-dose glycerinum in freeze-thawing tolerable lipid emulsion
US15/319,601 US20170128362A1 (en) 2014-06-16 2015-06-05 Application of large-dose glycerinum in freeze-thawing tolerable lipid emulsion

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410273576.5A CN104940939B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104940939A true CN104940939A (zh) 2015-09-30
CN104940939B CN104940939B (zh) 2016-11-23

Family

ID=54156355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410273576.5A Active CN104940939B (zh) 2014-06-16 2014-06-16 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20170128362A1 (zh)
EP (1) EP3156045A4 (zh)
JP (1) JP2017519820A (zh)
KR (1) KR20170071467A (zh)
CN (1) CN104940939B (zh)
WO (1) WO2015192720A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106727308A (zh) * 2016-12-14 2017-05-31 广东药科大学 一种地塞米松脂质乳滴眼液及其制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017006009B1 (pt) 2014-10-14 2022-06-21 Colospan Ltd Aparelho para administração de um dispositivo no interior de um órgão oco
CN108096187B (zh) * 2018-01-12 2020-10-20 广东嘉博制药有限公司 一种丙泊酚注射液及其制备方法
CN109394704B (zh) * 2018-11-27 2021-09-17 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种前列腺素e1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用
CN114588109B (zh) * 2020-12-07 2023-09-12 沈阳药科大学 辅酶q10乳剂及其制备方法和用途
CN113030359A (zh) * 2021-01-28 2021-06-25 成都第一制药有限公司 一种益母草注射液中多种指标成分的检测方法及益母草注射液的质量控制方法
CN117715622A (zh) * 2021-06-16 2024-03-15 费森尤斯卡比德国有限公司 用于制造用于肠胃外营养的在混合物中具有低pfat5值的水包油乳液的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101317818A (zh) * 2008-07-15 2008-12-10 叶志中 甲氨喋呤脂肪乳剂、其冻干剂、其制备方法及应用
CN102772364A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 重庆华邦制药股份有限公司 帕立骨化醇的脂肪乳及其制剂和制备方法
CN103800907A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 沈阳药科大学 一种耐冻融乳剂平台

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966779A (en) * 1989-12-21 1990-10-30 Basf Corporation Stable, water miscible emulsion comprising a fat-soluble vitamin
KR920019370A (ko) * 1991-04-26 1992-11-19 스야마 다다카즈 주입 제제
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
US6281175B1 (en) * 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
CN101091890A (zh) * 2007-07-26 2007-12-26 沈阳药科大学 一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂及其制备方法
CN101199480B (zh) * 2007-12-11 2010-07-28 西安力邦医药科技有限责任公司 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法
CN102805728B (zh) * 2012-08-22 2013-12-04 南京正大天晴制药有限公司 一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101317818A (zh) * 2008-07-15 2008-12-10 叶志中 甲氨喋呤脂肪乳剂、其冻干剂、其制备方法及应用
CN102772364A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 重庆华邦制药股份有限公司 帕立骨化醇的脂肪乳及其制剂和制备方法
CN103800907A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 沈阳药科大学 一种耐冻融乳剂平台

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106727308A (zh) * 2016-12-14 2017-05-31 广东药科大学 一种地塞米松脂质乳滴眼液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104940939B (zh) 2016-11-23
US20170128362A1 (en) 2017-05-11
KR20170071467A (ko) 2017-06-23
JP2017519820A (ja) 2017-07-20
EP3156045A4 (en) 2017-11-29
WO2015192720A1 (zh) 2015-12-23
EP3156045A1 (en) 2017-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104940939B (zh) 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用
Mei et al. Solid lipid nanoparticle and microemulsion for topical delivery of triptolide
Collins-Gold et al. Parenteral emulsions for drug delivery
RU2147432C1 (ru) Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
CN100569294C (zh) 一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂
HU196700B (en) Process for producing parenterally administrable, homogenized pharmaceutical compositions in emulsion form, comprising basic hydrophobic active ingredient
US20100189596A1 (en) Composite emulsifier, an emulsion prepared from it and the preparation method thereof
CN104188905B (zh) 一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法
JP2002502811A (ja) 亜硫酸塩を含有するプロポフォール組成物
CN101480381B (zh) 一种辅酶q10药物组合物
CA2971786A1 (en) Emulsions for parenteral administration
CN101708314A (zh) 一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法
WO2022160971A1 (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
WO2016177346A1 (zh) 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途
Deng et al. Quality by design approach for the preparation of fat-soluble vitamins lipid injectable emulsion
US20070042009A1 (en) Topical composition for delivery of salicylates
CN101390831B (zh) 一种可注射用多烯紫杉醇药用组合物及其制备方法
CN102552134B (zh) 含有维生素k1的脂肪乳剂
CN103859395A (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
CN105832744A (zh) 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN104524583B (zh) 人造乳糜载药组合物及其制备方法与用途
CN101332186A (zh) 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法
JPH01113315A (ja) ビタミンｋ↓２含有脂肪乳剤
EP3316859B1 (en) Propofol emulsion for parenteral administration
CN107184550B (zh) 一种前列地尔注射液的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant