JP2002502811A - 亜硫酸塩を含有するプロポフォール組成物 - Google Patents

亜硫酸塩を含有するプロポフォール組成物

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Abstract

(57)【要約】 ２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）を含有する、非経口投与のための無菌性薬剤組成物を開示する。この組成物はプロポフォールの水中油滴型エマルジョンを含有し、さらに、微生物の有意な増殖を、偶発的な汚染が発生した後少なくとも２４時間の間阻止するのに十分な量の亜硫酸塩を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
（技術分野） 本願は、１９９８年２月１０日に出願された特許出願第０９／０２１，６７１号
の一部継続出願であり、本願ではその全体を参照により一体化される。 本発明は、１つのアスペクトにおいて、プロポフォールとして知られている２，
６−ジイソプロピルフェノールと、亜硫酸塩、とを含有する新規な薬剤組成物に
関する。本発明はまた他のアスペクトにおいて、鎮静を含む麻酔状態を哺乳動物
に誘導するためにこれらの組成物を使用する方法、および一般の麻酔状態の誘導
および維持に関する。本発明はまたさらに他のアスペクトにおいて、一般的に、
非経口投与される水中油滴型エマルジョンの保存剤として亜硫酸塩を使用する方
法に関する。本発明はまたさらに他のアスペクトにおいて、保存剤として亜硫酸
塩を含有する水中油滴型エマルジョンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
（背景技術） 一般にプロポフォールと呼ばれる２，６−ジイソプロピルフェノールは公知で広
く使用されている催眠特性を有する注射用麻酔剤であり、鎮静剤としても使用さ
れ、また一般的な麻酔状態を誘導し維持するものである。人間用にはディプリバ
ン（Diprivan）（ゼネカ（Zeneca）社商標）として販売されており、家畜用には
ラピノベット（Rapinovet）（ゼネカ（Zeneca）社商標）として販売されている 。プロポフォールはボーラス注射または点滴によって血流に直接投与される。麻
酔の効きはじめは薬剤が血液脳関門に拡散する速度によって主に制御されるため
、プロポフォールの親油性が迅速に作用するための重要なポイントとなる。しか
しながら親油性は、プロポフォールを相対的に水に溶けにくくするため、可溶化
剤、界面活性剤、または溶剤とともに投与するか、水中油滴型エマルジョンとし
て投与しなければならない（Jonesらによる米国特許第５，７１４，５２０号（ １９９８年）を参照のこと）。本願で引用するすべての文献はその全体を参照に
より取り込まれる。
【０００３】 非経口投与用剤として、プロポフォール製剤は滅菌されていることが必須である
。市販の製剤は、１０％の大豆油中に約１〜２％のプロポフォールを含有する水
中油滴型エマルジョンである。これらの製剤はまた、典型的には、界面活性剤、
例えば１．２％の卵ホスファチド、製剤に等張性をもたせるための２．２５％の
グリセロール、ｐＨを生理学的ｐＨに調整するための水酸化ナトリウム、微生物
の増殖を遅延させるための０．００５％のエチレンジアミン四酢酸塩等価物（エ
デト酸塩（edetate）として）を含有する（すべての重量は概算である）（同上 の文献を参照のこと）。エデト酸塩含有製剤は、米国薬局方基準によれば、抗菌
的に保存されるものではないが、微生物の増殖が遅延される（同上の文献を参照
のこと）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
保存処理されていないプロポフォール水中油滴型エマルジョン製剤は、微生物の
増殖を促すという事実に起因する重大な欠点：厳重な無菌的取り扱い技術を要す
ること；最長使用時間がバイアルのエントリー後１２時間であること、を有して
いる。取り扱いにおいては、バイアルをエントリーしてすぐに投与すること、お
よび点滴器具と１２時間後の未使用の薬剤を廃棄することが推奨される。それに
もかかわらず、偶発的な汚染による院内感染の報告は珍しいことではない（Benn
ettらによるN.Engl.J.Med.333:１４７〜１５４頁（１９９５年）を参照のこと）
。不適切な取り扱い技術の例としては、バイアルから注射器へ薬剤を移したのち
の遅い投与、複数の患者に対して５０および１００ｍｌ製品を複数回に使用する
、および５０および１００ｍｌ製品を時間を延長して使用することなどがあげら
れる。
【０００５】 保存処理されたプロポフォール製剤は、継続的な点滴によって長時間にわたる
鎮静剤として使用した場合特に有利である。点滴装置内において、保存処理され
ていないプロポフォールが微生物によって汚染される可能性は、点滴装置内での
滞留時間が長くなるにつれまた装置の操作回数が増えるにつれ高くなる。エチレ
ンジアミン四酢酸塩（エデト酸塩）含有製剤の有効時間は、保存処理されていな
い製剤が６〜１２時間であるのに比較して少なくとも２４時間である（Jonesら を参照のこと）。製剤の寿命をより長くするには、操作回数を減らすことが必要
であることを意味する。操作回数を減らした場合、以下のような数多くの利点が
もたらされる。すなわち、微生物による汚染の可能性が低くなる、操作者が操作
を誤る可能性が低くなる、薬剤の無駄が減る、また労働力の集中を低減するなど
であり、これらすべての要素があわさって安全性が高まり費用が削減できる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
（発明の開示） 非経口製品用の公知の抗菌剤について広範囲にわたり鋭意検討した結果、以下の
予期せぬ発見が得られた。すなわち、有害とならない量の亜硫酸塩をプロポフォ
ールの水中油滴型エマルジョン中に含有させることができ、亜硫酸塩は水性相に
溶けるが有機相には分配されず、また混入する可能性のある微生物性汚染物質の
増殖を遅延しあるいは抑制するものの、エマルジョンを不安定化させることはな
くまたその他の製剤成分と不本意に反応することがない。 これらの結果は、メタ重亜硫酸ナトリウムはこのような特別な用途（ゼネカ社製
１％ディプリバン、０．１％Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）には全く効果がないということを示 す出版物に示されたデータと照らし合わせると特に驚くべき結果である（Jones らの文献を参照のこと）。
【０００７】 メタ重亜硫酸ナトリウムは亜硫酸（正式にはメタ亜硫酸である）の塩である。本
発明においては、ヒト用として米国食品薬品局によって認可されたすべての製剤
上許容される亜硫酸（オルト亜硫酸）の誘導体（亜硫酸塩）およびそれらの組み
合わせを対象とする。これらの化合物としては、ただしそれらに限定されるわけ
ではないが、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫
酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムがあげられ
る。
【０００８】 したがって、本発明は水中油滴型エマルジョンを含有する非経口投与用の無菌性
組成物を提供するものであり、この水中油滴型エマルジョン中には、水によって
乳化されている水不混和性溶剤中にプロポフォールが溶解されており、このエマ
ルジョンは界面活性剤によって安定化されている。本発明の組成物はさらに、プ
ロポフォール製剤を汚染する可能性の高い微生物に対する抗菌作用を発揮するの
に十分な量の亜硫酸塩を含有する。
【０００９】 本発明はまた、任意の無菌性非経口投与用水中油滴型エマルジョンのための保存
剤としての亜流酸塩の使用に関する。プロポフォール組成物に加えて、そのよう
な製剤としては、完全非経口的栄養製剤、または他の薬剤または治療用剤のため
の水中油滴型媒介物を含有する。
【００１０】 さらに本発明は、水で乳化された水不混和性液体中に溶解したプロポフォール
を含有する非経口投与用無菌性プロポフォール水中油滴型エマルジョンの製造方
法に関する。このエマルジョンは界面活性剤によって安定化されている。このエ
マルジョンはさらに保存剤として有効量の亜硫酸塩を含有する。亜硫酸塩を添加
するタイミングおよび処理温度の制御は、両方とも、組成物における抗菌作用を
維持するために重要である。本発明のこのアスペクトは、水中油滴型エマルジョ
ンとして製剤化される他の薬剤にも有利に適用できると思われる。
【００１１】 （定義） 本発明に従い、また本明細書で使用されるように、以下の用語は特に明記されな
い限り、以下の意味を持つものとして定義される。 「エデト酸塩」の語は、エチレンジアミン四酢酸の脱プロトン化から得られるア
ニオンを意味する。エチレンジアミン四酢酸は四塩基酸であるため、エデト酸塩
はモノアニオン、ジアニオン、トリアニオン、またはテトラアニオンである。「
エデト酸塩」の語はまた、エデト酸塩アニオンの塩も意味する。 「水中油滴型エマルジョン」の語は、異なる２相系を意味する。この２相系は平
衡状態にあり、実際には全体として動力学的に安定しておりまた熱力学的に不安
定である。 「保存剤」の語は、微生物の増殖を０時間と比較して２４時間でわずかに１０倍
量に抑制するまたは阻止する単一または複数の薬剤を意味する。 「亜硫酸塩」の語は、食品薬品局によってヒトへの使用が現在認可されているか
または将来認可される予定の亜硫酸（オルト亜硫酸）およびメタ亜硫酸のや製剤
上許容されるすべての誘導体である。これらの化合物としては、亜硫酸ナトリウ
ム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムを含む。
【００１２】
【発明の実施の形態】
（発明の詳細な説明） 保存剤を含有する水中油滴型エマルジョン製剤の開発は困難な課題である。保存
剤についての重要な用件は以下の通りである。 ａ）水相に溶けるが有機相には分配されないこと。 ｂ）通常大量に使用されるため、毒性が低いこと。 ｃ）混入する可能性のある微生物性汚染物質の成長を遅延させるかまたは抑制す
ること。 ｄ）製剤の他のすべての成分に対して適合性があること。 ｅ）エマルジョンを不安定化させないこと。
【００１３】 現在使用されている多くの保存剤は親油性である。従って上述の要件ａ）をかん
がみると水中油滴型エマルジョンに使用しても効果がない。エマルジョンの物理
的安定性および臨床上の効果は、粒径分布および大きな粒子の数量に大きく左右
される（要件ｅ）（Dabbahら（１９９５年）、米国薬局方（USP） Open Confere
nce-Microbiological Compendial Issues、米国薬局方会議（ The United State
s Pharmacopeial Convention）、８７〜９６頁を参照のこと）。 メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫
酸カリウム、および亜硫酸カリウムは、酸化防止剤および／または抗菌剤として
０．０２５〜０．６６％の濃度で多くの非経口製剤に使用される。しかしながら
、抗菌作用を得るにはｐＨが２．５〜５．５の範囲であることが必要である。一
方、水中油滴型エマルジョンは、典型的には６〜９のｐＨで処方され、添加され
るリン脂質界面活性剤の先頭グループが確実にイオン化されるようにする。その
結果得られる静電反発力は小さな油の粒子を形成するのに有利であり、またそれ
らの粒子が時間とともに凝集するのを防止する。本発明者らは、ｐＨが４．５〜
６．４の範囲で上述の各亜硫酸塩含有化合物を含有するにもかかわらず抗菌作用
を有する安定したエマルジョンを発見した。本発明者らはまた、これらのエマル
ジョンの製造方法を発見した。この方法では、自動酸化によって亜硫酸塩含有化
合物の損失を最小限に食い止める。
【００１４】 このようなメカニズムに制限されることを意図するものではないが、本発明者
らは、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸カリウム、および亜硫酸カリウムを使用するとより低いｐＨ値で最もよ
く微生物を阻止しまた消滅させることができると考える。これらの化合物の主な
作用は亜硫酸（Ｈ2ＳＯ3）および重亜硫酸イオンが形成されるためと考えられる
。抗菌作用は、特に酵素およびタンパク質中のＳＨ基が酸化されることによって
酵素系が阻害されるためと考えられる。重亜硫酸イオンは、また、ピリミジン塩
基とも反応することができる（Foegeding、P.M. and Busta、F.F. 「Chemical F
ood Preservatives」、８０２〜８３２頁、「Disinfection, Sterilization, an
d Preservation」、第４版、S.S. Block編集、１９９１年、Lea and Febiger、W
illiam and Wilkins出版、フィラデルフィア、米国を参照のこと）。
【００１５】 １．薬剤組成物 本発明の組成物は、亜硫酸塩、好ましくはメタ亜硫酸の塩を含有する。より好ま
しくは、亜硫酸塩はメタ重亜硫酸ナトリウム、および、重亜硫酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムなどのその他の
亜硫酸塩である。亜硫酸塩は、典型的には約０．００７５重量％〜約０．６６重
量％で存在する。好ましくは、亜硫酸塩は約０．００７５重量％〜約０．１重量
％、最も好ましくは約０．０２５重量％で存在する。製剤分野の当業者にとって
、これらの組成物にその他の亜硫酸塩を使用することができ、またその重量％は
使用される特定の亜硫酸塩によってことなることは明白である。
【００１６】 点滴が長時間におよぶ場合、例えば鎮静剤として使用される場合、亜硫酸塩は
最大投与量で使用されることがある。プロポフォールの典型的な投与量は０．３
〜３ｍｇ／ｋｇ／時間であるが、例外的には１０ｍｇ／ｋｇ／時間までにおよぶ
場合もあり、この量は１．６８Ｌエマルジョン／日／７０ｋｇに相当する。この
ような条件下で、亜硫酸塩の総投与量は世界保健機構（ＷＨＯ）によって定めら
れている限度（ＳＯ2として７．０ｍｇ／ｋｇ）をはるかに下回っており、完全 非経口栄養アミノ酸製剤に注入されまた同様に腹膜透析中に注入される量をはる
かに下回っている（Gunnison and Jacobsen（１９８７年）、Crit．Rev．Toxico
l．17、１８５〜２１４頁を参照のこと)。
【００１７】 本発明の組成物は典型的には０．１重量％〜５重量％のプロポフォールを含有
している。好ましい組成物は約１重量％〜約２重量％のプロポフォールを含有す
る。より好ましい組成物は約１重量％および約２重量％のプロポフォールを含有
する。プロポフォールは製剤上許容される水不混和性溶剤中に溶解され、水中で
乳化されており、このエマルジョンは界面活性剤によって安定化されている。ま
たは、プロポフォールは水不混和性溶剤を添加せずにそれ自体直接水中で乳化さ
れており、このエマルジョンは界面活性剤によって安定化されている。
【００１８】 非経口投与に適した水中油滴型エマルジョンの調製に適した水不混和性溶剤は、
製剤分野の当業者にとって公知である（Handbook of Pharmaceutical Exipients
Wade and Weller、Americal Pharmaceutical Association、The Pharmaceutica
l Press編集（１９９４年）、ロンドン、４５１〜４５３頁を参照のこと）。典 型的には、水不混和性溶剤は植物油であり、例えば、大豆油、サフラワー油、綿
実油、とうもろこし油、ひまわり油、落花生油、およびひまし油などがあげられ
る。水不混和性溶剤はまた全部または一部が製造された物質であってよく、例え
ば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、脂肪酸エステル、
または化学的におよび／または物理的に改質された植物油などがあげられる。本
発明はまた、前記水不混和性溶剤を組み合わせたものを含有してもよい。使用時
には、水不混和性溶剤は組成物の最大約３０重量％までを構成し、好ましくは約
５重量％〜約２５重量％、より好ましくは約１０重量％〜２０重量％、最も好ま
しくは約１０重量％を構成する。
【００１９】 本発明の組成物は製剤的に許容される界面活性剤を含有する。この界面活性剤は
、水不混和性相が水中に乳化するのを補助し、このエマルジョンを安定化させる
ものである（上述の文献を参照のこと）。適切な界面活性剤としては天然の界面
活性剤があげられ、その例としては、天然または改質された形態の卵または大豆
ホスファチド、ポリエチレングリコールまたはそのエステルなどの製造された非
イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物がある。好ましい界面活性剤は卵ま
たは大豆ホスファチドであり、例えば卵黄リン脂質である。界面活性剤の、安定
した水中油滴型エマルジョンを製造し維持するのに有効な量は特定の製剤によっ
て異なる。かかる要因およびその関係は製剤分野の当業者にとって公知である。
これらの要因としては、水不混和性溶剤の有無、使用される特定の水不混和性溶
剤、採用される特定の界面活性剤、塩の存在、および組成物のｐＨがあげられる
。
【００２０】 好ましくは、粒子サイズ１〜２０μｍの範囲の脂肪球の総数／０．１ｍｌは、６
０万個以下であり、粒子サイズ５〜２０μｍの範囲の脂肪球の総数は２０万個以
下である。好ましくは、粒子サイズ１〜２０μｍの範囲のすべての脂肪球の体積
％／０．１ｍｌは０．３以下であり、粒子サイズ５〜２０μｍの範囲のすべての
脂肪球の体積％／０．１ｍｌは０．２以下である。好ましくは、平均脂肪球サイ
ズは５００ｎｍ未満であり、より好ましくは２５０ｎｍ未満である。
【００２１】 本発明の組成物は約４．５〜約６．４の範囲のｐＨとなるように処方される。ｐ
Ｈは必要であれば、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ、または塩酸などの
酸を添加することによって調整することができる。 本発明の組成物は、グリセリンなどの適切な張性改質剤を添加することによって
、血液と等張にすることができる（上述の文献を参照のこと）。 本発明の組成物は無菌性の水性製剤であり、例えば無菌的製造方法及び高圧蒸気
殺菌を用いる標準的な製造技術によって調製される。 本発明の組成物を、臨床上の効能および物性が市販の製剤に一致するように処方
することができる。以下の表１は、本発明の好ましい実施態様による組成物をデ
ィプリバンと比較したものである。以下の表２はこれら２つの製剤の物性を比較
したものである。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】 以下の表３は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムを含有するエマルジョンの
粒度分布を、０．００５％のエチレンジアミン四酢酸を含有するゼネカ社製品と
比較するものである。表３のデータにより、いずれの塩を添加しても、注射用エ
マルジョンにとって懸念事項である大きい粒子の数量が増加しないことがわかる
。
【００２５】 サブミクロン級の粒径（＜１μｍ）を有する粒子のサイズは、カリフォルニア州
サンタバーバラ所在のパーティクルサイジングシステムズ（Particle Sizing Sy
stems）社製のニコプ（Nicomp）３７０を使用してモニタする。この計器は、外 観の平均粒子サイズおよび分布を計測するものである。１μｍより大きい脂肪球
のサイズおよび数量は、カリフォルニア州サンタバーバラ所在のパーティクルサ
イジングシステムズ社製アキュサイザー７７０（AccuSizer、商標）を使用して 決定する。この技術では、直径１〜２０μｍおよび５〜２０μｍの粒径範囲につ
いてこれらの粒子より得られる粒子の数量および油の体積百分率を別々にモニタ
することができる。
【００２６】
【表３】
【００２７】 本発明の組成物は、鎮静を含む麻酔剤に有用であり、および一般の麻酔状態を誘
導及び維持に有用である。従って、本発明は他のアスペクトにおいて、哺乳動物
に麻酔状態を誘導する方法を提供するものである。この方法は、無菌の水性薬剤
組成物を非経口投与する工程を含む。この組成物は、水中油滴型エマルジョンを
含み、このエマルジョン中では、プロポフォールが単独または水不混和性溶剤に
溶解した状態で水中に乳化されており、このエマルジョンは界面活性剤によって
安定化されている。薬剤組成物は、さらに、有効量の亜硫酸塩を含有する。
【００２８】 本発明の組成物によって所望のレベルの麻酔状態、例えば鎮静状態を誘導する
か、または一般の麻酔状態を誘導し維持するのに適した投与レベルは、治療を受
けている哺乳動物の種類および組成物の使用が検討されている特定の哺乳動物の
身体特性によって異なる。このような投与量を決定する際のこれらの要因および
要因同士の関係は、医療分野の熟練の開業医にとってよく知られている。おおよ
その投与レベルはプロポフォールに関する実質的な文献から知ることができ、最
適な効率が達成されるよう調製することができ、また体重、食餌、および同時に
服用している医薬品など医療分野の当業者によって認識される無数の要因によっ
て左右される。
【００２９】 亜硫酸塩の抗菌効果はその他の非経口投与用の無菌性水中油滴型エマルジョン
にも有利に活用することができる。例えば、完全非経口的栄養製剤およびその他
の薬剤あるいは治療用剤の水中油滴型エマルジョンなどがあげられる。
【００３０】 水中油滴型エマルジョン完全非経口的栄養製剤は、口からの栄養摂取が不可能
であるか、望ましくないか、または不十分である患者に対して点滴によって投与
される。乳化された脂質は濃縮されたカロリー含有量を有する。これらの製剤は
また、アミノ酸、ビタミンおよびミネラルなど他の栄養分も含有できる。このよ
うな製剤の市販品の例としては、イントラリピド（Intralipid、ファルマシア社
（Pharmacia）の商標）、リポファンディン（Lipofundin、ブラウン(Braun)社の
商標）およびトラバマルジョン（Travamulsion、バクスター(Baxter)社の商標）
があげられる。従って、本発明は、水中で乳化された脂質または脂肪を含有し、
さらに保存剤として有効な量の亜硫酸塩を含有する、無菌性完全非経口的栄養製
剤を提供するものである。
【００３１】 さまざまな数多くの種類の現在入手可能なまた将来登場するであろう薬剤また
は治療用剤は親油性が高く、その例としてはステロイド、プロスタグランジン、
ロイコトリエン、および脂溶性ビタミンがあげられる。このような化合物は、保
存剤として亜硫酸塩を含有する水中油滴型エマルジョン媒体により有利に投与す
ることができ、特に投与が長時間に及ぶ場合に有利である。従って、本発明は、
単独または水不混和性溶剤に溶解され、水中で乳化させた親油性の薬剤または治
療用剤を含有し、さらに保存剤として有効な量の亜硫酸塩を含有する無菌性治療
用組成物を提供するものである。
【００３２】 ２．製造方法 本発明の組成物の製造概要を図１に示す。本発明は、本発明の組成物を製造す
るための、以下の工程を有する方法を提供するものである。 １．約４０℃の温度を維持した状態で、配合タンクに入れた約８０％の注射用
蒸留水に、グリセリンおよび水酸化ナトリウムを添加することによって水相を調
製する。 ２．この水相に卵黄リン脂質を添加する。 ３．この水相をホモジナイズ（均質化）する。 ４．この水相を５．０μｍのフィルタで濾過する。 ５．大豆油中にプロポフォールを溶解することによって油相を調製する。 ６．この油相を０．４５μｍのフィルタで濾過する。 ７．この水相と油相とを混合しホモジナイズする。 ８．ホモジナイズ工程終了近くで、注射用蒸留水に溶解させた亜硫酸塩化合物の
溶液を添加する。 ９．水酸化ナトリウムまたは塩酸溶液を添加してｐＨを調整する。 １０．注射用蒸留水によって所定の体積に調整する。 １１．温度を約３０℃に維持した状態でこの粗エマルジョンを微流動化（ｍｉｃ
ｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ）することにより、目標とする球サイズおよび粒径分
布とする。 １２．プロポフォール水中油滴型エマルジョンを濾過して充填容器に入れる。 １３．窒素雰囲気内で容器を充填し封止する。 １４．この容器を高圧蒸気殺菌する。
【００３３】 典型的には、工程３において１２ｍｇ／ｍｌの水酸化ナトリウムを添加する。好
ましくは、すべての工程を窒素雰囲気内で行う。 亜硫酸塩を添加するタイミングは重要である。工程３または４において水相に溶
解した場合、おそらく加工中に重亜硫酸塩が失われることが原因で抗菌作用が失
われる。工程１０で亜硫酸塩を添加した場合に最適な抗菌作用が得られた。典型
的には、ホモジナイズ工程の２５分後に約５４ｇ／ｌの原液によって亜硫酸塩を
添加する。典型的には、混合物をさらに５分間ホモジナイズする。さらに、亜硫
酸塩は熱的に不安定でありまた酸化し易いため、製造プロセスにおいて正確な温
度管理、および窒素または他の不活性ガス環境が必要である。
【００３４】 大豆油に代えて他の水不混和性溶剤を使用し、卵黄リン脂質に代えて他の界面
活性剤を使用し、水酸化ナトリウムの代わりに他の酸または塩基を使用してｐＨ
を調整し、および／またはグリセリンに代えて他の張性改質剤を使用することに
より上述の手順を改変して、本発明のその他の組成物を調製することも可能であ
る。また、保存処理された水中油滴型エマルジョンに入ったその他の薬剤または
非経口的栄養剤を調製するよう上述の手順を改変することも可能である。
【００３５】 ３．抗菌作用 膜濾過技術および肉汁培養を使用して、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナト
リウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムを含
有する１％プロポフォール注射用エマルジョンの増殖遅延能力を評価した。保存
試験用に米国薬局方（ＵＳＰ）が推奨する４種類の標準微生物の約５０〜２００
のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌをそれぞれの製剤に植菌した。これら４種
類の微生物とは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球
菌）（ＡＴＣＣ ６５３８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（大腸菌）（
ＡＴＣＣ ８７３９）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿
菌）（ＡＴＣＣ ９０２７）、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（鷲口
瘡カンジダ）（ＡＴＣＣ １０２３１）である。これらの微生物に加えて、Ｓ．
ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（表皮ブドウ球菌）（ＡＴＣＣ １２２２８）およびＳ
．ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）（コアグラーゼ陰性、ＡＴＣＣ ２７７３４
）も試験した。
【００３６】 メタ重亜硫酸ナトリウムを含有するプロポフォールの抗菌作用を、０．００５％
のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含有するプロポフォール（ディプリバ
ンＥＤＴＡ、ゼネカ社製商品の商標）、および保存剤を含有しない対照プロポフ
ォール製剤と比較した。試験用微生物を植え付けたあと、試験用製剤を３０〜３
５℃で培養した。試験用微生物の生菌数は、植え付けたあと２４時間の間３０〜
３５℃で培養した直後に決定した。メタ重亜硫酸塩組成物に関するそれぞれのデ
ータは、２種類の真新しい２０ｍｌバイアル、２種類の１ヶ月安定化した（保存
した）２０ｍｌバイアル、２種類の真新しい１００ｍｌバイアル、および２種類
の１ヶ月保存した１００ｍｌバイアルについて行った８つの試験の平均値である
。ディプリバン試料は４つの真新しい５０ｍｌバイアルからのものである。保存
処理されていないプロポフォール試料は、保存剤を含有していないという点をの
ぞいて同じ成分を含有していた。保存剤は、微生物の増殖が抑制されるか、ある
いはそれぞれの試験用微生物の０時間の時点での生菌数（植え付け直後の微生物
の数）と比較して、わずかに１０倍の増殖量に許容される場合に有効であるとし
た。
【００３７】 以下の表４〜１２は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびその他の亜硫酸塩製剤の
抗菌有効性を、ディプリバンおよび保存処理されていないプロポフォールと比較
するものである。これらの結果より、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびその他の亜
硫酸塩化合物は、偶発的かつ外因的な汚染が発生してから少なくとも２４時間以
内であれば微生物の意義ある増殖を抑制する能力のあることがわかる。
【００３８】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００３９】 本発明は、プロポフォールの無菌性薬剤調製物を提供するものであり、この製
剤は、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）
、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）、
表皮ブドウ球菌（ＡＴＣＣ １２２２８）および黄色ブドウ球菌（コアグラーゼ
陰性、ＡＴＣＣ ２７７３４）のそれぞれの増殖を有意に阻止するか、またはそ
の増加をわずかに１０倍量に阻止するのに十分な量の亜硫酸塩を含有する。好ま
しくは、亜硫酸塩はメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムである。さらに、最終製
品を不適切な無菌状態で取り扱った結果、偶発的な外因的汚染が発生した場合、
本発明の製剤は微生物が増殖する危険を少なくとも２４時間抑制するか、最小限
にするかまたは制限する。
【００４０】
【実施例】
好ましい組成物は以下の通りである。 注射用１％プロポフォールエマルジョン ａ．約１％のプロポフォール ｂ．約１０重量％の大豆油 ｃ．約２．２５重量％のグリセリン ｄ．約１．２重量％の卵黄リン脂質 ｅ．約０．０２５重量％の亜硫酸塩 ｆ．水酸化ナトリウム ｇ．１００％となるまで添加した水 注射用２％プロポフォールエマルジョン ａ．約２％のプロポフォール ｂ．約１０重量％の大豆油 ｃ．約２．２５重量％のグリセリン ｄ．約１．２重量％の卵黄リン脂質 ｅ．約０．０２５重量％の亜硫酸塩 ｆ．水酸化ナトリウム ｇ．１００％となるまで添加した水
【００４１】 好ましくは、これらの製剤はｐＨが約４．５〜６．４である。 上述の組成物およびその製造方法の実施例は例示的なものであり、本発明はこれ
らの実施例のみに制限されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 メタ重亜硫酸ナトリウムを含有する、無菌性プロポフォール水中油滴型エマル
ジョン製剤の製造方法を示すフローチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/24 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 25/20 25/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アシュテカ，ディリップ アメリカ合衆国 92614 カリフォルニア， アーヴィン，ウッドウインド 31 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB13 CC01 DD15 DD24 DD30 DD38 DD44 EE53 FF16 FF39 FF43 GG43 GG46 4C206 AA01 CA17 MA03 MA05 MA42 MA86 ZA04 ZA05

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロポフォールが水不混和性溶剤中に溶解され、水によって
    乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含有
    し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１ｍ
    ｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微生
    物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色ブドウ
    球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴＣ
    Ｃ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれの
    増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の亜
    硫酸塩を含有する、非経口投与用の無菌性薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 前記亜硫酸塩は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
    ム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、および亜硫酸カリウムからな
    る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 前記亜硫酸塩はメタ重亜硫酸ナトリウムであることを特徴と
    する、請求項２に記載の無菌性薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 約３０重量％までの水不混和性溶剤を含有することを特徴と
    する、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 約１０重量％〜約２０重量％の水不混和性溶剤を含有するこ
    とを特徴とする、請求項４に記載の無菌性薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 前記水不混和性溶剤は植物油または脂肪酸のエステルである
    ことを特徴とする、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 前記植物油は大豆油であることを特徴とする、請求項６に記
    載の無菌性薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 前記界面活性剤は天然のホスファチドであることを特徴とす
    る、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 前記ホスファチドは、卵ホスファチドまたは大豆ホスファチ
    ドであることを特徴とする、請求項８に記載の無菌性薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ｐＨは約４．５〜約６．４の間であることを特徴とす
    る、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 水酸化ナトリウムが存在することを特徴とする、請求項１
    ０に記載の無菌性薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 血液と等張であることを特徴とする、請求項１に記載の無
    菌性薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 グリセリンを混入することによって血液と等張とされるこ
    とを特徴とする、請求項１２に記載の無菌性薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】 約１重量％〜約２重量％のプロポフォールを含有すること
    を特徴とする、請求項１に記載の無菌性薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】 約１重量％のプロポフォールを含有することを特徴とする
    、請求項１４に記載の無菌性薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】 約２重量％のプロポフォールを含有することを特徴とする
    、請求項１４に記載の無菌性薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 プロポフォールが水不混和性溶剤中に溶解され、水によっ
    て乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含
    有し、さらにある量の亜硫酸塩を含有し、該亜硫酸塩の量は、約０．００７５重
    量％〜約０．６６重量％の範囲である、無菌性薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 前記亜硫酸塩の量は約０．００７５重量％〜０．１重量％
    であることを特徴とする、請求項１７に記載の無菌性薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】 前記亜硫酸塩の量は約０．０２５重量％であることを特徴
    とする、請求項１８に記載の無菌性薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 ３０重量％までの水不混和性溶剤を含有することを特徴と
    する、請求項１７、１８または１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】 約１０重量％〜約２０重量％の水不混和性溶剤を含有する
    ことを特徴とする、請求項２０に記載の無菌性薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】 前記水不混和性溶剤は植物油または脂肪酸のエステルであ
    ることを特徴とする、請求項１７、１８または１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】 前記植物油は大豆油であることを特徴とする、請求項２２
    に記載の無菌性薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】 前記界面活性剤は天然のホスファチドであることを特徴と
    する、請求項１７、１８または１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】 前記ホスファチドは卵ホスファチドまたは大豆ホスファチ
    ドであることを特徴とする、請求項２４に記載の無菌性薬剤組成物。
  26. 【請求項２６】 前記ｐＨは約４．５〜約６．４の間であることを特徴とす
    る、請求項１７、１８または１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  27. 【請求項２７】 水酸化ナトリウムが存在することを特徴とする、請求項２
    ６に記載の無菌性薬剤組成物。
  28. 【請求項２８】 血液と等張であることを特徴とする、請求項１７、１８ま
    たは１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  29. 【請求項２９】 グリセリンを混入することによって血液と等張とされるこ
    とを特徴とする、請求項２８に記載の無菌性薬剤組成物。
  30. 【請求項３０】 約１重量％〜約２重量％のプロポフォールを含有すること
    を特徴とする、請求項１７、１８または１９に記載の無菌性薬剤組成物。
  31. 【請求項３１】 約１重量％のプロポフォールを含有することを特徴とする
    、請求項３０に記載の無菌性薬剤組成物。
  32. 【請求項３２】 約２重量％のプロポフォールを含有することを特徴とする
    、請求項３０に記載の無菌性薬剤組成物。
  33. 【請求項３３】 前記亜硫酸塩は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
    ウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、および亜硫酸カリウムから
    なる群から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の無菌性薬剤組成物
    。
  34. 【請求項３４】 前記亜硫酸塩はメタ重亜硫酸ナトリウムであることを特徴
    とする、請求項３３に記載の無菌性薬剤組成物。
  35. 【請求項３５】 ａ．約１％のプロポフォール、 ｂ．約１０％の大豆油、 ｃ．約２．２５％のグリセリン、 ｄ．約１．２％の卵黄リン脂質、 ｅ．約０．０２５％のメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
    トリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムのいずれか、またはそ
    れらの任意の組み合わせ、 ｆ．水酸化ナトリウム、および ｇ．１００％となるまで添加した水 を重量の単位で含有する非経口投与用の無菌性薬剤組成物。
  36. 【請求項３６】 ａ．約２％のプロポフォール、 ｂ．約１０％の大豆油、 ｃ．約２．２５％のグリセリン、 ｄ．約１．２％の卵黄リン脂質、 ｅ．約０．０２５％のメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
    トリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムのいずれか、またはそ
    れらの任意の組み合わせ、 ｆ．水酸化ナトリウム、および ｇ．１００％となるまで添加した水 を含有する、非経口投与的無菌性薬剤組成物。
  37. 【請求項３７】 プロポフォールが水によって乳化され、界面活性剤によっ
    て安定化されている水中油滴型エマルジョンを含有し、さらに、該組成物の別々
    の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１ｍｌあたり約５０コロニー形成
    単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微生物の生菌数を２４時間後検査
    するという試験によって測定した場合、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）
    、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、および鷲口
    瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれの増殖を少なくとも２４時間わ
    ずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の亜硫酸塩を含有する非経口投与
    用の無菌性薬剤組成物。
  38. 【請求項３８】 脂質が水によって乳化されている水中油滴型エマルジョン
    を含有し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液
    を１ｍｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し
    該微生物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色
    ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（
    ＡＴＣＣ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれ
    ぞれの増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な
    量の亜硫酸塩を含有する、無菌性の完全非経口栄養組成物。
  39. 【請求項３９】 親油性の薬剤又は治療用剤が水不混和性溶剤中に溶解され
    、水によって乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマル
    ジョンを含有し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄
    懸濁液を１ｍｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で
    培養し該微生物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合
    、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑
    膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）
    のそれぞれの増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに
    十分な量の亜硫酸塩を含有する、非経口投与用の無菌性薬剤組成物。
  40. 【請求項４０】 親油性薬剤または治療用薬剤が水によって乳化され、界面
    活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含有し、さらに、該
    組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１ｍｌあたり約５０
    コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微生物の生菌数を２
    ４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ
    ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴＣＣ ９０２７）
    、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれの増殖を少なくと
    も２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の亜硫酸塩を含有す
    る非経口投与用の無菌性薬剤組成物。
  41. 【請求項４１】 プロポフォールが水不混和性溶剤中に溶解され、水によっ
    て乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含
    有し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１
    ｍｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微
    生物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色ブド
    ウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴ
    ＣＣ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれ
    の増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の
    亜硫酸塩を含有する組成物を非経口的に投与する工程を有する、麻酔状態を誘導
    する方法。
  42. 【請求項４２】 前記投与方法は静脈注射によって行うことを特徴とする、
    請求項４１に記載の麻酔状態を誘導する方法。
  43. 【請求項４３】 前記注射は一回の注射であることを特徴とする、請求項４
    ２に記載の麻酔状態を誘導する方法。
  44. 【請求項４４】 前記注射は複数回の注射であることを特徴とする、請求項
    ４２に記載の麻酔状態を誘導する方法。
  45. 【請求項４５】 前記投与方法は連続的な点滴によって行うことを特徴とす
    る、請求項４１に記載の麻酔状態を導入する方法。
  46. 【請求項４６】 プロポフォールが水不混和性溶剤中に溶解され、水によっ
    て乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含
    有し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１
    ｍｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微
    生物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色ブド
    ウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴ
    ＣＣ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれ
    の増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の
    亜硫酸塩を含有する組成物を非経口的に投与する工程を有する、麻酔状態を維持
    する方法。
  47. 【請求項４７】 前記投与方法は複数回のボーラス注射によって行うことを
    特徴とする、請求項４６に記載の麻酔状態を維持する方法。
  48. 【請求項４８】 前記投与方法は連続的な点滴によって行うことを特徴とす
    る、請求項４６に記載の麻酔状態を維持する方法。
  49. 【請求項４９】 プロポフォールが水不混和性溶剤中に溶解され、水によっ
    て乳化され、界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含
    有し、さらに、該組成物の別々の部分標本にそれぞれの微生物の洗浄懸濁液を１
    ｍｌあたり約５０コロニー形成単位で添加し、３０〜３５℃の温度で培養し該微
    生物の生菌数を２４時間後検査するという試験によって測定した場合、黄色ブド
    ウ球菌（ＡＴＣＣ ６５３８）、大腸菌（ＡＴＣＣ ８７３９）、緑膿菌（ＡＴ
    ＣＣ ９０２７）、および鷲口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ １０２３１）のそれぞれ
    の増殖を少なくとも２４時間わずかに１０倍の増加量に阻止するのに十分な量の
    亜硫酸塩を含有する組成物を非経口的に投与する工程を有する鎮静方法。
  50. 【請求項５０】 前記投与方法は連続的な点滴によって行うことを特徴とす
    る、請求項４９に記載の沈静方法。
  51. 【請求項５１】 ａ．窒素を散布することによって注射用蒸留水を脱ガスす
    る工程、 ｂ．温度を約４０℃に維持しながら、配合タンクに入った約８０％の注射用蒸留
    水にグリセリンおよび水酸化ナトリウムを添加することによって水相を調製する
    工程、 ｃ．該水相に卵黄リン脂質を添加する工程、 ｄ．該水相をホモジナイズする工程、 ｅ．この水相を５．０μｍのフィルタで濾過する工程、 ｆ．大豆油中にプロポフォールを溶解することによって油相を調製する工程、 ｇ．この油相を０．４５μｍのフィルタで濾過する工程、 ｈ．この水相と油相とを混合しホモジナイズする工程、 ｉ．注射用蒸留水に溶解させた、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム
    、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または亜硫酸カリウムのいずれか
    、またはこれらの任意の組み合わせの溶液をホモジナイズ工程終了近くで添加す
    る工程、 ｊ．水酸化ナトリウムまたは塩酸溶液を添加してｐＨを調整する工程、 ｋ．溶液添加注射用蒸留水によって体積を調整する工程、 ｌ．温度を約３０℃に維持した状態で粗エマルジョンを微流動化して目標とする
    球サイズおよび粒径分布とする工程、 ｍ．プロポフォール水中油滴型エマルジョンを濾過して充填容器に入れる工程、 ｎ．窒素雰囲気内で容器を充填し封止する工程、および ｏ．この容器を高圧蒸気殺菌する工程 を有することを特徴とする、請求項１７、３５または３６に記載の組成物の製造
    方法。
  52. 【請求項５２】 前記すべての工程は不活性雰囲気中で行うことを特徴とす
    る、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記不活性雰囲気は窒素雰囲気であることを特徴とする、
    請求項５２に記載の方法。
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