CN104622806B - 一种丙泮尼地药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙泮尼地药物组合物，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂和注射用水，丙泮尼地的重量份为1～10，注射用油的重量份为10～60，磷脂的重量份为1～4，注射用水的重量份为100～200。本发明的丙泮尼地药物组合物具有更高的安全性，较低的刺激性，更好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种麻醉药物新的药物制剂，特别涉及丙泮尼地药物组合物及其制备方法。
背景技术
本发明中的活性成分为丙泮尼地(Propanidid)，其化学结构式如下：
丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Eponol中采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g∶10ml。聚氧乙烯蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研究开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从而方便进行药理和药效评价及药代动力学研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素A；局麻药，如丙泊酚等。
聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应而撤市。
也有文献报道(International Journal of Pharmaceutics 159(1997)191-196)采用羟丙基β环糊精HP-β-CD来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42％(w/v)HP-β-CD水溶液中。
上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。因此，有必要提供一种高安全性的丙泮尼地注射液。
发明内容
本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地药物组合物，并同时解决该药物组合物的稳定性问题
本发明的丙泮尼地药物组合物含有丙泮尼地，注射用油，磷脂和注射用水，丙泮尼地的重量份为1～10，注射用油的重量份为10～60，磷脂的重量份为1～4，注射用水的重量份为100～200。优选为每1重量份的丙泮尼地，含有1～6重量份的注射用油，0.1～0.4重量份的磷脂，10～20重量份的注射用水。
所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱含量在80％以上(w/w)，磷脂酰乙醇胺含量在14％(w/w)以下、优选为11～14％(w/w)。
所述的磷脂中还含有磷脂酰肌醇，含量在0.5～5％(w/w)，优选为0.5～3％(w/w)。
更优选为磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％(w/w)以上，磷脂酰乙醇胺含量在8％(w/w)以下，磷脂酰肌醇含量在0.5～1％(w/w)。
所述的磷脂选自蛋黄中提取的磷脂，上述磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇的含量采用HPLC法测定。
所述的磷脂也可以采用合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇按上述含量进行配比。
所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。
所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)或其组合。
所述合成的磷脂酰肌醇选自二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)，二油酰基磷脂酰肌醇(DOPI)，二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)，二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(DMPI)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇(POPI)，二芥酰磷脂酰肌醇(DEPI)，二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)或其组合。
所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
所述丙泮尼地药物组合物，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
所述丙泮尼地药物组合物还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
本发明提供了丙泮尼地药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
(4)过滤，灌封，灭菌(F0＞8)，即得。
本发明所制备的丙泮尼地药物组合物，具有更高的安全性(测试实施例1)，较低的刺激性(测试实施例2)，并且具有更好的稳定性(测试实施例3)。
具体实施方式
实施例1
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％，不含磷脂酰肌醇。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)测定初乳pH值7.4，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
实施例2
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量14％，不含磷脂酰肌醇。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)测定初乳pH值6.9，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
实施例3
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量11％，不含磷脂酰肌醇。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
实施例4
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量8％，不含磷脂酰肌醇。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
实施例5
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量8％，磷脂酰肌醇1％。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
测试实施例1 溶血性实验
2％红血球混悬液的制备取兔血数毫升，放入成有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，或用玻璃珠搅动血液，除去纤维蛋白质，使成脱纤维血液，加约10倍量的生理盐水，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红血球再用生理盐水如法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止，将所得红血球用生理盐水配成2％混悬液，供试验用。
试验方法：取试管6支，按下表配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同的供试品溶液(第6管为对照管)摇匀后，置恒温箱37℃中，开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，一般观察4小时，如溶液呈透明红色，表示溶血。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。
结果判断：①一般以0.3ml供试品液(第3管)在2小时内不发生溶血作用判为符合规定。②如有红细胞凝聚现象，可按下法进一步判断。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加两滴生理盐水，在显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，判为符合规定；若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚，判为不符合规定。
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 溶血性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 | 阴性 |
测试实施例2 局部刺激性试验
家兔9只，雌性，2.0～2.4kg，分为两组，每组3只，每只左耳分别给丙泮尼地(聚氧乙烯蓖麻油20％)溶液和实施例1及实施例5乳液，右耳给等容量0.9％氯化钠注射液。各耳于注射前用医用酒精消毒后，在耳缘静脉距尖端约1cm处进针，缓慢注射受试物，每天给药一次，连续3天。每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，作详细记录。按“血管刺激试验评分标准一肉眼检查分级”进行评分。于末次给药后24小时处死动物，剪取注射部位耳壳约5cm长，以10％福尔马林固定后，送检病理。最后综合肉眼和组织学评分值评价试验结果。
每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，均未见明显变化。病理检查结果亦未见血管及周围组织有明显变化，按血管刺激评分标准累计得分为，实施例1和实施例5得分均小于0.5，由此判断依本发明的丙泮尼地药物组合物无血管刺激性；丙泮尼地(聚氧乙烯蓖麻油20％)溶液溶液组得分为2，有刺激性。结果表明，制成脂肪乳后，局部刺激性降低。
测试实施例3 稳定性
将实施例1～5样品分别放置于40℃条件下4周，测定乳粒、有关物质及含量。
根据乳粒结果，实施例4粒径明显偏大，而且放置4周后明显增加。说明磷脂酰乙醇胺含量低于8％时，难以控制乳粒粒径，需要将磷脂酰乙醇胺含量控制在11％(实施例3)以上方能控制产品粒径，或者当磷脂酰乙醇胺含量低于8％时，需加入磷脂酰肌醇(实施例5)方能控制产品的乳粒粒径。
根据有关物质的结果，由实施例1至实施例4，随着磷脂酰乙醇胺含量下降，有关物质逐渐降低，实施例1有关物质含量在4周时超过了0.5％，明显高于实施例2-4，因此，需要将磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量控制在14％以下。实施例5在实施例4的基础上增加了磷脂酰肌醇，明显降低了有关物质的量。
根据含量测定结果，各实施例之间无显著差异。
综合上述结果，要同时控制好乳粒和有关物质，一种方案是控制磷脂酰乙醇胺的含量在11％～14％，或者，将磷脂酰乙醇胺的含量控制在8％以下，同时加入磷脂酰肌醇。
实施例6
磷脂中磷脂酰胆碱含量85％，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)含量11％，磷脂酰肌醇3％。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
经测试，有关物质为0.077％，平均粒径179nm。
实施例7
磷脂中磷脂酰胆碱含量87％，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)含量11％，磷脂酰肌醇0.5％。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
经测定，有关物质0.092％，平均粒径182nm。
实施例8
磷脂中磷脂酰胆碱含量94％，不含磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇含量5％。
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.6，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0＞8)，即得。
经测定，有关物质O.060％，平均粒径226nm。
Claims (8)
1.一种丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂和注射用水，其特征在于，丙泮尼地的重量份为1～10，注射用油的重量份为10～60，磷脂的重量份为1～4，注射用水的重量份为100～200，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，还含有磷脂酰肌醇，磷脂酰胆碱含量在80％w/w以上，磷脂酰乙醇胺含量在14％w/w以下，磷脂酰肌醇的含量为0.5～5％w/w。
2.一种丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂和注射用水，其特征在于，丙泮尼地的重量份为1～10，注射用油的重量份为10～60，磷脂的重量份为1～4，注射用水的重量份为100～200，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱的含量在80％w/w以上，磷脂酰乙醇胺的含量在11～14％w/w。
3.根据权利要求1或2所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，每1重量份的丙泮尼地，含有1～6重量份的注射用油，0.1～0.4重量份的磷脂，10～20重量份的注射用水。
4.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，磷脂酰肌醇含量为0.5～3％w/w。
5.根据权利要求4所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，磷脂酰乙醇胺含量在8％w/w以下，磷脂酰肌醇的含量为0.5～1％w/w。
6.根据权利要求1或2所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
7.根据权利要求1或2所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
8.一种权利要求7所述丙泮尼地脂肪乳的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
(4)过滤，灌封，灭菌，即得。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4711902A (en) * | 1983-10-28 | 1987-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Medicament formulation |
| US6887866B2 (en) * | 2002-01-25 | 2005-05-03 | Theravance, Inc. | Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4711902A (en) * | 1983-10-28 | 1987-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Medicament formulation |
| US6887866B2 (en) * | 2002-01-25 | 2005-05-03 | Theravance, Inc. | Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation |
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