CN109939071B - 一种红景天苷-维生素e双相前体脂质体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种红景天苷‑维生素E双相前体脂质体,所述双相前体脂质体主要包括大豆磷脂10‑25wt%、维生素E 1‑2.5wt%、红景天苷1‑2.5wt%、胆固醇2‑5wt%,冻干保护剂2‑5wt%,聚乙二醇2000 2‑5wt%,余量磷酸盐缓冲液。制备方法包括如下步骤:S1原料溶解;S2制膜;S3红景天苷水相溶液;S4洗膜;S5高速剪切;S6高压微射流均质;S7透析;S8冷冻干燥。本发明制备同时包埋油‑水双相功能分子的脂质体,并且经过高压微射流及冷冻处理得到了稳定的油‑水双相前体脂质体,以解决现有脂质体普遍存在功能单一、颗粒大小不均匀、稳定性低,不利于运输等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种红景天苷-维生素E双相前体脂质体及其制备方法和应用,属于医药技术领域。
背景技术
红景天为景天科红景天属多年生草本植物,或亚灌木野生植物,其种类繁多,是具有悠久历史的珍贵传统药材,入药主要部位是干燥根或根茎。红景天苷是红景天中含量较高(1.11%)的主要活性成分。红景天的药理作用主要有抗缺氧、抗疲劳、抗衰老、抗辐射和抗病毒等,已作为具有明显抗缺氧作用的中药而广泛应用于临床。但红景天苷相关产品具有服用量大、服用次数多、体内生物利用度低等问题。
维生素E是脂溶性天然抗氧化剂,通过钝化过氧化自由基的活性或与脂质过氧化自由基反应抑制脂质过氧化,有助于提高免疫力和防治疾病,影响基因的转录和表达。维生素E还具有抗衰老、提高机体免疫力、预防自由基代谢紊乱引发的各种疾病以及预防早老性老年痴呆症、抗肿瘤、防止DNA的辐射损伤等方面的作用,一直是人们研究的热点。但是市售的维生素E存在诸如水溶性差、对光和热敏感、易氧化、没有缓释功效、生物利用度低等许多问题。
脂质体是一种具有双分子层结构的封闭囊泡,是一种人工膜,在自组装过程中可同时包埋亲脂性(双层膜之间)和亲水性(中心)功能营养物质。自1965年被英国剑桥大学Bangham教授团队发现以来,脂质体在医药、化妆品和基因工程等领域有了广泛应用,目前已有超过18种包埋了不同抗癌药物的脂质体产品经过了美国FDA批准上市。
中国专利申请201711175784.1公开了一种柔性脂质体的制备方法,定量称取蛋黄卵磷脂、胆固醇、胆酸钠和维生素E,加入到圆底烧瓶中,添加氯仿-甲醇复合溶剂使其溶解,负压旋转蒸发清除有机溶剂,直至烧瓶壁出现暗黄色均匀薄膜;加入聚乙二醇的磷酸盐缓冲液,旋转洗膜;在冰水浴中适度超声,使用0.22微米微孔滤膜滤除大颗粒;取少量维生素E溶取脂质体原液,使用超速离心将脂质体从混悬液体系中分离,使用微孔滤膜过滤,去除清液后即得柔性脂质体。
中国专利申请201711238111.6公开了一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法。即将胆固醇、大豆卵磷脂、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-马来酰亚胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)和红景天苷溶于无水乙醇中,通过减压蒸发形成脂质薄膜;加入红景天苷溶液充分水化,通过振荡、超声分散得到悬浮液;再通过挤压形成PEG化红景天苷纳米脂质体胶体溶液。
上述的脂质体制备方法都存在这样的缺陷:包埋的内容物单一,也就决定了相关脂质体的功能单一,一些复合脂质体也只是在脂质体中心的水相中加入多种水溶性物质;另外,现有的脂质体,往往颗粒大小不均匀,长期放置易发生聚集沉降,被包埋物释放加剧,严重影响脂质体寿命且不利于运输。
发明内容
本发明同时包埋油-水双相功能分子的脂质体,并且经过高压微射流及冷冻处理得到了稳定的油-水双相前体脂质体,以解决现有脂质体普遍存在功能单一、颗粒大小不均匀、稳定性低,不利于运输等问题。
为了达到上述的目的,本发明采取以下技术方案:
一种红景天苷-维生素E双相前体脂质体,所述双相前体脂质体主要包括大豆磷脂10-25wt%、维生素E 1-2.5wt%、红景天苷1-2.5wt%、胆固醇2-5wt%,冻干保护剂2-5wt%,聚乙二醇2000 2-5wt%,余量磷酸盐缓冲液。
所述冻干保护剂选自甘露醇和棉籽糖中的一种或多种。
所述冻干保护剂选自甘露醇和棉籽糖的两者混合物,所述两者混合物的质量比为(1-3):(1-2)。
所述的维生素E-红景天苷双相前体脂质体的制备方法,包括如下步骤:
S1原料溶解:将大豆磷脂、维生素E、胆固醇混合,加入无水乙醇,加热至40-60℃,搅拌至完全溶解,得到混合溶液;
S2制膜:将步骤S1处理后的溶液加入旋转蒸发仪中,抽真空去除溶剂,旋蒸速度为30-60rpm,旋蒸温度为45-60℃,旋转蒸发仪抽真空处理时间为20-40min,容器内壁附着一层脂溶性混合物;
S3红景天苷水相溶液:将聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液中,配制成聚乙二醇2000磷酸盐溶液,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用微孔滤膜过滤以除去不溶性杂质;
S4洗膜:将步骤S3制得的红景天苷水相溶液加入步骤S2得到的脂溶性混合物中进行洗膜,直至容器内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
S5高速剪切:将步骤S4制得的粗脂质体用高速剪切机剪切10-15min;
S6高压微射流均质:将步骤S5处理后的脂质体混悬液加入高压微射流均质机进行二次均质;
S7透析:将步骤S6得到的二次均质脂质体置于截留分子量为8000-12000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
S8冷冻干燥:将步骤S7得到的维生素E-红景天苷乳液中加入冻干保护剂后,-40℃真空冷冻至水印消失;然后升温至10-20℃,再持续干燥一段时间后,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
所述步骤S3中磷酸缓冲盐的浓度为10nmol/L-100nmol/L。
所述步骤S4洗膜时间为60-120min。
所述步骤S6高压微射流均质压力为110-140MPa。
所述步骤S8真空冷冻时间为36-72h,升温干燥时间8-24h。
所述的红景天苷-维生素E双相前体脂质体在具有肝损伤特征的脂肪肝、急、慢性肝炎、肝硬化疾病中的应用。
本发明的原理是:本发明采用薄膜分散-动态高压微射流法,同时包埋了维生素E-红景天苷两种物质。将维生素E溶解于磷脂等油相溶液并在抽真空条件下获得脂质薄膜,红景天苷溶解在聚乙二醇2000磷酸盐溶液水相溶液中,加入脂质薄膜中进行洗膜,此过程磷脂分子自发组装形成双分子层闭合囊泡结构,维生素E嵌入磷脂双分子层、红景天苷则被包埋于水相中心成为芯材,聚乙二醇2000通过共价键偶联的方式连接到己经制得的脂质体的表面;制得的粗脂质体经过高速剪切机预处理,再经过动态高压微射流二次均质,并通过透析袋透析除去游离的维生素E和红景天苷后,获得粒度分布均匀的脂质体,再加入冻干保护剂冷冻干燥,大大提高脂质体稳定性。
本发明具有以下技术特点:
1)本发明选择合适的原材料相配合,通过改良的生产工艺,制备得到的脂质体能够同时包埋油-水双相物质,使得脂质体能够同时搭载不同极性物质。
2)本发明药理实验结果表明,红景天苷和维生素E合用在治疗肝损伤效果明显优于单用效果,基于红景天苷和维生素E自身的缺点,本发明将这两组物质制成复方脂质体,在提高维生素E和红景天苷稳定性的同时,亦可改善口感、增加生物利用度及减少服用次数。
3)本发明所得维生素E-红景天苷前体脂质体为固体制剂,克服了普通脂质体存在的聚集、沉降、药物渗漏及磷脂氧化等技术问题,相对于现有的普通脂质体具有稳定性好的优点,另外还有便于贮存和运输的优点。
4)本发明制备的维生素E-红景天苷双相前体脂质体具有粒径均匀、稳定性高等优点。本发明制备的前体脂质体平均粒度为55.8-61.4nm,红景天苷包封率为33.8-46.8%,维生素E包封率为36.6-47.9%。
附图说明
图1为维生素E-红景天苷双相前体脂质体制备流程图;
图2为实施例1-4制备的维生素E-红景天苷双相前体脂质体的粒径分布图;
图3为实施例3制备的维生素E-红景天苷双相前体脂质体分别在25℃、40℃和光照条件下存储28天的平均粒径变化示意图。
具体实施方式
下面对本发明作更进一步的说明。
实施例1:
如图1所示,按照以下步骤制备:原料溶解:称取大豆磷脂25wt%、维生素E2.5wt%、胆固醇5wt%混合,加入无水乙醇,加热至40℃,搅拌至完全溶解,得到混合溶液;
制膜:将上述步骤处理后的溶液加入旋转蒸发仪,于60℃,40rpm条件下抽真空处理40min至圆底烧瓶内无水乙醇完全蒸发,此时瓶内壁上均匀附着有一层磷脂及维生素E等脂溶性的混合物;
红景天苷水相溶液:先配制50nmol/L的磷酸缓冲盐溶液,称取5wt%聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液(59.5wt%)中,搅拌充分溶解,称取红景天苷1wt%,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤红景天苷水相溶液以除去不溶性杂质;
洗膜:将制得的红景天苷水相溶液加入旋转蒸发仪的圆底烧瓶内进行洗膜,设置温度为50℃,转速为40rpm,时间为60min,直至圆底烧瓶内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
高速剪切:将制得的粗脂质体溶液用高速剪切机剪切15min;
高压微射流均质:将处理后的脂质体加入高压微射流均质机以140MPa压力进行二次均质;
透析:将二次均质后的脂质体置于截留分子量为8000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
冷冻干燥:将得到的维生素E-红景天苷乳液中加入甘露醇和棉籽糖(3:1)2wt%混合后,-40℃真空冷冻36h,然后升温至20℃,干燥时间16h,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
维生素E-红景天苷包封率的测定
采用透析法,测定未被包封的红景天苷含量来计算红景天苷脂质体的包封率。准确吸取1ml、脂质体悬浮液移至透析袋中(截留相对分子质量12000),悬于100ml磷酸盐缓冲液(ph7.0,0.05mol/L)中透析8h,慢速搅拌。经透析的红景天苷脂质体加入5mL 10%Triton-100,来破坏脂质体膜。包封率的计算按下式脂质体粒径分布的测定
采用动态光散射技术进行测定,测定温度25℃,准确吸取脂质体样品0.1ml,用4ml的0.05mol/l、PH7.0PBS缓冲液稀释至磷脂浓度0.025%。每个样品测定经过至少10次运行。水的粘度(0.8872mpa.s)和折光指数(1.33)作为样品的测定参考。脂质体的平均粒径分布和多分散性指数(PDI)自动由设备累积分给出。
如图2所示所得维生素-红景天苷双相前体脂质体平均粒径为61.4nm;红景天苷包封率为40.6%,维生素E包封率为36.6%。
实施例2:
如图1所示,按照以下步骤制备:原料溶解:称取大豆磷脂15wt%、维生素E1.5wt%、胆固醇5wt%混合,加入无水乙醇,加热至50℃,搅拌至完全溶解,得到混合溶液;
制膜:将上述步骤处理后的溶液加入旋转蒸发仪,于50℃,50rpm条件下抽真空处理30min至圆底烧瓶内无水乙醇完全蒸发,此时瓶内壁上均匀附着有一层磷脂及维生素E等脂溶性的混合物;
红景天苷水相溶液:先配制100nmol/L的磷酸缓冲盐溶液,按照重量比计算,再称取2wt%聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液(69wt%)中,搅拌充分溶解,称取红景天苷2.5wt%,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤红景天苷水相溶液以除去不溶性杂质;
洗膜:将制得的红景天苷水相溶液加入旋转蒸发仪的圆底烧瓶内进行洗膜,设置温度为50℃,转速为40rpm,时间为120min,直至圆底烧瓶内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
高速剪切:将制得的粗脂质体溶液用高速剪切机剪切10min;
高压微射流均质:将处理后的脂质体加入高压微射流均质机以120MPa压力进行二次均质;
透析:将二次均质后的脂质体置于截留分子量为12000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
冷冻干燥:将得到的维生素E-红景天苷乳液中加入甘露醇和棉籽糖(3:2)5wt%混合后,-40℃真空冷冻72h,然后升温至10℃,升温干燥时间为24h后,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
如图2所示,所得维生素E-红景天苷双相前体脂质体平均粒径为56.6nm;红景天苷包封率为33.8%,维生素E包封率为37.9%。
实施例3:
如图1所示,按照以下步骤制备:原料溶解:称取大豆磷脂10wt%、维生素E1wt%、胆固醇2wt%混合,加入无水乙醇,加热至50℃,搅拌至完全溶解,得混合溶液;
制膜:将上述步骤处理后的溶液加入旋转蒸发仪,于45℃,60rpm条件下抽真空处理20min至圆底烧瓶内无水乙醇完全蒸发,此时瓶内壁上均匀附着有一层磷脂及维生素E等脂溶性的混合物;
红景天苷水相溶液:先配制50nmol/L的磷酸缓冲盐溶液,再称取3wt%聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液(78wt%)中,搅拌充分溶解,称取红景天苷1wt%,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤红景天苷水相溶液以除去不溶性杂质;
洗膜:将制得的红景天苷水相溶液加入旋转蒸发仪的圆底烧瓶内进行洗膜,设置温度为50℃,转速为40rpm,时间为100min,直至圆底烧瓶内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
高速剪切:将制得的粗脂质体溶液用高速剪切机剪切13min;
高压微射流均质:将处理后的脂质体加入高压微射流均质机以120MPa压力进行二次均质;
透析:将二次均质后的脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
冷冻干燥:将得到的维生素E-红景天苷乳液中加入甘露醇和棉籽糖(1:1)5wt%混合后,-40℃真空冷冻72h,然后升温至10℃,升温干燥时间为24h后,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
如图2所示,所得维生素E-红景天苷双相前体脂质体平均粒径为58nm;红景天苷包封率为46.8%,维生素E包封率为47.9%。如图3所示,该维生素E-红景天苷双相前体脂质体分别在25℃、40℃和光照条件下存储28天,其平均粒径无明显变化,说明稳定性很好。
药理实验:
方法:健康雄性SD大鼠84只,随机选取16只作为空白对照组,其余68只大鼠用作肝损伤动物模型的建立,置于相同环境。用CCl4灌胃给药,剂量为1.0ml/Kg.BW,构建肝损伤模型,空白对照组用生理盐水灌胃,剂量为1.0ml/Kg.BW,给药时间为每天9:00-10:30,一天一次。连续60天灌胃后,并验证造模成功后,将建立肝损伤模型组随机分为模型组10只,红景天苷组10只,维生素E组10只,红景天苷+维生素E(1:1)混合物组10只,脂质体组10只,其中,红景天苷组,维生素E组,红景天苷+维生素E(1:1)混合物组,脂质体组均0.1g/Kg.BW灌胃给药,脂质体组剂量按照制备脂质体时加入的红景天苷和维生素E重量总量折算,将模型组和空白对照组(取10只动物)给予生理盐水1.0ml/Kg.BW灌胃。连续60天后,各组动物禁食不禁水过夜,第二天以0.5%水合氯醛皮下注射麻醉后取腹腔动脉血,分离血清后进行肝损伤指标的检测。血清指标检测结果如下:
备注:与空白对照组相比:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;
与模型组相比:#p<0.05;##p<0.01;###p<0.001。
结果表明,模型组与空白对照组相比,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、IV型胶原(CIV)有统计差异(P<0.05),说明造模成功。免疫组化结果显示:脂质体组和红景天苷+维生素E混合物组对肝损伤的治疗作用明显优于红景天苷组或者维生素E组。
实施例4:
如图1所示,按照以下步骤制备:原料溶解:称取大豆磷脂25wt%、维生素E2wt%、胆固醇2wt%混合,加入无水乙醇,加热至60℃,搅拌至完全溶解,得到混合溶液;
制膜:将上述步骤处理后的溶液加入旋转蒸发仪,于45℃,60rpm条件下抽真空处理30min至圆底烧瓶内无水乙醇完全蒸发,此时瓶内壁上均匀附着有一层磷脂及维生素E等脂溶性的混合物;
红景天苷水相溶液:先配制50nmol/L的磷酸缓冲盐溶液,再称取2wt%聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液(63.5wt%)中,搅拌充分溶解称取红景天苷2.5wt%,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤红景天苷水相溶液以除去不溶性杂质;
洗膜:将制得的红景天苷水相溶液加入旋转蒸发仪的圆底烧瓶内进行洗膜,设置温度为50℃,转速为40rpm,时间为60min,直至圆底烧瓶内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
高速剪切:将制得的粗脂质体溶液用高速剪切机剪切12min;
高压微射流均质:将处理后的脂质体加入高压微射流均质机以110MPa压力进行二次均质;
透析:将二次均质后的脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
冷冻干燥:将得到的维生素E-红景天苷乳液中加入甘露醇和棉籽糖(3:1)3wt%混合后,-40℃真空冷冻56h,然后升温至20℃,干燥时间8h,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
如图2所示,所得维生素E-红景天苷双相前体脂质体平均粒径为55.8nm;红景天苷包封率为39.8%,维生素E包封率为46.9%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种红景天苷-维生素E双相前体脂质体的制备方法,所述双相前体脂质体主要包括大豆磷脂10-25wt%、维生素E 1-2.5wt%、红景天苷1-2.5wt%、胆固醇2-5wt%,冻干保护剂2-5wt%,聚乙二醇2000 2-5wt%,余量磷酸盐缓冲液; 其特征在于, 制备方法,包括如下步骤:
S1原料溶解:将大豆磷脂、维生素E、胆固醇混合,加入无水乙醇,加热至40-60℃,搅拌至完全溶解,得到混合溶液;
S2制膜:将步骤S1处理后的溶液加入旋转蒸发仪中,抽真空去除溶剂,旋蒸速度为30-60rpm,旋蒸温度为45-60℃,旋转蒸发仪抽真空处理时间为20-40min,容器内壁附着一层脂溶性混合物;
S3红景天苷水相溶液:将聚乙二醇2000加入到磷酸盐溶液中,配制成聚乙二醇2000磷酸盐溶液,将红景天苷溶解于聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液中,然后用微孔滤膜过滤以除去不溶性杂质;
S4洗膜:将步骤S3制得的红景天苷水相溶液加入步骤S2得到的脂溶性混合物中进行洗膜,直至容器内壁附着物被完全洗下,获得粗脂质体;
S5高速剪切:将步骤S4制得的粗脂质体用高速剪切机剪切10-15min;
S6高压微射流均质:将步骤S5处理后的脂质体混悬液加入高压微射流均质机进行二次均质;
S7透析:将步骤S6得到的二次均质脂质体置于截留分子量为 8000-12000的透析袋中透析,除去游离的维生素E和红景天苷,得到维生素E-红景天苷乳液;
S8冷冻干燥:将步骤S7得到的维生素E-红景天苷乳液中加入冻干保护剂后,-40℃真空冷冻至水印消失;然后升温至10-20℃,再持续干燥一段时间后,得维生素E-红景天苷双相前体脂质体。
2.根据权利要求1所述的一种红景天苷-维生素E双相前体脂质体的制备方法,其特征在于,所述冻干保护剂选自甘露醇和棉籽糖中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种红景天苷-维生素E双相前体脂质体的制备方法,其特征在于,所述冻干保护剂选自甘露醇和棉籽糖的两者混合物,所述两者混合物的质量比为(1-3):(1-2)。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中磷酸缓冲盐的浓度为10nmol/L-100 nmol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S4洗膜时间为60-120min。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S6高压微射流均质压力为110-140MPa。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S8真空冷冻时间为36-72h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤S8升温干燥时间8-24h。
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红景天苷前体脂质体的制备与性质研究;夏书芹,等;《食品科学》;20091231;第30卷(第16期);35-40 * |
维生素E脂质体的制备工艺筛选、优化及其性质研究;党奇峰,等;《食品与药品》;20121231;第14卷(第2期);95-99 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN109939071A (zh) | 2019-06-28 |
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